terapia imunologica psoriazis

123

TERAPIA IMUNOLOGICÃ ÎN PSORIAZIS

M. ALECU*, GABRIELA COMAN*, IONICA COSTACHE*, ANCA AGAVRILOAIE*

Bucureºti

DermatoVenerol. (Buc.), 53: 123-131

Summary

Accumulation of certain data in the last ten yearsregarding the immunological mechanisms involved inpsoriasis phatogeny, oriented the therapeutical researches toa serial products trying to block these mechanisms. Thetechnical possibilities to obtain monoclonal antibodies orchimerical proteins, as the genetic recombinant techniques,made possible the obtaining of some molecules totally orpartially blocking a certain typical biological structureinvolved in the immune response.

For psoriasis therapy, some structures withimmunological function have been chosen as a target forimmune processes blockade in this disease.

Clinical practice demonstrates that lymphocyte Treceptor and TNF alpha activity blockade have results thatsustain their clinic use.

Clinical studies realized by now with products like:alefacept, efalizumab, infliximab, etanerecept emphasize agood therapeutic response, especially in psoriatic arthritisand in media to severe forma of psoriasis. The side effectseven appreciable did not lead to the treatmentsuppression.

Presently the immunological therapy (biological) inpsoriasis represents an alternative therapy never a firstintention one, reserved to the severe forms of psoriasisand to the patients that did not responded to othertherapies.

Key words: pathogen mechanisms, immunologicaltherapy, psoriasis.

* Spitalul Clinic de Dermato-Venerologie „Prof. Dr. Scarlat Longhin“ Bucureºti.

Rezumat

Acumularea de date certe despre implicareamecanismelor imunologice în patogenia psoriazisului aorientat cercetãrile terapeutice spre o serie de produse careîncearcã sã blocheze acest mecanism. Posibilitãþile tehniceexistente de obþinere a anticorpilor monoclonali sau aproteinelor chimerice, ca ºi a tehnicilor de recombinaregeneticã au permis obþinerea unor molecule care pot blocaparþial sau total o anume structurã biologicã implicatã înrãspunsul imun.

Pentru terapia psoriazisului au fost alese mai multestructuri cu funcþii imunologice ca þintã pentru blocareaproceselor imune din aceste afecþiuni.

Practica clinicã a demonstrat cã blocarea receptorilorde la nivelul limfocitelor T ºi blocarea activitãþii TNF alfaau rezultate care le permit utilizarea clinicã.

Studiile clinice efectuate pânã în prezent cu acesteproduse: alefacept, efalizumab, infliximab, etanerecept,evidenþiazã un rãspuns terapeutic bun, în special în formele depsoriazis artropatic ºi formele medii spre severe de psoriazis.

Efectele secundare evidenþiate pânã în prezent deºiapreciabile au dus în puþine cazuri la oprirea tratamentului.

În prezent terapia imunologicã (biologicã) în psoriazisreprezintã o terapie de alternativã, niciodatã de primãintenþie, rezervatã formelor severe de psoriazis la pacienþiicu psoriazis care nu au rãspuns la alte tipuri de terapie.

Cuvinte cheie: mecanisme patogene, terapieimunologicã, psoriasis.

REFERATE GENERALE

În prezent se considerã cã psoriazisul repre-zintã o afecþiune inflamatorie mediatã imun,caracterizatã clinic prin placarde eritematoasescuamoase ºi care evolueazã în pusee de activitateurmate de perioade de remisiune cu duratãvariabilã [1].

Patogenia psoriazisului a evidenþiat o serie demodificãri legate de keratinocite, limfocite T,celule endoteliale, fibroblaste dermale, sau o seriede gene care codificã mai multe tipuri de proteinecu rol în proliferarea keratinocitelor.

În prezent se admite cã principalele modi-ficãri patologice întâlnite în psoriazis sunt:proliferarea ºi diferenþierea anormalã ºi rapidã akeratinocitelor ºi infiltratul inflamator de lanivelul dermului ºi epidermului.

Alterarea procesului de diferenþiere a kera-tinocitelor în sensul unei proliferãri anormale ºirapide a fost principala modificare patologicãobservatã ºi reprezintã ºi în prezent elementulcentral al patogeniei psoriazisului. O serie deaspecte au evidenþiat rolul limfocitelor T îniniþierea ºi menþinerea acestui proces. Iniþial s-ademonstrat prezenþa limfocitelor T activaterespectiv (Th1) ºi modificãrile inflamatorii pe carele genereazã ºi ulterior s-a stabilit faptul cãproliferarea anormalã a keratinocitelor în pso-riazis este dirijatã sau dependentã de activitatealimfocitelor T activate [2]. Modul de interacþiuneîntre limfocitele T activate ºi keratinocite serealizeazã în principal prin intermediulcitokinelor proinflamatorii (de tipul Th1): inter-feron gamma, TNFalfa.

Alte molecule implicate în proliferareaanormalã a keratinocitelor sunt E selectinele ºimoleculele din clasa HLA-DR. La nivelul limfo-citelor T activate s-au identificat molecule(markeri) CD2+, CD3+, CD5+, CLA+, CD28,CD45RO, CD25 (receptorul pentru IL-2) ºiCD27 [3].

Mai multe experimente demonstreazã legã-tura directã dintre limfocitele T ºi proliferareakeratinocitelor din psoriazis. Astfel s-a demon-strat cã injectarea de IL-2 , un activator puternic allimfocitelor T, în leziunile de psoriazis au ca efectexacerbarea acestor leziuni. De asemenea utili-zarea experimentalã a unei proteine de fuziunecare are proprietãþi citotoxice asupra celulelor ceexprimã activ receptori pentru IL-2, fãrã sãacþioneze asupra keratinocitelor , care nu exprimã

aceºti receptori, are ca efect reducerea clinicã ºihistologicã a leziunilor de psoriazis [4]. Sedemonstreazã faptul cã procesul patogen dinpsoriazis este iniþiat ºi întreþinut de interacþiunealimfocitelor T, celulelor prezentatoare de antigenºi a keratinocitelor prin intermediul citokinelor.Proliferarea anormalã a keratinocitelor pare sãîntreþinã activarea anormalã a limfocitelor Trealizând o adevãratã autosusþinere a proliferãriikeratinocitelor ºi ducând la perpetuarea pro-ceselor inflamatorii.

În esenþã imunopatologia psoriazisului are labazã tot un rãspuns imun desfãºurat conformschemei clasice – activarea celulelor prezen-tatoare de antigen, cuplarea prin intermediulmoleculelor de adeziune (ICAM-1 ºi LFA-1 decelula prezentatoare de antigen ºi LFA-1 ºi CD2de pe limfocitele T) prezentarea antigenuluilimfocitelor ºi exprimarea de cãtre limfocite areceptorului pentru antigen (T cell receptor),apariþia cascadei de citokine ca factorul stimu-lator al coloniilor de granulocite (GM-CSF)factorul de creºtere epitelial (EGF), IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, interferon gamma, ºi TNF alfa. Efectulacestui proces imunologic în cazul psoriazisuluipare sã nu fie apariþia elementelor efectoare alerãspunsului imun (anticorpi ºi limfocite Tactivate specifice) ci numai producþia de citokineîn special de tip Th1 care au ca efect proliferareakeratinocitelor, migrarea neutrofilelor, angioge-nezã, creºterea exprimãrii moleculelor deadeziune [5].

Deºi s-a dovedit experimental cã existã orelaþie cauzalã între limfocitele T activate ºimodificãrile legate de diferenþierea ºi proliferareaîn psoriazis, teoria imunã a patogeniei pso-riazisului prezintã ºi o serie de aspecte mai puþinclare. Unul dintre acestea ar fi modul de iniþiere alrãspunsului imun ºi inflamator în psoriazis. Unposibil rãspuns ar fi cã activarea limfocitelor T aravea la bazã stimuli (antigene) localizate lanivelul keratinocitelor.

Teoria geneticã a psoriazisului respectivasocierea psoriazisului cu antigenele HLA-Cw6 ºirolul genelor PSORS completeazã fãrã sã excludãteoria imunologicã a patogeniei psoriazisului.

Aspecte particulare ale terapiei imunologiceîn psoriazis

Evidenþierea manifestãrilor imunologice ºiinflamatorii la nivelul leziunilor de psoriazis ºi

124


stabilirea unei relaþii cauzale directe între acestemodificãri au orientat cercetãrile terapeutice spreblocarea acestor mecanisme.

Astfel s-a avut în vedere blocarea activitãþiilimfocitelor T prin blocarea proteinelor desuprafaþã (cu funcþie în activare sau adeziune),blocarea celulelor prezentatoare de antigen saublocarea activitãþii citokinelor proinflamatoare.Acumularea cunoºtinþelor în producerea pentruuz experimental dar ºi clinic a anticorpilormonoclonali a contribuit semnificativ în rea-lizarea unor produse capabile sã inhibe acti-vitatea unui receptor, proteinã de adeziune saucitokinã. Au apãrut, experimental, o serie deproduse cu rezultate foarte bune în blocareadiverselor structuri biologice atât pe culturi cât ºila nivelul modelelor animale experimentale depsoriazis. Modelele animale (transplant de pielecu leziune psoriazicã umanã la ºoarece cu sistemimun deprimat; hiperplazii cutanate like psoriazisla ºoarece) deºi reprezentau condiþii experi-mentale superioare culturilor de keratinocite, nureuºesc sã ofere suficiente elemente pentru aevidenþia cu certitudine calitãþile terapeutice alepreparatelor utilizate.

Din aceste motive studiile clinice care auutilizat produse ce încercau sã blocheze la unanumit nivel lanþul imun inflamator din psoriazisau avut ºi au în continuare o importanþã deosebitã.

Evidenþierea importanþei mecanismelor imu-nologice în psoriazis a condus la ideea cãlimfocitul T activat ca element central al acestormecanisme poate constitui o veritabilã þintãpentru terapia psoriazisului. În esenþã terapiacunoscutã cu methotrexat sau ciclosporinã seadreseazã atât proliferãrii keratinocitelor cât ºidiminuãrii rãspunsului imun (inflamator) la nivelcutanat care are ca element central limfocitul T.Terapia citostaticã în psoriazis realizeazã oscãdere a rãspunsului imun în componenta sainflamatorie dar cu preþul unor efecte secundareuneori greu de acceptat.

Din aceste motive s-a cãutat sã se punã lapunct o terapie „imunologicã” (biologicã) cu ospecificitate mai mare având ca þintã limfocitul Tactivat sau o serie de molecule legate deactivitatea limfocitelor T cum ar fi: moleculele deadeziune sau citokinele. Progresele realizate înimunologia experimentalã ºi cele legate deobþinerea de anticorpi monoclonali capabili sã

blocheze o citokinã sau un receptor de pesuprafaþa unei celule au dus la apariþia uneimedicaþii imunologice în psoriazis.

Absenþa unor modele experimentale animalecapabile sã reproducã psoriazisul experimental laanimale ca ºi conexiunea care existã în cadrulreþelei de citokine sau a moleculelor/receptor saumolecule de adeziune de pe suprafaþa limfo-citelor T a generat o serie de îndoieli legate fie deeficacitatea acestui gen de medicaþie fie deexistenþa unor efecte secundare multiple încascadã care ar apãrea la blocarea unei citokine.

Din aceste motive studiile clinice au prezentato importanþã deosebitã utilizarea acestor tipuri demedicamente s-a fãcut cu o deosebitã prudenþã,indicaþiile terapeutice s-au lãrgit treptat. Deasemenea au existat medicamente cu mecanismimunologic care deºi teoretic trebuiau sã obþinãun efect terapeutic foarte bun nu au confirmatclinic ºi fie cã s-a renunþat la ele fie cã au rãmas înexpectativã.

Astfel pe parcursul ultimilor 6-8 ani s-auîncercat la nivel clinic mai multe produse careîncercau sã blocheze rãspunsul imun inflamatorîn psoriazis. Dintre acestea unele au rãmas în fazade experiment clinic, altele cautã sã intre înpractica clinicã sau câteva produse au intrat înpractica clinicã fiind supuse unor evaluãri clinicepermanente.

Absenþa unor studii multicentrice desfãºuratepe mai mulþi ani privind efectele favorabile aleunui produs utilizat sau neincluderea acestuiprodus în protocoalele de tratament recomandateîn terapia psoriazisului sau în cadrul terapiiloralternative sau de excepþie ale acestei boli face caacest produs sã prezinte o utilizare limitatã, chiardacã iniþial s-au raportat rezultate bune,acceptabile din punct de vedere clinic.

În prezent o serie de produse cu acþiune lanivelul mecanismelor imune din psoriazis audepãºit faza experimentelor clinice ºi au intrat înpractica clinicã ca metode alternative de terapie înpsoriazis.

Dintre aceste produse cele mai importantevizeazã activitatea limfocitelor T sau activitateaunor citokine proinflamatorii.

Limfocitele ca þintã în terapia psoriazisuluiPreparatele din aceastã categorie încearcã sã

blocheze o serie de receptori situaþi pe limfocite T,foarte importanþi în activitatea acestora.

125


Terapia anti CD25. S-a încercat blocareareceptorului CD25 pentru Il-2 de pe suprafaþalimfocitelor T, utilizând anticorpi monoclonalicare au în structurã imunoglobuline umanedirijate împotriva receptorului CD25. Rezultateleclinice cu preparatele comerciale basiliximab,doclizumab au fost relativ modeste la pacienþii cuPASI>30, sau în formele stabilizate de psoriazisavând în prezent o utilizare limitatã [6].

Terapia anti CD4. Limfocitele T helperexprimã pe suprafaþa lor molecule CD4 iar acestelimfocite se gãsesc în proporþie de peste 80% înderm inclusiv la nivelul plãcii de psoriazis.Limfocitele care exprimã acest marker suntesenþiale pentru dezvoltarea unui rãspuns imunpreluând antigenul procesat de celuleleLangerhans ºi iniþiind rãspunsul imun specific.Blocarea acestor molecule prin intermediulanticorpilor monoclonali în psoriazis a condus lareducerea leziunilor în proporþie de 50% (750mg/curã administrat intravenos 99 de zile) darrezultatele au fost inconstante semnalându-sefebrã ºi cefalee [7]. Preparatele de acest tip au înprezent o utilizare extrem de limitatã existândpuþine studii clinice cu preparate de acest tip.

Terapia anti CD2. Blocarea receptorului CD2de pe limfocitele T s-a realizat prin intermediulunei molecule de fuziune realizatã prin fuziuneamoleculei LFA-3 (human function associatedantign 3) ºi porþiunea Fc a IgG1 umane.

Prin blocarea receptorului CD2 s-a avut învedere blocarea activitãþii limfocitelor T, înspecial limfocitele T de memorie. Preparatulrezultat numit alefacept prin porþiunea LFA-3 seprinde de receptorul CD2 de pe limfocitul Tblocând cuplarea acestuia cu LFA-3 de pe celuleleprezentatoare de antigen. Totodatã porþiunea IgG1 de pe alefacept se prinde de porþiunea Fc acelulelor NK care la rândul lor induc o apoptozãselectivã a limfocitelor T de memorie [8].

Studiile clinice au utilizat alefaceptul înadministrare iv în dozã de 7,5 mg/sãptãmânã sauîn administrare im în dozã de 15 mg/ sãptãmânã(preparatul omevive) în cure de 12 sãptãmâni..Rezultatele dupã 12 sãptãmâni au evidenþiat oscãdere a indicelui PASI sub 75% în 21% din 166de pacienþi trataþi.

Pacienþii care au fost supuºi terapiei de tipplacebo au prezentat îmbunãtãþire a simptomelorclinice între 5 ºi 18% [9,10].

Alte studii evidenþiazã cã pe un numãr de 507pacienþi cu plãci cronice de psoriazis care auprimit 10 sau 15 mg de alefacept odatã pesãptãmânã 12 sãptãmâni, 33% din pacienþii careau primit 15 mg/sãptãmânã au prezentat oreducere a PASI 75% ºi 28% din pacienþii care auprimit dozã de 10 mg/sãptãmânã au prezentat oreducere de 75% a indicelui PASI [9].

Alte studii evidenþiazã cã dupã 12 sãptãmânide tratament în aceleaºi doze rezultatele notabilese situeazã în jur de 30%/Eliss/2001 [11].

De asemenea Haider considerã cã alefaceptulduce în medie la reducerea leziunilor de psoriazisîn 50% din pacienþii trataþi iar rãspunsul la acestpreparat depinde de o serie de mecanismegenetice, respectiv de activarea unor gene carecodificã proteinele CD69, sau foarte posibilgenele care regleazã TCR, CD3 [12].

S-a demonstrat cã terapia cu alefacept 15mg/sãptãmânã la pacienþii cu PASI 75 poatemenþine dupã terminarea curei de 12 sãptãmâniun rãspuns la nivelul PASI 50 timp de 7 luni. Îngeneral se apreciazã cã un rãspuns bun la terapiese poate observa dupã primele sãptãmâni [9].

Studiile realizate de Scheinfield, considerã cãterapia cu alefacept nu conduce la obþinerea unorrezultate mai bune decât alte terapii ca foto-terapia, ciclosporina, methotrexatul, Scheinfieldconsiderã cã terapia cu alefacept ºi fototerapiasunt sinergice ºi se pot asocia. Rezultatelestudiilor sale aratã cã la pacienþii trataþi cu ambelemetode rãspunsul favorabil a fost în 75% dincazuri [13].

Se considerã cã terapia cu alefacept este binetoleratã chiar atunci când se administreazã încure prelungite. Un efect secundar însã îlreprezintã scãderea numãrului de limfocite T.Este necesarã monitorizarea numãrului delimfocite T ºi întreruptã terapia cu alefacept dacãvalorile limfocitelor T scad sub 250 celule/ ml.Scãderea numãrului de limfocite T produsã dealefacept nu pare sã fie influenþatã de asocierea cucorticoterapia localã în primele 4 sãptãmâni detratament. Dupã aceastã perioadã corticoterapiapoate accentua scãderea numãrului de limfocite Tprodusã de alefacept. [14].

În administrarea alefaceptului nu s-a sem-nalat apariþia de reacþii adverse de tipulinfecþiilor, afecþiunilor maligne, sau apariþieianticorpilor în titruri crescute dar s-a semnalat

126


apariþia durerilor de cap, infecþii ale cãilorsuperioare respiratorii superioare, sindroamepseudogripale. [3].

Terapia antiCD11a. Molecula CD11a repre-zintã o subunitate a LFA-1 antigen asociat funcþieilimfocitare). LFA-1 are capacitatea de a se lega deligandul sãu specific, molecula de adeziuneICAM-1 exprimatã pe suprafaþa celulelor prezen-tatoare de antigen dar ºi pe celulele endoteliale ºipe keratinocite. Blocarea cu anticorpi mono-clonali a moleculei CD11a reduce activareaprecum ºi capacitatea de circulaþie a limfocitelorT. Preparatul comercial numit efalizumab este unanticorp monoclonal de tip IgG1 uman care arecapacitatea de a bloca molecula CD11a de lanivelul limfocitelor T.

Primele studii au utilizat efalizumab dozã de1mg/Kg/sãptãmânã timp de 12 sãptãmânipentru pacienþii cu plãci psoriazice moderate ºisevere. Rezultatele foarte bune care au dus laîmbunãtãþirea evidentã a indicelui PASI (PASI75)s-au obþinut dupã 12 sãptãmâni de tratament la27% din pacienþi comparativ cu 4% la placebo.Extinzându-se tratamentul la 24 de sãptãmâninumãrul de pacienþi care au ajuns la PASI75 a fostde 44% din totalul de 556 de pacienþi [15].

Alte studii au cãutat sã mãreascã doza deefalizumab la 2mg/sãptãmânã timp de 12 sãptã-mâni sau sã mãreascã perioada de administrare la60 sau respectiv 108 sãptãmâni. Rezultatele auevidenþiat o creºtere a numãrului de pacienþi curãspuns pozitiv în jur de 60-64% cu o creºtere nufoarte mare faþã de terapia standard 1mg/Kg/sãptãmânã/12 sãptãmâni [16].

Un studiu realizat de Berends în 2007 care autilizat în terapia psoriazisului etanerecept (45 decazuri) ºi efalizumab 17 cazuri în doze ºi cure de12 sãptãmâni (doza de 2 X 50 mg etanerecept ) curezultate asemãnãtoare studiilor anterioare laambele preparate. O menþiune pentru efalizumabunde s-a înregistrat un numãr mai mare detratamente întrerupte [17].

O serie de studii evidenþiazã cã la doze de1mg/Kg corp se obþine o reducere evidentã aleziunilor de psoriazis în 27% din cazurile tratatecomparativ cu rãspunsuri bune în 4% din cazurice au urmat terapie placebo. Leziunile încep sã seremitã dupã 2 luni iar recãderea apare la 5% dinpacienþii trataþi.

S-au semnalat cazuri de asociere a unorleziuni de tip psoriazis pustulos sau de apariþie aeritrodermiei în cazul apariþiei unei discon-tinuitãþi în terapie. De asemenea s-au semnalat oserie de efecte adverse ca dureri de cap, greaþã,mialgii, anemie ºi trombocitopenie autoimunã[18, 19].

Citokinele ca þintã terapeuticã în psoriazis

Secreþia de citokine reprezintã o etapãobligatorie în dezvoltarea rãspunsului imun sauinflamator.Considerând psoriazisul o afecþiuneinflamatorie mediatã imun, blocarea citokinelorproinflamatorii ar putea teoretic sã reducã acestrãspuns împiedicând astfel alterarea procesuluide diferenþiere terminalã a keratinocitelor.

S-a demonstrat pe modele experimentale cãhiperplazia epitelialã este dependentã în specialde TNF alfa (factorul de necrozã tumoralã),citokinã secretatã de keratinocite. Keratinociteleprezintã o secreþie bazalã de TNF alfa dar înprocese hiperplazice epiteliale TNF alfa are valoricrescute masiv atât la nivel seric cât ºi la nivellocal. Din aceste motive s-a cãutat sã se blochezeactivitatea acestei citokine pentru a reducehiperplazia epitelialã.

Activitatea citokinelor, inclusiv a TNF alfa,are un caracter pleiotropic cu efecte multipleasupra multor tipuri de celule imune sauneimune inclusiv keratinocite. Blocarea activitãþii,fie ºi a unei singure citokine, poate aveaconsecinþe la distanþã pe diferite tipuri de celulecare exprimã receptori pentru aceste citokine. Maimult acþiunea citokinelor fiind în cascadã însensul cã o citokinã induce sinteza altei citokine ºiaceasta la rândul ei induce sinteza altei citokine,blocarea activitãþii unei citokine poate duce laperturbarea în lanþ a reþelei de citokine. Pe de altãparte faptul cã existã numeroase citokine cuactivitate sinergicã, blocarea unei citokine poate fisuplinitã cu uºurinþã de celelalte citokinediminuându-se astfel efectul blocãrii. Din acestemotive alegerea ca þintã terapeuticã a uneicitokine poate avea efecte clinice imprevizibilemergând de la efecte secundare foarte numeroasepe alte tipuri de celule la lipsa oricãrui efect atâtfavorabil cât ºi nefavorabil la nivelul celulelor pecare citokina respectivã îºi exercitã funcþiaprincipalã.

127


Infliximab. Infliximab este un anticorpmonoclonal chimeric (om/ºoarece de tip IgG1k)în care regiunea constantã a imunoglobulinei esteumanã iar regiunea variabilã este murinã.Infliximabul are capacitatea de a se cupla atât cuTNF alfa seric cât ºi cu formele transmembranaleale TNF alfa. Prin aceastã blocare, TNF alfa numai poate sã se cupleze cu receptorii proprii ºi nuîºi mai exercitã acþiunea proinflamatorie ºi decreºtere a hiperplaziei epidermice.

În prezent infliximabul este utilizat întratamentul bolii Chron , al artritei reumatoide ºiîn formele moderate ºi severe de psoriazis ca ºi înartrita psoriazicã.

Cura de infliximab presupune administrareaiv a 5 mg/Kgcorp sau 10 mg/Kg corp timp de 2ore în sãptãmânile 0,2,6, ºi poate fi repetat ca osingurã administrare la intervale de 8-12 sãptã-mâni cu rezultate foarte bune [20].

Alte studii au utilizat acelaºi ritm deadministrare dar în doze de 3 mg/Kg corp ºi 5mg/Kg corp pe un umãr de 249 de pacienþi.Rezultatele apreciate în sãptãmâna 10 când s-aconstatat un maxim de rãspuns la pacienþii trataþi,indiferent de dozã, au evidenþiat cã 72% dinpacienþii trataþi cu doza de 3 mg/Kg corp ºi 88%din pacienþii trataþi cu doza de 5 mg/Kg corp auprezentat o îmbunãtãþire cu 75% a indicelui PASI.În lotul placebo aceastã îmbunãtãþire a fostîntâlnitã la 6% din pacienþi.

Dupã sãptãmâna 10 a început un declin alrãspunsului menþionat la pacienþii trataþi cu3mg/Kg corp iar la celãlalt lot efectul favorabil s-a menþinut pânã în sãptãmâna 14. Din acestemotive s-a readministrat câte o dozã de 3 mg/Kgcorp ºi respectiv 5 mg/Kg corp în sãptãmâna 26cu menþinerea efectului favorabil încã câtevasãptãmâni [21].

Un studiu efectuat de Reich în 2005 pe unnumãr de 378 pacienþi cautã sã prelungeascãefectul favorabil obþinut în sãptãmâna 10 dupãcura clasicã cu 5mg/Kg corp sãptãmânile 0,2,6.Astfel dupã aceastã curã administreazã aceeaºidozã la un interval de 8 sãptãmâni pânã lasãptãmâna 46. Rezultatele obþinute au evidenþiatîn sãptãmâna 10 un numãr de 80% din pacienþi auprezentat o îmbunãtãþire a indicelui PASI (PASI75). În sãptãmâna 24, 82% din pacienþi prezentauPASI 75% (numai 4% la placebo) iar în sãptãmâna50, 61% din pacienþi prezentau PASI 75%. Ca

rezultate extreme, 26% din pacienþi (77 din 301)care au primit infliximab au prezentat remisiunecompletã iar 9% (27 pacienþi) în sãptãmâna 10 nuau rãspuns la tratament sau rãspunsul a fost multmai redus. În general rãspunsul terapeutic favo-rabil se poate evidenþia din sãptãmâna a 6-a. [22]

Tot acelaºi autor evidenþiazã efectele pre-lungirii curei de infliximab la 46 de sãptãmânidupã modelul studiului precedent cu îmbu-nãtãþirea semnificativã a indicilor de calitate avieþii la pacienþii cu psoriazis [23].

S-a demonstrat cã terapia cu infliximab areefect ºi asupra leziunilor unghiale din psoriazisAstfel Rich /2008 trateazã 378 de pacienþi cupsoriazis (forme moderate ºi severe) cu doze de 5mg/Kg corp administrate în sãptãmâna 0,2,6.Urmate de administrarea aceleiaºi doze la 8sãptãmâni pânã în sãptãmâna 46.

Din totalul de 378 de pacienþi, 305 prezentauleziuni caracteristice de psoriazis la nivelulunghiilor. Rezultatele au evidenþiat la 10 sãptã-mâni, la 24 de sãptãmâni ºi la 50 de sãptãmâni oreducere pânã la dispariþie a leziunilor unghialela 10 sãptãmâni la 6,9% din pacienþi,la 24 desãptãmâni la 26,2% din pacienþi ºi la 50 sãptãmânila 44,7% pacienþi 24].

Infliximabul are efect ºi în formele clinice depsoriazis care evolueazã ºi cu alte tipuri deleziuni în afara celor întâlnite în psoriazisulvulgar cum ar fi: psoriazisul pustulos generalizat,psoriazisul eritrodermic sau psoriazisul artro-patic. Un studiu în acest sens a fost realizat dePaulo Chon în 2007care a utilizat un lot de 27 depacienþi dintre care 5 cu psoriazis eritrodermic 3cu psoriazis pustulos generalizat ºi 13 cupsoriazis ºi artritã psoriazicã iar restul cupsoriazis vulgar generalizat. Toate aceste formede psoriazis au fost refractare la tratamenteleuzuale aplicate de mai multe ori. Doza deinfliximab a fost de 5 mg/Kg corp aplicatã însãptãmânile 0,2,6 ºi apoi la 8 sãptãmâni în medie78 de sãptãmâni.

Rezultatele au evidenþiat cã în medie la 68%din pacienþi au prezentat în sãptãmâna 14 oîmbunãtãþire a indicelui PASI de 75%. Pacienþii cupsoriazis pustulos generalizat s-au încadrat înaceastã valoare medie având o îmbunãtãþirerelativ rapidã a sindromului clinic 25].

În prezent se încearcã lãrgirea indicaþiilor deutilizare a infliximabului la o serie de afecþiuni

128


dermatologice cum ar fi: dermatita atopicã,pitiriazis rubra pilar, pioderma gangrenosum ºileziunile cutanate de sarcoidozã. În toate acesteafecþiuni TNF alfa are un rol patogenic importantprin proprietãþile sale proinflamatorii 26].

Administrarea infliximabului s-a fãcut iniþialca monoterapie, ulterior s-a demonstrat cãinfliximabul poate fi asociat cu terapia localãclasicã (acid salicilic ºi cortocoizi) sau poate fiasociat cu methotrexatul. 25].

Administrarea prelungitã a infliximabului adus la apariþia mai multor efecte adverse. Astfels-au semnalat reacþii de hipersensibilitateîntârziatã, mialgii, artralgii, febrã, rash, creºtereavalorii transaminazelor, cefalee, vertij, infecþii(infecþii cu germeni oportuniºti dar ºi o creºtere ariscului de infecþie TBC).

O reacþie adversã aparte este datã de apariþiamodificãrilor biologice autoimune respectivprezenþa anticorpilor anti ADN dc la pacienþiitrataþi cu infliximab. Gottlieb [21] apreciazã cãanticorpii ANA apar în proporþie de 25% dinpacienþii trataþi iar anticorpii anti ADN dc înproporþie de 4,3 %. Prezenþa acestor tipuri deanticorpi nu este asociatã cu scãderea valorilorcomplementului seric (fracþiunile C3 ºi C4) darnici nu este influenþatã de administrarea demethotrexat. Semnificaþia clinicã a acestoranticorpi nu este cunoscutã. În general reacþiileadverse apãrute în cursul administrãrii deinfliximab se remit în câteva luni de la între-ruperea tratamentului. Riscul de apariþie a uneitumori maligne prin blocarea TNF alfa, elementimportant în lupta antitumoralã a organismului,teoretic, pare sã fie crescut dar greu evidenþiatde studiile clinice. Paulalhon citeazã cã peparcursul tratamentului s-a diagnosticat otumoare benignã de stomac ºi la un alt pacientcu epiteliomatozã a prezentat câteva epitelioamebazocelulare [25].

Etanerecept. Etanerecept este format dintr-omoleculã recombinantã care conþine receptorulp75 al TNF ºi porþiunea Fc a unei imunoglobulineIgG1 umanã. Etanereceptul are capacitatea de a secupla cu receptorul TNF alfa împiedicândcuplarea acestuia cu receptorii de pe suprafaþacelulelor blocând astfel acþiunea acestei citokineproinflamatorii.

Etanereceptul s-a dovedit a fi eficace înspondilite anchilozante ºi în formele medii saumedii spre severe de psoriazis.

Dozele utilizate iniþial au fost de 50 mg/sãptãmânã timp de 12 sãptãmâni în administraresubcutanatã. Dozele mai mici de 50 mg/sãptãmânã încercate au avut un rãspunsnesatisfãcãtor [27].

Într-un studiu efectuat de Gotlieb s-aadministrat etanerecept în doze de 25 mg de 2 oripe sãptãmânã ºi de 50 mg de 2 ori pe sãptãmânãajungându-se ca rãspuns PASI la 75% dupã 12sãptãmâni de tratament la 34% ºi respectiv 49%din pacienþi. Continuând tratamentul la 24 desãptãmâni rezultatul menþionat a fost realizat de44% ºi respectiv 59% din pacienþi. Studiul a fostrealizat pe un numãr de 672 de pacienþi.

Un alt studiu efectuat pe un numãr de 49 depacienþi cu psoriazis sever rezistent la alte formede terapie în care s-au utilizat aceleaºi dozerespectiv 25 mg/bisãptãmânal ºi 59 mg bisãp-tãmânal Ahmad obþine rezultate asemãnãtoarerespectiv la 24 de sãptãmâni indicele PASI 75% afost atins la 47% din pacienþi ºi 66% din pacienþiîn sãptãmâna 48. Un pacient a dezvoltattuberculozã extrapulmonarã ºi s-a semnalatleucopenie ºi trombocitopenie tranzitorie, cincipacienþi au dezvoltat reacþii autoimune de tipANA [28].

ªi în cazul etanereceptului ca inhibitor al TNFalfa s-au semnalat fenomene autoimune apreciatecã apar la 6% din pacienþi, mai scãzute decât altetipuri de reacþii adverse apreciate la 12% dinpacienþi [29]. Teoretic existã riscul de dezvoltare aunor neoplazii prin inhibare TNF.

Interleukina 10 Interleukina 10 a reprezentato þintã terapeuticã în tratamentul psoriazisuluidatoritã capacitãþii de acþiune asupra celulelorimune rezidente în piele cât ºi asupra kera-tinocitelor . IL-10 are în ansamblu un rol de alimita procesul inflamator prin prevenirea uneisupradimensionãri a rãspunsului imun. Înprimele studii efectuate administrarea subcutanãde IL-10 a redus leziunile de psoriazis dupã 6-7sãptãmâni de tratament [30].

În prezent se considerã cã IL-10 are efectterapeutic în psoriazis datoritã proprietãþilor saledar modul de utilizare în clinicã este încã înstudiu.

129


Interleukina 20 Este o citokinã din familia decitokine a interleukinei 10. IL-20 este implicatã înprocese proliferative în angiogenezã ºi în chemo-taxie. IL-20 produce ºi o îngroºare a epidermului, acþionând stimulator asupra diverselor categoriide celule din piele pentru a produce citokineproinflamatorii. În prezent se considerã cãblocarea IL-20 poate fi o posibilã terapie înpsoriazis [31]. Alte citokine care ar putea constituio þintã terapeuticã în psoriazis sunt: IL-4, IL-8, IL-12, IL-18 [30].

Modul de utilizare a terapiei imunologice

Acumularea de date privind terapia imuno-logicã în psoriazis , formele artropatice dar ºiformele comune, ca ºi noutatea tratamentului aufãcut ca sã se poatã elabora o serie de ghiduriprivind modul de utilizare acestei terapii. Acesteghiduri cuprind o serie de noþiuni sau moduriterapeutice pentru utilizarea terapiei imuno-logice. Valoarea lor este limitatã în timp noþiunilecuprinse în aceste ghiduri putând fi îmbunãtãþitesau schimbate în funcþie de experienþaacumulatã.

Majoritatea ghidurilor terapeutice privindterapia imunologicã sunt focalizate pe rãspunsulla câteva întrebãri: care pacienþi beneficiazã deacest tip de terapie, ce preparat (schemã tera-peuticã) alegem cum evaluãm rãspunsul ºi ceefecte secundare urmãrim. La acestea se adaugãinformarea ºi consensul pacientului propus spretratament [29].

La prima întrebare rãspunsul prezintã maimulte aspecte. În primul rând indicaþia majorã, oconstituie psoriazisul artropatic. Tendinþa actualãeste de a lãrgi sfera de aplicabilitate a terapieiimunologice la psoriazisul pustulos, sau lapsoriazisul vulgar mediu ºi sever dar rezistent laalte forme de tratament, terapia imunologicãnefiind în prezent terapie de primã intenþie. Dealtfel trebuie avut în vedere raportul risc/beneficiu în cazul terapiei imunologice compa-rativ cu acelaºi raport în cazul altor tipuri deterapii. În afarã de indicaþia de afecþiune estenecesarã ºi indicaþia de pacient . Trebuie sã neasigurãm cã starea clinicã a pacientului ca ºi risculindividual de a dezvolta o serie de afecþiuni(tuberculozã, afecþiuni precanceroase, sindroameautoimune) nu interferã negativ cu efectelesecundare cunoscute ale terapiei imunologice.

Alegerea preparatului este în prezent dificilãneexistând suficientã experienþã clinicã pentrufiecare preparat în parte ºi neexistând studiicomparative între preparatele utilizate. Schematerapeuticã este bine sã fie cât mai apropiatã deschemele cunoscute cu respectarea punctelor decontrol al rezultatelor obiºnuite pânã în acelmoment. O experienþã clinicã deosebitã privindutilizarea unui preparat poate fi baza unorîmbunãtãþiri a schemei terapeutice clasice.

Efectele secundare nedorite apãrute în cursulterapiei imunologice în psoriazis pot fi extrem denumeroase ºi cu un impact clinic apreciabil. Esteexplicabil deoarece se intervine (terapeutic)asupra unor celule (limfocitele T) sau citokine(TNF alfa) care au numeroase funcþii în organism.Blocarea activitãþii acestor structuri, chiar ºiparþialã, duce la apariþia a numeroase ºi variateefecte secundare care trebuie monitorizate.

În ceea ce priveºte aprecierea rezultatelorclinice s-au cãutat metode obiective de apreciere aacestora. Se considerã în prezent cã indicele deseveritate a psoriazisului (PASI) poate fi un modde apreciere obiectiv. În ceea ce priveºtepsoriazisul pustulos, când indicele PASI este maipuþin utilizabil, s-a utilizat un indice care ia înconsideraþie suprafaþa afectatã, numit BSA (bodysurface area). Calitatea vieþii s-a obiectivat prinindicele DLQ I (Dermatological Life Quality Index).

Concluzii

Intrat în redacþie: 5 mai 2008

130


În prezent terapia imunologicã (biologicã) înpsoriazis reprezintã o alternativã la terapiileclasice din psoriazis. Este cert cã acest tip deterapie are efecte clinice apreciabile în special înpsoriazisul artropatic ºi în formele severe depsoriazis inclusiv psoriazisul pustulos. Înprezent terapia imunologicã nu este o terapie deprimã intenþie, fiind utilizatã în special încazurile rebele la alte terapii. Indicaþia efectuãriiterapiei imunologice în psoriazis presupuneaprecierea raportului risc/beneficiu/cost pentrufiecare pacient. Efectele adverse, deºi numeroase,au dus în puþine cazuri la întrerupereatratamentului dar ele trebuie monitorizate ºiinterpretate în contextul clinic al fiecãrui pacientcare a primit acest tip de terapie. În esenþã înprezent , terapia imunologicã în psoriazis este oterapie pentru situaþii de excepþie în evoluþiapsoriazisului.

Bibliografie1. Cristofers E., Morowietz U. – Psoriasis in

Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine,Sixth Ed., editori: Freedberg MI. Eisen A., Wolff k.,2003, ol. 1, 42, 401-427.

2. Guttman-Yassky E., Krueger J.G. – Psoriasisevolution of pathogenetic concepts and newtherapies through phases of translational research.British J. of Dermatol. 2007, 157, 1103-1113.

3. Bos J.D., De Rie M.A. – The pathogenesis ofpsoriasis: immunological facts and speculationsImmunol. Today 1999, 20, 40-46.

4. Gottieb S.L., Gilleaudeau P., Jhonson R. et all. –Response of psoriasis to a lymphocyte selectivetoxin (DAB 389IL-2) suggests a primary immunebut not keratinocyte pathogenic bases. Nat. Med.1995 1, 442-447.

5. Krueger J.G. – The immunologic bases for thetreament of psoriasis with new biologic agent. J.Am Acad. Dermatol. 2002, 46, 1-23.

6. Krueger J.G., Walters I.B., Miyazana M. – Succesfulin vivo blockade of CD25 on T cells byadministration of humanized anti TAC antibodiesto patients with psoriasis. J. Am Acad. Dermatol.2000, 43, 448-458.

7. Gottlieb A.B., Lebwohl M., Shirin et all. – Anti CD4monoclonal antibody treatment of moderate tosevere psoriasis vulgaris: resum of pilot, multi-center multiple-dose, placebo-controlled study. J.Am. Acad. Dermatol. 2000, 43, 595-604.

8. Kruger G.G. – Current concepts and review ofalefacept by the treatment of psoriasis Dermatol.Clin. 2004, 22, 407-426.

9. Lebwohl M., Christopherd E., Langley R. – Aninternational randomised, double-blind placebo-controlled phase 3 trial of intramuscular alefaceptin patients with chronic plaque psoriasis. Arch.Dermatol. 2003, 139, 709-717.

10. Pqpp Kim A. – The long-term efficacy and safety ofnew biological tharpies for psoriasis. Arch.Dermatol. Res. 2006, 298, 7-15.

11. Ellis C.N., Krueger G.G. – Treatment of chronicplaque psoriais by selective targeting of memoryeffector T lymphocytes. N. Engl. J. Med. 2001, 345,248-255.

12. Neider A.S., Lowes M.A., Gardner N. – Novelinsight into agonistic mechanism of alefacept invivo: differentially expressed gene may serve asbiomarkers of response in psoriasis patients. TheJournal. Of Immunolo. 2007, 178, 7442-7449.

13. Scheinfield N. – Alefacept: its safety profile, afl-label uses and potential as part of combinationtherapy in psoriasis. J. of Dermatol. Treatment 2007,18(4), 197-208.

14. Langewouters A.M., Bovenschen J.N., De JongE.M. – The effect of topical corticosteroids incombination with alefacept on circulating T cellsubsets in psoriasis. J. of Dermatol. Treatment 2007,18 (5), 279-285.

15. Gordon K.B., Papp K.A., Hamilton T.K. –Efalizumab for patients with moderate to severeplaque psoriasis: a randomised controlled trialJAMA 2003, 290, 3073-3080.

16. Menter A., Gordon K., Carey W. – Efficacy andsafety observed during 24 weeks of efalizumabtherapy in patients with moderate to severe plaquepsoriasis. Arch. Dermatol. 2005, 141, 31-38.

17. Berends M.A., Maartje A.M., Diressen J, Rieke J.B.– Etanerecept and efalizumab treatment for forhigh-need psoriasis. Effect and side effects inprospective cohort study in outpatients clinicalpractice. J. of Dermatol. Treatment, 2007, 18, 76-83.

18. Menter A., Gordon K., Corey W. – Efficacy andsafety observed during 24 weeks of efalizumabtherapy in patients with moderate to severe plaquepsoriais. Arch Dermatol. 2005, 141, 31-38.

19. Dogra A., Sachdeva S. – Biological therapy inpsoriasis. Indian J. Dermatol.Venerol. Lepros., 2006,72 (4), 1-12.

20. Winterfield L., Menler A. – Psoriasis and itstreatment with infliximab mediated tumor necrosisfactor blockade. Dermatol. Clin. 2004, 22, 437-444.

21. Gotlieb A.B., Evans R., LI S., – Infliximab inductiontherapy for patients with severe plaque – typepsoriasis: a randomised double-blind, placebo-controlled trial J. Am. Acad. Dermatol. 2004, 51, 4.

22. Reich K., Nestle FO., Papp Kim et al. – Infliximabinduction and maintenance therapy for moderateto severe psoriasis: a phase III multicentric doubleblind trial. Lancet 2005, 366, 1367-1374.

23. Reich K., Nestle F.O., Wu Y. – Infliximab treatmentimproves productivity among patients withmoderate to severe psoriasis. European J. of Dermatol.2007, 17, 381-384.

24. Rich P.G., Christofer E.M., Reich K., Nestle F.O. –Baseline nail disease in patient with moderate tosevere psoriasis and response to treatment withinfliximab during 1 year. J. Am.Acad. of Dermatol.2008, 58 (2), 224-231.

25. Poulalhon N., Begon E., Leblet C. – A follow-upstudy in 28 patients treated with infliximab forsevere recalcitrant psoriasis: evidence for efficacyand high incidence of biological autoimmunity.British J. of Dermatol. 2007, 156, 329-336.

26. Rigopoulos D., Korfitis C., Gregoriu S., –Infliximab in dermatological treatment: beyondpsoriais. Expert Opinio non Biological Therapy, 2008,8(1), 123-133.

27. Gotlieb A.B., Matheson R.T., Love N. – Arandomised trial of etanerecept as monotherapyfor psorisis. Arch. Dermatol 2003, 139, 1627-1632.

28. Ahmad K., Rogers S. – Two years of experiencewith etanerecept in recalcitrant psoriasis. British J.of Dermatol. 2007, 156, 1010-1014.

29. Smith C.H., Ansley A.V., Barker J.N. – BritishAssociation of Dermatology guidlines for use ofbiological intervention in psoriasis. British J. ofDermatol. 2005, 153, 486-498.

30. Reich K., Bruck M., Grafe A. – Treatment ofpsoriasis with IL-10. J. Invest. Dermatol. 1998, 111,1235-1236.

31. Numerof R.P., Asadullah K. – Cytokine and anti-citokyne therapies for psorisis and atopicdermatitis. Biodrugs 2006, 20(2) 93-103.

131


terapia imunologica psoriazis

Documents