obt subst org

Specializarea

Forma de nvmnt ID - semestrul III

CHIMIE

OBINEREA I

UTILIZAREA

MATERIALELOR ORGANICE

Horia IOVU Sorina GAREA

2011

Proiect cofinanat din Fondul Social European prin Programul Operaional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007-2013

Investete n oameni!

Formarea profesional a cadrelor didactice

din nvmntul preuniversitar

pentru noi oportuniti de dezvoltare n carier

Program de conversie profesional la nivel postuniversitar

pentru cadrele didactice din nvmntul preuniversitar

CHIMIE

Obinerea i utilizarea substanelor organice

Michaela Snziana ROCA Corneliu TRBANU-MIHIL

2011

2011 Acest manual a fost elaborat n cadrul "Proiectului pentru

nvmntul Rural", proiect co-finanat de ctre Banca Mondial, Guvernul Romniei i comunitile locale.

Nici o parte a acestei lucrri nu poate fi reprodus fr acordul scris al Ministerului Educaiei, Cercetrii, Tineretului i Sportului.

ISBN 973-0-04103-2

Structura i clasificarea compuilor organici

i

CUPRINS GENERAL Pagina Introducereii Unitatea de nvare nr. 1 .................................................................................................. 1 1.1. Clasificare i reprezentani ........................................................................................... 1 1.2. Heterociclii aromatici cu inel de 5 atomi ........................................................................ 5 1.3. Heterociclii aromatici cu inel de 6 atomi ..................................................................... 10 1.4. Acizi nucleici ............................................................................................................... 13 Lucrarea de verificare nr. 1 ................................................................................................ 17 Bibliografia pentru unitatea de nvare nr. 1 ..................................................................... 18 Rspunsuri la testele de autoevaluare .............................................................................. 18 Unitatea de nvare nr. 2 ................................................................................................ 21 2.1. Medicamente chimioterapice ..................................................................................... 22 2.2. Hipnotice i tranchilizante minore ............................................................................... 30 2.3. Medicamente analgezice-antitermice-aniinflamatorii .................................................. 34 2.4. Medicamente cardiovasculare ................................................................................... 40 2.5. Vitamine ..................................................................................................................... 45 Lucrare de verificare nr. 2 .................................................................................................. 56 Bibliografie ......................................................................................................................... 57 Rspunsuri la testele de autoevaluare .............................................................................. 58 Unitatea de nvare nr. 3 ................................................................................................ 60 3.1. Colorani naturali si sintetici ........................................................................................ 61 3.2. Colorani azoici .......................................................................................................... 67 3.3. Colorani antrachinonici ............................................................................................. 81 3.4. Coloranti hetero-poli-ciclo-cetonici .............................................................................. 90 3.5. Colorani indigoizi ....................................................................................................... 95 3.6. Colorani reactivi ......................................................................................................... 99 Lucrare de verificare nr. 3 ................................................................................................ 107 Bibliografie ....................................................................................................................... 106 Rspunsuri la testele de autoevaluare ............................................................................ 109 Unitatea de nvare nr. 4 .............................................................................................. 113 4.1. Detergeni ................................................................................................................ 115 4.2. Cosmetice ................................................................................................................ 126 Lucrare de verificare nr. 4 ................................................................................................ 133 Bibliografie ....................................................................................................................... 134 Rspunsuri la testele de autoevaluare ............................................................................ 134

Introducere

ii

INTRODUCERE

Acest modul opional de specialitate vizeaz transmiterea unor cunotine care completeaz gama foarte variat a utilizrilor substanelor organice. In acest sens modulul completeaz(pentru cursanii care fac aceasta opiune) modulul de chimie organic. Aici sunt cuprinse 3 categorii de substane organice de interes major: medicamente, colorani si detergeni cosmetice. Pentru o nelegere mai bun a materialului, seciunea 1 a modulului trateaz pe scurt un capitol de heterociclii, compui organici importani ce intr n compoziia multor dintre substanele tratate. Crearea unui asemenea modul reprezint o inovare cu efecte pe care le considerm pozitive n formarea culturii chimice a tinerilor. Programele si manualele existente in prezent pun un accent prea mare pe aspecte teoretice ale chimiei organice, neglijnd in bun msura partea cea mai interesanta utilitatea compuilor organici. Faptul c o astfel de tratare este incorect rezult chiar din unitile de nvare care sunt cuprinse in acest modul; acestea se refer la : medicamente, colorani, detergeni i produse cosmetice. Dup cum se vede este vorba de substane de cel mai mare interes in primul rnd pentru sntate, igien dar si pentru crearea unei ambiane plcute. Sunt substane utilizate zi de zi i pot fi considerate indispensabile. Se poate exprima sperana c prin includerea acestui modul se creaz un precedent care va fi apreciat mai trziu i se va ajunge la completarea fireasc a cunotinelor colare cu astfel de subiecte importante si atractive pentru ntreaga populaie. Din punct de vedere metodologic, modulul este echilibrat intre curs si seminar pentru a da posibilitatea (prin ntrebri, probleme, teme de ansamblu, lectur suplimentar) s se consolideze un volum rezonabil, nu prea mare de cunotine incluznd numai pe cele de baza. Structura modulului Obinerea i utilizarea substanelor organice i recomandri pentru studiu Unitile de nvare care intr n structura modului sunt astfel concepute nct s corespund unei succesiuni logice, ntr-o cretere gradat a dificultii materialului, s v expunem clar obiectivele, s v atragem spre un studiu activ punndu-v probleme i ajutndu-v s le soluionai. Problemele rezolvate constituie o modalitate pe care am folosit-o constant n acest scop. Ele au rolul de a exploata ct mai mult competenele deja dobndite de dumneavoastr pentru a aborda obiective noi. De aceea v recomandm insistent s ncercai s gsii soluia singuri, nainte de a citi rspunsurile. Astfel vei putea s va verificai competenele i cunotinele pe care le avei. In plus, abordai un obiectiv nou ntr-un mod activ, manifestnd curiozitatea fireasc a unei persoane care i-a definit o problem pe care vrea s o rezolve. Testele de autoevaluare au deasemeni rolul de a v pune probleme suplimentare. Rezolvarea lor constituie o bun modalitate de valorificare a cunotinelor prin transformarea n competene. n general problemele puse n testele de autoevaluare se refer la cunotinele discutate n unitatea i sarcina de nvare curent. Dac sunt implicate cunotine anterioare acest fapt este semnalat n enun sau la locul unde sunt prezentate rspunsurile. Rmne s revedei unitile de nvare nominalizate (sau intuite de dumneavoastr; cutarea n bibliografia recomandat este, desigur, foarte util n acest scop).

Introducere

iii

Lucrrile de verificare sunt prezentate la fiecare unitate de nvare i au un caracter de ansamblu, chiar dac formularea sarcinilor mbrac forme variate. Lucrrile vor fi expediate prin pot tutorelui avnd grij s menionai, pe prima pagin, urmtoarele: denumirea modulului, (Obinerea i utilizarea substanelor organice) numrul lucrrii de verificare, numele i adresa dumneavoastr. Corelarea cu alte module din planul de nvmnt este realizat prin adaptarea programei prezentului modul. Corelarea s-a fcut, n primul rnd, cu modulul Chimie organic, toi compuii tratai fiind substane organice cu structuri, metode de sintez i proprieti caracteristice claselor din care fac parte. In afar de studiul individual bazat pe prezentul suport de curs modulul cuprinde activiti n prezena tutorelui.. Ele cuprind activiti tutoriale n care putei solicita lmuriri privind aspectele nesoluionate ale studiului i teme de control, care sunt monitorizate n evaluarea continu. Criteriul de evaluare a activitii l constituie gradul de dobndire a competenelor, conform obiectivelor stabilite prin unitile de nvare. Ponderea de evaluare este urmtoarea: Evaluare continu 30% Proiect 20% Evaluare final -examen oral 50%

*Nota minim de trecere la evaluarea final este 5.

Introducere

iv

Compui organici heterociclici

1

Unitatea de nvare nr. 1 COMPUI ORGANICI HETEROCICLICI Cuprins Pagina Obiectivele unitii de nvare nr. 1 ................................................................................ 1 1.1. Clasificare i reprezentani ........................................................................................ 1

1.1.1. Compui heterociclici saturai ............................................................................... 1 1.1.2. Compui heterociclici aromatici. Caracter aromatic .............................................. 4

1.2. Heterociclii aromatici cu inel de 5 atomi .................................................................. 5 1.2.1. Furan i furfurol .................................................................................................... 6 1.2.2. Pirol, indol i indigo .............................................................................................. 6 1.2.3. Tiofen ................................................................................................................... 8 1.2.4. Pirazol i derivai (fenilmetilpirazolona tautomerie) ........................................... 9 1.2.5. Tiazol i derivai (2-aminotiazol) ......................................................................... 10

1.3. Heterociclii aromatici cu inel de 6 atomi ............................................................... 10 1.3.1. Piridina ............................................................................................................... 11 1.3.2. Chinolina ............................................................................................................ 11 1.3.3. Pirimidina ........................................................................................................... 12

1.4. Acizi nucleici ............................................................................................................. 13 1.4.1. Structura general .............................................................................................. 13 1.4.2. Nucleotide .......................................................................................................... 14 1.4.3. Dubla elice; replicarea acizilor nucleici ............................................................... 16 1.4.4. Codul genetic ..................................................................................................... 16

Lucrarea de verificare nr. 1 ............................................................................................. 17 Bibliografia pentru unitatea de nvare nr. 1 ................................................................ 18 Rspunsuri la testele de autoevaluare .......................................................................... 18 Obiectivele unitii de nvare nr. 1

Obiectivul unitii de nvare nr. 1 l constituie studiul clasei de compui organici care conin o caten ciclic n care exist unul sau mai muli atomi diferii de carbon i care sunt numii heteroatomi (de la cuvntul grec heteros = alte, ali).

n urma studierii acestei uniti de nvare vei dobndi competene legate de : clasificarea i stabilirea denumirii sistematice a compuilor heterociclici de

diferite tipuri ; stabilirea condiiilor structurale de apariie a strii aromatice la unii compui

heterociclici ; deducerea reactivitii diferitelor poziii din compui heterociclici ; elaborarea schemelor de reacie pentru sinteze de compui heterociclici ; identificarea compuilor heterociclici existeni n natur, a funciunilor

biologice i utilitii acestora ; deducerea corelaiei ntre structura acizilor nucleici, replicarea moleculelor


2

1.1. Clasificare i reprezentani Compuii organici heterociclici se mpart n dou mari clase :

- compui heterociclici saturai - compui heterociclici aromatici.

1.1.1. Compui heterociclici saturai O serie de reprezentani din aceast subclas v sunt cunoscui din studiul modulului de Chimie organic. Astfel, de exemplu, tetrahidrofuranul a fost descris n clasa eterilor ntruct att metoda sa de obinere (deshidratarea intramolecular a 1,4-butandiolului) ct i proprietile fizice i chimice se ncadreaz n comportarea general a acestei clase de compui. Deasemeni o amin ciclic cum este piperidina se ncadreaz perfect n comportarea general a aminelor secundare. Comportarea compuilor heterociclici saturai este, influenat de mrimea ciclului fcnd util n unele cazuri atribuirea unor denumiri noi pentru diferenierea de compuii aciclici cu structur nrudit (ca n cazurile esteri-lactone, amide-lactame, etc). n continuare v prezentm pe scurt cteva clase de compui saturai : Eterii ciclici conin un atom de oxigen ntr-o caten ciclic. Proprietile lor difer semnificativ n funcie de mrimea inelului ; din acest motiv exist denumiri specifice pentru fiecare tip de inel cu 3-6 atomi :

Test de autoevaluare 1.1. innd seama de stabilitatea relativ a inelelor formate din 3, 4, 5 i 6 atomi, apreciai care dintre clasele de compui oxetani, oxolani sau dioxani pot prezenta reaciile de adiie caracteristice pentru oxirani. Not; n cazul n care ntmpinai dificulti n rezolvarea acestei probleme revedei seciunile 3.2. i 6.2.6. din modulul Chimie organic . Rspuns la pag. 18

O

NH

O

tetrahidrofuran

piperidina

etilenoxid

Figura 1.1. Exemple de compui heterociclici saturai

CH2H2C

O

etilenoxid

H2C

H2C

CH2

O

H2CH2C O

CH2

CH2OCH2C

H2CO

CH2

oxiranoxetan tetrahidrofuran

oxolan1,4-dioxan

H2


3

Amine ciclice. Ca i n cazul eterilor, aminele ciclice sunt foarte reactive n cazul n care conin inele de 3 sau 4 atomi i dimpotriv, sunt compui cu reactivitate normal (comparabil cu cea a aminelor aciclice) n cazul n care inelele lor au 5 sau 6 atomi. Cu excepia aziridinei, care manifest tendina pronunat de deschidere a inelului de trei atomi celelalte amine din seria de mai sus arat reacii normale ale aminelor secundare. Lactonele sunt eteri ciclici, rezultai formal prin esterificarea intramolecular a acizilor -, -, -, -hidroxiacizilor. Astfel se genereaz -, -, -, -lactone. Literele -, -, -, - desemneaz poziia relativ a celor dou funciuni COOH i OH n hidroxiacid.

Test de autoevaluare 1.3 Propunei scheme de sintez pentru obinerea compuilor a)-c) ; n paranteze este indicat o materie prim de baz : a) 1,4-dioxan (etilenglicol) ; b) morfolin (etilenoxid); c) N-metilpirolidin (1,4-dibrombutan). Not: Revedei seciunea 6.5.2. din modulul Chimie organic ; adugai la reaciile descrise n acea seciune pe aceea a etilenoxidului cu amoniac. Rspuns la pag. 18

Test de autoevaluare 1.2. Formulai structura compusului heterociclic 1,3-dioxan; artai dac este de ateptat sa aib o comportare chimic foarte asemntoare cu 1,4-dioxanul. Not: Revedei seciunea 7.1.4. din modulul Chimie organic . Rspuns la pag. 18

NH

NH

NH

pirolidina piperidinaaziridina

N

O

Hmorfolina

C=OH2C

O

H2C

H2C

C=O

O

CH2 C=O

OCH2H2C

CH2 C=O

OCH2

H2C

H2C-lactona -lactona -lactona -lactona

stabilacea mai stabila izolabila darfoarte reactiva instabila; nuse poate izola


4

Lactamele sunt amide ciclice care manifest proprieti de stabilitate foarte asemntoare cu lactonele: -lactamele sunt extrem de reactive, foarte greu de izolat; -lactamele sunt izolabile dar foarte reactive; - i -lactamele sunt compui stabili avnd proprieti similare amidelor aciclice.

-Caprolactama este cel mai cunoscut compus din aceast serie : polimerizeaz uor, cu deschiderea inelului lactamic formnd o poliamid (fibra 5 sau relon). Anhidridele ciclice se formeaz uor prin deshidratatrea acizilor 1,4 i 1,5-dicarboxilici; se formeaz astfel anhidride cu inele de 5 sau 6 atomi, stabile:

Test de autoevaluare 1.4 Care dintre compuii a-c de mai jos se ncadreaz n categoria compuilor heterociclici; n cazurile a, b indicai numele compuilor formai : a) produsul reaciei acetaldehidei cu etilenglicol n prezena unui acid tare drept catalizator; b) produsul reaciei format prin nclzirea 5-cloropentilaminei; c) metil-ciclohexil-eter; d) urotropin. Not: Revedei seciunea 6.5.2. din modulul Chimie organic . Rspuns la pag. 19

H2C

H2C

NH

C=O-propiolactama

CH2 NH

C=OCH2H2C

-butirolactama

CH2 NH

C=OCH2

H2C

H2C-valerolactama

CH2 NH

C=OCH2

CH2

CH2H2C

-caprolactama

COOH

COOHO

O

O

-H2O

anhidrida ftalica

H COOH

H COOH

-H2OO

O

O

CH2 COOH

COOHCH2H2C

-H2O CH2 C

CCH2H2C O

O

Oanhidrida glutarica

anhidrida maleica


5

1.1.2. Compui heterociclici aromatici. Caracterul aromatic Subclasa cea mai important de compui heterociclici posed o structur aromatic. Reamintim c pentru a fi aromatic un compus trebuie s conin un sistem electronic cu conjugare continu implicnd un numr de 4n+2 electroni (n= 0, 1, 2.). S considerm acum compusul heterociclic numit furan : acesta posed dou duble legturi (nsumnd 4 electroni i o pereche de electroni p la atomul de oxigen ; acetia formeaz n total 6 electroni n conjugare continu. Compusul ndeplinete condiia unei structuri electronice aromatice. Acest fapt este pus clar n eviden dac urmrim orbitalii atomici. Atomii de carbon cu hibridizare sp2 formeaz cte 3 legturi i posed cte un orbital p, nehibridizat, ocupat cu un electron ; alturi de acetia, atomul de oxigen posed doi orbitali p ocupai cu cte 2 electroni, unul dintre acetia fiind paralel cu orbitalii p ai atomului de carbon. Aceti 5 orbitali atomici formeaz 5 orbitali moleculari delocalizai. Sistemul aromatic de 6 electroni asigur stabilitatea de tip aromatic a moleculei. Structura electronic a moleculei de furan poate fi reprezentat i prin structuri limit (structuri de rezonan) dup cum urmeaz : Structurile electronice I-IV arat c sistemul este delocalizat : starea electronic real este reprezentat de suprapunerea tuturor acestor structuri. De aici rezult c toate legturile care formeaz inelul sunt parial duble i atomul de oxigen are o sarcin electric parial pozitiv iar atomii de carbon sarcini pariale negative.

O

I III IV

OO

II

O


6

Problem rezolvat

Dup cum se tie, compuii aromatici prezint reacii de substituie electrofil, cu reactani X+. n ce poziie a nucleului heterociclic va avea loc cu precdere substituia ? (Not : recomandm ca nainte de a rezolva aceast problem s fie revzute seciunile 5.1.8, 6.1.4, 6.3.5 i 6.5.4 din modulul Chimie organic Rspuns : Structurile limit II-IV arat c exist sarcini negative att n poziiile (III, IV) ct i n (II). Totui structurile limit care conin sarcina negativ n poziia sunt mai puin favorabile deoarece distana ntre sarcinile electrice este mai mare (cu ct distana ntre sarcini este mai mare cu att energia sistemului este mai ridicat). De aici deducem c sarcina negativ este mai mic n poziia dect n . Substituia electrofil va avea loc n poziia . Toat discuia de mai sus privind aromaticitatea furanului se aplic i la compuii heterociclici care conin, n loc de oxigen, azot (pirol) sau sulf (tiofen) (vezi Figura 1.2.). Totui se poate observa o diferen ntre compuii din aceast serie datorit ordinii de electronegativitate a heteroatomilor care este O>N>S. Oxigenul, mai electronegativ, defavorizeaz ntr-o anumit msur delocalizarea electronilor (structurile II-IV) ntruct nu acomodeaz uor sarcina pozitiv. La pirol, atomul de azot mai puin electronegativ favorizeaz delocalizarea care este nc mai pronunat la tiofen. Deducem de aici concluzia potrivit creia caracterul aromatic crete gradat de la furan la tiofen. n seciunile urmtoare sunt descrise principalele grupe de compui heterociclici aromatici.

Test de autoevaluare 1.5. Formulai structuri limit de tipul I-IV pentru pirol i tiofen. Rspuns la pag. 19

furan

pirol

tiofen

O

N

H

S

Figura 1.2. Structuri electronice pentru furan, pirol i tiofen


7

1.2. Compui heterociclici aromatici cu inele de 5 atomi Din aceast clas fac parte n afar de compuii cu un singur heteroatom menionai mai sus (furan, pirol, tiofen) i heterociclii coninnd doi heteroatomi identici (de exemplu pirazol) sau diferii (de exemplu tiazol. 1.2.1. Furan i furfurol Furfurolul este o aldehid a furanului care se obine uor din aldopentoze ; acestea la rndul lor provin din pentozani, polizaharide care se gsesc n deeuri agricole (coceni, tre). Dealtfel numele de furfurol vine de la cuvntul latin furfur = tre. Reacia prin care se formeaz furfurol este o deshidratare catalizat de acizi. Din furfurol se poate obine furan prin decarbonilare la nclzire puternic n prezena unui catalizator de cromit de zinc : Caracterul aromatic al furfurolului este confirmat de comportarea sa chimic, ce seamn mult cu cea a benzaldehidei, o aldehid aromatic tipic. Furanul, are aa cum am prevzut, un caracter aromatic relativ slab aa cum arat preferina sa pentru reacii de adiie (chiar bromurarea prin substituie este precedat de o reacie de adiie) : Tetrahidrofuranul obinut prin hidrogenarea furanului este utilizat ca solvent.

O

Otetrahidrofuran (THF)

O

H

Br

H

Br OBr

Br2 -HBr

-bromofuran2H2cat

NN

H

N

Stiazol

pirazol

CH

H2C

OH

OH CH OH

CH

OH

CH OH+

-3H2O

aldopentoza furfurol

HC CH

CCH CH=OO

furfurolO CHO O

furan

400oC, ZnCr2O4

-CO


8

1.2.2. Pirol i derivai Pirolul este un compus heterociclic aromatic care are o comportare chimic asemntoare cu aceea a fenolului. Ca i acesta are un caracter acid; reacioneaz cu NaOH, formnd sruri (pirolai) care pot fi alchilate cu halogenuri de alchil: Deasemeni pirolul cupleaz (ca i fenolul) cu sruri de diazoniu formnd azoderivai : Prin hidrogenare catalitic se formeaz pirolidina, o amin secundar :

Problem rezolvat Care dintre compuii pirol sau pirolidin este o baz mai tare ? Produsul de reacie al pirolului cu un acid tare pstreaz caracter aromatic ? Rspuns : Ca orice amin secundar pirolidina este o baz putnd fixa un proton prin perechea de electroni de la atomul de azot :

Pirolul posed deasemeni o pereche de electroni la atomul de azot dar acetia sunt implicai n conjugarea aromatic (vezi formulele de tip II-IV seciunea 1.1.2). Din acest motiv pirolul este o baz mai slab dect pirolidina.

N

H

+ NaOH-H2O CH3I

-NaI N

CH3pirolat de sodiu N-metilpirol

N Na

N

H

+NaOH

-NaCl N

H

N N ArAr N N+ _

Cl

N

H

+ 2H2Ni

N

Hpirolidina

+ HXN

HHN

H

X

acid conjugat al piroluluipirol

+ HXN

HHXN

H

Figura 1.3. Formarea porfinei din aldehida pirolului

HNNHN

HC CH

NCHHC

NH

CH=O

aldehida pirolului

4

-4H2O2[H]

porfina


9

Acidul conjugat al pirolului nu mai posed sextetul electronic aromatic (are numai 4 electroni i conjugare ntrerupt) deci nu mai prezint caracter aromatic ci se comport ca un compus nesaturat (polimerizeaz uor). Porfirine. Unii derivai ai pirolului au o importan biologic excepional. Astfel condensarea a 4 molecule dintr-o aldehid a pirolului se formeaz un sistem heterociclic complex, porfina (Figura 1.3.). Nucleul porfinic se gsete sub forma unor compleci cu ioni de metal n structura unor compui naturali cu funciuni vitale pentru organismele animale sau vegetale (porfirine). Astfel hemul, colorantul rou din snge, este un complex cu Fe2+, clorofila din frunze este un complex cu ioni Mg2+ iar vitamina B12 este un complex cu ioni Co+2 (vezi structura hemului n Figura 1.4.). Indol i indigo. Indolul este compusul cu structura de benzopirol i se poate forma prin reacia anilinei cu acetilen la temperatur ridicat : La rndul sau indigoul (un colorant natural, n prezent obinut prin sintez, vezi seciunea 3. ) este un derivat al indolului care se obine pornind de la anilin i acid cloracetic : Un derivat al indolului cu funciune biologic important este triptofanul (indolilalanina, Figura 1.5.) un aminoacid natural, component important a proteinelor.

N

H

CH2 CH COOHNH2

Figura 1.5. Structura triptofanului (indolilalanina)

HOOC

N

NHC CH

NCHHC

H3C

H2C

H3C CH=CH2

H2C CH3

Fe

H2C

CH2HOOC

N

CH3

CH

CH2

Figura 1.4. Structura hemu-lui, colorantul rou din snge

* Nu se memoreaz structura

Test de autoevaluare 1.6. Urmrii n structura porfinei sistemul de duble legturi conjugate ; notai numrul de electroni implicat n conjugarea continu i stabilii dac corespunde unui sistem aromatic. Rspuns la pag. 19

NH2

C

C

H

H

+ 700oC

-H2 N

Hindol

NH2

+COOH

CH2Cl

-HCl

NHCH2

COOHNaNH2-H2O NH

CH2

O

indoxil indigo

2[O]-2H2O N

O

H

N

O

H


10

1.2.3. Tiofen Tiofenul se formeaz prin nclzirea la 300C a unui amestec de sulf i acetilen : Tiofenul are proprietile fizice i chimice foarte asemntoare cu benzenul (din acest motiv benzenul provenit din subproduse de cocserie n care caz este impurificat cu tiofen se separ greu de acesta). Reaciile tiofenului sunt tipice pentru compui aromatici : se clorureaz i se nitreaz prin substituie i prezint acilare Friedel-Crafts : Reaciile de substituie au loc n poziia , aa cum am prevzut pe considerente teoretice (vezi 1.1.2.). 1.2.4. Pirazol i derivai Pirazolul este un compus heterociclic care conine doi atomi de azot n poziiile 1,2 dintr-un inel format din cinci atomi. Numerotarea poziiilor n sistemele heterociclice ncepe de la un heteroatom i continu astfel nct cel de al doilea heteroatom s poarte numrul cel mai mic (Figura 1.6.) Fenilmetilpirazolona este un derivat interesant al pirazolului care se formeaz prin condensarea esterului acetilacetic (vezi seciunea 7.3.2. din modulul Chimie organic ) cu fenilhidrazina (C6H5-NH-NH2) :

Cl2

HONO2

CH3COCl

S-H2O

-HCl

AlCl3

SCl

SNO2

SCOCH3

CH

CH

CH

CHS

300oC

Stiofen

pirol

N

Hindol

1

2

345

67

1

2

34

5

1

2

34

5

12

34

5

N

H

NN

H

N

Stiazol

pirazol

Figura 1.6. Numerotarea poziiilor n sisteme heterociclice

O C

OR

H2C C

O

CH3

HNNH2

C6H5fenilhidrazina

ester acetilacetic

O CN

H2C C

N

CH3

C6H5

-H2O

-ROH

1-fenil-3-metil-5-pirazolona


11

1-Fenil-3-metil-5-pirazolona prezint un interesant caz de tautomerie. Reamintim c prin substane tautomere sunt definii compuii izomeri ale cror structuri difer numai prin poziia unui proton i a unei duble legturi ca de exemplu, n cazul alcool vinilicacetaldehid. n cazul 1-fenil-3-metil-5-pirazolonei exist trei forme tautomere:

Observai poziiile diferite ale protonului: n formula A la atomul de carbon din poziia 4; n formula B la atomul de oxigen iar n formula C la atomul de azot din poziia 2. Antipirina este un medicament antitermic obinut prin metilarea la atomul de azot al formei tautomere C. 1.2.5. Tiazol i derivai Structura tiazolului i sistemul de numerotare a fost prezentat mai sus (vezi Figura 1.6.). Un derivat cu utilizri practice este 2-aminotiazolul folosit la obinerea medicamentului sulfatiazol (vezi seciunea 2.1.1.). Sinteza 2-aminotiazolului se bazeaz pe reacia de condensare a cloroacetaldehidei cu tioureea. Aceast reacie este formulat utiliznd structurile tautomere ale reactanilor, ceea ce este corect avnd n vedere c formele tautomere sunt n echilibru:

CH2 CHOH

CH3 CH O

CH O

CH2Cl

cloroacetaldehida tiouree

forme tautomere 2-aminotiazol

NH2

CS NH2

+

HC

CH

OH

Cl

N

C

H

SH NH2

-HOH

-HCl CS

HC N

CNH2

H

OC

N

H2C C

N

CH3

C6H5

CN

HC C

N

CH3

C6H5

HO OC

N

HC C

NH

CH3

C6H5A B C

OC

N

HC C

NH

CH3

C6H51-fenil-3-metil-5-pirazolona

OC

N

HC C

N

CH3

C6H5

CH3

antipirina(1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona)

CH3I-HI


12

1.3. Compui heterociclici aromatici cu inel de 6 atomi Ca i n cazul clasei heterociclilor cu inel de 5 atomi i n cei care au un sistem ciclic format din 6 atomi pot exista unul sau doi heteroatomi (structurile ctorva dintre cei mai importani reprezentani sunt prezentate n Figura 1.7.). 1.3.1. Sruri de piriliu Aceast grup de compui heterociclici este interesant sub dou aspecte : pe de o parte structura lor ionic este inedit ; pe de alt parte exist reprezentani naturali foarte importani din aceast clas (antocianidine). Caracterul aromatic al cationului de piriliu este conferit de cei 6 electroni provenii din trei duble legturi, asemntor structurii electronice a benzenului. Din cauza sarcinii pozitive acest cation este atacat cu uurin de baze cu formarea unor compui nearomatici (nesaturai). Un exemplu interesant este reacia cu amoniac prin care sarea de piriliu se transform n piridin : Antocianidinele sunt derivai ai srurilor de benzopiriliu (un reprezentant, pelargonidina este redat n Figura 1.8.) care sunt larg rspndii n natur fiind substanele care dau culoarea roie sau albastr florilor i fructelor. Interesant este faptul c schimbarea culorii roualbastru este determinat de mediul acid sau bazic, care duce la modificri structurale, aa cum se arat n acea figur.

Test de autoevaluare 1.7. Formulai structurile tautomere ale compuilor: a) ester acetilacetic; b) pirazol; c) 4,5-dihidro-3-pirazolon (4 forme tautomere). Rspuns la pag. 19

Figura 1.7. Exemple de compui heterociclici aromatici cu inel de 6 atomi

O OH

OHOH

HO

colorant rosu

colorant albastru

H+ HO-

O OH

OHOH

HOOH

Figura 1.8. Colorani rou i albastru din fructe

* Nu se memoreaz structurile

sare de piriliu

O X

Npiridina

N chinolina(benzopiridina)

N

N

pirimidina(1,3-diazina)

sare de piriliucompus aromatic

OX

NH3

-H+O

NH2H N

piridinacompus aromatic

-H2O

compus cu structura aciclica

produs de aditiecompus nesaturat

OHNH2


13

1.3.2. Piridina i chinolina Piridina este un heterociclu aromatic care poate fi privit ca derivnd formal de la benzen prin nlocuirea unei grupe CH cu un atom de azot (vezi Figura 1.7.). Ca i benzenul piridina are un pronunat caracter aromatic aa cum rezult din numeroase reacii de substituie (halogenare, nitrare, sulfonare) care au loc n poziia . Piridina are i un caracter bazic datorat perechii de electroni neparticipani de la atomul de azot. Spre deosebire de pirol, la care electronii p sunt implicai n conjugarea aromatic, n piridin atomul de azot, care are o hibridizare sp2, particip la conjugarea aromatic numai cu un electron din orbitalul p nehibridizat. Cei doi electroni rmai la atomul de azot, ntr-un orbital sp2 nu sunt implicai n conjugarea aromatic (orbitalul pe care l ocup se afl n planul nucleului) ; rmne astfel posibilitatea ca ei s fie utilizai la legarea unui proton. Tabloul general al reactivitii piridinei trebuie completat cu reacia de hidrogenare catalitic (comun tuturor compuilor aromatici) dar i cu reacia cu amidur de sodiu care conduce la 2-aminopiridin (reacia Cicibabin). Aceasta din urm nu este o reacie ntlnit la compuii aromatici obinuii cum sunt arenele ; n mod evident la piridin este facilitat de existena atomului de azot atrgtor de electroni.

N

Cl

3-cloropiridina

N

NH

N NH2

HCl

Cl2300oC

3H2Ni

NaNH2

N

HCl

clorhidrat de piridina 2-aminopiridina

piperidina


14

Compui naturali, derivai ai piridinei sunt prezentai n Figura 1.9. Nicotina, reprezentant al clasei alcaloizilor (compui naturali avnd un caracter bazic datorat atomilor de azot pe care i conin n molecul) este o substan care se gsete n frunzele de tutun (n Nicotiana tabacum n proporie de 2% iar n Nicotiana rustica pn la 8%). Este deosebit de toxic, doza letal fiind de 40 mg. Prin oxidarea nicotinei se formeaz acidul nicotinic. Amida acidului nicotinic este un compus de importan biologic major avnd o funciune de vitamin (vezi seciunea 2.5.). Un izomer al acidului nicotinic avnd grupa carboxil n poziia 4 (sau ) formeaz cu hidrazina un compus, Hidrazida nicotinic (important medicament antituberculos, vezi seciunea 2.1.3.). Chinolina (sau benzopiridina) este un compus heterociclic care apare deasemeni n compui naturali de tipul alcaloizilor. Unul dintre acetia este chinina izolat din coaja unor arbori originari din regiunile nalte ale Anzilor i folosit nti de indigeni apoi i de europeni ca medicament antipiretic (utilizat n particular n accesele de malarie). 1.3.3. Pirimidina i purina Pirimidina (1,3-diazina) este un heterociclu cu doi atomi de azot din clasa diazinelor ; (sunt cunoscui i izomeri cu structuri de 1,2- i respectiv 1,4-diazine). Mai importani dect termenul de baz sunt unii derivai cum sunt acidul barbituric a crui structur se regsete n clasa medicamentelor hipnotice (vezi seciunea 2.2.) i mai ales aa numitele baze pirimidinice care intr n structura acizilor nucleici : acestea sunt uracilul, timina i citosina ale cror structuri sunt prezentate n Figura 1.10.).

Figura 1.9. Derivai ai piridinei cu importan biologic

Figura 1.10. Structura baze-lor pirimidinice care intr n componena acizilor nucleici

N

N

OH

OH

N

N

OH

H3C

N

N

OH

NH2

citosina

timina

uracil

N

COOH

acidul nicotinic

N

CONH2

nicotinamida

NNCH3

nicotina

acidul izonicotinic

hidrazida acidului izonicotinic

N

COOH

N

CONHNH2


15

Purina este sistemul alctuit din dou nuclee heterociclice condensate, unul dintre acestea fiind un nucleu pirimidinic iar cel de al doilea un inel cu 5 atomi i 2 atomi de azot, de tip imidazol. Numerotarea atomilor este indicat n Figura 1.11. i n cazul purinei importani sunt derivaii acesteia numii baze purinice i care intr n structura acizilor nucleici: adenina i guanina (vezi Figura 1.12.). 1.4. Acizi nucleici 1.4.1. Structura general a acizilor nucleici Acizii nucleici sunt compui macromoleculari cu catene foarte lungi dar care sunt alctuite ntr-un mod relativ simplu. Unitatea monomer este format dintr-o monozaharid (Z) de care este legat o baz organic cu structur pirimidinic sau purinic (B) precum i un rest de acid fosforic (F). ntregul ansamblu poart numele de nucleotid (Figura 1.13.). Acizii numii ribonucleici (ARN) conin drept monozaharid riboza iar cei deoxiribonucleici (ADN) conin deoxiriboza, monozaharida cu un atom de oxigen mai puin dect precedenta:

Test de autoevaluare 1.8. Stabilii denumirile sistematice pentru uracil, timin i citosin (pentru NH2 se utilizeaz prefixul amino; pentru OH prefixul hidroxi). Formulai structurile tautomere ale acestor baze pirimidinice. Rspuns la pag. 19

Test de autoevaluare 1.9. Stabilii denumirile sistematice pentru adenin i guanin. Formulai structura tautomer lactamic a guaninei. Rspuns la pag. 19

Figura 1.11. Purina: structur i numerotarea atomilor

N

N N

N

H

NH2

N

N N

N

H

OH

H2N

guanina

adenina

N

N N

N

H

1

23

4

56 7

89

Figura 1.12. Structura bazelor purinice care intr n componena acizilor nucleici


16

Bazele organice B sunt n numr de patru pentru fiecare tip de acizi nucleici, sunt alese dintre cele prezentate n seciunea 1.3.3. i anume : n acizi ribonucleici se gsesc uracil (U), citosin (C), adenin (A) i guanin (G); n acizii deoxiribonucleici cele patru baze organice sunt timina (T), citosina (C), adenina (A) i guanina (G). Dup cum se poate observa uracilul din ARN este nlocuit cu timin n ADN.

Problem rezolvat n structura acizilor nucleici bazele pirimidinice (Figura 1.10.) precum i guanina (Figura 1.12.) se gsesc n formele tautomere cetonice. Formulai structurile corespunztoare pentru U,T,C,A,G. Rspuns : Aa cum am vzut n cazul 1-fenil-3-metil-5-pirazolonei (seciunea 1.2.4.) formularea structurilor tautomere se face astfel nct acestea s difere numai prin poziiile unor duble legturi i a unor atomi de hidrogen. n cazul compuilor din aceast problem se pornete de la formulele de structur prezentate n primul rnd (conform indicaiilor din figurile 1.10.i 1.12.) i n locul structurii =C-OH (fenolic) se formuleaz structura >C=O (cetonic) avnd grij s respectm valenele elementelor prin schimbarea locului atomilor de hidrogen. Astfel obinem structurile U,T,C,G din rndul al doilea : Cu aceste informaii suplimentare putem formula mai exact acizii ribonucleici (Figura 1.14.) i deoxiribonucleici (Figura 1.15.). 1.4.2. Complementaritatea bazelor pirimidinice i purinice Cele patru baze pirimidinice i purinice din structura unui acid nucleic sunt dou cte dou complementare. Prin aceasta

riboza deoxiriboza

CH2OH

H

H

OH

H

HOH

HO

CH2OH

H

H

OH

H

OHOH

OH

N

N

OH

OH

N

N N

N

H

OH

H2N

NH

NH

O

O NH

NH

O

O

H3C

N

OHH3C

N OH N OH

N

NH2

NH

N

O

NH2

N

N N

N

H

O

H N

N N

N

H

NH2

U T C G A

CH2

O OH

BO

P OHOOCH2

O OH

BO

P OHOOCH2

O OH

BO

P OHOO

B = U, C, A, GFigura 1.14. Structura acizilor ribonucleici (ARN)

Z

F

B1

B2

B3

Z

Z

F

F

Nucleotide

Figura 1.13. Structura general a unui acid nucleic


17

nelegem c structurile lor se potrivesc astfel nct s interacioneze ntre ele prin formarea legturilor de hidrogen. Reamintim c legturile de hidrogen se pot forma ntre funciuni O-H sau >N-H (acidifiate de atomii electronegativi O i N) i un alt atom care posed electroni neparticipani (O, N). n cazul bazelor pirimidinice i purinice astfel de interaciuni pot s apar ntre >NH i N< sau >N-H i O=C


18

1.4.3. Dubla elice a acizilor nucleici Cu informaiile pe care le deinem acum referitor la interaciunea bazelor complementare putem avansa mai profund n cunoaterea structurii acizilor nucleici. n acest sens trebuie s precizm c macromoleculele de acizi nucleici nu sunt pur i simplu filiforme ci sunt alctuite din dou iruri paralele legate ntre ele prin perechi de baze complementare, reprezentate schematic n Figura 1.16. Dup cum au artat J. D. Watson i F. H. C. Crick (laureai ai Premiului Nobel) aceast pereche de catene adopt o form de dubl elice. Replicarea moleculelor de acizi nucleici. Vom vedea mai departe c molecula de AND este sediul informaiei genetice ntr-o cantitate infim de materie. Pentru a-i putea ndeplini rolul biologic este n primul rnd necesar ca aceast molecul s fie replicat (copiat) n mai multe exemplare. Acest proces are loc n felul urmtor: acidul nucleic se gsete ntr-un mediu n care se gsesc nucleotide coninnd A,C,G,T; sub aciunea unei enzime, la unul din capetele moleculei ADN se produce o desfacere a catenei duble, fapt uor realizabil i datorit energiei relativ joase a legturilor de hidrogen (mult mai slabe dect legturile covalente). n locul n care dubla caten a fost desfcut, n dreptul fiecrei ramuri se construiete imediat o nou caten pe baza fenomenului de recunoatere molecular menionat mai sus: n dreptul unei nucleotide care conine citosin se va plasa una coninnd guanin, n faa celei de adenin una de timin, n faa uneia de timin cea de adenin, .a.m.d. (Figura 1.17.). Continund desfacerea pn la captul ADN, se obin n locul dublei catene iniiale dou duble catene identice. Astfel se produce replicarea moleculelor ADN. 1.4.4. Funciunea biologic a acizilor nucleici. Codul genetic. Funciunea biologic a acizilor nucleici const n a stoca i a utiliza informaia necesar pentru sinteza proteinelor. Reamintim c n studiul proteinelor (vezi modululChimie organic seciunea 8.5.) s-a artat c acestea sunt macromolecule uriae formate din numeroase uniti de aminoacizi i care au fiecare un rol biologic esenial (enzime, hormoni, anticorpi, funciuni respiratorii, musculare, etc). Fiecare din aceste funciuni depinde, n ultim instan de structura primar a proteinei, adic ordinea n care sunt legate unitile de aminoacid pe catena proteinei. Aceast ordine trebuie realizat cu o perfect fidelitate. Cum tie organismul s construiasc astfel de molecule uriae cu o precizie structural perfect? Aici intervine rolul biologic al acizilor nucleici: acetia conin informaia privind succesiunea aminoacizilor n proteinele organismului, o adevrat reet de lucru prin care organismul i sintetizeaz proteinele necesare.

A

G

U

R

F

R

R

F

F

R C

U

C

A

R

F

R

R

F

F

RG

Fragment din prima catena

Fragment din a doua catena

legaturi de hidrogen intre catene

R = riboza; F = fosfati;U,C,A,G = baze pirimi-dinice si purinice

Figura 1.16. Fragment din catena dubl a unui acid ribonucleic

C

A

A

G

T

C

G

A

G

T

T

C

A

G

C

T

C

G

AT

C

G

Figura 1.17. Replicarea unei molecule de ADN


19

Codul genetic. Informaia privind ordinea de legare a aminoacizilor n diferitele proteine care formeaz un organism viu (de ordinul miilor de proteine, chiar n cazul celor mai simple vieuitoare) este nscris pe catena ADN ntr-un mod codificat: fiecare aminoacid corespunde unei anumite combinaii de 3 nucleotide (identice sau diferite). Aceste combinaii poart numele de codoni. innd seama c numrul aminoacizilor naturali care intr n structura proteinelor este de 20 iar numrul codonilor posibili formai din cte 3 nucleotide este de 43 = 64 este clar c exist posibilitatea de a codifica toi aminoacizii ; mai mult, n unele cazuri unui aminoacid i corespund mai muli codoni. Astfel, de exemplu, glicina are codul GGG, GGU, GGC sau GGA, alanina GCU, GCC, GCA sau GGG, acidul glutamic GAA sau GAG, etc. innd seama c o protein poate fi format din zeci de mii de uniti ai unora din cei 20 de aminoacizi fiecare codificat printr-un codon i c sunt mii de proteine ntr-un organism molecula de ADN pe care se afl ntreaga informaie (genomul) are o lungime de ordinul metrilor ! Si chiar dac informaia genetic difer esenial de la un organism la altul, codul genetic este acelai, indiferent c este vorba de o bacterie, elefant sau om. Sinteza proteinelor. n nucleul celulelor n care se afl informaia genetic depozitat n ADN se face o copie care este acidul ribonucleic mesager (m-ARN). Acesta duce informaia din nucleul celulei la ribozomi ; acolo se gsesc acizii ribonucleici cu molecule mai mici numii acizi ribonucleici de transfer (t-ARN). Fiecare dintre acetia conine un aminoacid i codonul corespunztor acestuia. La sosirea moleculelor m-ARN ncepe sinteza proteinei, moleculele de t-ARN aducnd pe rnd aminoacizii n conformitate cu reeta nscris n informaia genetic. La sfritul sintezei exist un codon specific pentru semnalul stop (sinteza ncheiat). Lucrarea de verificare nr. 1

Instruciuni Lucrarea de verificare ale crei sarcini sunt enunate mai jos se bazeaz pe cunotinele i competenele dobndite n urma studierii unitii de nvare nr. 1 (compui organici heterociclici). Lucrarea va fi expediat prin pot tutorelui avnd grij s menionai, pe prima pagin urmtoarele: denumirea modulului (Obinerea i utilizarea substanelor organice), numrul lucrrii de verificare (lucrarea de verificare nr. 1), numele i adresa dumneavoastr.


20

Bibliografia pentru unitatea de nvare nr. 1

Rspunsuri la testele de autoevaluare

Sarcinile lucrrii 1. Elaborai scheme de reacii pentru sintezele urmtorilor compui (n paranteze este

indicat materia prim principal care vi se cere s o folosii): a) 1,4-dioxan (etilenoxid); b) -caprolactam (fenol); c) anhidrid ftalic (naftalin); d) 2-bromofuran (aldopentoz); e) 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolon (acetat de etil); f) 2-aminopiperidina i 3-aminopiperidina (piridin).

2. Discutai proprietile de acid-baz i orientarea substituiei electrofile la pirol i piridin.

3. Formulai structurile tautomere ale : a) 1-metil-4-hidroxipirazolului (n total 2 structuri) i b) 2,6-dihidroxipirimidina (n total 6 structuri).

4. Formulai indicnd cu F (fosfat), Z (deoxiriboza i T,C,A,G (bazele organice) fragmentul de caten ADN care codific peptida glu-ala-gli.

Indicaie : n eventualitatea c ntmpinai dificulti n rezolvarea sarcinilor lucrrii revedei seciunile 5.1.9., 6.5.2., 6.5.4., 7.1.5., 7.3.2., 8.4.5. i 8.4.6. din modulul Chimie organic . Extinderea lucrrii se recomand s fie de cca 6 pagini. Evaluarea lucrrii se face innd seama de corectitudinea soluiilor date i explicaiile concise referitoare la alegerea lor. Fiecare subiect are o pondere de 25%.

C.D. Neniescu, "Chimie organic", ediia VIII-a, Ed. Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1980, vol. 2, pag. 567-632; 645-649; 673-675; 680-685; 727-733; 738-739; 747-753. M. Avram, "Chimie organic", ediia a II-a, Ed. Zecasin, Bucureti 1994, vol. 2, pag. 335-385; 398-400; 404-436. M. Iovu, Chimie organic, ediia a V-a, Bucureti, 2005, pag. 790-819; 827-832; 841-861; 875-886.

Test de autoevaluare 1.1. Numai la oxetani este de ateptat s existe o anumit tendin spre reacia de adiie, mult mai slab dect la oxirani.

Test de autoevaluare 1.2. Structura 1,3-dioxanului este O

O

i corespunde unui acetal ciclic al formaldehidei (cu 1,3-propandiol). Acetalii au o reactivitate mult mai mare dect eterii (n care se ncadreaz i 1,4-dioxanul). Test de autoevaluare 1.3.

CH2

CH2

OH

OH

CH2

CH2

HO

HO

CH2

CH2

O

OH

CH2

CH2HO

H2CH2C O

CH2

CH2O

a)

b)O

+ NH3OH

NH2O

OH

NH

HO

H+

-H2O

H2CH2C O

CH2

CH2NH

H2SO4-H2O

H2SO4-H2O


21

c) CH2

CH2Br

CH2

CH2 Br

CH3NH2 CH2

CH2

CH2

CH2 BrNH

CH3

to

-HBr

CH2

CH2

CH2

CH2N

CH3 Test de autoevaluare 1.4.

C H 2

C H 2

H O

H OC H 3-C H =O +

H + C H 2

C H 2

O

OH CH 3C

2-m etil-1 ,3-d ioxo lan

a)

b)

c) OH 3C ; d)

NN

N

N

piro lid ina

C H 2

C H 2

C H 2 C H 2

C H 2 C lN H 2

C H 2

C H 2

C H 2 C H 2

C H 2N H

to

-H C l

Compuii a, b i d sunt heterociclici. Test de autoevaluare 1.5.

NH

NH

NH

NH

S SS S

Test de autoevaluare 1.6. Numrul de electroni este 18 ; corespunde unui sistem aromatic (4x4)+2 = 18. Test de autoevaluare 1.7.

CH3 C

O

CH2 COOR CH3 C CH COOR

OH

a) b)N

N

H

NHN

H2C

NN

c)N

N

O

NNH

OH

NN

OH

H NN

OH

NN

OH

NN

OH

Test de autoevaluare 1.8. Denumiri sistematice pentru: uracil = 2,4-dihidroxipirimidin; timin = 2,4-dihidroxi-5-metilpirimidin; citosin = 4-amino-2-hidroxipirimidin. Test de autoevaluare 1.9. Denumiri sistematice pentru adenin = 6-aminopurin; guanin = 2-amino-6-hidroxipurin.

N

N N

N

H

OH

H2N

N

N N

N

H

O

H

forma fenolica forma lactamicaRiboza

adenina (A)timina (T)

Riboza

N N

OH

O

N

N N

NN

H HCH3

Test de autoevaluare 1.10. Interaciunea T-A: Test de autoevaluare 1.11. Compuii cu structurile

NH2

NH2 N NH2HO NH OO

O

OC

O

OH

NHC=O

a b c d e f Pot forma urmtoarele perechi complementare (cu formare a cel puin dou legturi de hidrogen intermoleculare): a-e; b-c; b-d; c-c; c-d; d-d; f-f.

Medicamente

20

Unitatea de nvare nr. 2 MEDICAMENTE Cuprins .................................................................................................................. Pagina Obiectivele unitii de nvare nr. ................................................................................. 21 2.1. Medicamente chimioterapice .................................................................................. 22

2.1.1. Sulfamide ..................................................................................................... 22 2.1.2. Antibiotice ...................................................................................................... 25 2.1.3.Medicamente antituberculoase ....................................................................... 28 2.1.4.Fluorochinolone .............................................................................................. 29 2.1.5. Medicamente antivirale (anti-SIDA) .............................................................. 29

2.2. Hipnotice i tranchilizante minore ........................................................................... 30

2.2.1. Hipnotice ....................................................................................................... 30 2.2.2. Tranchilizante minore .................................................................................... 33

2.3. Medicamente analgezice-antitermice-aniinflamatorii ............................................ 34

2.3.1. Morfina .......................................................................................................... 34 2.3.2. Algocalmin ..................................................................................................... 35 2.3.3. Aspirina ......................................................................................................... 36 2.3.4.Paracetamol ................................................................................................... 37 2.3.5. Derivai ai acidului fenilacetic i alfa-fenilpropionic ........................................ 38

2.4. Medicamente cardiovasculare ................................................................................ 40

2.4.1. Medicamente cardiotonice ............................................................................ 40 2.4.2. Medicamente antianginoase .......................................................................... 41 2.4.3. Medicamente antihipertensive ....................................................................... 43

2.5. Vitamine .................................................................................................................... 45

2.5.1. Vitamina A ..................................................................................................... 48 2.5.2. Vitaminele D .................................................................................................. 50 2.5.3. Vitaminele B .................................................................................................. 52 2.5.4. Vitamina C ..................................................................................................... 54

Lucrare de verificare nr. 2 ............................................................................................... 56 Bibliografie ....................................................................................................................... 57 Rspunsuri la testele de autoevaluare ........................................................................... 58

Medicamente

21

Obiectivele unitii de nvare nr. 2

Introducere

Organismul uman este un sistem biologic complex alctuit din numeroase procese fizico-chimice care decurg unele din altele, se desfoar paralel sau simultan influenndu-se reciproc. Echilibrul acestor procese reprezint starea de sntate iar dereglarea lui, determinat de factori interni sau externi, constituie o stare patologic sau boal.

Terapia medical are ca obiect meninerea i restabilirea funciilor normale ale organismului. Acest lucru se poate realiza, n majoritatea cazurilor, prin utilizarea medicamentelor. O gam bogat i variat de medicamente reprezint arma principal a medicinii n lupt cu boala. Din cele mai vechi timpuri oamenii au fost preocupai de gsirea unor modaliti s-i aline suferinele. Medicina este la fel de btrn ca lumea. Cel mai vechi text medical aparine civilizaiei sumeriene cu 5000 de ani n urm. Antichitatea este dominat de figurile celebre ale medicilor Hippocrate din Cos i Galenus din Pergam care au lsat uimitor de multe informaii medicale. Lucrrile lor mpreun cu cele ale medicului persan Avicena (Ibn Sina) au ghidat medicina pn n secolul al XIX-lea. Dac n tot acest timp, medicina a fost tributar produselor naturale, sfritul secolului XIX marcheaz apariia primelor medicamente de sintez : aspirina i antipirina (1899). Dezvoltarea medicamentelor de sintez a fost impulsionat de descoperirea salvarsanului de ctre P.Erlich care pune astfel bazele chimioterapiei ce domin secolul XX. Astzi sunt folosite ca 200.000 de specialiti farmaceutice (medicamente) ce conin 4000 principii active n majoritate compui de sintez. Posibilitatea de codificare a structurilor chimice, metodele moderne ale sintezei combinatoriale dinamice fac posibil utilizarea unor programe de prognozare a noi i noi medicamente. Introducerea unui medicament nou are un cost uria i dureaz 10-12 ani de la descoperirea sa. Cu toate acestea n lume apar anual 30-40 medicamente noi.

Obiectivul unitii de nvare nr. 2 l constituie studiul compuilor organici biologic activi care se utilizeaz ca medicamente. Conform Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) medicamentul este o molecul ce este capabil s modifice o stare patologic (boal) n mod favorabil (pentru nsntoirea acestuia sau diminuarea simptomelor unei boli). n urma studierii unitii de nvare "Medicamente" vei dobndi competene legate de: Modul de obinere al unor medicamente din clasele cele mai cunoscute i

totodat cele mai utilizate azi, determinate de bolile epocii moderne. Stabilirea corelaiilor ntre structura chimic i proprietile biologice ale

medicamentelor. Stabilirea mecanismelor prin care medicamente influeneaz procesele

biologice ale organismului uman, exercitndu-i astfel efectul de vindecare

Paul Erlich (1854-1915)

Medic i bacteriolog ; a pus bazele chimioterapiei prin descoperirea salvar-anului. A primit premiul Nobel pentru medicin n 1908

Medicamente

22

2.1. Medicamente chimioterapice Termenul de chimioterapie a fost introdus de medicul german Paul Erlich, considernd ca scop principal al acestui domeniu tratarea i vindecarea bolilor infecioase prin atacul direct asupra agenilor patogeni care au provocat boala (bacterii, protozoare, spirochete, fungi, virusuri). Un medicament chimioterapic este o substan chimic ce, prin diferite ci, incapaciteaz agentul patogen avnd un efect minim asupra organismului gazd. Stabilirea originii microbiene a bolilor infecioase (Pasteur 1860) i utilizarea tehnicii de colorare a microorganismelor pentru a fi vizibile la microscop au stat la baza descoperirii chimioterapiei. Aa se face c la sfritul secolului 19 Paul Erlich observnd c parazitul malariei este imobilizat de colorantul albastru metilen, obine rezultate pozitive administrnd aceasta substan unui organism infectat experimental. Aceasta a fost prima experien chimioterapic efectuat contient. Dezvoltarea chimioterapiei a fost puternic impulsionat de descoperirea salvarsanului (P.Erlich i A.Berthaim 1912) care a reuit s vindece una dintre cele mai teribile boli ale acelor vremuri sifilisul. 2.1.1. Sulfamide Sulfamidele reprezint prima clas de medicamente capabile, pe cale sistemic, s combat infeciile bacteriene. Descoperirea sulfamidelor este rezultatul ncercrilor de a obine substane antimicrobiene prin mrirea capacitii de fixare a colorantului pe suportul proteinic al microorganismelor. In urma studiilor fcute pe un numr mare de colorani, farmacologul german Gerhard Domagk observ c prontosilul rou, un colorant azoic, prezint nsuiri antibacteriene in vivo (n organismul animal) dar este inactiv in vitro (pe culturi de bacterii). El dovedete c n organismul animal colorantul este redus biologic la p-aminobenzensulfonamid, sau simplu- sulfamid un compus cu o structur mai simpl i care nu posed proprieti colorante. Proprietile antibacteriene ale sulfamidei nou descoperite sun verificate de Domagk chiar pe propria sa fiic bolnav de pneumonie, pe care o salveaz de la moarte. De la acea dat s-au sintetizat peste 15.000 de sulfamide dintre care doar cteva zeci prezint interes practic i numai un numr de 10-15 sunt folosite curent. Cercetrile ulterioare au extins domeniul de utilizare ale sulfamidelor, prin descoperirea unor compui din aceast clas ce prezint proprieti diuretice sau antidiabetice. Structura de baz a sulfamidelor bacteriene, care fac obiectului capitolului de fa, este amida acidului

Prontosilul rou Sulfamida alb

NH2

H2N N=N SO2NH2

N2N SO2NH2

Gerhard Domagk (1895-1964)

Medic german, a desco-perit sulfamida. Laureat al premiului Nobel pentru medicin in 1939.

Medicamente

23

p-aminobenzensulfonic denumit sulfanilamid sau sulfamida alb. Prin nlocuirea unui atom de hidrogen din gruparea sulfonamidic cu un radical organic R rezult multitudinea de termeni ai clasei sulfamidelor. Cteva exemple sunt redate n Tabelul 2.1.

Denumire R

Sulfamida alb

H

Sulfatiazol

Sulfafurazol

Sulfametoxazol (Biseptol)

Sulfametin

Tabelul 2.1. Derivai ai sulfanilamidei Fabricarea sulfamidelor, ramur important a industriei de medicamente, pornete de la un intermediar comun: clorura acid a acidului para-N-acetilaminobenzensulfonic, numit prescurtat CAS. Acest compus se obine prin clorosulfonarea acetanilidei la rece, (t

Medicamente

24

cu formarea srii de sodiu. Neutralizarea celor dou sruri, la pH riguros neutru duce la precipitarea sulfamidei.

Sulfatiazolul se prepar prin nclzirea CAS-lui cu 2-aminotiazol reacie urmat de hidroliza gruprii acetil. Acilarea grupei amino cu anhidrid ftalic duce la ftalilsulfatiazolul utilizat n infeciile intestinale unde hidrolizeaz n timp, asigurnd o concentraie local constant i de lung durat.

Sulfametoxazolul este component sulfamidica a medicamentului Biseptol. Se elimina ncet i este eficace n infeciile urinare.

Relaii structur chimic-activitate biologic Efectuarea unor astfel de studii, pe un numr mare de compui, este deosebit de util oferind posibilitatea obinerii unor substane noi, mai active, funcie de natura i structura substituenilor din molecul. In clasa sulfamidelor, aceste studii au artat c activitatea antibacterian este determinat de poziia para a gruprii sulfamil (SO2NH2) fa de amino, izomerii orto sau meta fiind inactivi; activitatea antibacterian cea mai mare o au compui n care radicalul R are un efect atrgtor de electroni care s mreasc aciditatea gruprii NH amidice, ca de exemplu un heterociclu; substituirea atomilor de hidrogen ai azotului aminic duce la scderea activitii i prelungirea duratei de aciune. Sulfamidele au aciune antibacterian (inhib creterea i multiplicarea bacteriilor) prezentnd un spectru antibacterian larg: cuprinznd streptococi, stafilococi, pneumococi, meningococi, bacili i altele. Sunt indicate n tratarea infeciilor digestive, urinare, a unor tipuri de pneumonie etc. Prezint dezavantajul unei solubiliti reduse n ap Modul de aciune al sulfamidelor Aciunea antibacterian a sulfamidelor se bazeaz pe asemnarea lor structural, seric i de repartiie a sarcinilor electrice cu acidul p-aminobenzoic. Acest acid intr n compoziia acidului folic, o substan indispensabil tuturor organismelor vii fiind implicat n sinteza acizilor nucleici. Pentru om (i animale) acidul folic este o vitamin procurat de organism din hran. Bacteriile i sintetizeaz singure acidul folic lund acidul p-aminobenzoic necesar din mediu. La introducerea unei sulfamide ntr-un organism infectat, aceasta

Acid p-aminobenzoic

Acid folic*

N

N N

NOH

H2N

CH2NH CONHCH(CH2)2COOH

COOH

rest de acid p-aminobenzoic

COOH H2N

Test de autoevaluare 2.1. Exceptnd reacia de clorosulfonare, prepararea sulfamidelor se realizeaz n soluie apoas. Explicai de ce neutralizarea final se face la un pH riguros neutru. Rspuns la pag. 58

Medicamente

25

va afecta numai bacteria, care va folosi medicamentul n locul acidului p-aminobenzoic sintetiznd un acid folic modificat. Acidul p-aminobenzoic acioneaz n organism n stare ionizat, (COO-) acest fapt explicnd rolul substituentului heterociclic al grupei sulfamidice; substituentul mrete aciditatea grupei sulfamidice (SO2NH2) i deci asemnarea cu forma activ a acidului p-aminobenzoic (SO2NH-).

Astfel se neleg i o serie de detalii importante n tratamentul cu sulfamide: doza de atac la nceput i evitarea alimentelor bogate n acid p-aminobenzoic (vin, oet, murturi). 2.1.2. Antibiotice Antibioticele sunt substane chimice rezultate din metabolismul unor microorganisme antagoniste. Denumirea provine de la termenul antibioz, fenomen semnalat de ctre Pasteur (1877) i V. Babe (1885). Prin antibioz se nelege modalitatea prin care un microorganism se apr de un alt tip de microorganism prin cererea unor condiii defavorabile de existen: modificarea pH-ului mediului, consumarea hranei sau secretarea unor substane nocive pentru acesta. Descoperirea antibioticelor este atribuit bacteriologului englez Alexander Fleming (1929) care a observat, ntmpltor, pe cultura sa de bacterii (Staphillococus aureus) apariia unui mucegai care a provocat distrugerea stafilococilor n jurul su. Acest mucegai a fost identificat ulterior ca fiind Penicillinum. n cazul observat de Fleming, activitatea mucegaiului era foarte puternic i era interesant s se izoleze substana activ, performan pe care grupul de chimiti al echipei sale nu a reuit s o realizeze. Abia n anul 1940 Florey i Chain izoleaz din mediul de cultur al mucegaiului Penicillium nottatum principiul activ denumit penicilin. Succesul penicilinei a stimulat cercetarea n domeniul antibioticelor, fiind descoperite ntr-o perioada scurt de timp streptomicina (1944), cloramfenicolul (1947), eritromicina (1952) tetraciclina (1953), pentru a meniona cteva dintre cele mai cunoscute antibiotice. Domeniul de cercetare al antibioticelor este n continu dezvoltare, att pentru descoperirea unor noi compui mai activi ct mai ales pentru faptul c, prin selecie natural, agenii patogeni se adapteaz la antibioticele utilizate devenind rezisteni la aciune acestora. Majoritatea antibioticelor sunt sintetizate de mucegaiuri, actinomicete sau bacterii, microorganisme care se gsesc n pmnt de unde se recolteaz probe (din diferite regiuni ale globului) i se testeaz pentru gsirea microorganismelor productoare de antibiotice. In consecin, metoda generala de obinere a acestor medicamente este una biologic (biosinteza) sau semisintez, cu mici excepii ca de exemplu cloramfenicolul fabricat prin sintez total.

Alexander Fleming (1881-1955)

Medic i fiziolog englez, descoperitorul penicilinei. Laureat al Premiului Nobel n 1945 pentru medicin

Medicamente

26

Peniciline naturale

Penicilina natural este un amestec de substane cu

structur chimic asemntoare rezultate n procesul de fermentaie (biosintez) al speciilor de mucegai Penicillium nottatum i Penicillium chrysogenum. Din punct de vedere structural penicilinele sunt amide substituite ale acidului 6-aminopenicilanic, 6-APA, cu diferii substitueni R. 6-APA este unitatea structural minim necesar activitii antibiotice. El conine un ciclu tiazolidinic condensat cu un ciclu -lactamic. Natura substituentului determin att tipul ct i intensitatea activitii antibacteriene. In Tabelul 2.1.2 sunt redai civa reprezentani ai penicilinelor naturale (mai utilizate). Penicilina

Penicilinele fac parte din clasa antibioticelor -lactamice, coninnd n molecula lor un inel -lactamic, de 4 atomi, foarte instabil din cauza tensiunii existente n ciclu. O serie de enzime produse de bacterii, cunoscute sub numele colectiv de penicilinaze produc rapid desfacerea ciclului lactamic prin hidroliz, ducnd la acidul peniciloic i pierderea activitii. Penicilinele hidrolizeaz rapid i n mediul acid din stomac micornd activitatea penicilinei la administrare pe cale oral. Penicilina este fabricat prin procedeul fermentativ, n care tulpina de mucegai este introdus ntr-un mediu nutritiv apos format din zaharuri (glucoz), proteine (extract de porumb, peptide), sruri minerale. Procesul dureaz ntre 70-120 ore, la o temperatur de 24-260C, la un pH neutru, corectat cu bicarbonat de sodiu, i o uoar suprapresiune rezultat prin introducerea de aer sterilizat. Pentru obinerea unei anumite peniciline se introduce n mediul de cultur o cantitate foarte mic de acid ce conine radicalul R (precursor) al penicilinei dorite. Dup ndeprtarea mucegaiului, care s-a dezvoltat n toat masa, din soluia rezultat se izoleaz penicilina prin extracie cu solveni organici sau prin adsorbie pe crbune. Dup purificare se transform n sruri alcaline (de sodiu sau potasiu), forme n care penicilinele sunt stabile putnd fi pstrate i sterilizate. Penicilinele G i V, cele mai utilizate n terapeutica medical, prezint un spectru antibacterian asemntor (streptococi, stafilococi, pneumococi, gonococi, unele tulpini de bacili, spirochete etc.) deosebindu-se prin modul de administrare: penicilina V, mai rezistent la degradare, se poate lua pe cale oral, penicilna G fiind mai activ sub form injectabil.

Denumire R Benzilpenicilina (Penicila G)

C6H5CH2

Fenoximetil-penicilina

(Penicilina V)

C6H5OCH2

P-hidroxibenzil- penicilina

(Penicilina X)

N

NH3C

COOH

NC

O

H

R12

3 45 6

7 O

HH

H3C

NH

N

SH3CH3C

COOH O

H+enzime

NH

SH3CH3C

COOH

CH

COOH

COR

acid peniciloic

NH

COR

Tabelul 2.1.2. Cteva peniciline naturale

HO CH2

Medicamente

27

Peniciline semisintetice Din cauz c germenii patogeni dobndesc rezisten la peniciline, aa cum am vzut mai sus, au fost preparate penicilinele semisintetice, compui ce conin un radical R diferit de radicalii existeni n penicilinele naturale. Acestea sunt mai greu recunoscute de enzimele de degradare. In Tabelul 2.1.3. sunt prezentate cele mai utilizate peniciline semisintetice, sub diferite denumiri comerciale. De exemplu, amoxicilina este o componenta a preparatului Augumentin. Prepararea penicilinelor semisintetice pornete de la compusul natural 6-APA, obinut din penicilina natural prin hidroliz menajat, care se acileaz cu clorura acid a acidului ce conine radicalul R, prin metodele cunoscute la obinerea peptidelor. Penicilinele semisintetice se utilizeaz n tratarea infeciilor ce nu rspund la penicilinele naturale; fiind mai rezistente la degradarea acid, se pot administra pe cale oral. Pentru mrirea rezistenei la degradare unele peniciline se administreaz mpreun cu inhibitori ai enzimelor de degradare ca acidul clavulinic sau sulbactam. (augumentin). Cefalosporine Cefalosporinele sunt nrudite structural cu penicilinele, avnd un spectru antibacterian complemetar acestora. Molecula lor conine un ciclu 1,3-dihidrotiazinic n locul celui tiazolidinic din penicilin. Spre deosebire de peniciline, cefalosporinele naturale au o activitate sczut i de aceea sunt folosite mai mult pentru obinerea acidului 7-aminocefalosporinic, 7-AC, materia prim pentru prepararea cefalosporinelor semisintetice. Cefalosporina C, produs de specia de mucegai Cephalosporium duce prin hidroliz blnd la cidul 7-AC. Ca i n cazul penicilinelor, acilarea acestui acid cu acizii adecuai ofer o gam bogat de cefalosporine antibacteriene. Modul de aciune al antibioticelor -lactamice Pentru a putea supravieui ntr-un mediu adesea neprielnic, bacteriile i-au construit un nveli celular foarte rezistent, cu o structur complex. Pereii celulei bacteriene sunt alctuii din lanuri de polizaharide paralele legate covalent ncruciat, cu un nalt grad de ramificare, prin lanuri peptidice (schelet numit peptidoglican). Penicilinele i cefalosporinele inhib enzimele implicate in procesul de formare a peptidoglicanilor micornd astfel rezistena fizic a acesteia. Tetracicline Tetraciclinele constituie o familie de antibiotice orale cu un spectru larg de aciune, foarte active n infeciile bacteriene, avnd ca unitate structural comun scheletul de hidronaftacen. Sunt obinute prin procedeul fermentativ din diferite specii de actinomicete, Streptomyces (microorganisme intermediare ntre mucegaiuri i bacterii)

Denumire R

Ampicilina Amoxicilin Oxacilin

Acid clavulanic* Acidul 7-AC* Tetraciclina*

OCOOH

HC

N

OH2OCH2

NH2

N

S

CH3COOCH2COOH

O

OH

HO

H

OCONH2

N(CH3)2CH3

OH

OHH

O

OH

C6H5 CHNH2

HO CHNH2

CH3N

O

Tabelul 2.1.3. Exemple de peniciline semisintetice

Medicamente

28

i prin transformri chimice ale compuilor naturali. Cloramfenicol Cloramfenicolul, izolat din mediul de cultur al actinomicetelor Streptomyces venzuelae, foarte activ fa de bacterii dar i faa de virusuri mari i richetsi (agentul patogen al tifosului exantematic) este primul antibiotic preparat prin sintez total. Din numrul total de izomeri posibili numai ()D-erito-cloramfenicolul este activ biologic. Dei activitatea sa antimicrobian este ridicat, utilizarea clinic este limitat datorit toxicitii mari pe care o prezint.

2.1.3.Medicamente antituberculoase

Dei agentul patogen al tuberculozei, bacilul Koch, fusese descoperit nc din anul 1882, primul medicament utilizat n tratarea acestei boli a fost antibioticul streptomicina, sintetizat in 1944. La scurt vreme dup aceea, au fost descoperite medicamentele specifice bolii, acidul para-aminosalicilic (PAS 1945) i hidrazida (1952)

PAS-ul se fabric printr-o sintez Kolbe-Scmitt din m-aminofenol i bicarbonat de sodiu n sluie apoas, sub presiune de bioxid de carbon (5-10atm) la o temperatur de 90-1000C. Soluia alcalin se aciduleaz cu HCl nti la pH 6,5 pentru ndeprtarea m-aminofenolului nereacionat (toxic) i apoi pn la pH 3 cnd precipit acidul p-aminosalicilic. Hidrazida este medicamentul antituberculos care se administreaz n toate formele de tuberculoz, singur sau asociat cu PAS sau cu antibiotice (streptomicin, rifampicin). Din punct de vedere structural este un derivat al acidului 4-piridincarboxilic denumit i acid izonicotinic. Se prepar din 4-metilpiridina (izolat din gudronul de crbune) care d prin oxidare cu KMnO4 i acid sulfuric (sau cu aer i catalizator de oxid de vanadiu) acidul izonicotinic. Esterificarea acestuia cu.

CCCH2OH

HH OH

Cl2CHCOHN

NO2

NH2

OH

CO2NaHCO3

NH2

OHCOOH

m-aminofenol PAS

Test de autoevaluare 2.2. Molecula cloramfenicolului conine doi atomi de carbon asimetrici. Care este numrul total de stereoizomeri posibili? (Formulai configuraiile acestora prin formule plane) Rspuns la pag. 58

Cloramfenicol

Medicamente

29

metanol n cataliz acid urmat de nclzirea esterului cu hidrazin la 700C duce la obinerea hidrazidei 2.1.4. Fluochinolone Fluochinolonele, descoperite dup anii 1980, constituie o clas de compui antibacterieni cu un spectru larg de aciune. Ele sunt mai active, mai selective i mai rezistente la degradarea bacterian dect penicilinele. Molecula lor este alctuit dintr-un nucleu izochinolinic (benzopiridin) de care sunt ataai diferii substitueni. Structura de chinolon (grupa C=O), gruparea COOH ca i atomul de fluor sunt responsabile de activitatea antimicrobian. Pefloxacina (Nolicina) i Ciprofloxacina sunt cele mai des utilizate medicamente din aceast clas pentru combaterea infeciilor pulmonare (pneumonii, bronite), urinare, infecii cu Proteus i altele. Mod de aciune Fluochinolonele inhib, selectiv, enzimele implicate n sinteza ADN-ului bacteriilor, enzime care nu se gsesc n organismul uman, explicnd astfel toxicitatea lor redus. 2.1.5. Medicamente antivirale Chimioterapia antiviral difer fundamental de cea antibacterian datorit particularitilor structurale i biologice diferite ale celor dou tipuri de microorganisme: bacterii i virui. Spre deosebire de bacterii, viruii nu au metabolism propriu i nu sunt capabili s se reproduc independent. Un virus este alctuit dintr-un lan de acizi nucleici (ADN sau ARN) nconjurat de un nveli protector proteinic. Ptrunznd n celula gazd introduce o informaie genetic nou i orienteaz metabolismul acesteia n sensul propriei sale reproduceri. Terapia infeciilor vitale se bazeaz pe diferenele subtile ntre celula infectat i cea sntoas, ca de exemplu pe selectivitatea mai sczut a enzimelor virale ce intervin in procesul de replicare (mai exact fa de nucleotidele implicate n acest proces). Astfel medicamentul antiviral acioneaz ca un substrat fals pentru enzima virusului oprind nmulirea acestuia. De exemplu, un medicament anti-SIDA (boal provocat de virusul HIV), Zidovulin sau AZT conine o unitate de acid nucleic (nucleotid) cu structur diferit de cea natural.

Pefloxacin* AZT*

CH3

N

KMnO4H2SO4

COOH

N

COOCH3

N

RNH2 NH2NH2

CONHNH2

Nacid izonicotinic hidrazida

H

HN

NO

N3

OCH3

O

H

HO

NN N

OCOOHF

C2H5H

Medicamente

30

2.2.Hipnotice i tranchilizante minore Medicamentele hipnotice, cunoscute mai bine sub denumirea de somnifere, sunt compui chimici care produc somn. Tranchilizantele minore (sedative) sunt substane care au un efect linititor, relaxant, reducnd starea de tensiune psihic. Intre aceste tipuri de medicamente nu exist o deosebire principial, ambele clase avnd o aciune depresiv asupra sistemului nervos central. 2.2.1. Hipnotice. Hipnoticele sunt utilizate pentru a induce somnul atunci cnd somnul natural nu poate fi obinut din multiple motive (condiii nefavorabile, stres, btrnee, diverse boli). Un tratament logic al insomniei nlturarea cauzei - nu poate fi ntotdeauna aplicat i in aceste cazuri se recurge la somnifere sau hipnotice. Hipnoticele induc un somn de durat i profunzime diferit, depinznd de structura lor chimic. Alcoolul etilic poate fi considerat primul termen al acestei clase i chiar primul medicament cunoscut, fiind utilizat nc din evul mediu pentru inducerea somnului i ca anestezic primitiv in interveniile chirurgicale ale rniilor de rzboi. Alcoolul etilic nu are valoare terapeutic, din contr, este considerat o substan periculoas afectnd grav att sntatea ct i comportamentul psihic al individului consumator de buturi alcoolice in exces. El produce ca i alte narcotice, nti o stare de excitaie i euforie dup care urmeaz efectul depresiv. Consumul de alcool duce la o intoxicaie cronic, cu caracter de dependen, iar n cantitate mare poate produce com i chiar moarte. Descoperirea proprietilor hipnotice ale cloralului (tricloacetaldehida), paraldehidei, ale unor compui cu sulf, in a doua jumtate a secolului 19 a dus la nlocuirea etanolului i a opiului ca mijloace de producere a somnului. Introducerea celui dinti medicament barbituric (veronalul) n 1903 (Fischer) a reprezentat un progres deosebit n acest domeniu. Medicamente barbiturice Derivaii acidului barbituric, denumii pe scurt Barbiturice reprezint una dintre cele mai utilizate medicamente hipnotice. Durata aciunii depresive precum i intensitatea ei depinde de structura compusului, de cantitatea administrat i de modul de administrare. Multitudinea compuilor sintetizai permite o gradare a duratei si profunzimii somnului indus. Acelai medicament poate produce sedare (1/4 din doza hipnotic) ori somn depinznd de doza

Medicamente

31

administrat; o doz de aproximativ 10-15 ori mai mare dect doza hipnotic duce la moarte prin depresia respiraiei (paralizia centrului respirator) i complicaii cardiovasculare. Acidul barbituric este un derivat de pirimidin, 2,4,6-trihicetohexahidroipirimidin. (vezi seciunea 1) El a fost sintetizat prima dat de Bayer (1864) prin condensarea esterului malonic cu uree n mediu bazic.

Medicamentele barbiturice sunt derivai 5,5-disubstituii, cu radicali diferii, ai acidului barbituric avnd o formul general ca n Figura 1.

Figura 1. Formula general a medicamentelor barbiturice

Veronalul, sintetizat de Fischer conine doi radicali identici: etil a fost scos din uz, prezentnd numai un interes istoric. Fenobarbitalul este unul dintre cele mai utilizate barbiturice, avnd pe lng aciune hipnotic i proprieti anticonvulsivante. Fenobarbitalul se obine din esterul 2-fenil-2-etilmalonic prin condensare la cald (70-800C) cu uree n prezena etoxidului de sodiu. Utilizarea fenobarbitalului ca somnifer este umbrit de efecte secundare neplcute (trezire cu stare de mahmureal, ca dup alcool) ca i de riscul depresiei respiratorii n cazul unei doze mrite.

H2CC OC2H5 H2N

C O-2C2H5OHC OC2H5

+H2N N

H

H2CC

C

NC

O

O

O

H

1234

56

O

O

C2H5O-Na

ester dietilmalonic uree acid barbituric

NH

CC

C

NC

O

O

O

H

1234

56

R1

R2

O

O

O

CC

C NH

NHC

COOC2H5C6H5C

C2H5

NH2CONH2 C6H5

C2H5C2H5O-Na+COOC2H5 -2C2H5OH

fenobarbitalester 2-fenil-2-etilmalonic

Medicamente

32

Relaii structur chimic-aciunebiologic n seria

barbituricelor Monoalchil i monoaril derivaii acidului barbituric sunt

lipsii de activitate hipnotic. Aceasta apare la derivaii 5,5-disubstituii i este mai mare cnd cei doi substitueni R1 si R2 sunt diferii, dect dac ei sunt identici.

Veronalul, primul termen al seriei este cotat ca i cel mai puin activ.

Activitatea optim o prezint compuii n care suma atomilor de carbon din cei doi substitueni (R1+R2) este cuprins intre 4 i 9, n afara acestor limite derivaii respectivi sunt inactivi sau toxici. Fenobarbitalul este unul dintre cei mai activi termeni ai seriei.

Introducerea de duble legturi, atomi de halogen - elemente structurale cu aciune hipnofor - mresc activitatea, n timp ce grupe polare ca OH, C=O, COOH sau NH2 au ca urmare scderea sau dispariia activitii depresive.

Metilarea unuia dintre atomii de azot mrete aciunea hipnotic i diminueaz durata de aciune.

Utilizri. Dei au o vrst venerabil, barbituricele se

mai utilizeaz i astzi ca : hipnotice prin administrare oral producnd un somn de durat variabil funcie de structur; sedative n stri de excitaie nervoas, deliruim temens; anticonvulsivante (fenobarbitalul) n boala epileptic; pentru potenarea analgezicelor prin asociere cu medicamente cu aciune analgezic.

Test de autoevaluare 2.4 Elaborai o schem de reacii pentru sinteza veronalului. ncercai s preparai esterul malonic (malonat de etil) pornind de la acidul acetic. (Dac nu reuii rezolvarea, revedei modulul Chimie Organic seciunea 7.2.3.) Rspuns la pag. 58

Test de autoevaluare 2.3. Ciclobarbitalul este acidul 5-etil-5-(1-ciclohexenil)nbarbituric. Scriei formula cestui compus i apreciai activitatea hipnotic n raport cu veronalul. Rspuns la pag. 58

Medicamente

33

2.2.2. Tranchilizante minore

Medicamentele sedative la care ne referim n aceast seciune se numesc tranchilizante minore sau anxiolitice. Ele au proprietatea de a reduce starea de tensiune psihic i anxietate (apsare psihic, team nejustificat acompaniat uneori de spasme musculare i tahicardie). Aceste medicamente sunt utilizate n tratarea nevrozelor (nu i a psihozelor), determinate de stresul vieii moderne. Datorit efectului linititor, relaxant precum i a modului de administrare comod (oral) ele sunt utilizate n mod abuziv, ducnd n multe cazuri la obinuina.

Una dintre cele mai utilizate i mai noi clase de compui cu aciune sedativ o constituie derivaii de benzodiazepin. Benzodiazepinele prezint un spectru farmacologic larg, cu proprieti tranchilizante, sedative i miorelaxante. Ele sunt tranchilizante tipice indicate in strile de anxietate, tensiune nervoas, in afeciunile care au o component psihovegetativ (digestive, cardiace) i in general, n tratamentul nevrozelor. Calitativ au un profil farmacologic comun; cantitativ se deosebesc prin aceea c una dintre proprieti predomin. Unele dintre ele sunt hipnotice eficiente nlocuind n unele cazuri barbituricele sau anticonvulsivantele in forme uoare de epilepsie. Din cele cteva mii de substane sintetizate peste 25 au fost luate n consideraie din punct de vedere clinic. Medazepamul cunoscut sub numele de Rudotel, este utilizat n strile de tensiune psihoafectiv producnd o echilibrare afectiv i o relaxare muscular. Diazepamul , poate cel mai folosit medicament benzodiazepinic, are un efect sedativ rapid i de scurt durat. Nitrazepamul conine grupa hipnofor NO2 n locul atomului de clor, existent n diazepam i medazepam. De aici decurge i proprietate sa hipnotic predominant. Dei este un somnifer mai slab dect fenobarbitalul el nlocuiete n multe cazuri fenobarbitalul, fiind lipsit de efectele secundare neplcute ale acestuia. Rudotel* Diazepam*

Nitrazepam*

O2N

NH O

C6H5

C

NCH2

N CH2

NCH2

CH3

C6H5Cl

NO

C6H5

C

NCH2

CH3

Cl

Medicamente

34

2.3. Medicamente analgezice-antitermice-anti-inflamatorii Analgezicele sunt compui ce nltur senzaia de durere fr s afecteze nivelul general al cunotinei. Antitermicele (antipiretice) produc scderea temperaturii ridicate a corpului (cauzat de ex. de o boal infecioas) la temperatura normal. Majoritatea antitermicelor prezint i aciune analgezic, asociat n unele cazuri, i cu o aciune antiinflamatoare sau antireumatic. Aceste medicamente nu vindec boala care a determinat apariia simptomelor pe care le trateaz, ci numai le diminueaz sau le suprim temporar. Ele se numesc medicamente simptomatice, acioneaz asupra simptomelor, fr s vindece boala ca n cazul medicamentelor chimioterapice. 2.3.1 Morfina Unul dintre cele mai eficace analgezice cunoscute este morfina. Ea a fost izolat, n 1803 de Sertuner din amestecul de alcaliozi denumit opium, extras din smna de mac (Papaver somniferum) originar din India. Morfina i derivaii si, naturali i sintetici, sunt adesea numii i Opioizi sau Opiacee.

Opiozii, dei sunt unele dintre cele mai puternice medicamente analgezice, dezavantajul major de a produce toxicomanii grave restrnge drastic utilizarea lor. Medicamentele opioide sunt stupefiante (de la latinescul stupidus =prost) puternice. Efectul analgezic este precedat de o stare de euforie ce duce la dorina de a lua din nou medicamentul. Prin folosire repetat organismul capt toleran, necesitnd doze din ce n ce mai mari pentru a obine acelai efect. Adicia este cel de al doilea fenomen care nsoete consumarea narcoticelor. Aceasta const in dezvoltarea unei dependene fizice (modificri ale fiziologiei si biochimiei celulare) i psihice. ntreruperea brusc a administrrii drogului produce tulburri fizice si psihice grave (sindromul abstinenei), ducnd n final la moarte. Dezintoxicarea se face treptat numai sub supraveghere medical. Pe lng degradarea fizic prin deteriorarea funciilor organismului, tulburrile psihice ce nsoesc morfinismul duc la slbirea facultilor intelectuale, pierderea puterii de munc, a memoriei i a simului etic. Aciunea depresiv asupra centrului respirator completeaz spectrul dezavantajelor majore ale utilizrii morfinei n terpeutica medical. Modificrile chimice aduse moleculei morfinei au avut drept scop obinerea unor compui cu structuri mai simple, care s pstreze proprietile analgezice ale morfinei i s fie lipsite de efectele ei secundare. Din pcate, nlocuitorii de

*

Morf

obt subst org

Documents