Interveniile chirurgicale non-cardiace la pacienii cu suferine

cardiovasculare sunt frecvente, asocierea avnd o evoluie

nefavorabil i crend condiii greu de soluionat n urgen

Scderea incidenei complicaiilor se obine printr-o evaluare

corect a tuturor factorilor de risc*, care pot fi mprii n:

Majori sindroame coronariene instabile, insuficien cardiac

decompensat, aritmii maligne, boal valvular sever

Intermediari angin pectoral, infarct miocardic n

antecendente, insuficien cardiac compensat, diabet zaharat,

insuficien renal

Minori vrst avansat, anomalii ECG, aritmii extrasinusale,

capacitate funcional redus, AVC n antecedente, HTA

necontrolat

Depistarea precoce precum i terapeutica corect i eficient

prelungesc durata de via la cardiaci

*ACC/AHA Guideline www.acc.org/clinical/guidelines/perio/update/periupdate_index.htm

Cauza major de morbiditate i mortalitate perioperatorie la cardiacii supui interveniilor chirurgicale non-cardiace este reprezentat de

dezechilibrul dintre cererea/oferta de oxigen miocardic, inductor de flux

sanguin coronarian sczut i ischemie miocardic

Ca2+ n concentraie crescut crete metabolismul celular i

intensific necesarul celular de oxigen

Hipercolesterolemia genereaz ateroscleroz/ischemie miocardic

Factorii inductori de flux coronarian & ischemie miocardic sunt: Perioadele intraoperatorii cu debit cardiac

Tahicardia/stimularea adrenergic (prin durere sau stres)

Anemia & hipoxia pasager

Tipul de anestezie utilizat & tipul interveniei chirurgicale

Starea inflamatorie & disfuncia endotelial inductoare de instabilitate a

plcii de aterom

Blocantele canalului de Ca2+ i statinele sunt larg utilizate pentru tratarea spasmului coronarian, anginei pectorale, HTA, aritmiilor

i stabilizarea plcii de aterom

Se recomand continuarea administrrii de blocante ale canalelor de Ca2+ i statine perioperator la cardiaci

Efectele hemodinamice ale BCCa2+

vasodilataie & TA

interaciunilor dintre depresia miocardic

SN simpatic

BCCa2+ au urmtoarele efecte cardio-vasculare:

contractilitatea miocardic

frecvena cardiac

rata conducerii impulsurilor prin nodulul SA i AV

Se datoreaz interferrii

transportului Ca2+ din mediul

extracelular n mediul intracelular la

nivelul esuturilor dependente de

translocarea calciului

Mecanism comun de aciune

(blocarea selectiv a canalelor

potenial dependente cu prag nalt)

Proteine transmembranare cu structur complex, compuse din subuniti, prin care traverseaz ionul de Na+, Ca2+ i H+

musculatura neted vascular celulele nodului SA i AV

Localizate n miofibrilele miocardului

reeaua Purkinje

musculatura scheletic bronic & intestinal

n funcie de reglarea fluxului prin membran, canalele de Ca2+

se mpart n:

1) Potenial dependente: Ca2+ traverseaz membrana imediat ce potenialul ei scade sub nivelul critic stabilit

2) Receptor-dependente: fluxul de Ca2+ se regleaz cu agoniti specifici (catecolamine, acetilcolin, serotonin, histamin) prin interaciunea lor cu receptorii celulei

Clasificate n tip - N, P/Q, R (care sunt activate prin potenialul de

amplitudine nalt)

- T i L (activate prin potenialul de amplitudine

joas)

Canalele tip N, P/Q i R - localizate n membrana presinaptic (rol de reglare a eliberrii mediatorilor n fanta sinaptic).

Canalele tip T - localizate n celulele cu reacie lent (nodul SA i AV), asigurnd fluxul lent al ionului de Ca2+ responsabile de procesul de depolarizare ritmic spontan a celulelor.

Canalele tip L sunt distribuite n toate celulele cu rspuns rapid (miocite contractile).

Dup structura chimic, BCCa2+:

fenilalchilamine (verapamil, gallopamil)

dihidropiridine (nifedipin, nitrendipin, nicardipin, nimodipin, amlodipin, lacidipin, felodipin, isradipin)

benzodiazepine (diltiazem, clendiazem)

difenilpiperazine (cinarizin, flunarizin)

diarilaminopropilamine (bepridil)

antagoniti anorganici (ioni de Mg) care nlocuiesc Ca2+ i mpiedic dezvoltarea proceselor Ca2+ dependente

Dup selectivitatea tisular, BCCa2+ acioneaz asupra:

miocardului i a vaselor (verapamil i diltiazem)

vaselor coronariene (nisoldipin)

vaselor cerebrale (nimodipin)

Musculatura neted a bronhiilor i a intenstinului au rspuns relativ

Muscultatura scheletic la BCCa2+

Neuronii

BCCa se mpart n 3 generaii:

1) generaia I: - fenilalchilamine verapamil

durat de aciune ~ 4-6 h - dihidropiperadine nifedipin

- benzodiazepine diltiazem

2) generaia II: - grupa verapamilului: gallopamil,

durat de aciune ~ 12 h anipamil, falipamil, amlodipin,

specificitate tisular mai mare felodipin

mai puine efecte adverse - grupa nifedipinei:isradipin,

nitrendipin, nimodipin, nicardipin

lacidipin, riodipin

- grupa diltiazemului: clentiazem

3) generaia III: naftopidil

activitate -adrenolitic i emopamil

simpaticolitic lercanidipin

1) corectarea puseelor HTA intra(trezire i extubare) i perioperator verapamil, nifedipin i nimodipin

2) cuparea spasmului coronarian nisoldipin

3) protectia antiischemic a SNC i chirurgie vascular (artere brahiocefalice, anevrisme aort toracic) nimodipin, nifedipin, verapamil

4) corectarea tulburrilor de ritm supraventriculare - verapamil, diltiazem

A) Vasodilatatoare

1) hipotensoare

2) antianginoase/antiischemice

3) cardio & nefro-protectoare

B) Antiaterogene

C) Antiaritmice

D) Scad TA n artera pulmonar &

bronhodilatatoare (dihidropiridinele)

E) Scad agregabilitatea trombocitar

Efecte Verapamil Nifedipin Diltiazem

Vasodilataie periferic/coronarian

Contractilitatea miocardului

Nodul atrioventricular

Nodul sinusal

Frecvena cardiac

Hidroclorid de verapamil (1961)

1962 Hass i Hartfelder efect vasodilatator, inotrop i cronotrop negativ

1963 utilizare antianginoas

Inhib influxul de ioni de Ca2+ n celulele cardiace

Utilizat

n profilaxia anginei oral pn la 120 mg de 3x1/zi

n controlul disaritmiilor cardiace - tratamentul tahicardiilor supraventriculare (reduce conducerea prin nodulul AV din timpul anesteziei cu ageni inhalatori halogenai) iv 0,075 0,15 mg/kg (max 20 mg), efect 30

Asocierea la pacienii cu medicaie blocantinsuficien cardiac

risc crescut bradicardie

hTA

bloc cardiac

Derivat de dihidropiridin (1966)

Efecte:

- vasodilataie: coronarian, cerebral

- nu deprim nodul SA sau AV

- TA

- poate produce tahicardie reflex

Tratamentul:

- anginei pectorale, HTA

- agent tocolitic

Doze:

- iv 0,35 0,7 mg/kg (3-5 mg/kg/min)

- p.o. 10-20 mg 3x1/zi (aciune 20')

- sublingual 5-10 mg (aciune 3-5')

Metabolizare: eliminare extrahepatic (40-60%), clearencerenal 80% i hepatic 15% i un timp de njumtire de 2-5 h

Efecte cardiovasculare:

- depresie cardiac minim

- vasodilataie medie

Tratamentul:

- iv 0,075 0,15 mg/kg la 30

(2,8 15 mg/kg/min)

- anginei - 60-90mg 3x1/zi

- HTA p.o. 60-120mg de 2x1/zi

Metabolizare hepatic 70-90%

Clearance: renal 35%, hepatic 60%

Analog liposolubil al nifedipinei

Vasodilatator selectiv a. cerebral(protecie anti-ischemic SNC)

Traverseaz bariera hemato-encefalic

Utilizare:

- HTA i protecie SNC

0,35 0,7 mg/kg (max 60 mg) / 4 h

- tratarea migrenei max 120mg / zi

Asocierea are efecte aditive pe conducerea AV, inotropismul, producnd hTA i risc de bloc AV

La bolnavii cu cardiopatie ischemic i spasm coronarian se recomand:

1) BCCa2+ s nu fie ntrerupte preoperator

Au rol n profilaxia ischemiei miocardice tranzitoriipreoperatorii

Sunt autori* care contest rolul profilactic, dar confirm efectul terapeutic n ischemia miocardic determinat de spasmul coronarian (Nicardipin, Nisoldipin)

2) anestezic volatil n concentraii mai reduse

3) alte tehnici de anestezie (vezi anestezia iv sau regional)

*Wolf A. M., Braunwald E. General Anesthesia and Noncardiac Surgery n Patient with Heart Disease in Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine, Philadelphia

*Reves J. G. Cardiovascular Drug Interactions in Anesthesis n Review Course Lectures

*Nishiyama Tomoki, Takashi Matsukawa, Kazuo Hanaoka, Charles M. Conway Interactions between nicardipine and enflurane, isoflurane, and sevoflurane, CJA

Preparat Medicaie Efect

Toi BCCa2+

Cu anestezice inhalatorii i

iv

Accentueaz hipontensiunea

Cu adrenoblocante Accentueaz hipontensiunea

Cu miorelaxante Prelungete blocul neuromotor

Verapamil

Felodipin

Cu antiaritmice Accentueaz cardiodepresia

Verapamil

Diltiazem

Cu adrenoblocante Accentueaz cardiodepresia

Toi BCCa2+ Cu Cimetidin

Fenobarbital

ncetinesc metabolismul i

Cresc crearence-ul antagonitilor Ca

Verapamil

Diltiazem

Felodipin

Cu Cardiotonicele

Cresc concentraia glicozidelor inducnd

riscul efectelor adverse i al supradozrii

Verapamil

Diltiazem

Cu Teofilin

Chinidin

Valproat

Carbamazepine

Influeneaz metabolismul i crete

concentraia plasmatic, crescnd riscul

efectelor adverse i al supradozrii

Verapamil

Nifedipin

Cu Chinidin

Anticoagulante

Anticonvulsivante

Modific legturile cu proteinele plasmatice

i cresc concentraia liber, crescnd

riscul efectelor adverse i al supradozajului

Prevenia primar & secundar a bolilor cardio-vasculare prin precursori geranyl-pirofosfat fenil-geranyl (GGPP) i ubiquinone (Coenzima Q10)

Mecanism de aciune: Blocarea enzimei HMG CoA (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzima A reductaz) inhib sinteza de colesterol pe calea mevalonatului =>

nivelul total de colesterol

LDL (lipoproteine cu densitate joas bad colesterol)

HDL (lipoproteine cu densitate nalt good colesterol)

TG

Antagoniti competitivi ai HMG CoA reducteaz, pe substratul endogen pentru site-ul activ de HMGR

necompetitivi cu cosubstratul NADPH (nicotinamid-adenin-dinucleotid fosfat)

Descoperite de jap. Akira Endo (1976, n 2008 Premiul Lasker)

Anti-inflamatorii ( PCR serice, citokine pro-inflamatorii& citokine anti-inflamatorii)

stresul oxidativ ( sintezei de oxid nitric)

Vasodilatator ( producerii de endotelin-1)

mbuntesc funcia endotelial

Anti-trombogenice ( formrii de trombin, activrii trombocitare, fibrinolizei)

Rol stabilizator al plcilor de aterom

Remodelare vascular (prevenie primar i secundar a sindroamelor coronariene acute)

Neuroprotector i anti-apoptotic (hemoragii cerebrale i boala Altzheimer)

Produs Dozecomparative

Factoractiv

Se metabolizeaz prin Metabolii

Rosuvastatin 2.5 mg hidrofil Citocrom P450 2C9 (CYP2C9) Metabolit minor

Atorvastatin 5 mg lipofil Citocrom P450 3A4 (CYP3A4) Metabolit activ

Simvastatin 10 mg lipofil Citocrom P450 3A4 (CYP3A4) Metabolit activ

Lovastatin 20 mg lipofil Citocrom P450 3A4 (CYP3A4) Metabolit activ

Pravastatin 20 mg hidrofil Metabolizare renal metabolii activi

Fluvastatin 40 mg lipofil Citocrom P450 2C9 (CYP2C9) metabolii activi

Pitavastatin 1 mg lipofil Citocrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolii activi

Sunt bine absorbite oral + ating concentratia max n 1 -2 h

Timp de njumtire 14 77 h

Efecte terapeutice n 1-2 sptmni (pe biomarkeri, de ex. LDL-C)

Efectele maxime n 4-6 sptmni (reducerea LDL-colesterol)

Efectele clinice dup mai multe luni de tratament prin reducerea lipemiei

Datele din literatur introducerea preoperator de statin la toi pacienii coronarieni

Bine tolerate

2 reacii adverse importante: a) transaminazelor (0,5-2%)

b) miopatie (doz-dependent)

+ Pneumonii interstiiale (la bolnavii tratai pe termen lung)

Miopatia = o senzaie de sensibilitate, durere sau slbiciune muscular nsoit de creterea valorilor creatinkinazei

= cauzat de inhibarea sintezei de coenzima Q10

Rabdomioliza = cea mai serioas form de miopatie, conducnd la insuficien renal (creteri ale creatinkinazei x 10)

Cerivastatina a indus rabdomioliz => retragerea de pe pia (2001)

Raport ACC/AHA** 4 tipuri de miopatie asociat cu statinele:

miopatia indus de statine

mialgie, fr creteri ale valorilor creatinkinazei

miozit cu dureri musculare cu creterea medie a creatinkinazei

rabdomioliz

* US Food and Drug Administration

**American College of Cardiology/American Heart Association Task Force

(FDA*)

(FDA*)

Antons* factori ce predispun la

rabdomioliz: vrsta > 80 ani

insuficiena renal sau hepatic

HTA

hipotiroidism, hipertrigliceridemie

boli musculare, boli metabolice

(diabet)

droguri care interfereaz cu

citocromul P-450 (ciclosporina,

antifungice, antibiotice macrolide,

inhibitori de proteaz, verapamil,

amiodaron, warfarin)

intervenii chirurgicale majore

*Antons KA, Williams CD, Baker SK - Clinical perspectives of statin-induced rhabdomyolysis

** Cholesterol Treatment Trialists C. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL

cholesterol : a meta-analysis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials. 2010

Analiz a bazelor de date SUA** (170.000 pacieni) identific 3 factori de risc de rabdomioliz:

pacienii tratai cu statine + inhibitor al citocromului P-450 3A4 - risc nmulit cu 6

pacienii hipertensivi - risc nmulit cu 5

pacientii cu diabet zaharat - risc nmulit cu 2,5

Pacieni tratai cronic cu statine dezvolt n f rare cazuri rabdomioliz post-anestezie (n caz de asocieri cu antibiotice, obezi, intervenii de lung durat i/sau poziii de compresie neuro-muscular)

Analgezia post-operatorie mascheaz simptomele de rabdomioliz

Lee C - Succinylcholine should be avoided in patients on statin therapy, Anesthesiology

** Kokudai M, Inui N, Takeuchi K, Sakaeda T, Kagawa Y, Watanabe H. Effects of statins on

the pharmacokinetics of midazolam in healthy volunteers, J Clin Pharmacol. 2009

Lee* a studiat utilizarea a 1,5 mg/kg succinilcolin la pacienii tratai cu statine fapt ce poate induce injurie muscular i mioglobinemiei

Kokudai** a demonstrat sigurana utilizrii midazolamului n induciela pacienii tratai cu simvastatin 10 mg, atorvastatin 10 mg i pitavastatin 2 mg

Katznelson (2009) a demonstrat reducerea cu 46% a delirului la pacienii tratai cu statine [11% pacieni dup bypass cu graft (CABG)]

mbuntirea perfuziei cerebrale i a endoteliului vascular

permeabilitatea barierii hemato-encefalice prevenind traversarea citokinelor pro-inflamatorii

Interaciuni ntre statine i antifungice, antibiotice, blocani canale Ca2+*, ciclosporine, fibrai i derivai de acid fibric*, niacine**, inhibitori ai proteazei HIV, fenitoin, warfarin, danazol, amiodaron, colchicin risc crescut de rabdomioliz doz-dependent

*Asocierea BCCa2+ i statine riscul de miopatie / rabdomioliz

(metabolizarea sczute a statinelor prin inhibarea enzimei CYP3A4 ce intervine asupra glicoproteinelor hepatice)

** Statina combinat cu fibrat sau niacin

riscul de rabdomioliz la 6,0 din 10.000 pacieni/an

Se recomand: monitorizarea enzimelor hepatice i creatinkinazei la pacienii tratai cu statine n doze mari sau n combinaie cu fibrai sau niacine

Sucul de grepfruit inhib enzima CYP3A4 a citocromului P450

=> nivelurile de statin i

riscul de efecte adverse doz-dependente (inclusiv miopatiesau rabdomioliz)

Indicaii: Hipercolesterolemie primar sau dislipidemie mixt (tip IIb) & H.C. familial homozigot

Doze: Iniial 5-10 mg oral. Dup 4 sptmni 20 mg

40 mg pentru hipercolesterolemie sever, cu risc cardiovascular

crescut

Contraindicaii:

Hipersensibilitate

Boal hepatic activ ( transaminazelor plasmatice > 3 ori)

Insuficiena renal sever (clearance al creatininei < 30 ml/min)

Miopatie

Tratament concomitent cu ciclosporina

Sarcina i alptarea

Reacii adverse:

cefalee, constipaie, grea, dureri abdominale, mialgie, astenie

rare: miopatie, reacii de hipersensibilitate (angio-edem), prurit, rash

Doze: 10 mg (aduli & copii>10 ani)

poate fi adaptat la 4 sptmnimax 80 mg (aduli)

20 mg (copii)

Contraindicaii:

Hipersensibilitate

Boal hepatic activ

Sarcina i alptarea

AVC hemoragic sau edem cerebral

Hipotiroidism

Miopatii

Etilism

> 70 ani

Doze:

5, 10, 20, 40, 80 mg oral

10 mg/zi (copii)

maxim 40 mg/zi

80 mg aduli cu risc cardiac

Contraindicaii:

Hipersensibilitate

Boal hepatic activ

Sarcina i alptarea

Etilismul

Boli pulmonare

Miopatii

Afeciuni ale tiroidei

Recomandri comune ACC & AHA*:

Dac nu exist contraindicaii, toi pacienii care se prezint pentru bypass coronarian ar trebui trecui pe o statin (Recomandarea Clasa 1, Nivel de evidenta A).

Un pacient care primete tratament cu statine pe termen lung i care se prezint pentru chirurgie non-cardiaca: Nu ntrerupei tratamentul cu statine (Recomandarea clasa 1, nivel de eviden B).

Este rezonabil s se administreze o statin, cu excepia contraindicaiilor pentru toi pacienii supui unei intervenii chirurgicale vasculare i care nu au factori de risc (Recomandarea clasa 2A, nivel de eviden B).

Administrai statin la pacienii cu cel puin un factor de risc cardiovascular i care sunt supui unei intervenii chirurgicale non-vasculare de risc intermediar sau nalt (Recomandarea Clasa 2B, nivel de eviden C).

*American College of Cardiology/American Heart Association Task Force

BCCa2+ i statinele induc efecte cardiovasculare benefice

Meta-analiza lui Kapoor* recomand continuarea tratamentului cu statine preoperator

Biccard i colab.* arat c utilizarea de statine perioperatorie a fost benefic, cu efecte secundare rare (rabdomioliz)

Poldermans*** arat c dup intervenii chirurgicale majore fr tratament cu statine riscul cu 5,4 de evenimente cardiace postop.

Stud. DECREASE IV asocierea benefic perioperatorie de statine + beta-blocante asupra incidenei IM non-fatal i al decesului la 30 de zile postoperator (n favoarea utilizrii Fluvastatinei)

Identificarea corect a pacienilor cu risc de a dezvolta rabdomioliz va permite o utilizare mai larg a BCCa2+ i a statinelor n perioada perioperatorie

*Kapoor AS, Kanji H, Buckingham J, et al. Strength of evidence for perioperative use of statins to

reduce cardiovascular risk : systematic review of controlled studies. BMJ, 2006

** Biccard BM. A peri-operative statin update for non-cardiac surgery. Part I : the effects of statin

therapy on atherosclerotic disease and lessons learnt from statin therapy in medical patients 2008

*** Poldermans D, Bax JJ, Kertai MD, et al. Statins are associated with a reduced incidence of

perioperative mortality in patients undergoing major noncardiac vascular surgery. 2003