medicatia metabolica
DESCRIPTION
Medicatia metabolica. Cuprins. Medicaţia antidiabetică: Insulina Antidiabeticele orale Medicaţia hipolipemiantă Medicaţia în hiperuricemii Medicaţia în obezitate. Tratamentul farmacologic al DZ. antidiabetice orale: DZ tip 2 insulină: DZ tip 1, DZ tip 2 insulinonecesitant. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Medicatia metabolica
Cuprins Medicaţia antidiabetică:Medicaţia antidiabetică:
Insulina Insulina
Antidiabeticele oraleAntidiabeticele orale
Medicaţia hipolipemiantăMedicaţia hipolipemiantă
Medicaţia în hiperuricemiiMedicaţia în hiperuricemii
Medicaţia în obezitateMedicaţia în obezitate
Tratamentul farmacologic al DZ
•antidiabetice orale: antidiabetice orale: DZ tip 2DZ tip 2
•insulină: insulină: DZ tip 1, DZ tip 2 insulinonecesitantDZ tip 1, DZ tip 2 insulinonecesitant
Tipuri de insulina dupa provenienta
Animală: porcină, bovină
Umană:
prin semisinteză din insuline animale
prin inginerie genetică
Analogii de insulină: prin inginerie genetică
(E. coli, Sacharomyces cerevisiae)
Tipuri de insulina dupa durata de actiune
Cu acţiune foarte rapidăCu acţiune foarte rapidă: : analogii rapizi de insulină:analogii rapizi de insulină: HUMALOG, NOVORAPIDHUMALOG, NOVORAPID
Cu acţiune rapidă:Cu acţiune rapidă: ACTRAPID, HUMULIN R, INSUMAN ACTRAPID, HUMULIN R, INSUMAN RAPIDRAPID
Cu acţiune intermediară:Cu acţiune intermediară: INSULATARD, HUMULIN N, INSULATARD, HUMULIN N, INSUMAN BASALINSUMAN BASAL
Cu acţiune lentă şi ultralentăCu acţiune lentă şi ultralentă: : LENTE, MONOTARDLENTE, MONOTARD Analogii de insulină cu acţiune prelungită:Analogii de insulină cu acţiune prelungită:
GLARGINE, DETEMIRGLARGINE, DETEMIR Insuline premixateInsuline premixate:: MIXTARD 30, HUMULIN M3, MIXTARD 30, HUMULIN M3,
INSUMAN COMB 25, HUMAMIXT 25, NOVOMIX 30INSUMAN COMB 25, HUMAMIXT 25, NOVOMIX 30
Farmacocinetica preparatelor de insulina
Preparat Preparat Debut Debut Peak Peak Durata Durata
Lispro/Aspart 5-15 minute 1-2 ore 3-4 ore
Rapida (AR, HR, IR) 30-60 minute 2-4 ore 6-8 ore
NPH, Insulatard 1-2 ore 4-8 ore 16-24 ore
Monotard 2-4 ore Dificil de precizat 22-28 ore
Glargine 1-2 ore Plat ~24 ore
Detemir 1-2 ore Plat ~12 ore
Analogii de insulina
Prezintă diferenţe structurale faţă de insulină, ceea ce le modifică farmacocinetica (absorbţia de la locul de injecţie), cu consecinţe asupra profilului de acţiune
Se cunosc peste 300 de analogi de insulina
Primul analog cu acţiune rapidă: Asp B10- retras datorită acţiunii sale mitogenice (induce
tumori mamare la rozătoare)
Analogii de insulina
Cu actiune Ultrarapidă:
Lispro (HUMALOG)- Eli Lilly
Aspart (NOVORAPID)- Novo Nordisk
Cu actiune Lentă:
Glargine (LANTUS)- Aventis
Detemir- Novo Nordisk
Structura analogilor cu actiune rapida: Lispro si Aspart
Lispro (HUMALOG- Eli Lilly) Prolina din poziţia B28
schimbă locul cu Lizina din poziţia B29
Insulina Aspart (NOVORAPID, NOVOLOG- Novo Nordisk)
Prolina din poziţia B28 este înlocuită cu Acidul Aspartic
Efectele Lispro si Aspart- trasaturi clinice
Debut mai rapid al acţiunii: Permite administrare imediat înainte de masă
Combate hiperglicemia postprandială precoce !!
Durata mai scurtă de acţiune: Hipoglicemia postprandiala tardivă rară
Frecvent hiperglicemie postprandială tardivă
Necesită administrare concomitentă de insulină bazală
400
350
300
250
200
150
100
MealSC injection
50
00 30 60
Time (min)90 120 180 210150 240
Lispro
Regular Human
500450400350300250
150
50
200
100
00 50 100
Time (min)150 200 300250
Aspart
Regular Human
Pla
sma
Insu
lin
(p
mol
/L)
Pla
sma
Insu
lin
(p
mol
/L)
MealSC injection
Heinemann, et al. Diabet Med. 1996;13:625-629; Mudaliar, et al. Diabetes Care. 1999;22:1501-1506.
Analogii cu actiune rapida vs insulina umana rapida
Analogii cu actiune lenta- Glargine (Lantus)
Acidul aspartic (Asp) din pozitia A21 este înlocuită cu Glicina (Gli) La Treonina (Tre) B30 se adaugă două molecule de Arginină (Arg)
1 5 10 15 20 25 30
1 5 10 15 20 Asp
Gly
Arg
Extension
Substitution
Arg
Glargine vs NPH Insulin
Lepore, et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A97.
6
5
4
3
2
1
00 10
Timp (h) după injecţia SC
20 30
Glargine
NPH
Rat
a d
e u
tili
zare
a g
luco
zei
(mg/
kg/
h)
-Glargine se absoarbe mai lent şi mai egal, datorită modificării structurale ce duce la precipitarea în ţesuturi după injectare
Insulina Detemir (Novo-Nordisk)
Insulină acilată cu acizi graşi => absorbţie întârziata şi
uniformă de la locul de injecţie
Eficacitate similară cu NPH
Echivalenţă: 2,5 unităţi Detemir/unitate de insulină umană
Strategii insulinice
2 injecţii 3 injecţii
Conventionale:
4 injecţii cu:
-insulina rapidă: 60% din total, adm.
înaintea meselor (3 prize)
-insulina bazală: 40% din total fracţionată
în 1-2-(3-4) prize
Intensive: Basal Bolus Therapy
Stilou de insulină
5-21
Pompă de insulină
Efectele adverse ale insulinoterapiei
Hipoglicemie Alergie la insulina animală Insulinorezistenţă Lipodistrofii Abcese locale Durere la locul injectării Tulburări de vedere reversibile Edeme insulinice
Hipoglicemia
-se defineşte prin scăderea glicemiei sub 65 mg/dl-factori favorizanţi: -supradozaj de insulină
-cantitate scăzută de glucide -întârzierea mesei -nealimentare -injectarea insulinei într-un vas de sânge -efort fizic prea mare -vărsături, diaree, ingestie de alcool
-manifestări clinice polimorfe: transpiraţii, tremurături, dureriepigastrice, senzaţie de foame imperioasă,
oboseală, agitaţie-poate merge până la pierderea cunoştinţei şi deces
Cai noi de administrare a insulinei
Direct în vena porta: pompe de insulină interne
Subcutan, fara injectie: cu ajutorul unor jeturi de aer cu
presiune mare (jet injectors)
Inhalator: sub formă de aerosol lichid sau pulbere
Oral: spray oral (Oralin, Oralgen), capsule
Transcutan- patch-uri
Insulina inhalatorie Administrarea insulinei sub formă de aerosoli lichizi sau solizi În teste clinice de faza a IV-a: Insulina EXUBERA
0
50
100
150
200
250
300
Baseline 20 min 1 hr 2 hr 3 hr
Timp dupa mancare
Aerosol InsulinPlacebo
*P < 0.05 vs placebo
*
* * *
Glic
emie
pos
tpra
ndia
lă(m
g/dL
)
Medicatia antidiabetica
Secretagoge: stimulează secreţia de insulină derivaţii de sulfoniluree metiglinidele
Insulinosensibilizatoare: scad insulinorezistenţa
biguanidele glitazonele
Inhibă absorbţia glucidelor în intestin inhibitorii de alfa-glucozidază intestinală
Principalele locuri de actiune a ADO
SulfonilureeMetiglinide
Insulina injectată ficat
glicemia
Glitazone
tractul GI
Inhibitorii de -glucozidază
+
p a n c r e a s
Metformin
muşchi/ţesut adipos
–
(–) (+)
(–)
(+)
(–)
(+)
4-5
Absorbţia de carbohidraţi
Producţiade glucoză
Secreţia de insulină
Preluarea glucozei
Secreţia de insulină
DERIVATII DE SULFONILUREE (SU)
Mecanism de acţiune: stimulează secreţia de insulină din celulele beta pancreatice (faza
I a secreţiei insulinice) prin acţiune asupra canalelor de K+
alte acţiuni: creşte nr. receptori insulină, scade producţia
hepatică de glucoză
Farmacocinetică: legare de proteinele plasmatice 75-95%
metabolizare hepatică
eliminare renală: sub formă de metaboliţi sau sub formă activă
DERIVATII DE SULFONILUREE (SU)
Generaţia I: Generaţia I: hipoglicemiante slabehipoglicemiante slabe -Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida-Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida
Generaţia a II-a: Generaţia a II-a: hipoglicemiante puternicehipoglicemiante puternice-Glibenclamid (MANINIL): cp 5 mg, 1,75 mg, 3,5 mg-Glibenclamid (MANINIL): cp 5 mg, 1,75 mg, 3,5 mg-Gliclazid (DIAPREL): CP 80 mg, 30 mg-Gliclazid (DIAPREL): CP 80 mg, 30 mg (forma micronizată) (forma micronizată)-Glipizid (GLUCOTROL XL): cp 5-Glipizid (GLUCOTROL XL): cp 5 mg mg, 10 mg, 10 mg-Gliquidon (GLURENORM): cp 30 mg-Gliquidon (GLURENORM): cp 30 mg
Generaţia a III-a:Generaţia a III-a: hipoglicemiant puternichipoglicemiant puternic-Glimepirid (AMARYL): cp 1, 2, 3 mg-Glimepirid (AMARYL): cp 1, 2, 3 mg
Proprietatile SU
Tolbutamida (I) 4-25 (7) 6-10 1000-2000 100
Clorpropamida (I) 25-60 (35) 24-72 100-500 90-95
Glibenclamida (II) 5 16 2,5-15 50
Glipizida XL (II) 6 24 5-10 70
Gliclazida (II) 10 (5-6) 6-12 80-240 60-70
Gliquidona (II) 1,5-2 5-7 15-120 5 (95 % biliar)
Glimepirida (III) 9 16-24 1-8 -
Denumire T1/2 (h) DA (h) Doza/zi (mg) Excreţie renală (%)
SU- reactii adverse
HipoglicemieHipoglicemie:: favorizată de: alcool, nealimentaţie, vârstă peste 70 de favorizată de: alcool, nealimentaţie, vârstă peste 70 de
ani, efort, afecţiuni hepatice, insuficienţă renalăani, efort, afecţiuni hepatice, insuficienţă renală durată lungă (câteva ore, chiar zile)- necesită durată lungă (câteva ore, chiar zile)- necesită
supravegheresupraveghere DigestiveDigestive: : greţuri, vărsături, anorexie, alterarea probelor greţuri, vărsături, anorexie, alterarea probelor
hepaticehepatice HematologiceHematologice (rare dar foarte severe): pancitopenie, (rare dar foarte severe): pancitopenie,
anemie hemolitică, trombocitopenieanemie hemolitică, trombocitopenie Antalcool şi antidiureticAntalcool şi antidiuretic (clorpropamida) (clorpropamida)
Metiglinidele
Stimulează secreţia de insulină a celulelor beta-pancreatice
Durată de acţiune scurtă: controlează glicemia imediat după masă
Reprezentanţi: Repaglinida (Novonorm): cp 0,5, 1, 2 mg
• doza: 1,5-16 mg/zi• “o masă, o doză, nici o masă, nici o doză)
Nateglinida (Starlix) Reacţii adverse: hipoglicemia
Biguanidele Mecanism de acţiune:
Cresc acţiunea insulinei la nivel post-receptor => scad insulinorezistenţa
Scad absorbţia glucidelor în intestin Inhibă gluconeogeneza hepatică
Metabolizate hepatic, eliminate renal Reprezentanţi:
Fenformin- scos din uz Metformin: MEGUAN, SIOFOR, METFOGAMMA - cp 500
mg, 850 mg- doza zilnică: 1000-2500 mg Buformin: SILUBIN, DIABITEN
Biguanidele- reactii adverse
Digestive: greţuri, vărsături, epigastralgii, diaree, gust metalic
Metabolice: acidoza lactică, în prezenţa
factorilor favorizanţi (insuficienţă cardiacă,
insuficienţă renală, insuficienţă hepatică)
Glitazonele (Thiazolidindionele)
Mecanism de acţiune: activează un receptor nuclear ce creşte transcripţia unor gene ce mediază efectul insulinei
(PPAR = peroxisome-proliferator-activated receptor)
Efect: creşte acţiunea periferică a insulinei (scade insulinorezistenţa) ! nu influenţează insulinosecreţia
Necesită prezenţa insulinei pentru a fi eficiente
Glitazonele (Thiazolidindionele)
Reprezentanţi: Troglitazona- scoasă din uz Rosiglitazona (AVANDIA): cp 4 mg
• doză zilnică: 4-8 mg Piogliazona (ACTOS): cp 15 mg
• doză zilnică: 15-30 mg Reacţii adverse:
Insuficienţă hepatică Retenţie hidrosalină: edeme, agravarea insuficienţei cardiace Anemie diluţională Creşte LDLc
Inhibitorii de alfa-glucozidaza
Mecanism de acţiune: inhibă alfa-glucozidaza intestinală=> scade digestia glucidelor care vor fi eliminate în scaun
Reprezentanţi: Acarboza (GLUCOBAY) Miglitol
Reacţii adverse: meteorism, flatulenţă diaree
Treptele combaterii hiperglicemiei
Pacienţi cu diabet zaharat tip 2
Optimizarea stilului de viaţă
Terapie orală
Insulinoterapie (monoterapie sau în combinaţie cu ageţi orali)
Tratamentul dislipidemiilor
Hiperlipidemie = creşterea nivelului plasmatic al: colesterolului (C)
si/sau trigliceridelor (TG)
Dislipidemie= totalitatea tulburărilor cantitative şi calitative ale lipidelor serice
Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12, Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733
10-y
ear
CH
D d
eath
rat
e (D
eath
s/10
00)
Serum cholesterol (mg/dL)
Scăderea cu 1% a CT duce la scăderea cu 2% a riscului de boală coronariană
(MRFIT) (n=361,662)
150 200 250 3000
50
40
30
20
10
0
25
50
75
100
125
150
CH
D in
dic
atio
ns
per
100
0
Fiecare creştere cu 1% a CT se asociază cu creşterea cu 2% a riscului de boală coronariană
Serum cholesterol (mg/100 mL)
Framingham Study (n=5209)
204
205-234 235-264 265-294 295
Relaţia dintre creşterea colesterolului şi riscul de boală coronariană (studii epidemiologice)
Indicatiile dietei vs terapie medicamentoasa
Tb 3 on jones notes bout whether diet or drugDieta Medic Obiectiv
Fara CPI, < 2 FRLDL >160
mg/dL
LDL >190
mg/dL
LDL <160
mg/dL
Fara CPI, > 2 FR
LDL >130
mg/dL
LDL >160
mg/dL
LDL <130
mg/dL
Cu CPI sau altemanifestari de ats
LDL >100
mg/dL
LDL >130
mg/dL
LDL <100
mg/dL
Management
1) Ne-farmacologică Dietă hipolipidică, cu colesterol < 300 mg Efort fizic regulat
2) Farmacologică inhibitori de HMG-CoA reductază Acid nicotinic Răşini biliare Fibraţi
In trepte
Mecanism de actiune:
Inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductaza, enzima ce catalizează etapa limitantă de viteză a biosintezei colesterolului
- catabolism LDL, inhibă sinteza LDL , şi nr receptorilor pt. LDL .
Eficienţă:
TC 15-45% LDL 20-60%
HDL 5-12% TG 10-37%
Indicaţii:
CT, LDL or dislipidemie mixtă ( LDL & moderată a TG)
Inhibitorii de HMG-CoA Reductază (Statinele)
Majore hepatotoxicitate
mialgii
teratogenic (probabil)
Minore dispepsie
rash
Inhibitorii de HMG-CoA Reductază (Statinele)- Efecte adverse
Doza (mg/zi)Doza (mg/zi)
atorvastatin (Sortis, cp 10mg, 20mg)atorvastatin (Sortis, cp 10mg, 20mg) 10-8010-80
simvastatin (Zocor, cp 10mg, 20mg)simvastatin (Zocor, cp 10mg, 20mg) 10-4010-40
pravastatin (Elisor, cp 10mg, 20mg)pravastatin (Elisor, cp 10mg, 20mg) 10-4010-40
lovastatin (Mevacor, cp 20mg)lovastatin (Mevacor, cp 20mg) 20-8020-80
fluvastatin (Lescol, caps 20mg, 40mg)fluvastatin (Lescol, caps 20mg, 40mg) 20-8020-80
Inhibitorii de HMG-CoA Reductază (Statinele)- Reprezentanti
Efectul statinelor asupra LDL-C
scăderea medie a LDLc in %
-50
-40
-30
-20
-10
Doza (mg)
-6020 40 8010
Fluvastatin
Pravastatin
Simvastatin
*
*†
†
†
*
*
*
*
*
‡
‡
‡
Lovastatin (40 mg bid)Atorvastatin(80 mg qd)
Mecanism de acţiune
Incomplet precizat: clearance-ul VLDL prin acţiunii lipoproteinlipazei producţia VLDL
Eficacitate:
LDL + 10% HDL 10-25%
TG 40-55%
Indicaţii: TG
• Dislipidemii mixte (TG & HDL)
Fibratii
Uzuale: litiază biliară
dispepsie si dureri abdominale
Rare: miozită
aritmii ventriculare Atentie la asocierea cu statinele
Fibratii- reactii adverse
Doza (mg/zi) bezafibrat (Regadrin 200 mg/cp) 600-1200 mg
ciprofibrat (Lipanor 100 mg/cps) 100 mg
fenofibrat (Lipanthyl M 100 mg/cp) 300 mg
gemfibrozil (Gevilon 600 mg/cp) 600-1200 mg
Fibratii- reprezentanti
Locul de actiune al medicatie hipolipemiante
Medicatia in hiperuricemii In criza de gută (artrita acută gutoasă):
Colchicina AINS
In afara crizei de gută: uricofrenatoarele: inhibă sinteza acidului uric
• indicate în litiază renală, colici nefretice, uricurie > 700 mg/24 h
uricoeliminatoarele: cresc eliminarea urinară de acid uric• indicate în uricurie < 700 mg/zi şi în absenţa litiazei
renale sau a colicilor nefretice
Colchicina- cp 1 mg Mecanism de acţiune: inhiba degranularea
leucocitară şi are efect antiinflamator =>reduce inflamaţia şi durerea în atacul acut de gută şi previne apariţia unor noi atacuri
Reacţii adverse: diaree, dureri abdminale, hepatită depresie medulară moarte subită
Colchicina- cp 1 mg
Administrare:-artrita acută gutoasă
0,5-1 mg iniţial, apoi 0,5-1 mg la 2 h (doza max. în prima zi 4-8 mg)
3 mg/zi in ziua a II-a, 2 mg/zi în ziua a III-a şi a IV-a 1 mg/zi- 2 săptămâni
-tratament de fond: 1-2 săpt. înainte de şi 1-3 luni după începerea trat. hipouricemiant
doză: 0,5-1 mg/zi scop: prevenirea unor noi atacuri
Uricofrenatoarele Allopurinol (Mylurit, Zylurit) cp 100 mg,
400 mg
Mecanism de acţiune: inhibă sinteza de acid uric
Doza: 200-400 mg/zi
Indicaţii: tratament cronic, când sunt contraindicate
uricoeliminatoarele
Nu se administrează în puseu dar, dacă pacientul
era tratat anterior cu Allopurinol, nu se întrerupe
Uricoeliminatoarele
Probenecid (Benemid) cp 500 mg doza:1-2 g/zi (2 prize) RA: digestive
Sulfinpirazona (Anturan) cp 100 mg doza: 200-600 mg/zi (3 prize) are şi efect antiagregant plachetar
Benziodaronă (Amplivix)
Tratamentul farmacologic al obezitatii
Anorexigene centrale: amfetamine şi
derivaţi
Medicamente cu acţiune periferică
Anorexigene centrale Mecanism de acţiune:
inhibă centrul foamei prin blocarea recaptării neurotransmiţătorilor (serotonină, adrenalină)
Reprezentanţi:• Fentermina, Fenfluramina, Dexfenfluramina• Amfepramona • Sibutramin (REDUCTIL cp 10 mg, 15 mg)
Reacţii adverse:• gură uscată, depresie/anxietate• pe termen lung: fibroza valvulară şi pulmonară
Scoase din uz
Medicamente cu actiune periferica- Xenical (ORLISTAT)
Mecanism de acţiune: inhibă lipaza pancreatică
determină scăderea absorbţiei grăsimilor în intestin (aprox. 30% din grăsimile ingerate)
Beneficii: în asociere cu dieta: scădere ponderală ameliorează toleranţa la glucoză ameliorează profilul lipidic
Reacţii adverse: steatoree
The End