HIPOLIPEMIANTE /

ANTIOSTEOPOROTICE / ANOREXIGENE /

ANTIGUTOASE

HIPOLIPEMIANTE

Lipidele sunt transportate n plasm sub form de lioproteine, formate din:

Baze fiziopatologice:

Apo B100sintetizat n ficat

Apo B48 sintetizat n intestin

Apo A, B, C, D, E, apolipoproteine

cu mai multe subtipuri

Nucleu hidrofob

ce conine esteri ai colesterolului i trigliceride

Colesterol i fosfolipide

Lipide exogene

Lipidele exogene dup absorbie sunt nglobate n chilomicroni (particule voluminoase: 80 500 nm) Apo B48

Apo E

Nucleu cu coninut mare ntrigliceride i colesterol esterificat

Apo B48

Apo E

Fragmentarea chilomicronilor la nivelul endoteliului capilar din esutul adipos, muchi i alte esuturi extrahepatice. Prin hidroliza unei pri din TG se formeaz acizi grai care sunt oxidai sau depozitai.

nglobarea chilomicronilor prin fixare la nivelul hepatocitelor, prin procesul de endocitoz, (sunt recunoscute apolipoproteinele) i digerarea lor.

Lipide endogene

Subtipuri:

VLDL prebetalipoproteine de dimnsiuni mari, formate n ficat (au nucleu bogat n TG i la suprafa: apo C, apoE, apoB100);

IDL se formeaz din VLDL prin hidroliz cu lipoproteinlipaza;

LDL au nucleu bogat n colesterol esterificat, iar la suprafa apo B100,

LDL este recunoscut de receptori de la nivelul hepatocitului, se fixeaz pe acetia i ptrund n celul prin endocitoz.

n ficat esterii colesterolului sunt hidrolizai, iar colesterolul rezultat particip la:

sinteza de membrane celulare;

sintez de hormoni i acizi biliari;

depozitare;

LDL regleaz formarea receptorilor pentru LDL (scderea colesterolului stimuleaz formarea receptorilor LDL).

Lipide endogene

Subtipuri:

HDL alfalipoproteine de dimnsiuni mici, formate n ficat sau desfcute din chilomicroni

au nucleu bogat n colesterol i la suprafa apo A1, apo A2;

transport colesterolul dinspre esuturi ctre ficat (transport invers al colesterolului)

procesul de transport este activat de ctre LCAT (lecitin colesterol acil transferaza-enzim ce are cofactor apoA1.

LCAT este o enzim ce esterific colesterolul ce intr n compoziia HDL, l transport ctre LDL i VLDL i apoi n ficat.

Intestin

LIPOPROTEIN LIPAZA

C

TG>CoE

B48E

TG>CoE

B48E

vas

FICATRcm

RL

DL

RID

L

VLDL C

TG>CoE

B100E

vasLIPOPROTEIN

LIPAZA

CoE> TG

B100E

ILDL

CoE

B100

ESUTURI EXTRAHEPATICE

RLDL

CHILOMICRONI

1.

2.

3. 1.

2.

CoE

A1A2HLDL

LDL

3.

4. 5.

LCATPLASM

CALEA LIPIDELOR EXOGENE

CALEA LIPIDELOR ENDOGENE

Calea lipidelor exogene i endogene

1. Absorbia lipidelor din intestin i nglobarea n chilomicroni.

2. Hidroliza chilomicronilor cu lipoprotein lipaza i formarea chilomicronilor fragmentai.

3. nglobarea chilomicronilor n ficat.

1.Sinteza VLDL n ficat.

2. Hidroliza VLDL cu lipoprotei lipazai formarea IDL i LDL.

3.nglobarea LDL i IDL n ficat.

TRANSPORTUL INVERS AL COLESTEROLULUI

4.Preluarea colesterolului din esuturile extrahepatice de ctre HDL.

5. Transportul colesterolului ctre IDL i LDL (proces stimulat de enzima LCAT) i ulterior nglobarea n ficat.

LEGEND

TG TRIGLICERIDE

CoE colesterol esterificat

DISLIPIDEMII

Repezint tulburri de transport ale lipidelor caracterizate prin creterea concentraiei plasmatice a uneia sau a mai multor fracii lipidice. Repezint una dintre principalele cauze ale aterotrombozei.

Dieta hiperlipidic sau Deficitul

genetic al receptorilor pentru

LDL

Crete concentraia LDL n

plasm

Infiltrare n intima vaselor de

snge

LDL se oxideaz la nivelul

lipidelor i apolipoproteinelorApoB100 oxidat nu se mai

poate lega de receptorii specifici

de la nivelul hepatocitelor

ApoB100 oxidat se leag de

receptori de la nivelul

macrofagelor, care se ncarc cu lipide i se transform n celule spumoase cu rol aterogen

HIPOLIPEMIANTE CLASIFICARE DUP MECANISM DE ACIUNE

INHIBITORI AI HMG CO A REDUCTAZA: STATINE

STIMULATOARE ALE LIPOPROTEINLIPAZEI: FIBRAI

SUBSTANE CARE INHIB LIPOLIZA N ESUTUL ADIPOS: ACID NICOTINIC I DERIVAI

RINI FIXATOARE DE ACIZI BILIARI: COLESTIRAMINA

SUBSTANE CARE INHIB ABSORBIA STEROLILOR VEGETALI: EZETIMIB

INHIBITORI AI HMG CoA REDUCTAZA

REPREZENTANI / MECANISM DE ACIUNE

SIMVASTATIN

LOVASTATIN

FLUVASTATIN

PRAVASTATIN

ATORVASTATIN

ROSUVASTATIN

Acetil CoA

HMG CoA

Acid mevalonic

Colesterol

HMG CoA reductaza

STATINE

STATINE: aciuni farmacodinamice

Aciuni farmacodinamice:

Scderea marcat a colesterolului plasmatic prin scderea sintezei hepatice

Creterea catabolismului LDL colesterol

Rezultatele studiilor clinice au demonstrat urmtoarele efecte:

Reducerea LDL colesterol cu pn la 55% (efect dependent de doz i de statin);

Scderea trigliceridelor cu 10 15%;

Creterea HDL colesterol cu 8 10%;

STATINE: efecte pleiotrope

Stabilizarea plcii de aterom (placa de aterom are un nveli fibros i un nucleu bogat n lipide i celule proinflamatorii) statinele previn ruperea nveliului fibros prin reducerea coninutului de lipide din plac.

Reducerea colesterolului din placa de aterom scade riscul agregrii plachetare.

Au efect antiinflamator, deoarece scad nivelul: proteinei C reactiv i a citokinelor proinflamatoare: IL6 i TNFalfa.

Inhib matrix metal proteazele (MMPs), enzime proteolitice produse de macrofage, cu rol n ruperea matricei extracelulare i n erodarea capului fibros al plcii de aterom.

STATINE : farmacocinetic

Parametru Simvastatin Atorvastatin Pravastatin Lovastatin Fluvastatin Rosuvastatin

Biodisponibilita

te oralAprox. 5%, cu

Cmax. n 2 4 ore

Aprox.14%

Alimentele

reduc

absorbia

Aprox.17% cu

Cmax.n 1 1,5 ore

Alimentele

reduc

absorbia

Absorbie digestiv nalt, cu Cmax.n 2 4 ore

Css n 2 3 zile

Aprox. 24%,

cu Cmax. n 1

or2 enantiomeri

optici (3R5S

activ i 3S5R inactiv)

Alimentele

reduc

absorbia

Aprox.20%

Legare de

proteinele

plasmatice (%)

95% 98% (t1/2=14

ore)

50% (t1/2=77

ore)

95% 98% 88% (t1/2=19

ore)

Metabolizare CYP3A4 CYP3A4 +

metab.activi

inhib HMGCoA 20 30 ore

CYP3A4 CYP3A4 (nu

este inhib.)

CYP2C9

(predom.75%,

restul 2C8)

CYP2C9 face

metab.activ N-

desmetil

(peste 90% din

activ.)

Eliminare Predom.biliar (renal 10

Predom.biliar 70% fecale 85% excreie biliar

90% fecale ca

metab.

90% fecale

STATINE : farmacocinetic

Simvastatin, lovastatin sunt prodroguri ce necesit activare la primul pasaj hepatic

Interaciuni medicamentoase cu inhibitori ai CYP3A4:

- macrolide: eritromicina, claritromicina

- antimicotice azolice: ketoconazol

- fibrai: gemfibrozil

- niacina

- ciclosporina A

STATINE : farmacotoxicologie

SNC: cefalee, astenie, vertij, tulb.somn, polineuropatie

Aparat digestiv: dureri abdominale, greuri, diaree, flatulena

Hepatotoxicitate cu cret.transaminaze serice, reversibil la ntrerupere tratament

Neuropatie periferic dup 1 4,5 ani de tratament

Alergice: rash cutanat nsoit de prurit

Miopatie (doz dependent) ce poate evolua ctre rabdomioliz (risc crescut n caz de co-administrare cu fibraia sau inhibitori CYP3A4)

Contraindicaii Copii, sarcin, alptare

Afeciuni hepatice evolutive

Cretere persistent a transaminazelor serice

STATINE : farmacoterapie

Hipercolesterolemie primar (II a, cu LDL i colesterol crescut

Hiperlipidemie combinat (II b, cu LDL, VLDL i TG crescute) care nu a rspuns favorabil la dieta srac n grsimi)

Bolnavi cu sindrom dislipidemic asociat diabetului zaharat

Bolnavi cu boal coronarian asociat cu hipercolesterolemie moderat/sever pentru prevenia infarctului sau a recidivei de infarct

NB

Tratamentul se ncepe cu cele mai mici doze i se monitorizeaz efectele adverse (n funcie de valoarea lipidelor serice)

Cnd valoarea CPK crete de 5x peste normal, se ntrerupe administrarea

Se controleaz testele hepatice iniial, la 1 3 luni i apoi la 6 12 luni (se oprete tratamentul cnd valorile transaminazelor sunt de 3x peste normal)

Se prefer administrarea n doz unic, seara (biosinteza colesterolic este maxim seara)

Iniial 10 20 mg/24 ore, se crete la 3 6 sptmni la maxim 40 80 mg/24 ore

n cazul utilizrii concomitente a fibrailor nu se depesc 20 mg/zi

FIBRAI

Prima substan din clas, clofibrat

Generaia a II-a: fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, gemfibrozil

Farmacoterapie

Absorbie rapid i cvasicomplet din tubul digestiv

Legare de proteinele plasmatice peste 95% (albumine)

Distribuie tisular larg

T1/2 variabil: 1 or la gemfibrozil, 20 ore la fenifibrat

Eliminare predominant renal (60 90%) dup glucuronoconjugare (scade eliminarea n insuficiena renal)

Farmacodinamie

Scad nivelul plasmatic al TG (cu peste 30%) prin stimularea activ.lipoproteinlipazei (enzim responsabil de hidroliza TG din chilomicroni i VLDL)

Scade sinteza hepatic a VLDL

Agonitii PPAR (peroxizome proliferator activated receptor, receptori nucleari ce funcioneaz ca factori de transcripie, reglnd expresia unor gene; - n ficat, rinichi, muchi, esut adipos, n creier, esut adipos, piele; subtipuri 1, 2, 3 n esut adipos) aici crescnd expresia genei pentru lipoprotein lipaz

Scad modest colesterolul cu 10%, LDL colest. cu 5 15%

Cresc HDL cu 10 20%

Au efect antiagregant plachetar

FIBRAI : farmacotoxicologie Tulburri digestive: grea, vrsturi, diaree, dureri abdominale

Cresc moderat i tranzitoriu transaminazele GOT i GPT

Alopecie

Scad libidoul

Cresc incidena litiazei biliare (cresc excreia biliar a colesterolului)

Tulburri musculare tip miozit sau rabdomioliz

Contraindicaii

Copii, sarcin, alptare

Disfuncie hepatic, renal sever

Litiaz biliar preexistent

Farmacodinamie

Scad nivelul plasmatic al TG (cu peste 30%) prin stimularea activ.lipoproteinlipazei (enzim responsabil de hidroliza TG din chilomicroni i VLDL)

Scade sinteza hepatic a VLDL

Agonitii PPAR (peroxizome proliferator activated receptor adic receptori nucleari ce funcioneaz ca factori de transcripie, reglnd expresia unor gene; - n ficat, rinichi, muchi, esut adipos, n creier, esut adipos, piele; subtipuri 1, 2, 3 n esut adipos) aici crescnd expresia genei pentru lipoprotein lipaz

Scad modest colesterolul cu 10%, LDL colest. cu 5 15%

Cresc HDL cu 10 20%

Au efect antiagregant plachetar

FIBRAI : farmacoterapie

1. Hiperlipoproteinemie de tip III (disbetalipoproteinemie) scad valorile plasmatice ale TG

2. Hipertrigliceridemie sever peste 1000 mg%, risc de pancreatit acut

3. Hiperlipidemie familial combinat (cu VLDL crescut , !! dac LDL nu scade, se asociaz o statin)

Farmacografie

Oral, cu 30 minute naintea mesei

- ciprofibrat 100 mg/zi

- fenofibrat 200 mg/zi

- bezafibrat 200 mg x 3/zi

- gemfibrozil 600 mg x 2/zi sau 900 mg/zi

! Se supravegheaz la 3 6 luni GOT, GPT (se ntrerupe la peste 100 UI)

! Se evalueaz nivelul TG la 3 6 luni

Interaciuni

Poteneaz efectul pentru anticoagulante cumarinice, sulfamidelor antidiabetice, fenitoin (prin deplasarea de pe proteinele plasmatice)

La asociere fibrai statine, crete riscul rabdomiolozei !! Se monitorizeaz CPK

RINI FIXATOARE DE ACIZI BILIARI - ColestiraminaFcin:

Nu se absoarbe oral (greutate molecular mare)

Fixeaz acizii biliari din intestin prin schimb cu ionii de clor, sub forma unui complex insolubil se inhib astfel circuitul enterohepatic al acestora i scade colest.total i LDL colest. Dup 3 4 sptmni de tratament

Ftox:

1.Constipaie ce poate duce la ocluzie, greuri, flatulen

2.Steatoree (la administrare ndelungat) i malabsorbie pentru vitaminele liposolubile

3.Cretere moderat a TG

Cind:

-n obstrucie a cilor biliare, constipaie cronic

Ind.terap.:

1.Hipercolesterolemie familial

2.Pentru ameliorarea pruritului la bolnavi cu icter mecanic (rezultat din obstrucia parial a cilor biliare) deoarece este chelator intestinal al srurilor biliare

Fgraf:

maxim 16 32 g/zi, fracionat n 3 4 prize, naintea meselor, cu ap, suc de fructe, etc.

Inter.medic.:

Scade absorbia multor medicamente: anticoagulante, antibiotice i chimioterapice, etc.

Acid nicotinic (niacina)Vitamin hidrosolubil care inhib lipoliza n esutul adipos (sediul produciei acizilor grai circulani)

- scade sinteza hepatic a VLDL, LDL (deoarece ficatul utiliz.acizii grai pentru sinteza TG).

- Scade conc.TG cu 35 45% dup cteva spt.de tratament.

- Crete HDL cu 15 30%.

- Stimuleaz nivelul activatorului tisular al plasminogenului. efecte

- Scade conc.plasmatic a fibrinogenului. antiaterogene

RA:

Congestie cutanat, prurit mai ales n partea superioar torace

Uscare tegument

Iritaii gastro-intestinale

Hepatotoxicitate doz-dependent

Creterea glicemiei i acidului uric

IT:

1.Hipertrigliceridemie familial

2.Hipercolesterolemie familial (cu/fr colestiramin sau statine)

3.Hiperlipoproteinemie de tip V (VLDL, chilomicroni, TG crescute) rezistent la fibrai pentru prevenirea pancreatiteti acute

Ezetimib

- Inhib selectiv absorbia intestinal a colesterolului i a sterolilor vegetali

- RA: cefalee, dureri abdominale, astenie, mialgii, hepatoxicitate

- IT:

Hipercolesterolemie familial, singur sau asociat cu statine la bolnavi la care acestea nu dau rezultat

10 mg/zi doz unic, n orice moment al zilei, fr alimente

MEDICAMENTE ANTIOSTEOPOROTICE

OS

Compoziie:

20% ap

80% reziduu uscat.

Alctuire:

matrice organic solid, format din 90-95% fibre de colagen (asigur rezistena la ocuri) iar n rest substan fundamental

cristale de hidroxiapatit depuse pe matrice

Structur:

A. esut conjunctiv dur:

la periferie are o membran vasculo- conjunctiv denumit periost

celulele osoase:

Osteoblaste (celule tinere) ce secret osein (substan preosoas) i apoi se transform n osteocite.

Osteocite (celule adulte) prezente n caviti ale substanei fundamentale (prelungirile lor se unesc)

Osteoclast: celul gigant, multinucleat, cu echipament enzimatic bogat, cu rol n distrugerea esutului osos)

OS

B. Substana fundamental - se dispune sub form de lamele osoase, formate din osein i sruri minerale. n funcie de dispunerea lamelelor osoase, distingem 2 tipuri de esut osos: compact i spongios.

C. esutul osos compact formeaz lamelele intern i extern ale oaselor late i este compus din:

sisteme haversiene (osteon) sisteme interhaversiene (arcuri de lamele osoase aflate ntre sistemele haversiene).

D. esutul osos spongios se afl n interiorul oaselor scurte i late, n epifiza oaselor lungi.Este format din lamele osoase i areole. Lamelele osoase sunt denumite trabecule i delimiteaz caviti (areole). Acestea

comunic ntre ele, dnd osului aspectul de burete. Areolele conin maduva roie hematogen.

STRUCTURA OSULUI

Osteon os compact

Canalul Havers + lamele osoase care-l nconjur,alctuiesc unitatea morfologic numitosteon sau sistem haversian.

Canalul Havers conine capilare sanguine, celule conjunctive i nervi.

Substana fundamental se dispune sub form de lamele osoase, formate din osein i sruri minerale. n funcie de dispunerea lamelelor osoase, exist 2 tipuri de esut osos: compact i spongios.

Canale Volkman fac legtura dintre periost i profunzime (conin vase i nervi)

MDUVA OSOAS - TIPURI

Maduva osoas este o formaiune complex ce conine esut conjunctiv reticulat, vase de

snge i nervi. Se deosebesc trei varieti de maduv osoas:

Roie - este de dou feluri: hematogen (la ft, formeaz elementele figurate) i osteogen (formeaz osul).

- Galben - apare la adult prin transformarea maduvei roii n celule adipoase.

- Cenuie- apare la btrni prin transformarea maduvei galbene n esut fibros.Nu are nici un rol.

OSTEOBLASTE

Osteoblast celul implicat n formarea osului (dup formare acesta se transform n osteocit). Se gsesc la suprafaa osului (au aspect scuamos cnd sunt inactive).

Rol:

- n sintetizarea matricei de colagen care se asambleaz n fibrile- sinteza altor proteine componente ale matricei osoase:

Osteonectina formeaz puni ntre calciu i molecula de colagen Osteocalcina rol n fixarea calciului. Se leag de osteoblastele vecine prin jonciuni gap i prezint

receptori pentru hormoni, vitamine, citokine.

Exemplu:

- parathormonul actioneaz asupraosteoblastelor care produc factori de stimulare a osteoclastelor.

- secret procolagenoza din care rezult colagenoza care lizeaz osteoidul potennd activitatea osteoclastelor.

OSTEOCLASTE

Osteoclastele au originea n precursori comuni cu monocitele i granulocitele, n maduvaosoas. Se formeaz prin fuzionarea precursorilor.

Conin numeroi lizozomi primari bogai n fosfataza acidrezistenta la tartrat i enzime proteolitice proteolitice.

Procesul prin care esutul osos mbtrnit este nlocuit cu esut osos tnr prin procesele de resorbie (osteoliz, realizat de osteoclaste) i refacere (osteogenez, realizate de osteoblaste).

REMODELAREA OSOAS

Celul stem hematopoetic

PreosteoclastMonocit

Osteoclast

1.

2.

3.

4.

Celul stem hematopoetic

Osteoblast

REMODELAREA OSOAS

I.

II. III.

IV.

V.

REMODELAREA OSOAS

I. ACTIVARE:

1. preosteoclastele migreaz la suprafaa osoas;

2. fuziunea preosteoclastelor i formarea osteoclastului (celul mare multinucleat);

II. RESORBIA OSOAS

3. osteoclastele fixate pe suprafaa osoas determin resorbia limitat a mineralelor i a matricei osoase de la nivelul reelei trabeculare sau n corticala osului;

III. FAZA DE REVENIRE

4. Mononuclearele (monocite + macrofage) se dispun linear la suprafaa osoas i formeaz un strat bogat n glicoproteine peste suprafaa resorbit (denumit linia de ciment). n acest fel pregtesc suprafaa pentru formarea osului nou, aici adernd osteoblastele.

REMODELAREA OSOAS

IV. FAZA DE FORMARE A NOII UNITI STRUCTURALE osteoblastele se depun n valuri succesive unele peste altele pn cnd suprafaa resorbit este complet nlocuit.

V. REPAUS - la sfritul fazei de formare suprafaa este acoperit cu un strat de osteoblaste aplatizate, puin active pn la un nou ciclu de remodelare.

OSTEOPOROZA reducerea sau pierderea rezistenei oaselor; scade masa osoas i se deterioreaz esutul osos; reprezint un dezechilibru

ntre formarea osului i resorbia acestuia.

Degradarea microarhitecturii osoase n osteoporoz.

TIPURI DE OSTEOPOROZ

PRIMAR (DE INVOLUIE), cu 2 subtipuri:

Osteoporoza de tip 1 (postmenopauz) scade activitatea estrogenic nsoit de creterea consecutiv a unor citokine care stimuleaz catabolismul osos);

Osteoporoza de tip 2 datorat malnutriiei, scderii absorbiei ionului de calciu, deficiena de vitamina D;

SECUNDAR ALTOR BOLI:

- Endocrine: hiperparatiroidism;

- Nutriionale: sindrom de malabsorbie;

- Iatrogen: corticoterapie, heparine;

Medicaia antiosteoporotic

1. Care inhib resorbia osoas

- bifosfonai

- estroprogestative

- modulatori selectivi ai rr. estrogenici (SERM): raloxifen

- calcitonina

2. Care stimuleaz formarea osului:

- sruri de fluor

- parathormon

- ranelat de stroniu

- statine

Medicaia antiosteoporotic-bifosfonaii

Analogi sintetici ai pirofosfatului care regleaz turnover-ul osos.

Acetia se clasific n 2 generaii:

1. generaia I: ETIDRONAT raportul efectelor antiresorbtive

2. generaia II: PAMIDRONAT E/A : 1/1000

ALENDRONAT E/R : 1/5000

RISEDRONAT

IBADRONAT

ACID ZOLENDRONIC

Fcin: - biodisponib.oral de 1 3% prin administrare a jeun (alimentele, sucurile scad complet absorbia) adic cu 30 minute nainte de mas cu ap plat

- t1/2 scurt dar t1/2 osos este lung (luni, ani), deoarece 60% din doz se fixeaz n os.

BIFOSFONAI MECANISM DE ACIUNE

Inhib formarea, migrarea i activitatea litic a osteoclastelor, stimuleaz apoptoza

Moduleaz semnalizarea de la osteoblaste ctre osteoclaste

Eliberare local n timpul resorbiei osoase

Se concentreaz n osul nou mineralizat

Medicaia antiosteoporotic-bifosfonaii

Fdin: Au aciune antiosteoclastic prin fixare preferneial pe situsurile active de resorbie osoas:

- scade nr.de osteoclaste

- aciune citotoxic direct

- inhibarea aderrii precursorilor osteoclastici pe matricea osoas

- inducerea apoptozei osteoclastelor

Ftox:

-tulb.digestive: dureri abdominale, greuri, regurgitri acide, diaree, gust metalic

-Inhibarea mineralizrii osoase cu osteomalacie iatrogen (etidronat!) de aceea se administreaz zilnic

-Afectare esofagian: deglutiie dureroas, dureri retrosternale, eroziuni, ulceraii esofagiene

Medicaia antiosteoporotic-bifosfonaii

Cind:

-copii, sarcin, alptare

-Insuf.renal sever (clearance creatinin sub 30 ml/min)

-Afectri esofagiene

-Hipocalcemie

-Incapacitate de a menine poziie ortostatic 30 minute dup administrare

Fter:

1.prevenie i tratament osteoporoz de menopauz

2.Tratament osteoporoz la brbai peste 50 ani

3.Tratament osteoporoz de involuie

4.Prevenirea i tratamentul osteoporozei induse de glucocorticoizi

Medicaia antiosteoporotic-estroprogestativele

Sunt antiresorbtive prin:

1.Fixarea pe receptori specifici la nivelul osteoclastelor i blocarea sintezei enzimelor lizozomale ce intervin n resorbia osoas

2.Inhibarea sintezei interleukinei 1 i 6 care activeaz resorbia osoas

3.Stimularea secreiei de calcitonin (antiresorbtiv)

Ftox:

-Pe termen scurt (sub 5 ani): tensiune mamar, sngerri vaginale anormale, cretere ponderal

-Pe termen lung, risc de hiperplazie endometrial i carcinom uterin; cancer mamar

-Accidente tromboembolice

-Afectare hepato-biliar

-HTA reversibil

Fter:

1.prevenia osteoporozei de menopauz dup evaluarea riscurilor

- antecedente de tumori benigne sau maligne

- istoricul familial al pacientei

2. Tratamentul osteoporozei confirmate la menopauz ca terapie de alternativ dup bifosfonai i raloxifen

ESTROGENI MECANISM DE ACIUNE

Prelungesc durata de via a osteoblastelor.

Cresc sinteza TGF

(factor de cretere al esuturilor)Scad durata de via a osteoclastelor.

Scad formarea citokinelor

IL1, IL6, TNF

Medicaia antiosteoporotic-modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM)

Clasificare:

Generaia I: clomifen inductor al ovulaiei

tamoxifen antiestrogenic util n cancer mamar

Generaia II: raloxifen prevenirea i tratamentul osteoporozei de menopauz

RaloxifenFcin:

-Absorbie oral rapid

-Distribuie larg, legare de proteinele plasmatice peste 95%

-Biotransformare intens prin glucuronoconjugare i eliminare predominant prin fecale

Fdin:

- Agonist antagonist selectiv al rr.estrogenici, funcie de esut , astfel:

- agonist pe esutul osos (antiresorbtiv mai ales la nivelul coloanei vertebrale) i la nivelul aparatului cardio-vascular (scade colesterol total i LDL)

- antagonist extrogenic pe glanda mamar i uter, scade riscul cancerului de sn i endometru

Ftox:

-Bufeuri de cldur (iniial)

-Crampe musculare

-Edeme periferice

-Scad trombocitele

-Tromboembolism venos

IT: -prevenirea i tratamentul osteoporozei la menopauz (60 mg/zi) +/- aport suplimentar de Ca i vitamina D

Medicaia antiosteoporotic-Calcitonina

Hormon natural secretat de celulel parafoliculare din glanda tiroid. n terapie se utilizeazcalcitonin uman sau de sintez (dozate n g), ori calcitonin de somon (dozat n UI). Ultima areaciune de 30 50 ori mai intens (are stabilitate fizico-chimic mai mare, afinitate mai mare pentrureceptorii osteoclastelor, formare de metabolii activi).

La nivelul osului are 2 tipuri de efecte:

- acut, de inhibare a resorbiei osoase prin scderea mobilizrii osteoclastelor ctresuprafeele de resorbie osoas

- cronic, de scdere progresiv a numrului de osteoclaste

La nivelul general al organismului are efect analgezic.

RA:

-Tulb.gastro-intestinale tranzitorii: grea, vrsturi

-Hipersensibilitate cutanat

-Uscarea, iritarea, sngerri la nivelul mucoasei nazale

-Toleran prin apariia de anticorpi anticalcitonin, prin down-reglarea receptorilor, prin apariia hiperparatiroidismului

Fgraf:

-Calcitonina uman (Cibacalcin) admin. s.c., i.m., i.v. n 2 3 prize/spt.

-Calcitonina de somon (Miacalcic) admin. s.c., i.m. 100 UI/zi sau spray nazal 200 UI/zi

MEDICAMENTE ANTIOSTEOPOROTICE - Denosumab

ACTIVARE PRIN:

Factori de cretereHormoni

Citokine

RANK RECEPTOR ACTIVATOR AL FACTORULUI NUCLEAR KAPPA

OS

OSTEOBLAST

CELUL STEM

PREOSTEOCLASTE

OSTEOCLASTE

BIFOSFONAI

BIFOSFONAII INDUC APOPTOZA

OSTEOCLASTELOR

Denosumab Indicaii terapeutice

Tratamentul osteoporozei la femeile n postmenopauz cu risc crescut de fracturi. Reduce semnificativ riscul de fracturi vertebrale, non-vertebrale i de old.

Tratamentul pierderii de mas osoas asociat cu ablaia hormonal la brbaii cu cancer de prostat i la femeile cu cancer de sn cu risc crescut de fracturi.

Medicaia obezitii

Obezitatea se definete prin creterea greutii corporale cu un IMC peste 30 kg/m2 (peste20% n raport cu greutatea ideal). Tratamentul obezitii dureaz maxim 3 luni.

Anorexigene sunt medicamentele care reduc senzaia de foame sau prelungesc senzaia desaietate. Dup mecanism, se mpart n:

a)Anorexigene centrale cu aciune asupra sistemului dopaminergic AMFEPRAMONA

- cu aciune asupra sistemului serotoninergic SIBUTRAMINA (retras)

b) Care blocheaz digestia i absorbia lipidelor ORLISTAT

Fdin: Amfepramona-Crete elib.de dopamina care activeaz rec.D2 i inhib senzaia de foame

-Psihostimulant moderat

-Efecte simpatomimetice: crete TA i frecvena cardiac

Ftox:

-SNC: iritabilitate, tremor extremiti, euforie spre depresie

-Toleran dup 1,5 2 luni

-Farmacodependen psihic

-C-vasc: tahicardie, palpitaii, crete TA, dureri precordiale, anomalii valvulare cardiace

-Hipertensiune pulmonar

Orlistat-Inhib lipaza pancreatic i scade absorbia lipidelor din intestinul subire-3 x 120 mg, nainte sau n timpul meselor (maxim 2 ani)

MEDICAIA ANTIGUTOAS

MEDICAIA ANTIGUTOAS

Baze fiziopatologice:

Guta i hiperuricemiile sunt stri patologice caracterizate prin creterea concentraia acidului uric peste valorile normale:

Brbai: 7 mg%

Femei: 6 mg% GUTA depunere de acid uric la nivelul articulaiilor

ANTIGUTOASE clasificare dup mecanism de aciune

Medicamente active n criza de gut:

COLCHICINA

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE:

INDOMETACIN

DICLOFENAC

KETOPROFEN etc.

Medicamente hipouricemiante:

URICOINHIBITORII:

ALOPURINOL

FEBUXOSTAT

URICOZURICE:

PROBENECID

SULFINPIRAZONA Medicamente uricolitice:

URATOXIDAZA

COLCHICINA

Farmacocinetic:

Absorbie rapid cu distribuie larg n esuturi i difuziune intraleucocitar.

Eliminare lent predominant prin fecale (70%) i n proporie mai mic pe cale renal.

Farmacodinamie:

Antigutos specific n puseul de artrit acut gutoas prin urmtoarele mecanisme:

Inhib migrarea leucocitelor spre teritoriul inflamat;

Reduc fagocitarea cristalelor de acid uric;

Deprim metabolismul polimorfonuclearelor din zona inflamat;

mpiedic eliberarea enzimelor lizozomale i a mediatorilor proinflamatori;

Alte aciuni:

Deprim centrul respirator;

Stimuleaz peristaltismul intestinal;

Vasoconstricie cu creterea tensiunii arteriale;

Scderea temperaturii corpului;

Poteneaz efectul deprimantelor SNC;

COLCHICINA Reacii adverse:

Tulburri digestive: grea, vrsturi, dureri abdominale, diaree (aceste manifestri sunt semne de supradozaj);

Snge: leucopenie, neutropenie, agranulocitoz, anemie aplastic;

Erupii cutanate;

Necroz cutanat la injectare paravenoas;

Contraindicaii:

Insuficient renal sever;

Insuficien hepatic sever;

Sarcin (efect teratogen i mutagen);

Alptare;

Hemopatii maligne;

Farmacoterapie:

Atac al crizei de gut:

Oral: 1 mg x 3/zi n prima zi; 1 mg x 2/zi n zilele 2,3; 1 mg/zi n ziua 4.

I.v. doz unic: 1,5 2 mg dizolvat extemporaneu n 30 ml ser fiziologic (injecia se face lent n 20 minute pentru a preveni aitmiile cardiace).

Profilaxia atacului gutos: 0,5 1 mg n perioada acut n cadrul iniierii terapiei cu un compus uricoinhibitor sau uricozuric.

ALOPURINOL

Farmacodinamie:

Compus de sintez, analog al hipoxantinei (precursor al acidului uric).

Inhib xantin oxidaza, enzim implicat n catabolismul purinelor.

Enzima este inhibat competitiv de ctre alopurinol, dar i necompetitiv de ctre aloxantin, metabolitul activ al alopurinolului) .

Scade uricemia i duce la

Dizolvarea tofilor gutoi;

Previne instalarea gutei cronice;

Previne dezvoltarea nefropatiei gutoase;

Reacii adverse: Tulburri digestive: grea, vrsturi, diaree; Hipersensibilizare; Erupii cutanate papulo-eritematoase; Depresie medular;

Farmacoterapie:

Curativ:

Guta cronic tofacee;

Guta cu complicaii renale: nefropatie i/sau litiaz;

Profilactic pentru prevenirea calculozei uratice la pacieni cu hiperuricemie secundar:

Iatrogen dat de diuretice tiazidice; furosemid; etambutol;

Din cadrul hemopatiilor maligne la copii i aduli aflai n tratament cu citostatice.

FEBUXOSTAT

Farmacocinetic:

Absorbie oral 49%.

T1/2 58 ore.

Excreie urinar predominant ca atare i ca metabolii.

Farmacodinamie:

Inhibitor selectiv, nepurinic, al xantinoxidazei

Ind. Hiperuricemie, gut.

Indicaii:

Hiperuricemie.

Gut.

Administrare: Oral, 80 mg ntr-o priz zilnic. Scade uricemia n 2 sptmni. Doza poate fi crescut la 120 mg 1/zi.

PROBENECID

Farmacodinamie:

Scade uricemia prin inhibiia reabsorbiei tubulare a acidului uric.

ntrzie eliminarea penicilinei G.

La bolnavi cu gut cronic crete incidena acceselor de gut n primele luni de tratament, ca urmare a mobilizrii depozitelor de acid uric din esuturi (se asociaz cu colchicin sau AINS).

Farmacodinamie: Enzim proteolitic preparat din Aspergillus

flavus.

Transform acidul uric n alantoin solubil, scznd rapid uricemia.

Farmacoterapie:

Tratament de fond al gutei cronice cu uraturie normal sau sczut.

Hiperuricemie simptomatic cu deficit de eliminare renal a acidului uric.

Adjuvant n tratamentul cu penicilin G, la bolnavi cu endocardit bacterian streptococic.

URATOXIDAZA

Reacii adverse: Reacii alergice: erupii cutanate,

bronhospasm;

Crize de gut (se asociaz cu colchicina).

Farmacoterapie:

Tratament de urgen al hiperuricemiei severe i tranzitorii din:

Hemopatii maligne tratate cu citostatice.

Gut sever tofacee.

Bolnavi cu insuficien renal supui hemodializei (naintea edinei de dializ).