Download - Curs 7 MG Variabilitate
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
1/36
VARIABILITATEA EREDITARVARIABILITATEA EREDITAR
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
2/36
2
VARIABILITATEA GENETICprobleme:
1. Variabilitatea: definiie i !"r!e#. $"taiile %eni&e:
2.1. Substituiile nucleotidice
2.2. Deleiile si inseriile nucleotidice mici2.3. Recombinri omoloage nealelice2.4. Expansiunea instabil a repetiiilor
trinucleotidice
2.5. Corelaii dintre genotip i !enotip'. $"taiile &romo!omi&e i %enomi&e
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
3/36
3
Variabilitatea %eneti&(" ansamblul de !enomenecare produc diferenele genetice
# $ntre indi)i*iiunei populaii%
# $ntre pop"laiidi!erite
+"r!ele de )ariabilitate:1.1. Re&ombin(rile %eneti&e,1.#. $"taiile,1.'. $i%raiile.
DIVER+ITATE
EV-L
/IEEV-L/IE
1. VARIABILITATEA GENETIC: definiie i surse
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
4/36
4
1.1. Re&ombin(rile %eneti&e &R'(
) RG" producerea unor &ombinaii %eneti&e noi&recombinani(% prin rearan0areamaterialuluigenetic cuprins $n dou uniti genetice diferite.
R' presupune* asociere intim + interaciune ,sc-imb e%al
R' " proces nat"ral normal2 /cea mai maresurs de 0ariabilitate.
RG: %enomi&e, &romo*omi&e, %eni&e
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
5/36
5
R.%enomi&(*
#$n fe&"ndare/ unirea genomuri gamei
R.&romo*omial(
# $n %ameto%ene*(# R. inter&romo*omial(&ana!aa ( " a!ortareaindependent(a cr.omologi/ 223 combinaii posibile /
gamet cu structur geneticunic.
# R. intra&romo*omial(&pro!a ( " C- e%al
R. intra%eni&(/ C e%al$ntre dou gene
/ gen -ibrid &!uiune
genic(
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
6/36
1. #. $"taiile1. #. $"taiile
$"taiil$"ta
iile:modifi&(ri
3n !e&)ena
!a" aran0arean"&leotidelor !e&)enelor2
din ADN
) enaturale%permanente &6(%ereditare
) Consecine*) f(r( efe&t,) 0ariaii !enotipice
normale,) boal(.
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
7/36
7
Cla!ifi&area m"taiilorCla!ifi&area m"taiilor&riterii:
) $(rimea material"l"i %eneti&:) $. %eni&e
&18#,locus() $. &romo*omiale
&anom. structur( &18#,di0i. cel() $. %enomi&e &anom. numr(
&18#2,di0i. cel(
) Tip"l de &el"l( afe&tat(*) $. %erminale/ ereditare) $. !omati&e / clone an.
/ ne#ereditare
) Ca"*(:) $. +pontane ma0oritatea2
/ erori de replicare a9D
/ erori de recombinare
&C inegal( / erori de distribuie
&nedis:uncie() $. ind"!e; de ag.mutageni
) Con!e&ine fenotipi&e< =. germinale*) $. pato%ene) $. ne"tre) $. benefi&e
< =. somatice / &lone/ cancer%$mbtr>nire
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
8/36
?
C-$ENTARII:
&1(. =utaiile < $n special cele genomice< suntfre&)ente.
=. germinale " '4 nn
=utaiile sunt o &a"*( ma0or( de boal(
sau depredispoiie la $mboln0ire
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
9/36
@
C-$ENTARII:
&2(. $. !omati&e% produse prin erori de replicare%se a&"m"lea*(cu 0>rsta /efecte la vrsta a III-a
&58.888,genom,i / corecie erori / una la!iecare replicare genom x 1815di0iiuni /c>te0a mii(
&3(. $"taiile !pontane" mai !rec0ente ca celeinduse.
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
10/36
18
C-$ENTARII:
&4(. $"taiile ind"!e:< ageni mutageni e5o%eni*
6 fi*i&i&radiaiile AB% ioniante( < e!ecte relati0 mici
# &7imi&i&ag. alc-ilani , metilani etc.% ce polueaatmos!era , alimente / e!ecte relati0 gra0e (!umul de igar cel mai important agent
mutagen exogen
# biolo%i&i&0irusuri(< ageni mutageni endo%eni*prod"i o5idani &18.888 leiuni ,genom ,i( ; sistemeantioxidante + mecanisme de reparare + antioxidani exogeni.
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
11/36
11
1.'. $i%raiile
$i%raii" tran!fer"l de %ene prin deplasarea incruciarea unui grup de indi0ii dintr#opopulaie $n alt populaie genetic di!erit.
Surs important de )ariabilitatei 0igoare-ibrid &-eterois(
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
12/36
12
#. $TA/IILE GENICE#. $TA/IILE GENICE
$TA/IILE GENICE: definiie i &la!ifi&are
$G 8 modi!icri ale sec0eneinucleotidice sau aran:rii9D unei %ene / 0ariante alelice
m1%ena N m2
m3
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
13/36
13
Cla!ifi&area m"taiilor %eni&e
dupme&ani!m*
modifi&area !e&)enei N:) !"b!tit"ii" $nlocuirea unei perec-ide bae &pb(.
) deleii" pierderea unei,unor pb) in!erii" introducerea unei,unor pb
modifi&area aran0(rii N:) re&ombin(ri omoloa%e nealeli&e /
deleie / duplicaie segmenteADN a!"ifi#area re!etiii"or trinu#"eotidi#e
AT
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
14/36
14
Cla!ifi&area m"taiilor %eni&e
dupdinami&a*) $. !tabile 9 fi5e
) $. in!tabile 9 dinami&edup!e&)enele %eni&e
impli&ate:) e5oni%) introni) !e&)ene re%latoare
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
15/36
15
#.1. +B+TIT/IA NCLE-TIDIC
$u%stituie & $nlocuirea unui singur nucleotid&ideci a unei pb( " mutaie punctiform.
S =cel mai fre#'ent tip de mutaientlnit la om.
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
16/36
1
a(.Substituia nucleotidic*lo&ali*are intra%eni&(
Fn E;-NI:a2. Codon !en!a2. Codon !en! /12 &odon !en! !inonim
/ protein NN &silent m.(#2 alt &odon !en!991/ 992 / protein An &missens m.('2 &odon non!en! premat"r /
protein An !&"rtat( &instabil(
&non-sens m.(b2. Codon non!en!b2. Codon non!en!// &odon !en!/ protein An
al"n%it(/ alt &odon non!en!/ protein NN
ADN N 12 #2 '2TTT TTC CTT ATT
ARNm AAA AAG GAA AA
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
17/36
17
+"b!tit"ia n"&leotidi&(: lo&ali*are intra%eni&(
Fn INTR-NI:An"lare !it"!"ri de de&"pare:An"lare !it"!"ri de de&"pare: &splice site mutations)5G'H#########9'3G
absena matisrii / includereaintron $n9Rm/ instabil
ADN;
GA66666666666AG
ARNm
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
18/36
1?
+"b!tit"ia n"&leotidi&(: lo&ali*are intra%eni&(
Fn +ECVEN/ELE DEREGLARE
/ reg 5G # promotor/
modi!icri cantitati0ealesinteei proteinelor
/ reg 3G < anomalii depoliadenilare/ 9Rminstabil
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
19/36
1@
b2. $e&ani!mele po!ibile de prod"&ere a!"b!tit"iilor
&1(.erori de repli&are a ADN% datorit3mpere&7erii
%reite&mismatchI( a nucleotidelor $n catena nousintetiat.
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
20/36
28
$e&ani!mele po!ibile de prod"&ere a !"b!tit"iilor
&2(.leiuni pro0ocate$n 9Dde !actori
mutageni% exogenisau endogeni%&!iici sau c-imici (
# deaminare%
# depurinare%# demetilare
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
21/36
21
&2. $e&ani!mele reparare a le*i"nilor ADN
Erorile de $mperec-ere au o fre&)en( mare% deJ1*18.888 &18#4(.
) Rata mutaiilor este meninut la un ni0el scut&18#18(
prin inter0enia unor me&ani!me de re&"noatere ireparare a le*i"nilor&controlul calitii 9DI(.
) 9ciunea lor este cuplat cu mecanismele de control apro%re!ieiprin ciclul celular i cuapopto*a.'1 / 'o / 6 reparare / '1 sau apopto
) A au o e!icien absolut$n !inal% se produce o mutaie
nou la !iecare replicare , di0iiune celular.
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
22/36
22
$e&ani!mele reparare a le*i"nilor ADN
) Tip"ri me&ani!me reparare &R(:R. erorilor de 3mpere&7erea nucleotidelor din cursul
replicrii
&mismatch repair "$$R(R. ba*elor 9n"&leotidelor modifi&atedup replicare*
K exciie a baelor &BER(
K exciia nucleotidelor &NER(R. r"pt"rilor ADN&sistemul =R(
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
23/36
23
$e&ani!mele reparare a le*i"nilor ADN
!ecanismele de reparare "!!#$ %$N' difer( prin inta lor dar odu" dea#iuneeste asem(n(tor "implicndmultiplegene i enzime mutator))
) Etape*< re&"noaterealeiunii 9D%< e5&i*ia!ragmentului de
9Dmodi!icat &;endonucleaz(< 3ndep(rtareai de%radarea
!ragmentului &;exonuclea(
< refa&ereasec0enei normale&;9Dpolimeraa("reparare
< le%areaei la caten&;ligaa(
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
24/36
24
$e&ani!mele reparare a le*i"nilor ADN
(utaii"e gene"or #e #odifi#) en*ie de re!arare* acumulare rapid( mutaii * #retereasus#e!ti%i"it)ii "a #an#er
&x.$ mutaiile ,enelor implicate n calea ((R* #an#eru"#o"ore#ta" non+!o"i!o*i# ereditar ,-NCC/= din cancerede colon
) Cara&teri!ti&i* apar sub 45#58 ani locliare proximal deung-iul splenic cancere mucinoase instabilitateamicrosateliilor
&x..$ mutaiile ,enelor implicat n calea -R * #an#eru" de s0nereditar ,gene"e BRCA1 BRCA2/3 Ataxia te"angie#ta*ia
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
25/36
25
#.#. DELE/II >I IN+ER/II $ICI
Del ,ns # care A sunt multiplu de 3 nucleotide /decalarea &de!aarea( &adr"l"ide lectural genei &m.frameshift( / sc-imbarea sec0enei 99$n a0al de del,ins
Del ,ns a 3 nucleotide , multiplu de 3/ 6 1#n aminoacii
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
26/36
=ecanismul deproducere a
deleii 9in!erii:%li!are 9 derapare
repli&ati)(
determinat de$mperec-ereade&alat(a unorsecvene repetate
+e&)enele repetate din &atena no"6!inteti*at( !e alinia*( %reit %li!ea*(3nainte !a" 3napoi2 fa( de !e&)enele
&omplementare ale &atenei matri(
A&e!t me&ani!me5pli&( polimorfi!m"l
mini!ateliilor ie5pan!i"nea repetiiilor
trin"&leotidi&e
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
27/36
27
#.'. REC-$BINAREA GENIC ABERANTre&ombinare omoloa%( nealeli&(2
9re loc $n profa*a meio*ei I:#3mpere&7erea &sinapsa(
%reit($ntre regiuniomoloa%e&sec0ene de 9Didentice sau c0asiidentice
ex.% R1 J R2( dar nealeli&e
# C-C- ??sc-imb ine%al$ntrecr. omologi ?? deleii%duplicaii% in0ersiia unorsegmente mari
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
28/36
2?
Re&ombinarea omoloa%( nealeli&( R-N2
) R se produce datorit arhitecturiiI genomului umanConine numeroase regiunile omoloage &Jidentice(*
) d"pli&aii !e%mentare &5#18L din genom() !e&)ene repetiti)e mi&i &numr mic de repetiii identice(
situate $n anumite segmente ale cromoomilor&la,l>ng centromer sau telomere(
) R / determin deleii, d"pli&aii, in)er!ii ADN /
B-LI GEN-$ICE"deose0ite de 0olile cau1ate de alterarea secvenei ,enice'
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
29/36
2@
Bolile %enomi&e
) Descrise recent &MupsNi% 2882() Orec0ente &18#4(
) Fn !uncie de mrimea segmentului implicat&si deci nr de gene( *) boli mendeliene (NF1)) !dr. &" mi&rodeleii (sdr. VCF)
) rearan0amente &romo*omiale mari (inversii,izocromozomi).
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
30/36
38
#.@. E;
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
31/36
31
E5pan!i"nea in!tabil( a repetiiilor trin"&leotidi&e
) instabilitateaintergeneraional &meioticI(* e msur ce gena trece < prin meio < de la o generaie la alta /
nr. repetiiilor trinucleotidice &rete pro%re!i) dar moderat) !e prod"&e oprem"taie pt CGG 8 6# repetiii2 /normal) me&ani!m: %li!are !a" derapare repli&ati)(
C>nd se a:ungela "n pra% &riti& e5. pt CGG 8 #' repetiii2 /blocarea expresiei genei / m"taie /boal
boli prin m"taii dinami&ee5pan!i"nea trin"&leotidelor2:
) +dr. ; fra%ilprin e5pan!i"nea CGG2 F retard mintal le%at de ;) Boala ="ntin%tonprin e5pan!i"nea CAG2 F boal( ne"rolo%i&(
de%enetai)() Di!trofia miotoni&(prin e5pan!i"nea CTG2 F afe&i"ne
ne"rom"!&"lar(
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
32/36
32
+indrom"l ; fra%il
Inciden1/4.000 de nou-nscui de sex masculin.
Tip de transmitererecesi0 legat de cromosomul Q.
Geneticmutaia genei FMR1, localizat Xq!.", se ca#acte#izeaz $#in am$li%ica#ea unei sec&ene t#inucleotidice '((,existent )n #egiunea net#anslat *G a genei. +n mod no#mal exist mai $uin de 0 de #e$etiii '(( )n cu#sulo&ogenezei $#int#-o alinie#e e#onat a sec&enelo# '(( se $oate $#oduce c#ete#ea num#ului de #e$etiii la maimult de 00 de sec&ene, cu a$a#iia olii la descendeni.
Patogenie:)n cazul $#ezenei unei am$li%ic#i t#inucleotidice de 0-00, $e#soana a#e o $#emutaie, existnd un #isc c#escut dea a&ea descendeni ano#mali
$#ezena a mai mult de 00 de #e$etiii t#inucleotidice dete#min i$e#metila#ea citozinei la ni&elul #egiunii$#omoto# a genei, ceea ce duce la $ie#de#ea %unciei genei
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
33/36
33
Boli prin m"taii dinami&e 6&ara&teri!ti&i:
) Expansiunea crete $n succesiunea generaiilor / boalaapare mai pre&o&e i e!te mai %ra)( anti&ipaie2
) Inten!itatea 9%ra)itatea manife!t(rii bolii depinde"neori de !e5"l p(rintel"i mama < $n sdr. Q !ragil tatl
< $n boala Tuntington
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
34/36
34
#.. EECTELE EN-TI
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
35/36
35
Corelaii dintre %enotip i fenotip
o %en( ? o boal() n "nele boli e5., !i&Jlemia2 m"taia e!te "ni&( la toi
bolna)ii ? manife!tare identi&( a bolii) n alte boli ? bolna)ii a" m"taii diferite3n a&eeai %en( F
%ra)it(i dfierite. o %en( ? mai m"lte boli
) $"taii diferite 3n %ena RET ? b. =ir!&7pr"n% me%a&olon&on%enital2 &an&er ereditar tiroid( K !"prarenale !dr. $EN2
) $"taii diferite a%enei beta6%lobin( ? !i&Jlemia AR2 beta6tala!mia AR2 met7emo%lobinopatia AD2
mai m"lte %ene ? o boal() B. =ir!&7pr"n% m"taii %ene RET !a" ECE1 !a" EDN'
-
7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate
36/36
3
=utaiile genice