Canale de calciu in musculatura striataGheorghite Stelian Grigore Cristina Iordan Ioana Panciuc Catalina Papancea Adelina

Cuprins

Structura fibrei musculare striate ; Canalele de calciu ; Contractia musculara ; Relaxarea musculara ; Blocante ale canalelor de calciu ; Derivati de 1,4-dihidropiridina utilizati in terapie;

Structura fibrei musculare striate

Sarcolema = membrana fibrei musculare care traverseaza fibra de la un capat la altul si se continua cu fibra tendinoasa; Sarcoplasma = citoplasma fibrei musculare ce se invagineaza formand punti T; Miofibrile = filamente de actina si miozina dispuse paralel una langa alta; Sarcomer = portiunea fibrei cuprinsa intre doua benzi Z; Reticul sarcoplasmatic = depozitarea si eliberarea ionilor de calciu;

-sectiune longitudinala: -filamentele groase - reprezentate de miozina; -filamentele subtiri - reprezentate de actina; Ele se intrepatrund partial rezultand o alternanta de discuri clare si intunecate dispuse transversal.

-discuri clare=actina(discuri I ); -discuri intunecate=miozina intrepatrunsa cu capetele filamentelor de actina (discuri A); Miozina prezinta punti transversale pe toata lungimea exceptand zona centrala.aceste punti interactioneaza cu actina si se produce contractia.Fibrele de actina se leaga intre ele prin unul din capete la banda Z formata din proteine fibrilare diferite de actina si miozina.Aceasta banda Z trece de o miofibrila la alta astfel incat miofibrele sunt solidarizate intre ele de aceea toata fibra musculara apare formata din discuri clare si intunecate la fel ca miofibrilele, conferind aspectul de striat.

Canalele de calciuCanalele de Ca2+ voltaj-dependente au fost descrise prima data de Fatt P. si Ginsborg B.L. in 1958, in fibra musculara de crab. Cercetarile ulterioare au demonstrat prezenta acestora in toate celulele excitabile. Din punct de vedere electrofiziologic si farmacologic canalele de calciu se clasifica in: Canale de calciu de tip T si Canale de calciu de tip L.

Canalele de tip T (transient):

Prezente in tesutul nodal; Activate la 70 mV ; Contribuie la depolarizarea diastolica responsabila de efectul de pace-maker; Cale majoritara de patrundere a Ca in celula; 5 subunitati proteice; 1 contine porul canalului si receptorii ptr blocantele canalului=subunitatatea ; Activate la 40 mV ; Cinetica de recuperare lenta( long lasting chanel); Catecolaminele stimuleaza receptorul prin fosforilare dependenta de AMPc a 1subunitatii ; 1 este blocata in situsuri diferite de dihidropiridine, fenilalkilamine si de benzotiodiazepine;

Canalele de tip L (long lasting):

Contractia muscularaIn declansarea si realizarea contractiei musculare se disting urmatoarele etape succesive:

Impulsul nervos determina depolarizarea butonului terminatiei nervoase motorii si declanseaz influxul de calciu prin canalele de calciu voltajdependente. eliberarea masiv a acetilcolinei care, traversnd spaiul sinaptic, se cupleaz cu receptorii colinergici de tip nicotinic din membrana postsinaptic declansandu-se depolarizarea. Cuplarea fenomenelor electrice cu cele mecanice se realizeaza prin intermediul ionilor de calciu. Potenialul de aciune propagat de-a lungul sarcolemei penetreaz n profunzimea fibrelor musculare pe calea tubilor T si determin eliberarea calciului din cisterne n interiorul sarcoplasmei. Ca2+ se cupleaza cu troponina si se descopera 7 locuri active ale actinei;

Puntile transversale ale miozinei incep sa interactioneze cu zonele active ale actinei (acoperite de tropomiozina in timpul relaxarii) Se produce o miscare de vasla a puntilor transversale Initial: puntile transversale sunt perpendiculare pe corpul filamentului de miozina, apoi puntea se inclina la 45 si trage filamentul de actina Puntile transversale ale miozinei incep sa interactioneze cu zonele active ale actinei (acoperite de tropomiozina in timpul relaxarii) Capetele globulare de pe miozina hidrolizeaza cate o molecula de ATP situata pe actina globulara Energia furnizata permite revenirea puntii transversale la 90 Concluzie: se produce o succesiune a unui ciclu cuplaredecuplare: filamentele de actina gliseaza spre centrul sarcomerului pana ce liniile Z ce ajung la extremitatea discului intunecat

Relaxarea musculara

Mecanism: recaptarea ionilor de Ca++ in cisternele reticulului sarcoplasmic de catre pompa de calciu : proces activ Pompa de calciu:localizata in peretii reticulului sarcoplasmic proteina cu functie ATP-azica, activata de calciu: hidrolizeaza o molecula de ATP pentru 2 molecule de calciu transportate produce o concentrare de 10.000 de ori a calciului in reticulul sarcoplasmic Reticulul sarcoplasmic contine calsechestrina: proteina ce poate fixa de 40 de ori mai mult calciu decat cel care se afla in stare ionica Unele substante cum ar fi gazele anestezice (halotanul) sau blocanti neuromusculari (succinilcolina) determina deschiderea canalelor de calciu ale reticulului sarcoplasmatic cu eliberarea calciului si aparitia unei contracii musculare prelungit, in absenta potentialelor de actiune.

Contractura musculara - cauze:

Blocante ale canalelor de calciuBlocantele canalelor de calciu prezinta o deosebita importanta in terapia cardiovasculara, fiind utilizate ca antiaritmice, antianginoase, antihipertensive. Din punct de vedere chimico-farmaceutic, poate cea mai interesanta clasa de blocante ale canalelor calciului o constituie derivati de 1,4-dihidropiridina, atat datorita numarului lor mare, cat mai ales a posibilitatilor de obtinere de noi derivati ai acestei clase, cu proprietati farmacologice imbunatatite. In 1964 Fleckenstein a aratat ca verapramilul si prenilamina au efecte inhibitoare asupra miocardului care pot fi reversibile prin administrarea de calciu.Tot el a presupus ca acesti agenti interfera cu functia de mediator a ionului de calciu in cuplarea excitatie-contractie din muschiul cardiac. In 1967 el a omis ipoteza ca prenilamina si verapramilul exercita efecte inotrop negative prin blocarea deplasarii ionului de calciu spre sistemul contractil sau prin competitia cu ionii de calciu pentru locurile active unde este descompus ATP-ul. La inceputul anilor 1970 Fleckenstein si colaboratorii au reusit sa arate ca verapramilul, si mai tarziu nifedipina, inhiba specific canalele de calciu din celulele miocardului, fara a afecta curentul rapid de Na.

Clasificarea antagonistior ionilor de calciuA.In functie de selectivitate si structura chimica: - compusi cu selectivitate ridicata pentru inhibarea curentului de ca2+ verapamil; diltiazem; nifedipina, nimedipina, niludipina; Acestia inhiba 90-100% din curentul de lent de Ca2+ din tesutul miocardic fara a influenta conductanta Na+. - compusi mai putin selectivi (ei pot inhiba atat curentul de ca2+(50-79%) cat si pe cel de Na+ in miocard: prenilamina, perhexilina; trimetazidina; bepridil;

B.In functie de specificitate de organ si tesut si actiunea dominanta:

predominant vasodilatatoare arteriolare periferice( antihipertensive): nifedipina; predominant vasodilatatoare coronariene( antianginoase) : diltiazem; predominant deprimant cardiace pe miocardul contractil si tesutul nodal (antiaritmice) : verapramil.

Blocantele canalelor de calciu au proprietati antihipertensive datorita vasodilatatiei si deprimarii inimii.Vasodilatatia produsa de blocantele canalelor de calciu intereseseaza domeniul arterial, dar nu pe cel venos.Dilatarea arteriolara determina scaderea rezistentei periferice. La nivelul inimii blocantii ionului de calciu produc efect inotrop negativ.Frecventa cardiaca este adesea putin influentata, rareori crescuta, ca urmare a faptului ca nodulul sinusal este inhibat prin efect direct (cronotrop negativ), antagonist prin stimularea simpatica reflexa datorita hipotensiunii. Experimental blocantii ionului de calciu diminua dimensiunile infarctului, semnele electrice ale ischemiei, riscul fibrilatiei ventriculare, scad frecventa crizelor anginoase si maresc toleranta la efort. Blocantele canalelor de calciu sunt avantajoase la hipertensivii cu angina pectorala, tahiaritmii supraventriculare, boli vasculare periferice.

Derivati de 1,4-dihidropiridina utilizati in terapie:

Nifedipina : inhiba selectiv curentul lent de calciu si blocheaza fluxul transmembranar al calciului in muschiul cardiac, rezultand depresia contractiei miocardice.Este cel mai puternic vasodilatator si este indicata ca antihipertensiv. Amlodipina, Lacidipina, Lercanidipina : utilizate in tratamentul hipertensiunii arteriale si a anginei pectorale, avand efecte asemanatoare Nifedipinei. Verapamilul :antagonist selectiv al calciului pe peretele vascular, de aceea este indicat pentru tratamentul aritmiilor cardiace, hipertensiunii si anginei pectorale. Diltiazem : antagonist al canalelor lente de calciu capabil sa imbunatateasca circulatia coronariana si sa reduca in acelasi timp rezistenta periferica si consumul miocardic de oxigen, mareste rezistenta cardiaca la efort, descreste frecventa atacurilor de angina si reduce tensiunea arteriala ridicata