PROCESUL INFLAMATOR. MEDICAIA ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIAN (AINS, NSAIDs)

PROCESUL INFLAMATORINFLAMAIA proces biologic de reacie a organismului fa de agresiune: neimunitar (agresiune fizic, chimic etc.); infecioas: imunitar (alergie, autoimunitate)FAZELE INFLAMAIEI ACUTE: Recunoaterea agresiunii i iniierea rspunsului; Eliberarea de autacoizi (Faza tisular): mediatori lipidici (icosanoide) prostaglandine, leucotriene; PAFhistamin;serotoninRspuns imun activarea complementului, activarea celulelor endoteliale ale venulelor post-capilare i a celulelor circulante (polimorfonucleare neutrofile, apoi monocite) (faza plasmatic); Efecte la distan ficat (proteine de faz acut), inducerea hematopoezei, SNC (febr); Rezolvarea procesului lezional (procese reparatorii i proliferative) cu memorizare sau cronicizare

PROCESUL INFLAMATORSIMPTOMATOLOGIA INFLAMAIEI: rubor (vasodilataie capilar); calor (activarea metabolismului la nivel local, producere de cldur); tumor (extravazarea plasmei prin creterea permeabilitii vasculare);dolor (activarea terminaiilor nervoase senzitive de ctre mediatorii algogeni, stimularea nociceptorilor);functio lesa (procese de necroz, inflamaie cronic etc.)TIPURI de INFLAMAIE : alterative degenerescen, necroz (la nivelul organelor parenchimatoase hepatit, nefrit etc.) sau a esuturilor moi (miozit); exsudativ-infiltrative (exsudate seroase, hemoragice, purulente); proliferative proliferare intens celular (n inflamaii i infecii cronice);

ROLUL LIPIDELOR BIOLOGIC ACTIVE N PROCESUL INFLAMATORROLUL CITOKINELOR N PROCESUL INFLAMATORIL1 citokin cu rol proinflamator, intervine prin intermediul unor factori de transcripie specifici, la cretrea expresiei COX2;TNF (tumor necrosis factor) implicat n procese inflamatorii, de difereniere celular (prin intermediul unor factori de transcripie) i n apoptoz (prin intermediul caspazelor);

INDUCEREA COX2 DE CTRE IL1 I TNF

PRODUII METABOLICI AI CICLOOXIGENAZELOR I ROLUL LOR BIOLOGICPGE1 i PGE2 sunt implicate n mai multe procese fiziologice: Citoprotecie gastric (sinteza de mucus i HCO3-) ; Vasodilataie; Stimularea diurezei i a natriurezei, creterea secreiei de renin (efecte importante pentru homeostazia la nivel renal i meninerea filtrrii glomerulare); Contracia musculaturii netede gastro-intestinale i uterine; Inducerea febrei la nivel hipotalamic PGE2, a crei sintez este stimulat de citokine proinflamatoare de tipul IL6 produce hiperpirexie; Co-transmittori la nivelul neurotransmisiei adrenergice PGE2 are un rol modulator, favoriznd inhibiia presinaptic; Aciune pro-inflamatoare prin vasodilataie, febr, activarea fagocitozei, efect chemotactic, efect algogen. PGD2 intervine la nivel central (somn) i favorizeaz degranularea mastocitar; PGF2 are multiple efecte fiziologice: Stimularea musculaturii netede (vaso- i bronhoconstricie, stimularea contraciilor uterine); Scderea secreiei umorii apoase i favorizarea scurgerii acesteia pe calea uveoscleral;

PRODUII METABOLICI AI CICLOOXIGENAZELOR I ROLUL LOR BIOLOGICProstaciclina PGI2 acioneaz pe receptori specifici, aparinnd familiei receptorilor membranari cuplai cu proteine Gs; efecte : Vasodilataie Efect antiagregant plachetar; Efect proinflamatorProstaciclina PGI2 acioneaz i la nivelul receptorilor nucleari PPAR/ (peroxysome proliferator activated receptor / ) : Favorizarea impalntrii uterine a embrionului; Angiogenez i proliferarea musculaturii netede;Efect reglator i modulator al proceselor de apoptoz; CancerogenezTromboxanii se produc n cantiti sporite la nivelul trombocitelor avnd efect vasoconstrictor putenic, pro-agregant plachetar fiind implicai n procesul de hemostaz i modularea sensibilitii dureroase prin: Creterea sensibilitii terminaiilor nervoase libere la aciunea mediatorilor endogeni; Favorizarea procesului inflamator; Efecte chemotactice i modificarea activitii imunocitelor; Favorizarea proceselor de distrucie celular (necrotice).

Tipuri de boli reumatice boli inflamatorii articulare Reumatismul poliarticular acut - boala Sokolski Bouillaud (febra reumatic) post-infecie streptococic (Streptococcus pyogenes gr. A); complexele antigen-anticorp se depun n articulaii, la nivelul valvelor cardiace, la nivelul membranei glomerularePoliartrita reumatoid boal de sistem a esutului conjunctiv (1-3% din populaie); afectarea articulaiilor deforamare, extindere la artculaiile mari (centripet), manifestri periarticulare); prezena anticorpilor antinucleari (cca.50%), a factorului reumatoid (80%)

Tipuri de boli reumatice boli inflamatorii articulare Spondilita anchilopoetic - boala Bechterew inflamaie cronic a articulaiilor sacro-iliace, a simfizei pubiene, articulaiilor intervertebrale i ale extremitilor; boal a adultului tnr (aparie ntre 15-30 ani)Sindrom Reiter poliartrit simetric,, spondilartrit, artrit sacro-iliac nsoit de uretrit, leziuni cutanate sau mucoase; adesea, post-infecie cu Chlamydia, Mycoplasma; Tipuri de boli reumatice boli degenerative articulare distrugere mecanic a suprafeei cartilajului articular, prin dezechilibru ntre sarcin i rezisten la solicitri; exemple: atroza deformant (coxartroza, gonatroza)spondilartroza; poliartrozele degetelor minii; periartropatia scapulo-humeral.

Alte boli de colagen: scleroza sistemic (fibroscleroz a pielii, oragnelor interne i vaselor); periarterita nodoas (inflamaie generalizat a vaselor, mai ales a arterelor mici i medii) polimiozita, dermatomiozita;Tipuri de boli reumatice boli de colagen Lupusul eritematos sistemic (lupusul eritematos diseminat) boal autoimun a pielii i a esutului conjuctiv; atingere articular, eritem n fluture pe fa, modificri pigmentare, hiperkeratoz; afectare renal, SNC etc.

Guta hiperuricemie, hiperuricozurie; debut: inflamarea articulaiei metatarsofalangiene I (haluce); apariia tofilor gutoiAfeciuni articulare metaboliceCondrocalcinoza (pseudoguta) evoluie cronic; depuneri de pirofosfat de calciu n articulaii, calcificarea carrtilajelor i a tendoanelor

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE - CLASIFICAREn funcie de selectivitatea fa de izoenzimele COX1/COX2: inhibitoare nelective COX1 i COX2 marea majoritate AINS; inhibitoare prefereniale COX2, dar care inhib i izoenzima COX1: nimesulid, meloxicam, etodolac inhibitoare selective COX2: coxibe (celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib); Oxicami:Piroxicam TenoxicamMeloxicamCoxibe:CelecoxibValdecoxibParecoxibEtoricoxib7. Alte structuri;Fenamai (acid mefenamic, acid tolfenamic)NimesulidNabumeton Derivai de acid salicilic: Acid acetilsalicilicDiflunisal Benorilat Derivai de pirazolidin-3,5-dionFenilbutazonaOxifenbutazonaCetofenilbutazona Derivai aril-acetici i indol-acetici: IndometacinaSulindacDiclofenac sodic Derivai de acid propioinicIbuprofenKetoprofenNaproxen n funcie de structura chimic:

Selectivitatea AINS fa de izoformele ciclooxigenazei

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE - FarmacocineticAbsorbie : bun, nc de la nivel gastric (acizi organici slabi); metabolizare hepatic, glucurono-conjugare, circuit entero-hepatic; legare de proteinele plasmatice n proporie mare (peste 98%) interaciuni de depasare cu antidiabeticele orale, anticoagulantele orale; eliminare renal.Cu durat scurt de aciune (T1/2 sub 6 ore)KetoprofenIbuprofenDiclofenac sodicCu durat medie de aciune (T1/2 intre 6 24 ore):IndometacinSulindacNaproxenDiflunisal EtodolacMeloxicam Cu durat lung de aciune (T1/2 peste 24 ore):FenilbutazonaPiroxicamTenoxicam

Clasificare n funcie de T1/2:

Utilizrile terapeutice ale AINSEfecte utile terapeutic: antiinflamator-antireumatic; analgezic; antipiretic;Efecte utile sau nedorite n funcie de situaie: antiagregant plachetar; tocolitic; nchiderea canalului arterial; hiporeninemie, hipoaldosteronism; Efecte nedorite: aciunea ulcerigen; retenie hidrosalin; afectare renal; micorarea fertilitii masculine.

PROFILUL FARMACOXICOLOGIC AL AINS (I) LA NIVEL DIGESTIV epigastralgii, gastrit hemoragic, ulcer gastro-duodenal, ulcer esofagian (risc diminuat la inhibitorii cu selectivitate preferenial pe COX2); afectare hepatic (creterea GOT, a fosfatazei alcaline) pn la hepatit, chiar necroz (nimesulid) LA NIVEL APARATULUI RESPIRATOR bronhospasm, agravarea astmului bronic (prin favorizarea sintezei LTC4 i LTD4 SRS-A); LA NIVEL APARATULUI RENAL insuficien renal acut (prin reducerea sintezei PGE1 i PGE2 cu rol vasodilatator la nivelul filtrrii glomerulare, mai ales n condiii favorizante: insuficien cardiac congestiv, depleie electrolitic, ciroz, boli de colagen); insuficien renal funcional LA NIVEL CENTRAL vertij, cefalee, tinitus (salicilai), vom LA NIVEL HOMEOSTAZIEI HIDROELECTROLITICE hiperkaliemie (prin hipoaldosteronism, prin inhibarea secreiei de renin)

PROFILUL FARMACOXICOLOGIC AL AINS (II) LA NIVELUL SNGELUI I A ORGANELOR HEMATO-FORMATOARE inhibarea agregrii plachetare, prelungirea timpului de sngerare; anemie hemolitic, trombocitopenie, agranulocitoz, aplazie medular (rar - prin mecanism imunoalergic) LA NIVEL CUTANAT prurit, urticarie, edem angio-neurotic, sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyelll, eritem pigmentar fixEFECTE LA NIVELUL APARATULUI GENITAL, DE TIP TERATOGEN I DISMORFOGEN efect tocolitic (tratament alternativ n cazul n care 2-stimulatoarele sunt contraindicate sau ineficiente; tratamentul se face sub strict supraveghere !); risc teratogen n primul trimestru de sarcin, toxicitate cardiopulmonar pentru ft prin hipertensiune pulmonar datorit nchiderii premature a canalului arterial n trimestrul III;utilizarea AINS n trimestrul II expune ftul la leziuni renale;

DERIVAI DE ACID SALICILICFarmacocinetic: absorbie digestiv bun (65-70%; hidroliz plasmatic la acid salicilic, metabolizare prin hidroxilare ( acid gentisic), glucurono-conjugare, sulfo-conjugare ( acid saliciuric);; T1/2 =2-8 h (la doze mici i medii eliminare dup o cinetic de ordinul I); T1/2 =15-30 h (la doze mari) eliminare dup o cinetic de ordinul 0; eliminare urinar; pH-ul alcalin favorizeaz eliminarea Farmacodinamie: analgezic-antipiretic (la doze medii 1-1,5 g/zi); antiinflamator (la doze mari 3-4 g, chiar 6-8 g/zi); antiagregant plachetar (la doze mici 75 mg/zi sau 300 mg la 2 zile); Farmacotoxicologie: pirosis, gastralgii, micro-hemoragii gastrice; alergii cutanate bronhoconstricie, astm; euforie, tulburri de echilibru, tinitus; hepatotoxicitate; sindrom Reye, Lyell, sindrom Stevens-JohnsonsFarmacoterapie: dureri moderate, dismenoree, eritem solar, febr n boli infecioase; tromboflebite; reumatism poliarticular acut, poliartrit reumatoid (doze mari)

ACIDUL ACETILSALICILIC (ASPIRINA)SALICILAMIDABENORILATUL are proprieti asemntoare aspirinei; este esterul paracetamolului cu acidul salicilicALI DERIVAI DE ACID SALICILICSALICILATUL DE METIL (uz extern)

DERIVAI DE PIRAZOLIDIN-3,5-DIONFarmacocinetic: absorbie digestiv foarte bun (80-100%); metabolizare hepatic prin hidroxilare aromatic ( oxifenbutazona, metabolit activ), hidroxilare alifatic ( -hidroxifenilbutazona, cu efect uricozuric); legare de proteine 99% interaciuni de deplasare cu anticoagulante orale, antidiabetice etc. T1/2 =50-72 h (!); eliminarea urinar a metaboliilor conjugai; Farmacodinamie: predomin efectul antiinflamator; aciune intens n criza de gut i spondilita anchilopoeticFarmaco-toxicologie: reacii adverse frecvente! pirosis, gastralgii, ulcer, grea, vom; retenie hidrosalin, edeme; reacii adverse hematologice: anemie aplastic, agranulocitoz, pancitopenieFarmacoterapie: indicaii restrnse: spondilit anchilopoetic, afeciuni reumatismale rezistente la alte medicaii; limitarea tratamentului n timp! local unguente (4%); Fenilbutazon sup. 250 mgFENILBUTAZONAPERCLUZONAOXIFENBUTAZONA, CETOFENILBUTAZONA metabolii activi ai fenilbutazonei, cu proprieti similareALI DERIVAI DE PIRAZOLIDIN-3,5-DIONContraindicaii: ulcer gastric i duodenal n antecedente; cardiopatii decompensate; HTA sever sarcina (trim. I); alergii la pirazolone sau pirazolidindione

DERIVAI ARIL-ACETICI I INDOL-ACETICI (I)Farmacocinetic: absorbie digestiv bun, BD medie (50% efectul primului pasaj); metabolizare hepatic prin hidroxilare aromatic ( metabolit inactivi) legare de proteine nalt T1/2 =2-3 h (scurt!); eliminarea urinar a metaboliilor conjugai; Farmacodinamie: efect antiinflamator; efect analgezic i antipiretic mediu inhib COX la concentraii mai mici dect indometacina;Farmaco-toxicologie: foarte bine tolerat! pirosis, gastralgii, ulcer, grea, vom (rar); reacii adverse cutanate, alergiiFarmacoterapie: spondilit anchilopoetic, poliartrit reumatoid, artroze, criz de gut, dismenoree, dureri dup extracii dentare; 50-100 mg/zi n 3 prize; Diclofenac, Voltarean, Vurdon, Rheumavek cpr. 25 mg, fiole inj. 25 mg/ml- 3 ml; forme retard (Diclotard, Diclofenac DUO etc.)DICLOFENACUL SODIC derivat fenil-acetic

LANAZOLACKETOROLACFarmacocinetic: absorbie digestiv rapid; metabolizare redus; excreie renal, nemodificat (90%)Farmacodinamie: analgezic potent (de intensitatea oipidelor cu aciune moderat); antiinflamator, antipiretic moderatFarmacoterapie: indicat ca analgezic n tratamente de scurt durat (cel mult 5 zile); Toradol cpr. 10 mg (10-30 mg la 6 ore)SULINDAC derivat fluorurat de inden al indometacinei; prodrug BD cca. 96%; este transformat de flora inteastinal i la nivel hepatic ntr-un derivat sulfidic activ; Sindac cpr. 200 mg; (200-400 mg/zi n PAR, spondilit anchilopoetic; nu se utilizeaz la copii!DERIVAI ARIL-ACETICI I INDOL-ACETICI (II)ALCLOFENACALI DERIVAI ARIL-ACETICIContraindicaii: ulcer gastric i duodenal; epileptici, psihotici, sarcinFarmacocinetic: absorbie digestiv foarte bun (98% p.o), intrarectal (80%); legare de proteine nalt (risc de interaciuni!)T1/2 =3-4 h (scurt!);Farmacodinamie: efect antiinflamator ; analgezic i antipiretic marcat; poten mare;Farmaco-toxicologie: reacii adverse frecvente la doze mari! pirosis, gastralgii, ulcer (frecvent) erupii, reacii anafilactoideFarmacoterapie: spondilit anchilopoetic, poliartrit reumatoid, artroze; criz de gut, dismenoree,; inflamaii post-traumatice, post-chirurgical; POSOLOGIE - 50-200 mg/zi n 3 prize oral sau intrarectal; INDOMETACINA derivat indol-acetic

Farmacocinetic: absorbie bun oral (80%) metabolizare hepatic; T1/2 scurt (cca. 4-8 h)Farmacodinamie: antiinflamator moderat (eficacitate similar aspirinei, inferioar indometacinei); analgezic, antipiretic; Farmacotoxicologie: Foarte bine suportat! tulburri digestive (pirosis, epigastralgii etc.) de intensitate redusFarmacoterapie: afeciuni reumatice articulare i etrarticulare (cu excepia spondilitei anchilopoetice); inflamaii ale cilor respiratorii adm. 0,6-1,6 g/zi (Nurofen, Marcofen, Paduden, Rupan cpr. 200 mg) ;DERIVAI ARIL-PROPIONICIIBUPROFENNAPROXENFarmacocinetic: absorbie digestiv complet; T1/2 mediu (14 h) (2 doze/zi)Farmacodinamie: antiinflamator potent (eficacitate similar indometacinei);Farmacotoxicologie: reacii adverse frecvente la tratament ndelungat; profil de reacii adverse tipic AINS;Farmacoterapie: 500 -1000 mg/zi KETOPROFEN T1/2 scurt (1,5 h); efecte antiinflamatoare marcate, analgezice moderate; legare de proteine medie; adm. 50-100 mg de 2-4 ori/zi (Ketonal cpr. 50 mg, 100 mg; fiole 50 mg/ml, Artrosilene sol. perf.)DEXKETOPROFEN Tador cpr. 25 mg (utilizat ca analgezic moderat; reacii advrese mai reduse)

OXICAMI

ALTE AINS BLOCANTE PREFERENIALE COX-2BLOCANTE SELECTIVE COX-2 (COXIBI)ROFECOXIB (Vioxx) retras n 2004CELECOXIB (Celebrex ) cp. 100; 200 mgVALDECOXIB (Bextra ) cp. 10; 20 mgPARECOXIB (Dynastat ) pulb. sol. inj. 40 mg; pro-drug, precursor al valdecoxibului