curs 7 mg variabilitate

7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

1/36

VARIABILITATEA EREDITARVARIABILITATEA EREDITAR


2/36

2

VARIABILITATEA GENETICprobleme:

1. Variabilitatea: definiie i !"r!e#. $"taiile %eni&e:

2.1. Substituiile nucleotidice

2.2. Deleiile si inseriile nucleotidice mici2.3. Recombinri omoloage nealelice2.4. Expansiunea instabil a repetiiilor

trinucleotidice

2.5. Corelaii dintre genotip i !enotip'. $"taiile &romo!omi&e i %enomi&e


3/36

3

Variabilitatea %eneti&(" ansamblul de !enomenecare produc diferenele genetice

# $ntre indi)i*iiunei populaii%

# $ntre pop"laiidi!erite

+"r!ele de )ariabilitate:1.1. Re&ombin(rile %eneti&e,1.#. $"taiile,1.'. $i%raiile.

DIVER+ITATE

EV-L

/IEEV-L/IE

1. VARIABILITATEA GENETIC: definiie i surse


4/36

4

1.1. Re&ombin(rile %eneti&e &R'(

) RG" producerea unor &ombinaii %eneti&e noi&recombinani(% prin rearan0areamaterialuluigenetic cuprins $n dou uniti genetice diferite.

R' presupune* asociere intim + interaciune ,sc-imb e%al

R' " proces nat"ral normal2 /cea mai maresurs de 0ariabilitate.

RG: %enomi&e, &romo*omi&e, %eni&e


5/36

5

R.%enomi&(*

#$n fe&"ndare/ unirea genomuri gamei

R.&romo*omial(

# $n %ameto%ene*(# R. inter&romo*omial(&ana!aa ( " a!ortareaindependent(a cr.omologi/ 223 combinaii posibile /

gamet cu structur geneticunic.

# R. intra&romo*omial(&pro!a ( " C- e%al

R. intra%eni&(/ C e%al$ntre dou gene

/ gen -ibrid &!uiune

genic(


6/36

1. #. $"taiile1. #. $"taiile

$"taiil$"ta

iile:modifi&(ri

3n !e&)ena

!a" aran0arean"&leotidelor !e&)enelor2

din ADN

) enaturale%permanente &6(%ereditare

) Consecine*) f(r( efe&t,) 0ariaii !enotipice

normale,) boal(.


7/36

7

Cla!ifi&area m"taiilorCla!ifi&area m"taiilor&riterii:

) $(rimea material"l"i %eneti&:) $. %eni&e

&18#,locus() $. &romo*omiale

&anom. structur( &18#,di0i. cel() $. %enomi&e &anom. numr(

&18#2,di0i. cel(

) Tip"l de &el"l( afe&tat(*) $. %erminale/ ereditare) $. !omati&e / clone an.

/ ne#ereditare

) Ca"*(:) $. +pontane ma0oritatea2

/ erori de replicare a9D

/ erori de recombinare

&C inegal( / erori de distribuie

&nedis:uncie() $. ind"!e; de ag.mutageni

) Con!e&ine fenotipi&e< =. germinale*) $. pato%ene) $. ne"tre) $. benefi&e

< =. somatice / &lone/ cancer%$mbtr>nire


8/36

?

C-$ENTARII:

&1(. =utaiile < $n special cele genomice< suntfre&)ente.

=. germinale " '4 nn

=utaiile sunt o &a"*( ma0or( de boal(

sau depredispoiie la $mboln0ire


9/36

@

C-$ENTARII:

&2(. $. !omati&e% produse prin erori de replicare%se a&"m"lea*(cu 0>rsta /efecte la vrsta a III-a

&58.888,genom,i / corecie erori / una la!iecare replicare genom x 1815di0iiuni /c>te0a mii(

&3(. $"taiile !pontane" mai !rec0ente ca celeinduse.


10/36

18

C-$ENTARII:

&4(. $"taiile ind"!e:< ageni mutageni e5o%eni*

6 fi*i&i&radiaiile AB% ioniante( < e!ecte relati0 mici

# &7imi&i&ag. alc-ilani , metilani etc.% ce polueaatmos!era , alimente / e!ecte relati0 gra0e (!umul de igar cel mai important agent

mutagen exogen

# biolo%i&i&0irusuri(< ageni mutageni endo%eni*prod"i o5idani &18.888 leiuni ,genom ,i( ; sistemeantioxidante + mecanisme de reparare + antioxidani exogeni.


11/36

11

1.'. $i%raiile

$i%raii" tran!fer"l de %ene prin deplasarea incruciarea unui grup de indi0ii dintr#opopulaie $n alt populaie genetic di!erit.

Surs important de )ariabilitatei 0igoare-ibrid &-eterois(


12/36

12

#. $TA/IILE GENICE#. $TA/IILE GENICE

$TA/IILE GENICE: definiie i &la!ifi&are

$G 8 modi!icri ale sec0eneinucleotidice sau aran:rii9D unei %ene / 0ariante alelice

m1%ena N m2

m3


13/36

13

Cla!ifi&area m"taiilor %eni&e

dupme&ani!m*

modifi&area !e&)enei N:) !"b!tit"ii" $nlocuirea unei perec-ide bae &pb(.

) deleii" pierderea unei,unor pb) in!erii" introducerea unei,unor pb

modifi&area aran0(rii N:) re&ombin(ri omoloa%e nealeli&e /

deleie / duplicaie segmenteADN a!"ifi#area re!etiii"or trinu#"eotidi#e

AT


14/36

14

Cla!ifi&area m"taiilor %eni&e

dupdinami&a*) $. !tabile 9 fi5e

) $. in!tabile 9 dinami&edup!e&)enele %eni&e

impli&ate:) e5oni%) introni) !e&)ene re%latoare


15/36

15

#.1. +B+TIT/IA NCLE-TIDIC

$u%stituie & $nlocuirea unui singur nucleotid&ideci a unei pb( " mutaie punctiform.

S =cel mai fre#'ent tip de mutaientlnit la om.


16/36

1

a(.Substituia nucleotidic*lo&ali*are intra%eni&(

Fn E;-NI:a2. Codon !en!a2. Codon !en! /12 &odon !en! !inonim

/ protein NN &silent m.(#2 alt &odon !en!991/ 992 / protein An &missens m.('2 &odon non!en! premat"r /

protein An !&"rtat( &instabil(

&non-sens m.(b2. Codon non!en!b2. Codon non!en!// &odon !en!/ protein An

al"n%it(/ alt &odon non!en!/ protein NN

ADN N 12 #2 '2TTT TTC CTT ATT

ARNm AAA AAG GAA AA


17/36

17

+"b!tit"ia n"&leotidi&(: lo&ali*are intra%eni&(

Fn INTR-NI:An"lare !it"!"ri de de&"pare:An"lare !it"!"ri de de&"pare: &splice site mutations)5G'H#########9'3G

absena matisrii / includereaintron $n9Rm/ instabil

ADN;

GA66666666666AG

ARNm


18/36

1?

+"b!tit"ia n"&leotidi&(: lo&ali*are intra%eni&(

Fn +ECVEN/ELE DEREGLARE

/ reg 5G # promotor/

modi!icri cantitati0ealesinteei proteinelor

/ reg 3G < anomalii depoliadenilare/ 9Rminstabil


19/36

1@

b2. $e&ani!mele po!ibile de prod"&ere a!"b!tit"iilor

&1(.erori de repli&are a ADN% datorit3mpere&7erii

%reite&mismatchI( a nucleotidelor $n catena nousintetiat.


20/36

28

$e&ani!mele po!ibile de prod"&ere a !"b!tit"iilor

&2(.leiuni pro0ocate$n 9Dde !actori

mutageni% exogenisau endogeni%&!iici sau c-imici (

# deaminare%

# depurinare%# demetilare


21/36

21

&2. $e&ani!mele reparare a le*i"nilor ADN

Erorile de $mperec-ere au o fre&)en( mare% deJ1*18.888 &18#4(.

) Rata mutaiilor este meninut la un ni0el scut&18#18(

prin inter0enia unor me&ani!me de re&"noatere ireparare a le*i"nilor&controlul calitii 9DI(.

) 9ciunea lor este cuplat cu mecanismele de control apro%re!ieiprin ciclul celular i cuapopto*a.'1 / 'o / 6 reparare / '1 sau apopto

) A au o e!icien absolut$n !inal% se produce o mutaie

nou la !iecare replicare , di0iiune celular.


22/36

22

$e&ani!mele reparare a le*i"nilor ADN

) Tip"ri me&ani!me reparare &R(:R. erorilor de 3mpere&7erea nucleotidelor din cursul

replicrii

&mismatch repair "$$R(R. ba*elor 9n"&leotidelor modifi&atedup replicare*

K exciie a baelor &BER(

K exciia nucleotidelor &NER(R. r"pt"rilor ADN&sistemul =R(


23/36

23


!ecanismele de reparare "!!#$ %$N' difer( prin inta lor dar odu" dea#iuneeste asem(n(tor "implicndmultiplegene i enzime mutator))

) Etape*< re&"noaterealeiunii 9D%< e5&i*ia!ragmentului de

9Dmodi!icat &;endonucleaz(< 3ndep(rtareai de%radarea

!ragmentului &;exonuclea(

< refa&ereasec0enei normale&;9Dpolimeraa("reparare

< le%areaei la caten&;ligaa(


24/36

24


(utaii"e gene"or #e #odifi#) en*ie de re!arare* acumulare rapid( mutaii * #retereasus#e!ti%i"it)ii "a #an#er

&x.$ mutaiile ,enelor implicate n calea ((R* #an#eru"#o"ore#ta" non+!o"i!o*i# ereditar ,-NCC/= din cancerede colon

) Cara&teri!ti&i* apar sub 45#58 ani locliare proximal deung-iul splenic cancere mucinoase instabilitateamicrosateliilor

&x..$ mutaiile ,enelor implicat n calea -R * #an#eru" de s0nereditar ,gene"e BRCA1 BRCA2/3 Ataxia te"angie#ta*ia


25/36

25

#.#. DELE/II >I IN+ER/II $ICI

Del ,ns # care A sunt multiplu de 3 nucleotide /decalarea &de!aarea( &adr"l"ide lectural genei &m.frameshift( / sc-imbarea sec0enei 99$n a0al de del,ins

Del ,ns a 3 nucleotide , multiplu de 3/ 6 1#n aminoacii


26/36

=ecanismul deproducere a

deleii 9in!erii:%li!are 9 derapare

repli&ati)(

determinat de$mperec-ereade&alat(a unorsecvene repetate

+e&)enele repetate din &atena no"6!inteti*at( !e alinia*( %reit %li!ea*(3nainte !a" 3napoi2 fa( de !e&)enele

&omplementare ale &atenei matri(

A&e!t me&ani!me5pli&( polimorfi!m"l

mini!ateliilor ie5pan!i"nea repetiiilor

trin"&leotidi&e


27/36

27

#.'. REC-$BINAREA GENIC ABERANTre&ombinare omoloa%( nealeli&(2

9re loc $n profa*a meio*ei I:#3mpere&7erea &sinapsa(

%reit($ntre regiuniomoloa%e&sec0ene de 9Didentice sau c0asiidentice

ex.% R1 J R2( dar nealeli&e

# C-C- ??sc-imb ine%al$ntrecr. omologi ?? deleii%duplicaii% in0ersiia unorsegmente mari


28/36

2?

Re&ombinarea omoloa%( nealeli&( R-N2

) R se produce datorit arhitecturiiI genomului umanConine numeroase regiunile omoloage &Jidentice(*

) d"pli&aii !e%mentare &5#18L din genom() !e&)ene repetiti)e mi&i &numr mic de repetiii identice(

situate $n anumite segmente ale cromoomilor&la,l>ng centromer sau telomere(

) R / determin deleii, d"pli&aii, in)er!ii ADN /

B-LI GEN-$ICE"deose0ite de 0olile cau1ate de alterarea secvenei ,enice'


29/36

2@

Bolile %enomi&e

) Descrise recent &MupsNi% 2882() Orec0ente &18#4(

) Fn !uncie de mrimea segmentului implicat&si deci nr de gene( *) boli mendeliene (NF1)) !dr. &" mi&rodeleii (sdr. VCF)

) rearan0amente &romo*omiale mari (inversii,izocromozomi).


30/36

38

#.@. E;


31/36

31

E5pan!i"nea in!tabil( a repetiiilor trin"&leotidi&e

) instabilitateaintergeneraional &meioticI(* e msur ce gena trece < prin meio < de la o generaie la alta /

nr. repetiiilor trinucleotidice &rete pro%re!i) dar moderat) !e prod"&e oprem"taie pt CGG 8 6# repetiii2 /normal) me&ani!m: %li!are !a" derapare repli&ati)(

C>nd se a:ungela "n pra% &riti& e5. pt CGG 8 #' repetiii2 /blocarea expresiei genei / m"taie /boal

boli prin m"taii dinami&ee5pan!i"nea trin"&leotidelor2:

) +dr. ; fra%ilprin e5pan!i"nea CGG2 F retard mintal le%at de ;) Boala ="ntin%tonprin e5pan!i"nea CAG2 F boal( ne"rolo%i&(

de%enetai)() Di!trofia miotoni&(prin e5pan!i"nea CTG2 F afe&i"ne

ne"rom"!&"lar(


32/36

32

+indrom"l ; fra%il

Inciden1/4.000 de nou-nscui de sex masculin.

Tip de transmitererecesi0 legat de cromosomul Q.

Geneticmutaia genei FMR1, localizat Xq!.", se ca#acte#izeaz $#in am$li%ica#ea unei sec&ene t#inucleotidice '((,existent )n #egiunea net#anslat *G a genei. +n mod no#mal exist mai $uin de 0 de #e$etiii '(( )n cu#sulo&ogenezei $#int#-o alinie#e e#onat a sec&enelo# '(( se $oate $#oduce c#ete#ea num#ului de #e$etiii la maimult de 00 de sec&ene, cu a$a#iia olii la descendeni.

Patogenie:)n cazul $#ezenei unei am$li%ic#i t#inucleotidice de 0-00, $e#soana a#e o $#emutaie, existnd un #isc c#escut dea a&ea descendeni ano#mali

$#ezena a mai mult de 00 de #e$etiii t#inucleotidice dete#min i$e#metila#ea citozinei la ni&elul #egiunii$#omoto# a genei, ceea ce duce la $ie#de#ea %unciei genei


33/36

33

Boli prin m"taii dinami&e 6&ara&teri!ti&i:

) Expansiunea crete $n succesiunea generaiilor / boalaapare mai pre&o&e i e!te mai %ra)( anti&ipaie2

) Inten!itatea 9%ra)itatea manife!t(rii bolii depinde"neori de !e5"l p(rintel"i mama < $n sdr. Q !ragil tatl

< $n boala Tuntington


34/36

34

#.. EECTELE EN-TI


35/36

35

Corelaii dintre %enotip i fenotip

o %en( ? o boal() n "nele boli e5., !i&Jlemia2 m"taia e!te "ni&( la toi

bolna)ii ? manife!tare identi&( a bolii) n alte boli ? bolna)ii a" m"taii diferite3n a&eeai %en( F

%ra)it(i dfierite. o %en( ? mai m"lte boli

) $"taii diferite 3n %ena RET ? b. =ir!&7pr"n% me%a&olon&on%enital2 &an&er ereditar tiroid( K !"prarenale !dr. $EN2

) $"taii diferite a%enei beta6%lobin( ? !i&Jlemia AR2 beta6tala!mia AR2 met7emo%lobinopatia AD2

mai m"lte %ene ? o boal() B. =ir!&7pr"n% m"taii %ene RET !a" ECE1 !a" EDN'


36/36

3

=utaiile genice

curs 7 mg variabilitate

Documents