MEDICAŢIA ANTITROMBOTICA

Include medicamente utile în tratamentul şi profilaxia afecţiunilor tromboembolice.

Medicamentele sunt indicate diferenţiat în scop profilactic sau curative, împotriva trombozei arteriale sau venoase, în

condiţii acute sau cronice, în funcţie de mecanismul fiziopatologic al procesului trombogen şi în funcţie de modul de

intervenţie al acestora.

Tromboza vasculară implică coagularea sângelui şi agregarea plachetelor, rezultând obliterarea parţială sau totală a

lumenului vascular cu diminuarea sau suprimarea circulaţiei locale. Ruperea trombusului poate fi cauză de embolii cu

fenomene de ischemie acută la distanţă.

Mecanismele de producere a trombozei diferă pentru vene şi artere.

In tromboza venoasă factorul determinant este coagularea activată de stază cu formarea trombusului roşu. In

tromboza arterială, fenomenul primar constă în agregarea plachetelor, declanşată de leziunea endoteliului vascular, ce

determină formarea trombusului alb. In tromboza intracardiacă şi pe suprafaţa materilelor proteice (valvulare sau

vasculare) intervin în aceiaşi măsură agregarea plachetară şi coagularea.

Procesul fibrinolitic se opune procesului trombogen.

Medicamentele antitrombotice pot acţiona prin inhibarea coagulării, inhibarea funcţiilor plachetare, stimularea lizei

trombusului.

Anticoagulantele inhibă coagularea cu formarea trombusului roşu.

Antiagregantele plachetare inhibă agregarea plachetară cu formarea trombusului alb.

Fibrinoliticele stimulează fibrinoliza cu lizarea trombusului.

MEDICATIA ANTICOAGULANTA

Anticoagulantele sunt medicamente ce împiedică procesul coagulării, acţionând la nivelul sistemului plasmatic

responsabil de gelifierea sângelui.

Sistemul plasmatic al coagulării este format dintr-un grup de 13 proteine şi glicoproteine activate secvenţial în cadrul

unor reacţii în cascadă la care participă ca substrat accelerator sau ca enzimă.

Prima reacţie esenţială constă în activarea factorului X, care se face pe cale intrinsecă, incluzând factorul XII, activat

prin contactul cu suprafeţe procoagulante şi sub influenţa sistemului kininic-plasmatic, factorul XI, factorul IX, factorul VIII,

cuplat cu ionii de calciu şi o fosfo-lipidă plachetară, şi pe cale extrinsecă, implicând un complex care cuprinde

tromboplastina tisulară şi factorul VII.

A doua reacţie esenţială este transformarea protrombinei în trombină sub influenţa unui complex format din factorul X

activat, ionii de calciu, factorul V activat, cuplat cu o fosfolipidă plachetară.

Acest complex cu funcţie protrombinazică exercită o acţiune proteolitică asupra protrombinei, din care desface un

fragment peptidic, rezultând trombina.

Produsul final al coagulării plasmatice este fibrina, care se formează prin polimerizarea fibrinogenului, modificat sub

acţiunea proteolitică a trombinei.

Reţeua tridimensională de fibrină este stabilzată sub acţiunea transglutaminazică a factorului XIII. Cheagul roşu

rezultat este consolidat prin sinereză şi retracţie realizând hemostaza definitivă.

Coagularea sângelui şi formarea trombusului de fibrină constituie factorul principal în tromboza venoasă.

1

Staza determină iniţierea coagulării, rezultând un trombus friabil, slab fixat de peretele venos, capabil să genereze

accidente embolice.

Imobilizarea la pat după intervenţii chirurgicale şi ortopedice, sau după infarct de miocard favorizează tromboza

venoasă.

Riscul creşte în situaţii care amplifică staza venoasă, şi care cresc vâscozitatea sângelui, situaţii ce dezechilibrează

balanţa coagulolitică fiziologică, în insuficienţa cardiacă, policitemie, macroglobulinemie, cancer, anticoncepţionale

estroprogestative orale.

Anticoagulantele sunt utile în profilaxia primară a trombozei venoase, împiedicând generarea de trombuşi, în

profilaxia secundară, împiedicând extinderea cheagului şi apariţia de accidente embolice, şi la purtători de valve cardiace

protetice (în asociaţie cu antiagregante plachetare).

Terapia cu anticoagulante trebuie controlată clinic şi biologic, pentru evitarea accidentelor prin supradozare.

Complicaţiile majore sunt hemoragiile, ce survin cănd se administrează doze prea mari de anticoagulante. Aceste

manifestări apar şi la doze obişnuite în cazul bolnavilor cu insuficienţă hepatică sau renală. Riscul e mult crescut în

deficite congenitale sau dobândite ale hemostazei. Vârsta înaintată, preexistenţa unor leziuni care sângerează, a ulcerului

gastro-duodenal, a accidentelor vasculare cerebrale, intervenţiilor chirurgicale, a traumatismelor sunt factori de risc ce

containdică medicaţia anticoagulantă.

HEPARINA

Din punct de vedere chimic, heparina este un mucopolizaharid sulfatat, care se găseşte în mastocite, mucoasa

intestinală şi în alte ţesuturi. Este o substanţă macromoleculară (cu GM=750000Da), cu activitate biologică slabă.

Molecula de glicozaminoglican e formată dintr-o alternanţă de glucozamină cu acid uronic, divers substituite cu

grupări sulfat. Ea se comportă ca un polielectrolit anionic.

Preparatele folosite ca medicamente se obţin din plămâni de bovine sau mucoasă intestinală de porcine, şi sunt

formate dintr-un amestec de lanţuri cu GM medie de 10000-15000 Da. Parte din aceste lanţuri heparinice (30%) prezintă

o afinitate marcată pentru antitrombina III, având acţiune anticoagulantă intensă.

Acţiunea anticoagulantă a heparinei, de tip fiziologic, se exercită direct asupra unor factori plasmatici ai coagulării. Ea

este imediată, de durată relativ scurtă şi se evidenţiază atât in vitro, cât şi in vivo. Injectarea a 10000 U intravenos, la un

adult de 70 kg face sângele incoagulabil pentru o perioadă de 15 minute, apoi coagulabilitatea revine treptat în 4-8 ore, cu

un timp de înjumătăţire al efectului de circa 1,5 ore (mai crecut în insuficienţa renală şi la cirotici).

In cazul injectării subcutanate efectul se instalează după o jumătate de oră şi se menţine 8-12 ore.

Inhibarea coagulării este consecinţa cuplării heparinei cu un cofactor, o alfa 2 globulină plasmatică, antitrombina III.

Antitrombina III activează lent şi progresiv proteine enzimatice cu funcţie de serin esteraze, catre intervin în coagulare

trombină, factorul XII-a, XI-a, VII-a, X-a, plasmină, kalikreină. Acţiunea antitrombinei III este mult accelerată de cuplarea

cu heparina, care îi determină modificarea conformaţiei, crescându-i afinitatea pentru proteinele coagulării.

Factorii X-a şi trombina sunt foarte sensibili, fiind inactivaţi în prezenţa urmelor de heparină. Aceasta explică de ce

hipercoagulabilitatea este diminuată chiar la doze mici de anticoagulant, în timp ce efectul terapeutic în condiţii de

tromboză acută necesită doze mai mari.

Heparina clarifică plasma lipemică. Efectul se exercită prin intermediul lipoprotein lipazei, enzimă care, eliberată din

ţesuturi, hidrolizează trigliceridele din componenţa chilomicronilor şi lipoproteinelor VLD.

Heparina este inactivă pe cale orală, deoarece este degradată de sucurile digestive. Molecula sa polară nu poate

trece prin membrane. Nu se absoarbe prin mucoasa bucală.

2

Dozele terapeutice injectate realizează concentraţii plasmatice de 0,2-0,5 U/ml. In cazul accidentelor hemoragice,

nivelul plasmatic trece de 0,5-1 U/ml.

Heparina se leaga de proteinele plasmatice în proporţie de 95%.

Se distribuie extracelular şi nu trece bariera placentară. Volumul aparent de distribuţie este în medie de 58 ml/kg.

Epurarea se face în principal prin metabolizare hepatică, prin reacţii de sulfatare şi depolimerizare. Timpul de

înjumătăţire a concentraţiei plasmatice este de o oră pentru concentraţii de 100 u/kg şi de două ore pentru concentraţii de

400 U/kg. Variaţii individuale sunt de la 40 la 400 minute.

Compoziţia unităţilor preparate de heparină e diferită, aceasta se dozează biologic.

Unitatea internaţională corespunde activităţii anticoagulante specifice produsă de 0,0077 mg etalon internaţional.

Farmacopeea Română prevede că heparina trebuie să aiba o activitate biologică de cel puţin 95 UI/mg când e preparată

din plămâni şi 140 UI/mg când e preparată din alte ţesuturi (raportat la substanţa uscată). In mod obişnuit se consideră că

100 UI corespund la 1 mg.

Heparina se poate introduce intravenos discontinuu sau în perfuzie, sau subcutanat.

a)Curativ

Se injectează intravenos o doză de 10000 U heparină sare sodică urmată de 5000-10000 U la fiecare 4-6 ore, de

preferinţă pe un cateter lăsat pe loc. La copii se administrează iniţial 100 U/kg, apoi 50-100 U/kg la fiecare 4 ore. Perfuzia

la adult se face introducând la început 5000-10000 U direct în tubul către venă, apoi se face introducând 10000 U cu debit

constant în câte 100 ml glucoză izotonă, conţinând 6000 U pentru fiecare 6 ore

b)Profilactic

Se recomandă injectarea subcutanată de doze mici de heparină sare calcică(calciparine) câte 5000 U la fiecare 8-12

ore. Acest preparat conţine 25000 U/ml, permiţând injectarea de cantităţi mici (câte 0,2 ml odată). Volumul marede lichid

poate fi cauză de hemoragie.

Dozarea se face cu grijă, să nu dea hemoragii. Coagularea sângelui sub heparină se investighează: 1.folosind teste

de eficacitate ce explorează coagulabilitatea globală şi 2. teste de securitate, care evaluează factorii interesaţi specific de

anticoagulant.

1. Pentru urmărirea eficacităţii se folosesc:

timpul de coagulare Lee-White, care este cel mai puţin sensibil şi trebuie menţinut de 2-3 ori mai mare decât

valoarea normală.

timpul de recalcifiere HOWELL, care trebiue menţinut de 2-2 ½ mai mare decât valoarea normală

timpul de cefalină (tromboplastină parţială)

timpul de cefalină-caolin. Timpul de cefalină activat este cel mai sensibil;se mai numeşte APTT (timpul de

protrombină parţial activată); în ansamblu măsoară capacitatea de coagulare intrinsecă.

2. Teste de securitate –se urmăreşte:

timpul de trombină; pune în evidenţă, orientativ, cantitatea de fibrinogen şi aproximează heparinemia, a cărei

valoare nu trebuie să o depăşească de 2-3 ori pe cea normală.

Controlul sângelui se face înaintea injectării, pentru administrarea intra- venoasă discontinuă şi oricând în cazul

perfuziei.Când heparina se introduce sub-cutan recoltarea sângelui se face la 6 ore de la injecţie.

Testele de coagulare sunt obligatorii, când se folosesc doze mari curativ şi trebuie efectuate zilnic (de 2 ori pe zi ), la

începutul tratamentului.

Indicaţii

1.terapia trombozei venoase profunde

2.terapia emboliei pulmonare

3

Curativ

-intra-venos în bolus, doza iniţială(5000u în caz de tromboză şi 10000u în caz de embolie) continuând cu

introducerea anticoagulantelor în perfuzie/ sau

-injectare intravenos câte 5000-10000u la fiecare 4 ore în funcţie de testele de laborator(timpul de tromboplastină

parţială trebuie menţinut de 2 ori mai mare).

Tratamentul heparinic intravenos se menţine 1-2 săptămâni, continuând apoi cu heparină subcutanat, un

anticoagulant oral (cumarinic/ sau antiagregante plachetare).

Profilactic

In profilaxia trombozei venoase profunde şi a emboliilor.

1. bolnavi cu risc, care urmează să sufere o intervenţie chirurgicală abdominală sau toracică, în doze mici

injectate subcutanat 5000 U cu 2 ore înaintea operaţiei şi 5000 U la fiecare 8-12 ore postoperator timp de o

săptămână.

2. studiu controlat: tratamentul heoarinic reduce frecvent tromboze venoase profunde postoperatorii de la 25%(

grup netratat) la 8%.

3. asocierea de dihidroergitamină poate adăuga un plus de beneficii terapeutice.

4. folosirea profilactică în intervenţii pe tract genitourinar, pe prostată şi intervenţii neurochirurgicale şi

oftalmologice.

5. alte indicaţii: infarct miocardic acut, proteze valvulare, cardiopatii mitrale.

în coagularea intravasculară diseminată sunt utile doze mici de heparină 5 U/kg/oră în perfuzie intravenoasă în

asociaţie cu transfuzie de plachete

Reacţii adverse

1. Hemoragii, frecvent , chiar cu supraveghere medicală(studii: hemoragii minore-12%, grave-4%, letale-

0,1%).Persoanele cu insuficienţă renală şi femeile vârstnice au risc hemoragic crescut. Hemoragiile sunt uşor de

controlat,la nevoie se foloseşte antidot specific-sulfat de protamină.

2. Trombocitopenie uşoara-dată de consumul de plachete, determinat de stimularea procesului de agregare. Poate

da trombocitopenie gravă (de natură alergică) când există anticorpi antiplachetari.

3. Fenomene rare de natură alergică: febră, frison, eruptii rare de natură alergică: febră, frison, erupţii urticariene, şoc

anafilactic, diaree şi alopecie trecătoare.

4. Folosirea îndelungată poate determina: osteoporoză cu fracturi spontane, hipoaldosteronism.

Contraindicaţii

1. în prezenţa hemoragiilor/tendinţă la hemoragii,

2. ulcer gastric sau duodenal activ,

3. accidente vasculare cerebrale

4. după intervenţii pe S.N.C.

5. pacienţi cu endocardită bacteriană acută

6. prudenţă la: pacienţi cu HTA, afectarea vaselor retinei, insuficienţă hepatică sau renală, antecedente ulceroase,

vârstă înaintată.

7. atenţie la evitarea traumatismelor

8. alergie specifică la anticoagulant

9. atenţie la prescrierea simultană de acid acetilsalicilic, alte antiinflamatorii nesteroidiene, antiagregante plachetare,

anticoagulante cumarinice(ultimele două cu risc de hemoragii)

4

10. în perfuzie a nu se amesteca cu: proteine bazice, enzime, alcaloizi, antibiotice, steroizi (incompatibilităţi multiple)

Soluţia de perfuzie NU trebuie să aibă un pH prea acid.

ANTICOAGULANTELE CUMARINICE

Acţionează ca antivitamine K, active pe cale orală.

Acţiunea se instaleeză lent şi este de lungă durată. După administrarea lor, diminuă progresiv concentraţia de

protrombină (factor II), factor VII, factor IX, factor X. Durata efectului anticoagulant este de 2-10 zile( sau mai mult) după

întreruperea tratamentului.

Mecanism de acţiune

Impiedică modificarea post ribozomală fiziologică dependentă de vitamina K a unor proteine procoagulante sintetizate

în ficat:protrombina, factoriiVII, IX şi X.Sunt afectate anumite proteine anticoagulante, proteinele C şi S.

Anticoagulantele cumarinice, datorită analogiei structurale cu vitamina K, inhibă competitiv epoxireductaza şi

reductaza specifică, împiedicând reciclarea.In prezenţa acestor anticoagulante,ficatul produce şi secretă proteine partial

carboxilate sau necarboxilate,care nu sunt funcţionale cunoscute sub denumirea de PIVKA(protein induced by vitamin K

absence). In mod normal, factorii coagulării dependenţi de vitamina K posedă 10-13 resturi de carboxiglutamat; când

umărul acestora scade la 9, activitatea procoagulantă se reduce la 70%, iar când numarul scade sub 6, activitatea

procoagulantă se reduce sub 2%.

Controlul efectului anticoagulantelor cumarinice se face prin măsurarea timpului de protrombină sau a timpului Quick,

care evaluează activitatea complexului protrombinic, fiind sensibil îndeosebi la libsa factorilor II,VII, X.

Timpul de protrombină se exprimă prin raportul între valoarea obţinută la pacientul tratat cu anticoagulant şi valoarea

martor, normală. Timpul de protrombină trebuie calculat zilnic în primele 4-5 zile de tratament (în spital), în urmatoarele 1-

2 săptamâni de 2 ori pe săptămână şi o dată pe săptămână timp de 1-2 luni şi în continuare o data sau de două ori pe

lună.

Farmacocinetică

Anticoagulantele cumarinice se absorb bine din tubul digestiv.

Se leagă în proporţie mare de albumină (90-99%). Sunt în majoritate metabolizate în ficat. Trec prin bariera

placentară şi prin lapte.

Se administreaza pe cale orală .Iniţial se folosesc doze de atac 3 zile, apoi doze de întreţinere. La început se

recomandă doze mici. Deoarece efectul este deplin după 5-7 zile, dozele de întreţinere nu se modifică la intervale mai

mici.

Indicaţii

1. Profilaxia trombozelor

2. Tratamentul trombozei venoase profunde

Pentru tratamentul curativ al trombozei venoase, se începe cu injecţii cu heparină timp de 1-2 săptămâni, cu cel puţin

5 zile înaintea încetării heparinei se introduce derivatul cumarinic.

Studii efectuate la pacienţi cu infarct miocardic acut arata că tratamentul cu anticoagulante cumarinice reduce cu

20% reinfarctizarea.

5

Alte indicaţii: profilaxia accidentelor embolice la pacienţi cu ...... purtători de valve cardiace protetice.

Reacţii adverse

1. Accidente hemoragice –sunt frecvent provocate de supradozare, stări patologice(afectare hepatică cu deficit de

vitamina K,insuficienţă cardiacă), interacţiuni medicamentoase.

Stări patologice, cum ar fi, ulcerul în evoluţie, leziuni canceroase, HTA, traumatisme, coagulopatii, pot declanşa

hemoragie la doze obişnuite.Apar exeme, fracturi, melenă, epistaxis, hematoame, gingivoragii, hemoptizie, hematemeză.

Hemoragiile provocate de anticoagulantele oralese tratează cu fitomenadionă(antidot specific) .Dozele utile sunt

cuprinse între 5 mg şi 25mg administrate oral,în injecţii intravenoase sau intramusculare.

In cazuri grave se fac transfuzii cu plasmă proaspătă sau se introduc intravenos, concentrate de complexe

protrombinice.

2. Erupţii cutanate, febră, leucopenie, leziuni hepatice, renale (rar).

3. Administrate la gravide dau hemoragii letale la făt şi în trimestrul I malformaţii.

Interacţiuni medicamentoase

Asocierea cu heparina sau anticoagulante plachetare (acid acetilsalicilic) impune prudenţă datorită riscului crescut de

hemoragii.

Antiinflamatoarele nesteroidiene cresc riscul de sângerare. In cazul fenilbutazonei pericolul este mai mare din cauză

că se adaugă şi o acţiune de inhibare a inactivării metabolice a moleculelor de anticoagulant.

Alte medicamente ce cresc riscul de sângerare sunt: sulfinpirazona, metronidazol, co-trimazol, cimetidina,

omeprazolul, tirozina, carbenicilină.

Există medicamente care, asociate cu anticoagulantele cumarinice, le scad eficacitatea, cum ar fi colestiramina, care

migrează absorbţia intestinală a anticoagulantelor; barbituricele, rifampicina, griseofulvina, care grăbesc metabolizarea

anticoagulantelor prin inducţie enzimatică.

Anticoagulantele pot influenţa efectele altor medicamente.In cazul sulfamidelor antidiabetice favorizează reacţia

hipoglicemică; pentru fenitoină creşte toxicitatea.

Preparate

I. ACENOCUMAROLUL (NICOUMALONE, SINTROM, TROMBOSTOP)

Este un derivat cu potenţă mare. Efectul anticoagulant apare la 24-36 de ore de la administrarea primei doze şi este

de scurtă durată, menţinându-se 36-72 de ore după opirea tratamentului. Se absoarbe repede şi complet din tubul

digestiv. Se leagă în proporţie de 98% de proteinele plasmatice şi este metabolizat în totalitate prin oxidare şi reducere,

formând compuşi inactivi ce se elimină prin urină. Are timp de înjumătăţire de 8-11 ore.

Dozare. 4 mg pe zi în primele două zile în două prize, apoi 1-2 mg pe zi într-o singură priză, în funcţie de activitatea

protrombinică.

II. BISCUMACETATUL DE ETIL (ETHYLDICUMAROLUL, TROMEXAN)

Este un derivat de cumarină, cu acţiune rapidă şi de durată scurtă.Acţiunea se instalează în 24-48 de ore şi se

menţine 36-48 de ore. Timpul de înjumătăţire este de 3,5 ore. Ca reacţii adverse se descriu erupţii cutanate şi iritaţie

gastro-intestinală.

III. WARFARINA

6

Este un derivat cumarinic cu efect lent şi de lungă durată. Acesta se instalează în 37-60 de ore şi se menţine 5-7 zile.

Timpul de înjumătăţire mediu este 37 ore.Dozele recomandate sunt iniţial de 10 mg pe zi, apoi de 2-15 mg pe zi. Reacţiile

adverse sunt urticarie, dermatită, febră, greaţă, vărsături, diaree.

IV. FEN PRO CUMONA (FALITHROM)

Este un derivat de cumarină cu proprietăţi asemănătoare warfarinei, cu efect lent şi prelungit. Se instalează în 72 de

ore şi durează 10 zile. Timpul de înjumătăţire este de 7 zile. Reacţiile adverse sunt greaţă, diaree, erupţii cutanate.

V. DIFENADIONA

Este un derivat cu acţiune anticoagulantă foarte variabilă.

Scăderea timpului de protrombină poate persista timp de 20 de zile după oprirea tratamentului.

Dozarea se face astfel: în ziua întâi 80 mg; în ziua a doua 20 mg; apoi câte 5 mg pe zi.

Ca reacţii adverse se pot întâlni tulburări digestive.

ANTIAGREGANTE PLACHETARE

Sunt medicamente inhibitoare ale funcţiilor plachetare.

Mecanism de acţiune

Inhibă fuincţiile plachetare şi împiedică formarea trombusului plachetar.

Plachetele sunt factorul hemostazei responsabil în principal, de tromboza arterială.

Leziunile peretelui vascular, îndeosebi de natură aterosclerotică, provoacă un consum specific de plachete

determinat de formarea trombusului plachetar la nivelul leziunilor endoteliale. In trombembolii arteriale creşte consumul de

plachete şi scade durata vieţii plachetelor. Valvulele protetice şi şunturile provoacă un consum specific de plachete.

Fibrinogenul circulant nu este consumat decât în măsură mică.

Plachetele intervin direct în formarea trombusului arterial, intrând în componenţa acestuia. Mai intervin în coagulare

printr-o fosfolipidă membranară care se leagă de protrombină prin intermediul ionilor de calciu şi, împreună cu factorul V-a

(o parte din el provine din plachete), accelerează transformarea protrombinei în trombină sub influenţa factorului X-a.

Procesul de tromboză constă în formarea iniţială a trombusului alb, plachetar, care se extinde prin coagulare,

rezultând un tromb mixt, alb şi roşu. Tromboza arterială este iniţiată de lezarea endoteliului vascular. Plachetele aderă de

colagenul rămas descoperit, şi de alte glicoproteine. Adeziunea este mediată de factorul VIII (factorul von Willebrand)

care se leagă de receptorul membranar plachetar glicoproteic IIb/IIIa. Pklachetele aderate eliberează acidul arahidonic din

care se formează tromboxan A2 (TX A2). Acesta se fixează de receptori specifici inhibând adenilat ciclaza cu scăderea

disponibilului de AMPc în plachete. Prin intervenţia TX plus a altor mecanisme se produce expunerea unor receptori

membranari plachetari specifici GP IIb/IIIa de care se fixeazăfibrinogenul, legând plachetele între ele, ceea ce explică

procesul de agregare.

Antiagregantele plachetare inhibă diferite funcţii ale plachetelor. Ele alungesc timpul de sângerare, împiedică

adeziunea şi agregarea (provocată de adrenalină, colagen, ADP) şi prelungesc viaţa plachetelor, mai scurtă în bolile

arteriale.

ACIDUL ACETILSALICILIC

Analgezic, antiinflamator şi antipiretic din grupa salicilaţilor.

7

Administrat oral, în doză zilnică, are acţiune antiagregantă plaachetară de lungă durată. Diminuă agregarea

provocată de adrenalină, colagen şi ADP, şi nu afectează procesul de adeziune şi nu prelungeşte viaţa plachetelor.

Inhibarea funcţiilor plachetare se datoreşte inactivării ireversibile a ciclooxigenazei, cu blocarea sintezei de TX A2. Acidul

acetilsalicilic inhibă atât formarea TX A2 cât şi a prostaciclinei.

Administrată pe termem lung, în doze mici, scade mortalitatea prin afectare vasculară. Dozele variază între 30 mg

zilnic şi 1,5 gr/zi sau la două zile.

Indicaţii

1. In boala coronariană cu infarct miocardic acut.

2. Profilaxia sercundară a accidentelor coronare după faza acută a infarctului de miocard (profilaxia primară a

infarctului de miocard este justificată când sunt prezenţi mai mulţi factori de risc, HTA, hipercolesterolemie, fumat).

Reacţii adverse după tratament îndelungat cu aspirină (un an cu doze de un gram)

- pirozis, greaţă, vărsături la 20% dintre bolnavi

- constipaţie, melenă, greaţă la 1% dintre bolnavi

- hematemeză la 0,1%

Containdicaţii

- hemostază deficitară

- hemoragie cerebrală

- ulcer

ALTE ANTIAGREGANTE PLACHETARE

I. SULFINPIRAZONA (ANTURAN)

Este un metabolit al fenilbutazonei folosit ca antiagregant plachetar. Ca mecanism de acţiune, inhibă sinteza TX-lor

blocând reacţia de eliberare, scade capacitatea de aderare al plachetelor de endoteliul vascular şi prelugeşte timpul de

supravieţuire a acestuia în bolile tromboembolice.

II. DIPIRIDAMOL (PERSANTIN)

Inhibă unele funcţii plachetare, prelungeşte viaţa plachetelor datorită modificării interacţiunii cu suprafeţele străine de

organism, de exemplu materiale proteice şi perete vascular lezat. Inhibă fosfodiesteraza plachetară cu mărirea cantităţii

de AMPc în plachete la dozele mari şi stimularea eliberării de prostaciclină din endoteliul vascular cu inhibarea recaptării

şi metabolizării adeniozinei cu creşterea concentraţiei acesteia la interfaţa plachetă-perete vascular.

III. INDOBUFEN (INDOBUFEN)

Este un antiagregant plachetar care inhibă electiv formarea de TX şi împiedică consecutiv eliberarea de ADP,

serotonină şi alţi metaboliţi activi de către plachete.

IV. EPOPROSTENOLUL (FLOLAN) sau prostaciclina

Are acţiune antiagregantă plachetară consecutivă creşterii AMPc; se foloseşte ca o alternativă a heparinei în dializa

renală.

V. TICLOPIDINA (TICLID)

Are acţiune marcată de inhibare a funcţiilor plachetare; împiedică adeziunea şi agregarea, nu permite retracţia

cheagului şiprelungeşte timpul de sângerare.

8

Ca mecanism, blochează receptorii membranari plachetari GP IIb/IIa, ceea ce nu mai permite fibrinogenului să se

mai fixeze pe plachete şi să se lege între ele.

VI. DEXTRANUL 70

Este un polizaharid care formează o soluţie coloidală folosită ca substituent de plasmă. Inhibăfuncţiile plachetelor in

vivo şi poate prelungi timpul de sângerare. Ameliorează microcirculaţia şi împiedică staza, eliminând procesul de formare

aagregatelor plachetare.

MEDICATIA FIBRINOLITICA SAU TROMBOLITICA

Sunt medicamente capabile să lizeze cheagul de fibrină. Ele acţionează prin activarea plasminogenului în

plasmină, enzimă fibrinolitică fiziologică. Activarea în plasmină a plasminogenului constă în desfacerea legăturii arginină-

valină din molecula plasminogenului, ceea ce-i permite să-şi modifice conformaţia, devenind capabil de activitate

proteolitică. Plasminogenul poate fi activat în plasmină pe cale intrinsecă dependent de factorul XII al coagulării, pe cale

extrinsecă prin activarorul tisular al plasminogenlui format de endoteliul vascular şi prin urokinaza formată de celulele

renale, şi prin activatori exogeni folosiţi ca medicamente, cum ar fi streptokinaza,o enzimă streptococică, sau preparate de

urokinază, activatori tisulari.

Mecanism de acţiune. Fibrinoliticele introduse în circulaţia sistemică se leaga de plasminogenul fixat pe cheagul de

fibrină şi lizează fibrina, desfăcând cheagul. Trombusul se recanalizează cu restabilirea circulaţiei locale. Proteoliza se

exercită şi asupra fibrinogenului din plasmă, provocând o “stare litică”. O parte din trombolitice afectează îndeosebi

fibrina, respectiv trombusul, fiind fibrino-selective, cu un cert avantaj terapeutic.

STREPTOKINAZA SI UROKINAZA

Streptokinaza este o proteină cu MR 47 400 obţinută prin filtrarea culturii de streptococi β-hemolitici. Ea formează un

complex cu plasminogenul,având acţiune proteolitică specifică asupra plasminogenului liber, transformându-l în plasmină,

ceea ce îi conferă proprietăţi trombolitice. Ca urmare scade nivelul fibrinogenului, scade nivelul plasminogenului, scade

nivelul α 2-antiplasminei (un inactivator fiziologic) şi creşte produsele de degradare ale fibrinei.

Indicaţii

In infarctul miocardic acut produce o recanalizare la 50% din bolnavi la 90 de minute de la începerea

tratamentului (22% doar la heparină), scade cu 25% mortalitatea, la 1-3 săptămâni coronare permeabile la 75% (65% prin

heparinare).

In embolia pulmonară acută are efecte superioare heparinei,prin reperfuzia arterei pulmonare obstruate şi scăderea

presiunii arteriale pulmonare.

In tromboza venoasă profundă a membrului inferior lizează trombusul în 75% din cazuri.

In ocluzii arteriale periferice se intoduce local intraarterial.

Farmacocinetică. Are timp de înjumătăţire de 23 minute, deci se introduce în perfuzie obligatoriu.

Dozare

In IM coză unică de 1,5 milioane UI în decurs de o oră în primele ore ale .infarctului.

In tromboze arteriale sau venoase, iniţial 250000 UI, apoi 1,5milioane UI/oră timp de 4 ore.

9

Există posibilitatea perfuziei intraarteriale selective: în infarctul miocardic acut se introduc intracoronarian 20000 UI în

câteva minute, apoi 2000-4000 UI/ minut timp de ½ ore, până la 1 ½ ore. Injectarea locală realizează un procent mai

mare de recanalizare a coronarelor.

Tromboza sistemică pe termen lung obligă la controlul timpului de trombină,care trebuie menţinut la valori de până la

2-4 ori mai mari decât normal. Pentru aceasta ar putea fi necesară asocierea de heparină 500-800 UI/oră după primele 16

ore de perfuzie cu streptokinază.

Tromboliza sistemică pe termen scurt, când streptokinaza se administrează la 6 ore, necesită determinarea timpului

de tromboplastină parţial activată (APTT) la o oră după terminarea perfuziei. Dacă APTT-ul este sub 60 de

secunde(N=35-45 sec.), se începe o perfuzie cu heparină 1500UI/oră; pentru valori de 60-80 secunde se administrează

1200 UI/oră, iar la valoride peste 80 secunde se dau 1000 UI/oră, reajustând doza la 6-10 ore.

Pentru tromboliza de o oră nu este necesar controlul de laborator.

Reacţii adverse

1. sângerări superficiale, sinereze, rareori HDS;

2. hemoragii cerebrale; impun tratament cu perfuzii cu sânge sau plasmă proaspătă, şi administrarea de aprotimină şi

acid aminocaproic pentru inhibarea proteolizei.

Se evită puncţiile venoase nejustificate şi nu se fac injecţii intramusculare.

Contraindicaţii

1. sângerări interne vechi,

2. intervenţii chirurgicale intracraniene şi intraspinale,

3. accidente cerebro-vasculare în ultimele doua luni,

4. rar embolii distale,

5. reacţii alergice, deoarece are proprietăţi antigene (se dozează anticorpii anti- streptokinază, care la 6 zile sunt

crescuţi).

ANISTREPLAZA

Este un complex cuprinzând streptokinază cuplată cu lis-plasminogen uman acilat

După injectare intavenoasă începe dezacilarea, cu generarea activităţii trombolitice. Afectează fibrinogenul

provocând sindromul litic, cu scăderea vâscozităţii sângelui.

Indicaţii

Infarct miocardic acut– scade dimensiunea infarctului şi prezervă funcţia ventriculului stâng şi permite reperfuzarea

coronarelor.Nu este necesară asocierea cu heparină.

Complicaţiile sunt hemoragii, ca şi la streptokinază, şi reacţiile adverse alergice, datorită capacităţilor antigenice ale

moleculei.

UROKINAZA

Se ambalează în flacoane de 5000, 25000, 100000 UI. Este o proteină sintetizată în rinichi şi în culturi de celule

renale; are GM=54000 Da. Este un activator direct al plasminogenului, pe care îl transformă în fibrină. Proteoliza

plasmatică este mai slabă ca la streptokinază.

Are timp de înjumătăţire de 16 minute, deci se foloseşte doar în perfuzie.

Indicaţii

10

In tratamentul ocluziei arteriale şi venoase prin trombus recent al emboliei pulmonare, când streptokinaza nu poate fi

folosită. Are rezultate ca şi streptokinina

In infarctul miocarid acut, în bolus 1,5 milioane UI şi apoi 1,5 milioane în 90 minute de perfuzie.

Embolii pulmonare-4000-5000 UI/kg corp/oră timp de 12 ore.

Reacţii adverse

1. hemoragii

2. febră

3. nu este antigenă

4. costă foarte mult

PROUROKINAZA

Este forma circulantă inactivă a urokinazei, care are o selectivitate foarte mare pentru cheagul de fibrină. Are timp de

înjumătăţire egal cu 7 minute, deci se va administra în perfuzie intravenoasă. Are eficacitate terapeutică asemănătoare cu

a urokinazei.

HEPARINELE CU GREUTATE MOLECULARÃ MICÃ

Obţinere: prin fracţionare sau depolimerizare chimică sau enzimatică a heparinei standard.

Există 3 tipuri de preparate medicamentoase care au proprietăţi asemănătoare:

1. nadroparina (nadroparine, fraxiparine) cu GM medie de circa 4500

2. tedelparina (tedelparine, fragmin) cu GM medie 4000-6000

3. enoxparina (enoxparine, clexane) cu GM mică

Caracteristici biologice: caracteristica principală constă în acţiunea de inhibare a factorului X-a. Acţiunea de

inhibare a trombinei este slabă sau nulă- aceasta nu se poate lega de molecula de heparină de dimensiune mică

(cuplarea nu este posibilă când molacula are mai puţin de 16 unităţi monozaharidice)

Mecanism de acţiune:1. inhibă funcţiile plachetare, stimulate în primele zile după intervenţii chirurgicale, ceea ce

poate contribui la efectul antitrombotic; 2. cresc deformabilitatea plachetelor şi granulocitelor şi scad vâscozitatea

sângelui, uşurând circulaţia; 3. nu au proprietăţi lipolitice şi nu diminuă nivelul aldosteronului seric, aşa cum face heparina

standard.

Farmacocinetică: Injectate subcutanat au biodisponibilitate superioară şi constantă. Moleculele sunt captate în

proporţie mică de celulele reticuloendoteliale, ceea ce determină mărirea timpului de înjumătăţire la 4 ore şi creşte durata

efectului anticoagulant, care se menţine 18 ore.

Indicaţii: profilaxia trombozei venoase şi a emboliilor de cauză medicală sau chirurgicală. Se folosesc in chirurgia

ortopedică şi în general la persoanele vârstrnice. Scad frecvenţa trombozei venoase, a emboliilor pulmonare şi a

accidentelor letale.

Dozare: a). O singură injecţie subcutanat /zi pe o durată de 7-10 zile (prima injecţie se face la câteva ore înaintea

intervenţiei). Se face astfel: de 3000 UIAX-a(unităţi internaţionale anti factor X-a) pentru fraxiparină şi tedelparină, şi 20-40

mg pentru clexane.

b). Pentru tratamentul curativ al trombozelor venoase profunde sunt necesare doze mai mari- 100UI AX-

a/kg la 12 ore, timp de 10 zile.

11

c). In prevenirea coagulării în circuitul circulaţiei extracorporeale la bolnavii supuşi hemodializei, se

injectează în linia arterială a circuitului de dializă enoxaparină 1 mg/kg la începutul şedinţei (doza este suficientă pentru 4

ore).

Supravegherea biologică: Se face determinând activarea anti factor X-a, care se măsoară în UI (unităţi

internaţionale). Pentru dozele uzuale folosite profilactic, activitatea anti X-a circulantă este sub 0,3 UI la 3-4 ore de la

injecţie. Excepţie fac bolnavii cu insuficienţă renală, care au tendinţă la acumulare.

Reacţii adverse: sunt asemănătoare celor produse de heparina standard:

-hemoragiile au o frecvenţă mai rară,

-trombocitopenia este relativ rară (determinare de două ori pe săptămână)

-rar reacţie cutanată la locul injecţiei.

12