terapia migrenei

47
TERAPIA MIGRENEI-CONCEPTII ACTUALE Migrena este o afectiune neurovasculara cronica caracterizata prin atacuri recurente de cefalee severa cu caracter pulsatil, cu durata de 4-72 ore, insotita de disfunctie autonoma si in unele cazuri de aura cuprinzand semne neurologice tranzitorii, in special din sfera vizuala. Progresele in intelegerea fiziopatologiei migrenei au dus la descoperirea unei noi clase de medicamente specifice antimigrenoase: agonistii selectivi ai receptorilor serotoninei 5-HT 1B si 5-HT 1D ("triptanii") care au schimbat viata multor pacienti migrenosi. In ciuda acestor progrese, migrena ramane o afectiune subdiagnosticata, iar terapiile disponibile prea putin folosite. In terapia migrenei exista atat mijloace farmacologice, cat si nefarmacologice. Tratamentul nefarmacologic al migrenei se bazeaza pe masuri igieno-dietetice si de modificare a regimului de viata, in vederea evitarii factorilor precipitanti sau agravanti ai cefaleei. Tratamentul farmacologic al migrenei poate fi : I. preventiv (profilactic) - administrat zilnic, chiar daca este prezenta sau nu cefaleea II. acut (simptomatic) - abortiv al atacului migrenos, care pote fi: 1. nespecific (antiinflamatoare nesteroidiene, antiemetice) 2. specific antimigrenos (derivatii de secara cornuta, triptanii).

Upload: anamaria27

Post on 05-Jul-2015

387 views

Category:

Documents


8 download

TRANSCRIPT

Page 1: TERAPIA MIGRENEI

TERAPIA MIGRENEI-CONCEPTII ACTUALE

Migrena este o afectiune neurovasculara cronica caracterizata prin atacuri recurente de cefalee severa cu caracter pulsatil, cu durata de 4-72 ore, insotita de disfunctie autonoma si in unele cazuri de aura cuprinzand semne neurologice tranzitorii, in special din sfera vizuala.

Progresele in intelegerea fiziopatologiei migrenei au dus la descoperirea unei noi clase de medicamente specifice antimigrenoase: agonistii selectivi ai receptorilor serotoninei 5-HT 1B si 5-HT 1D ("triptanii") care au schimbat viata multor pacienti migrenosi. In ciuda acestor progrese, migrena ramane o afectiune subdiagnosticata, iar terapiile disponibile prea putin folosite.

In terapia migrenei exista atat mijloace farmacologice, cat si nefarmacologice.

Tratamentul nefarmacologic al migrenei se bazeaza pe masuri igieno-dietetice si de modificare a regimului de viata, in vederea evitarii factorilor precipitanti sau agravanti ai cefaleei.

Tratamentul farmacologic al migrenei poate fi :

I. preventiv (profilactic) - administrat zilnic, chiar daca este prezenta sau nu cefaleea

II. acut (simptomatic) - abortiv al atacului migrenos, care pote fi:

1. nespecific (antiinflamatoare nesteroidiene, antiemetice)2. specific antimigrenos (derivatii de secara cornuta, triptanii).

 

TRATAMENTUL NEFARMACOLOGIC AL MIGRENEI - se bazeaza pe educarea pacientului in ceea ce priveste evitarea factorilor precipitanti ai atacului:

respectarea orelor de somn, cu evitarea privarii de somn sau al somnului excesiv;

respectarea orarului relativ fix al meselor, fara omisiunea meselor, cu un aport alimentar corespunzator; cu evitarea unor alimente specifice care pot declansa migrena (branzeturi, ciocolata, ceapa, rosii, alcool, citrice, vin rosu, bere, alcool distilat) si a sevrajului la cafea;

evitarea stresului si a altor factori emotionali; evitarea factorilor de mediu precum: lumina puternica si intermitenta,

exercitiul fizic intens; modificarile rapide ale presiunii atmosferice; mirosurile puternice; expunerea la frig; traumatismele craniene

renuntarea la folosirea de anticonceptionale; evitarea infectiilor intercurente.

Page 2: TERAPIA MIGRENEI

TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL MIGRENEI

TRATAMENTUL PREVENTIV (PROFILACTIC)

Tratamentul profilactic al migrenei se administreaza in absenta cefaleei, pentru a reduce frecventa si severitatea atacurilor migrenoase anticipate.

Tratamentul preventiv se administreza selectiv, numai la pacientii cu atacuri migrenoase frecvente, pe o durata de timp variabila:

episodic -administrat imediat inaintea aparitiei unui eveniment cunoscut ca precipitant al atacului migrenos (exercitiu fizic)

subacut -administrat pe o perioada limitata de timp in care pacientii sunt expusi unui factor precipitant (ascensiune la o mare altitudine) sau in conditiile in care exista un prag migrenos scazut (menstra), pacientul primind medicatia inainte si dupa expunere.

cronic -continuu in vederea reducerii frecventei atacurilor migrenoase .

Decizia se ia in functie de frecventa, severitatea, durata atacurilor migrenoase, precum si in functie de raspunsul acestora la tratament. Daca cefaleea survine 1-2 zile/luna nu este nevoie de tratament profilactic, daca aceasta apare 3-4 zile/luna poate indicatia de tratament preventiv este discutabila, iar la pacientii cu peste 5 zile migrena/luna indicatia de tratament preventiv este certa. Pacientii migrenosi neresponsivi la medicatia acuta a atacului migrenos, care prezinta o dizabilitate marcata sunt candidati la tratamentul profilactic. Daca atacul migrenos apare de cel putin 2 ori pe luna, daca pacientul are risc de rebound, daca jurnalul pacientului releva o tendinta de crestere a frecventei atacurilor migrenoase este mai bine sa introducem tratament preventiv.

Circumstantele in care este indicat un tratament profilactic cronic sunt :

Unul sau mai multe atacuri pe luna care determina disabilitate care dureaza 3 sau mai multe zile;

Contraindicarea sau ineficienta medicatiei simptomatice; Folosirea medicatiei abortive mai mult de 2 ori pe saptamana; Circumstante speciale cum ar fi migrena hemiplegica sau rare atacuri

cefalalgice care determina disfunctii severe neurologice, cu riscul aparitiei unui deficit neurologic permanent.

Fiecare medicament trebuie inceput la o doza minima care trebuie treptat crescuta. Trebuie explicate pacientilor reactiile adverse ale preparatelor folosite, metisergida este de evitat datorita complicatiilor fibrotice, iar in cazul valproatului trebuie atrasa atentia asupra riscului de teratogenitate. Aproximativ 2/3 din pacientii aflati sub tratament preventiv prezinta o reducere de 50% a frecventei atacurilor migrenoase.

Page 3: TERAPIA MIGRENEI

In afara mijloacelor farmacologice "clasice" (beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu, antidepresive, etc.), in profilaxia migrenei se folosesc si medicamentele anti-convulsivante, in special la pacientii migrenosi cu modificari EEG intercritice sau care sunt rezistenti la medicatia profilactica "clasica".

Medicamente folosite pentru tratamentul profilactic al migrenei

MEDICAMENT DOZA REACTII ADVERSE

Beta Blocante

Propranolol

Metoprolol

 

40-120 mg x2/zi

100-200 mg /zi

 

Oboseala

Contraindicat la astm bronsic

Amitriptilina 25-75 mg la culcare

Somnolenta

Divalproex (valproate)

400- 600 mg x2/zi

Somnolenta, crestere in greutate, tremor, caderea parului, teratogeneza, anomalii hematologice si hepatice

Flunarizina 5-15 mg /zi Oboseala, crestere in greutate, depresie, parkinsonism

Agonisti serotoninergici

Pizotifen

 

0,5-3 mg/zi

 

Somnolenta, crestere in greutate

Methysergide 1-6 mg/zi Somnolenta, crampe musculare, caderea parului, fibroza retroperitoneala

Medicamente folosite fara dovezi ale beneficiului terapeutic

Verapamil 160-320 mg/zi Constipatie, edeme pretibiale, tulburari de conducere atrio-ventriculare

Inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei

  Anxietate, insomnie

Medicamente in curs de evaluare

Page 4: TERAPIA MIGRENEI

Gabapentin 900-2400 mg/zi

Oboseala, ameteala

Topiramate 25-200 mg/zi Confuzie, parestezii, pierdere in greutate

Beta-blocante - Nu s-a stabilit inca o diferenta clara a eficientei diferitelor tipuri de beta-blocante in migrena (propranolol, metoprolol, timolol, nadolol, atenolol), astfel ca alegerea unuia dintre acestea depinde de beta-selectivitatea lor, de efectele adverse si de reactia individuala a fiecarui pacient. Se prefera nadolol si atenolol datorita timpului de injumatatire lung si profilului favorabil al efectelor adverse, desi propranololul ramane in continuare un medicament foarte util. Folosirea lor este indicata in special la pacientii care prezinta asociat migrenei angina pactorala sau hipertensiune arteriala. Sunt contraindicate la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, astm bronsic, sindrom Raynaud si diabet insulino-dependent. Deaorece beta-blocantele pot determina somolenta, oboseala, tulburari de somn, cosmaruri nocturne, depresie, tulburari de memorie si halucinatii trebuie evitate la pacientii depresivi. Ele limiteaza capacitatea de efort fizic si folosirea lor este limitata la atleti.

Antagonisti serotoninici - Metisergida este utila in tratamentul profilactic al migrenei. Efectele adverse sunt reprezentate de: dureri musculare tranzitorii, claudicatie, disconfort abdominal, greata, crestere ponderala, halucinatii. Cea mai importanta reactie adversa o reprezinta aparitia fibrozei retroperitoneale, pulmonare si endocardiace. Din acest motiv se recomanda pauze de 4 saptamani dupa fiecare 6 luni de administrare a metisergidei.

Pizotifenul este un antagonist 5HT 2 si 5-HT 1, structural inrudit cu antidepresivele triciclice, fara interactiune cu drogurile antimigrenoase specifice (ergotamina, sumatriptan). Este recomandat la adolescenti in doze de 0,5-1,5 mg/zi, iar la adulti de 3 mg/zi. Efectele sale adverse constau din somnolenta, stimularea apetitului cu crestere in greutate.

Blocantele canalelor de calciu - Noile date patogenice care incadreaza migrena in familia canalopatiilor, de calciu, justifica folosirea medicamentelor blocante ale canalelor de calciu in profilaxia migrenei. Dintre blocantele canalelor de calciu folosite in profilaxia migrenei, verapamilul este cel mai eficient, in special la pacientii cu hipertensiune arteriala asociata sau la care administrarea de beta-blocanti este contraindicata. Se foloseste la pacientii cu migrena cu aura prelungita sau cu infarct migrenos, neavand reactii adverse neuropsihice se poate folosi la pacientii cu tulburari cognitive. Cel mai important efect advers al verapamilului este constipatia.

Flunarizina este cel mai activ medicament din aceasta clasa. Folosirea ei este limitata datorita simptomelor parkionsoniene pe care le produce prin activitatea sa antidopaminergica. Se poate folosi atat in tratamentul atacului de migrena cu

Page 5: TERAPIA MIGRENEI

aura (20 mg i.v.) cat si in tratamentul profilactic al migrenei hemiplegice familiale sau al migrenei asociate cu hipertensiune.

Cyclandelate inhiba acumularea de calciu intraneuronal, contractia fibrelor musculare netede din peretele arterial precum si agregarea plachetara; de asemenea inhiba eliberarea serotoninei din plachete. Se pare ca acesta antagonizeaza specific chiar canalele de calciu voltaj dependente P/Q implicate in patogenia migrenei. Studiile clinice desfasurate pana in prezent evidentiaza o eficienta clinica asemanatoare propranololului, cu o incidenta scazuta a reactiilor secundare si o tolerabilitate buna. Validarea eficientei sale necesita insa studii suplimentare.

Antidepresivele - se folosesc in tratamentul profilactic al migrenei antidepresivele triciclice (amitriptilina, nortriptilina, doxepin), in special la pacientii cu tulburari de somn. Sunt utile in special la pacientii cu depresie sau anxietate asociate migrenei. De asemenea, se folosesc inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI) cum sunt fluoxetina, paroxetina si sertralina, avand in vedere profilul favorabil al efectelor adverse. Fluoxetina si-a dovedit eficacitatea in cefaleea cronica zilnica. Se pare ca venlafaxina, primul inhibitor al recaptarii serotoninei si norepinefrinei ar fi de asemenea eficient, dar pana acum nu s-au facut studii care sa ateste acest lucru. Efectele adverse cele mai frecvent intalnite ale antidepresivelor sunt: uscaciunea gurii, sedarea, stimularea apetitului cu crestere ponderala, toxicitate cardiaca, hipotensiune arteriala, disfunctii sexuale.

Alte medicamente utile in profilaxia migrenei sunt:

- Cyproheptadina este un antihistaminic care are si proprietati antiserotoninice folosit ocazional in migrena. Efectele sale adverse includ sedarea, cresterea ponderala, senzatia de gura uscata, ameteala .

- Clonidina este un agonist al receptorilor adrenergici a centrali cu valoare limitata in profilaxia migrenei la femeile aflate la menopauza care nu doresc sa ia tratament hormonal de substitutie.

- Magneziul este un stabilizator al pragului migrenos, indicat in profilaxia migrenei in cantitate de 300mg x 2/zi .

- Riboflavina (vitamina B2) si Acidul lipoic sunt benefice in migrena prin corectarea disfunctiei mitocondriale .

TERAPIA ANTICONVULSIVANTA IN MIGRENA

Folosirea medicatiei antiepileptice pentru profilaxia migrenei se justifica pornind de la ideea ca ambele sunt afectiuni cronice, caracterizate prin atacuri recurente de disfunctie a SNC. Substratul fiziopatologic este existenta unei stari de

Page 6: TERAPIA MIGRENEI

hiperexcitabilitate cu modificari EEG intre atacuri, subiectul prezentand un prag convulsivant/migrenos scazut. Acest prag este conditionat genetic si poate fi influentat de factorii de mediu si de terapia anticonvulsivanta. In plus, in unele forme de migrena (sindrom Bickerstaff) poate apare alterarea tranzitorie a starii de constienta.

In cazul migrenelor cu anomalii EEG s-a observat un raspuns pozitiv al simptomatologiei la tratamentul anticonvulsivant, ceea ce este o dovada circumstantiala pentru o asociere intre migrena si epilepsie. De asemenea, in unele cazuri, intreruperea tratamentului anticonvulsivant a determinat recrudescenta atacurilor migrenoase.

Intr-un studiu pe 25 de pacienti cu migrena (exclusiv migrena simptomatica, migrena bazilara, complicata sau asociere migrena-epilepsie) care prezentau pe traseul EEG interictal descarcari de complex varf-unda si nu se ameliorau la administrarea de ergotamina, antihistaminice, antidepresive sau beta-blocante, Radhakrishnan a gasit un raspuns clinic bun la administrarea de fenitoina sau fenobarbitona .

Difenil-hidantoina (Fenitoinul) este un stabilizator al membranei neuronale prin blocarea canalelor de sodiu. Avand in vedere efectele adverse importante in cazul folosirii cronice a fenitoinei (neuropatie periferica, tulburari cognitive, hiperplazie gingivala, fibroza pulmonara, acnee, hirsutism, teratogenitate), cercetarile s-au indreptat spre cautarea altor medicamente antiepileptice in profilaxia migrenei.

Trialurile cu carbamazepina si valproat de sodiu au aratat ca aceste medicamente sunt indicate in profilaxia migrenei, chiar in cazurile de cefalee rezistenta la alte antimigrenoase.

Carbamazepina are efect antiepileptic prin stabilizarea membranei neuronale ca urmare a blocarii canalelor de sodiu, cu reducerea transmisiei sinaptice. Efectul analgezic a fost sesizat initial in nevralgia trigeminala esentiala unde a devenit tratamentul specific, ulterior a fost utilizat si in alte tipuri de nevralgii si in migrena. Ea deprima performantele psihomotorii si nu trebuie asociata cu alcoolul, este de evitat administrarea la conducatorii auto. In cazul folosirii indelungate poate apare anemie megaloblastica, trombocitopenie, osteoporoza.

Cel mai utilizat medicament anticonvlusivant în profilaxia migrenei este acidul valproic sub forma de divalproex. Divalproex este deosebit de util la pacientii care prezinta comorbiditate migrena-epilepsie, migrena-tulburare anxioasa sau migrena-boala maniaco-depresiva. Poate fi administrat la pacientii cu depresie, boala Raynaud, astm bronsic, diabet zaharat la care sunt contraindicate beta-blocantele. Acidul valproic in doze de 500-600 mg/zi reduce numarul de atacuri migrenoase, dar nu influenteaza semnificativ severitatea si durata migrenei. Mecanismul sau de actiune se explica prin prezenta receptorilor GABA in

Page 7: TERAPIA MIGRENEI

trunchiul cerebral si in ganglionul trigeminal. Administrarea de valproat accentueaza efectele GABA-ergice avand drept consecinta blocarea inflamatiei neurogene si a celei induse de substanta P. Principalele efecte secundare sunt: sedarea, caderea parului, tremor, afectarea performantelor cognitive, greata, voma. Hepatotixicitatea este cel mai sever efect advers, dar rareori apare o disfunctie hapatica ireversibila la adult. Este necesara determinarea enzimelor hepatice la nivel bazal si in cursul urmaririi evolutiei pentru adaptarea dozelor si monitorizarea efectelor adverse.

Un nou drog antiepileptic, gabapentina (Neurontin) este in studiu in prezent, pentru efectele sale analgetice, inclusiv in profilaxia migrenei. Din punct de vedere chimic este un analog structural al GABA, mecanismul sau de actiune nu este inca pe deplin elucidat, el creste rata de sinteza a GABA si concentratia acestuia la nivel cerebral, avand un loc de legare diferit de GABA la nivelul SNC .

Posibil ca in migrena sa actioneze la nivelul unui component polipeptidic al canalului de calciu voltaj dependent de tip P/Q implicat in aparitia migrenei. Este recomandat in migrena hemiplegica familiala (care este sigur o canalopatie), alaturi de acidul valproic. In prezent s-au descoperit noi valente antialgice ale gabapentinei atat in migrena cat si in durerile neuropatice.

Dupa o perioada de 12 saptamani de tratament scade durata, intensitatea si severitatea atacurilor migrenoase, in paralel cu scaderea cantitatii totale de medicamente antimigrenoase, cu prevenirea aparitiei cefaleei induse medicamentos.

In 1999, in doua studii deschise s-a evaluat rolul tratamentului profilactic cu lamotrigina (lamictal)in migrena cu aura. Acesta este un nou medicament antiepileptic care inhiba eliberarea patologica a aminoacizilor excitatori de tipul glutamatului si aspartatului. In aceste studii s-a gasit o redudere a frecventei simptomelor de migrena clasica si acefalalgica (aura migrenoasa fara cefalee).

Topiramatul - un antiepileptic nou, blocant al canalelor de sodiu, stimulator al transmisiei mediate de GABA si inhibitor al receptorilor AMPA ai glutamatului, se afla in curs de evaluare ca tratament profilactic al migrenei.

II. TRATAMENTUL ATACULUI MIGRENOS

a) MEDICATIA NESPECIFICA

In prima categorie, a medicatiei nespecifice , sunt incluse: analgezice (aspirina si paracetamolul), antiinflamatoare nesteroidiene rapid absorbabile (indometacin, diclofenac), agenti antiememtici si prokinetici (metoclopramidul si domperidonul), analgezice opioide (codeina, petidina si morfina), precum si diferite combinatii ale acestor preparate.

Page 8: TERAPIA MIGRENEI

Analgezice utile in tratamentul atacului migrenos

Analgezice Doza si calea de administrare

Acid acetilsalicilic 600-900 mg la 4-6 ore

Acetaminophen 500-1000 mg la 4-6 ore

Ibuprofen 400-800 mg la 4-6 ore

Diclofenac Oral si rectal: 50 mg la 8-12 ore

Naproxen Oral si rectal: 250-500 mg la 12 ore

Acid tolfenamic Oral: 200 mg, repetat la 2-3 ore

Indometacin Oral si rectal: 150-200 mg/zi

Alegerea unui anumit medicament, a dozei si a caii de administrare depinde de caracteristicile si frecventa atacurilor, de preferintele si contraindicatiile pacientului. Nu toate atacurile migrenoase ale unui anumit pacient raspund neaparat la acelasi medicament sau la aceeasi doza. Atacurile usoare pot fi tratate cu analgezice sau anti-inflamatoare nesteroidiene, in timp ce atacurile severe raspund mai bine la medicatie antimigrenoasa specifica.

Intr-o prima etapa se recomanda analgezice simple pe cale orala precum aspirina, ibuprofen sau paracetamol, preferabil imediat în momentul aparitiei atacului migrenos. Antiinflamatoarele nesteroidiene precum sunt: diclofenac, naproxen, acid tolfenamic sunt deosebit de utile cand apare sensibilitatea scalpului si a musculaturii cervicale. Aspirina trebuie evitata la copiii sub 12 ani. Pacientii cu ulceratii gastrointestinale si cu diateza hemoragica trebuie sa evite antiinflamatoarele nesteroidiene.

Diferitele combinatii analgezice comercializate pot contine antiemetice prokinetice care favorizeaza absorbtia antiiinflamatoarelor nesteroidiene la un pacient migrenos cu staza gastrointestinala si cu o rata scazuta de evacuare gastrica. Domperidone si metoclopramid trebuie folosite la migrenosi chiar daca nu prezinta greata pentru a imbunatati absorbtia analgezicelor. Metoclopramidul poate determina aparitia somnolentei si a unui sindrom extrapiramidal acut la copii si femei tinere, in special. Domperidone nu traverseaza cu usurinta bariera hematoencefalica, astfel incat apar rareori reactii la nivelul SNC.

Antiemetice folosite in tratamentul atacului migrenos

Page 9: TERAPIA MIGRENEI

Antiemetice Doza si calea de administrare

Domperidone Oral: 20 mg la 4-8 oreRectal: 30-60mg la 4-8 ore

Metoclopramid Oral: 10mg la 8 oreI. V.: 10 mg

Clorperazina I.M., I.V.: 1 mg/ kg

Proclorperazina I.V. : 10 mgRectal: 25 mg

Haloperidol I.V.: 5 mg

Daca aceste masuri nu dau rezultate, se recomanda in a doua etapa folosirea analgezicelor pe cale rectala, pentru a sunta pasajul intestinal. Sunt utilizate supozitoare cu diclofenac (50 mg) asociate sau nu cu supozitoare cu domperidone (30-60 mg) administrate la un interval de 8 ore. Se pot folosi ca antiemetice si neuroleptice: clorpromazina si proclorperazina administrate intravenos, intramuscular sau sub forma de supozitoare.

Daca medicatia non-opioida nu aduce nici un beneficiu se folosesc intr-o etapa ulterioaraanalgezicele opioide singure sau in asociere cu analgezicele simple. Acestea trebuie folosite la pacientii cu atacuri severe dar relativ rare, nu trebuie folosite mai mult de 2 zile pe saptamana, pentru a evita apritia dependentei. In ambulator se poate folosi butorphanol tartrat transnazal (1 mg urmat de repetarea a inca 1 mg dupa o ora) care are un efect rapid de inlaturare a durerii migrenoase .

Analgezice opioide folosite în tratamentul atacului migrenos

Analgezic opioid Doza orala (mg)

Morfina Doza unica: 60 Doza repetata: 30

Hidromorfona 7,5

Metadona 20

Levorphanol 4

Meperidina/Petidina 300

Codeina 200

Page 10: TERAPIA MIGRENEI

Aceste analgezice opioide sunt indicate la pacientii neresponsivi la analgezicele simple sau la care nu se pot administra derivati de ergot sau sumatriptan. La femeile gravide se poate folosi cu prudenta codeina sau meperidina/petidina. Acestea sunt de asemenea utile la pacientii care sunt treziti de cefalee in a doua jumatate a noptii. Sedarea in acest caz este un efect favorabil, ajuta pacientul sa adoarma si sa se trezeasca dimineata fara cefalee.

La combinatiile analgetice se foloseste uneori ca adjuvant si cafeina . Cafeina sporeste vigilenta, inlatura senzatia de oboseala imbunatateste performantele psihomotorii si dispozitia. In ciuda faptului ca acesta poate creste actiunea analgezica a acidului acetil-salicilic si acetaminophenului, cafeina ar trebui indepartata din combinatiile ananlgetice. Efectele adverse psihotrope ale analgezicelor cum ar fi sedarea si actiunea lor stimulanta pot determina un grad de dependenta, observat in special la barbiturice, codeina sau alte opioide ca si la cafeina. Simptomele tipice ale sevrajului la cafea sunt: iritabilitatea, nelinistea, irascibilitatea si in special "cefaleea de sevraj la cafeina" care poate dura cateva zile, ceea ce incurajeaza pacientul sa continue abuzul.

Initial s-a crezut ca numai aportul excesiv de ergotamina determina cefalee cronica indusa medicamentos. Intre timp s-a constatat ca, potential, fiecare component continut in mixturile analgetice poate fi cauza cefaleei induse medicamentos. Acest lucru este valabil si pentru acid acetil salicilc, paracetamol si DH-ergotamina prescrise in profilaxia migrenei. Este dificil de identificat o singura substanta care sa determine cefalee indusa medicamentos, catavreme mai mult de 90% din pacienti isi administreaza mai mult de un component simultan. Din agendele de cefalee s-a observat ca numarul de tablete si supozitoare folosite pe zi este in medie 4,9 (Scholz 1998) si ca pacientii iau 2,5-2,8 componente farmacologice diferite simultan (cu o variatie intre 1 si 14).

b) TRATAMENTUL SPECIFIC ANTIMIGRENOS

Tratamentul specific antimigrenos se bazeaza pe folosirea alcaloizilor ergotaminici, la care s-au adaugat in anii '90 "triptanii", ca o noua clasa de medicamente.

1. DERIVATII DE ERGOT

Pentru decenii, derivatii de secara cornuta au reprezentat singurele medicamente specific antimigrenoase. in ciuda acestei istorii indelungate, putinele studii clinice efectuate au o valoare limitata.

Ergotamina si derivatul sau dihidroergotamina (DHE) sunt folosite in tratamentul atacurilor moderat-severe de migrena in cazul in care analgezicele nu au un

Page 11: TERAPIA MIGRENEI

efect satisfacator. Derivatii de ergot au o absorbtie intestinala foarte scazuta, de aceea este preferabila administrarea rectala sub forma de supozitoare.

Prezinta o biodisponibilitate redusa (< 3% administrata rectal), cu mari variatii intra- si interindividuale, de aceea calea de administrare si doza trebuie individualizate. Pentru a preveni aparitia cefaleei indusa de derivatii de ergot, folosirea acestora trebuie sa fie in medie de 1-2 zile pe saptamana.

Comparativ cu sumatriptanul, prezinta un timp de injumatatire indelungat (>10 ore) si o legare ireversibila de receptori, ceea ce face ca sa apara numai rareori recurenta cefaleei dupa folosirea acestora. Chiar in conditiile existentei noilor "triptani", avand in vedere aceste proprietati farmacologice si costul redus, se indica folosirea derivatilor alcaloizi de secara cornuta in cazul atacurilor migrenoase de lunga durata sau a existentei recurentelor dupa sumatriptan.

Reactiile adverse ale derivatilor de ergot sunt frecvente si adesea severe. Pacientii care folosesc incidental acesti derivati acuza uneori: greata, voma, diaree, crampe musculare, parestezii si senzatie de racire a extremitatilor prin vasoconstrictie periferica. Comparativ cu sumatriptanul determina un grad mai mare de constrictie coronariana si a altor artere, ceea ce ii face sa fie contraindicati in cardiopatii si boli vasculare cerebrale. Se recomanda efectuarea unei electrocardiograme inainte de prima doza de ergotamina, in special la subiectii peste varsta de 40 ani.

Derivati de secara cornuta folositi in tratamentul atacului migrenos

Derivati de secara cornuta

Doza si calea de administrare

Ergotamina Oral: 1-2 mgRectal: 1-2 mgPreparate comerciale :Cofedol (Sicomed) = ergotamina tartrat 1mg, cafeina 100mgMigril (Glaxo Wellcome) = ergotamina tartrat 2 mg, cyclizina hydrocloride 50 mg, cafeina 100 mgCafergot (Sandoz) = ergotamina tartrat 1mg , cafeina 100mgCafergot (Sandoz) = ergotamina tartrat 2mg , cafeina 100mg

Dihydroergotamina S.C., I.M., I.V.: 0,25-0,5 mg-1mg, se poate repeta dupa 30-60 minute pana la maxim 3mg/ziIntranazal: 1-2 x 2 mg

Folosirea cronica, recurenta a ergotilor determina aparitia "cefaleei indusa de ergoti", similara dar mai severa cu cea indusa de analgezice. Supradozarea acuta sau cronica determina o intoxicatie ("ergotism") care survine rar, dar este

Page 12: TERAPIA MIGRENEI

amenintatoare de viata, manifestata clinic prin: vasospasm sever generalizat cu cianoza periferica, necroza digitala, claudicatie intermitenta, infarct miocardic sau la nivelul altor organe. In acest caz se indica tratament cu vasodilatatoare (nitroglicerina i.v.).

2. AGONISTII RECEPTORILOR SEROTONINICI 5-HT 1B/D ("TRIPTANII")

Lansat in Europa in 1991 ca prim medicament special conceput pentru tratamentul atacului migrenos, Sumatriptanul a adus un important beneficiu, comparativ cu clasicii derivati de ergot. Actualmente sunt in practica clinica deja 5 produsi ai acestei clase: Sumatriptanul, Naratriptanul, Rizatriptanul, Zolmitriptanul, Almotriptanul. Recent, Eletriptanul a primit aprobare de utilizare in Europa, iar Frovatriptanul asteapta aprobarea, Donitriptanul se afla in fazele de testare preclinica.

Toti "triptanii" sunt derivati serotoninici avand o actiune selectiva, de agonisti ai receptorilor 5-HT 1B , 5-HT 1D , 5-HT 1F si intr-o oarecare masura 5-HT 1A .. Exista trei mecanisme farmacologicedistincte care explica efectul lor antimigrenos:

1) Inhibarea inflamatiei neurogenice durala - stimuleaza receptorii presinaptici 5-HT 1D ai fibrelor trigeminale A-delta si inhiba eliberarea de CGRP si astfel previne vasodilatatia durala si, in acelasi timp, stimuleaza receptorii presinaptici 5-HT 1D (si posibil, 5-HT 1F ) ai fibrelor C, inhiband eliberarea de substanta P si neurokinina A, blocand astfel extravazarea durala de plasma si inflamatia neurogena.

2) Vasoconstrictia meningeala, durala, cerebrala sau a vaselor piale, mediata prin stimularea receptorilor 5-HT 1B - cu riscul aparitiei coronaroconstricttei (efect advers de clasa!).

3) Atenuarea directa a excitabilitatii celulelor nucleului trigeminal prin stimularea receptorilor 5-HT 1B/1D de la nivelul trunchiului cerebral.

Experimentele pe animale au aratat ca dihidroergotamina si a doua generatie de "triptani" traverseaza bariera hematoencefalica si inhiba activitatea trigeminala, in timp ce sumatriptanul poate actiona insa numai periferic. Avantajul celei de-a doua generatii de "triptani" consta in faptul ca pot inhiba activitatea trigeminala, atat central cat si periferic.

Sumatriptanul se prezinta sub forma de comprimate (25 mg, 50 mg, 100 mg), ca autoinjector (6 mg subcutanat), precum si sub forma de spray intranazal si de supozitoare. Biodisponibilitatea este de 96% dupa administrarea subcutanata si de numai 18% dupa adimnistrarea orala. Dupa administrarea orala atinge un nivel plasmatic terapeutic dupa 30-90 minute. Timpul de injumatatire este de numai 2 ore si legarea de receptori este reversibila, efectele biologice fiind de

Page 13: TERAPIA MIGRENEI

scurta durata. Pentru tratamentul atacului se foloseste de obicei o singura doza. La aproximativ o treime dintre cei responsivi la sumatriptan apare recurenta cefaleei in 24-48 de ore; mecanismul acesteia nu este cunoscut, dar pare sa fie legat de timpul relativ scurt de injumatatire. In caz de repetare a cefaleei, se pot folosi in 24 de ore maxim 2 x 6 mg s.c. sau 3 x 100 mg oral, la un interval de 1-2 ore. Cele mai frecvente efecte adverse semnalate dupa administrarea de sumatriptan sunt: paresteziile, intepaturile, senzatia de caldura la nivelul capului, gatului, toracelui si extremitatilor. Mai putin frecvent apar amettli, hiperemie faciala si durere cervicala.

La 40% dintre pacienti apar simptome toracice induse de sumatriptan constand din: senzatie de presiune si greutate la nivel toracic anterior si al bratelor, respiratie superficiala, anxietate, palpitatii, precordialgii care pot mima angina pectorala. La pacientii cu boala coronariana preexistenta, folosirea sumatriptanului se asociaza cu ischemie miocardica. Datorita faptului ca acesta poate determina coronaroconstrictie cu pana la 18%, sumatriptanul este strict contraindicat la subiectii cunoscuti cu boala coronariana. Mecanismele sindromului toracic indus de sumatriptan nu sunt pe deplin cunoscute. In afara de constrictia coronariana ar mai fi implicate spasmul esofagian, vasoconstrictia pulmonara, spasmul musculaturii intercostale, bronhospasmul. La subiectii fara boala coronariana, sumatriptanul administrat subcutan nu afecteaza perfuzia miocardica si nu determina modificari EKG, riscul ischemiei induse medicamentos fiind egal cu riscul de ischemie indusa de efort la sportivi. Sumatriptanul determina constrictie la nivelul arterelor cerebrale, dar nu afecteaza fluxul sangvin cerebral la subiectii cu arbore circulator normal. Este strict contraindicat in cazul AVC ischemic pentru ca poate scadea suplimentar FSC. Exista si cazuri de cefalee indusa de folosirea neadecvata a sumatriptanului, in special la cei care anterior au folosit abuziv analgezicele si derivatii de ergot, motiv pentru care in acest caz trebuie limitata folosirea sumatriptanului la 1-2 zile/saptamana.

Sumatriptanul parenteral are cel mai bun profil farmacologic, cu un timp de aparitie a concentratiei maxime de 10 minute si o biodisponibilitate de 96%, cea mai buna eficienta clinica cu o rata de raspuns de 76% si o rata de disparitie a durerii de 48% la 60 minute de la injectare si o consistenta intrapacient a raspunsului la atacuri multiple de 90%. In plus, este util in atacul acut de cluster. Limitarile folosirii lui subcutanate provin de la faptul ca pacientul trebuie sa se autoinjecteze si ca reactiile adverse sunt mai intense si mai frecvente decat la sumatriptanul oral . Eficacitatea si tolerabilitatea sumatriptanului administrat rectal sau intranazal sunt similare sumatriptanului oral. Sumatriptanul administrat sub forma de spray intranazal (20 mg) este singurul "triptan" care si-a demonstrat eficienta la adolescenti la care atacurile migrenoase sunt de obicei de scurta durata si sunt asociate cu simptomatologie gastrointestinala marcata si o rata inalta de raspuns la placebo.

Page 14: TERAPIA MIGRENEI

In concluzie, sumatriptanul reprezinta un important progres in tratamentul atacului migrenos, dar nu este un "medicament minune". Multe companii farmaceutice au initiat programe de cercetare pentru gasirea unui "triptan ideal", pornind un adevarat "razboi al tripatanilor". Un " triptan" ideal al noii generatii trebuie sa satisfaca urmatoarele conditii:

biodisponibilitate mai mare la administrarea orala (45-75%); intrare mai rapida in actiune (30-60 min.); timp de injumatatire mai indelungat cu o durata mai mare de actiune si

mai putine recurente (Frovatriptan T½ = 25 ore, restul tripanilor de generatia a II-a avand T½ = 3-6 ore);

o mai mare selectivitate pentru teritoriul carotidian si o mai mica vasoconstrictie coronariana, cu reducerea simptomelor toracice;

liposolubilitate crescuta, cu o penetranta sporita la nivelul barierei hemato-encefalice (cu exceptia Almotriptanului);

un mai mic potential de a induce dependenta; un cost mai mic; forme de administrare non-orale non-invazive, cum ar fi spray intranazal -

care este bine tolerat la pacientii care prezinta greata si intra rapid in actiune, similar cu forma de administrare subcutanata.

Din cea de- a doua generatie de "triptani " sunt de retinut:

•  NARATRIPTANUL (GR 85548) (Naramig) - are un profil farmacologic mai bun decat sumatriptanul in ceea ce priveste biodisponibilitatea orala si timpul de injumatatire. Studiile clinice efectuate au demonstrat o eficienta clinica ceva mai mica decat a sumatriptanului concomitent cu absenta, practic a reactiilor secundare ale acestuia. Acestea il recomanda spre utilizare la pacientii cu atacuri migrenoase moderate, dar incapabili sa tolereze efectele secundare ale sumatriptanului. O doza de 2,5 mg naratriptan este echivalenta cu 100 mg sumatriptan. Naratriptanul intra in actiune mai tarziu decat sumatriptanul, avand rate de raspuns mai scazute la 1 si 2 ore, dar apare o recurenta mai mica a cefaleei. O asociere sumatriptan cu naratriptan ar putea fi mai eficienta decat administrarea fiecaruia dintre ei ca monodrog.

•  ZOLMITRIPTANUL ( 311C 90 ) (Zomig) - are o buna biodisponibilitate orala dar si un mod de actiune central deoarece poate trece bariera hematoencefalica. In practica clinica, 2,5 mg zolmitriptan este echivalentul a 50 mg sumatriptan, avand insa reactii secundare similare. El este recomandat la pacientii care nu raspund la sumatriptan, dar si reciproca este posibila. La doze de 2,5-5 mg este bine tolerat si la fel de eficient ca si sumatriptanul.

•  RIZATRIPTANUL (MKb 462) (Maxalat) - are o biodisponibilitate orala ameliorata dar un timp de injumatatire similar cu al sumatriptanului. In doza de 10 mg el este ceva mai activ decat sumatriptanul si are un debut de actiune mai rapid, cu o eficienta mai mare asupra recurentei.

Page 15: TERAPIA MIGRENEI

•  ELETRIPTANUL ( UK 116,004) - are o biodisponibilitate buna, se absoarbe rapid in administrare orala si are un timp de injumatatire mai lung. Efectele sale adverse sunt similare cu ale sumatriptanului. La o doza de 80 mg apare un raport bun eficienta/tolerabilitate.

Sumatriptanul, zolmitriptanul si naratriptanul determina cefalee indusa medicamentos la pacienti care erau anterior dependenti de alte droguri antimigrenoase (Catarci,1994). Totusi, s-au observat si cazuri "de novo" de cefalee indusa de sumatriptan (Gaist 1996, Kaube 1994).

Agonisti serotoninergici 5-HT 1B/D ("triptani")

NUME COMPANIE AN DOZA ORALA DOZA/24 H

Sumatriptan GLAXO 1991 25-50-100 mg 300 mg

Zolmitriptan ZENECA 1997 2,5-5 mg 10 mg

Naratriptan GLAXO 1997 2,5 mg 5 mg

Rizatriptan MSD 1998 10 mg 30 mg

Eletriptan PFIZER 1999 40-80 mg ?

Almotriptan ALMIRALL 1999 12,5 mg ?

Frovatriptan VANGUARD/SKB 1999 12,5 mg ?

Intr-o recenta meta-analiza folosind 24089 pacienti inclusi in 53 studii clinice s-a folosit ca unitate de referinta doza de 100 mg Sumatriptan oral si s-au urmarit urmatorii parametri:

•  Ameliorarea la 2 ore a cefaleei - comparativ cu 100 mg Sumatriptan oral au fost mai eficienti 100 mg Rizatriptan si 80 mg Eletriptan, in timp ce au fost mai putin eficienti 2,5 mg Naratriptan, 20 mg Eletriptan si 2,5 mg Frovatriptan.

•  Disparitia completa a cefaleei la 2 ore - a prezentat rate mai inalte la 80 mg Eletriptanm 12,5 Almotriptanm 10 mg Rizatriptan, comparativ cu 100 mg Sumatriptan. Pentru 2,5 mg Naratriptan si 20 mg Eletriptan ratele au fost mai reduse comparativ cu 100 mg Sumatriptan.

•  Consistenta raspunsului - eficacitatea la cel putin 2 din 3 atacuri tratate a fost de 67% pentru 100 mg Sumatriptan oral si de 65% la doza de 50 mg sumatriptan

Page 16: TERAPIA MIGRENEI

oral. Cele mai ridicate rate de consistenta la 3 atacuri s-au observat la Rizatriptan.

•  Tolerabilitatea - extinderea efectelor secundare suparatoare, dar fara o semnificatie clinica importanta (parestezii, senzatie de presiune, ameteala) prezinta mici diferente intre diversii "triptani". Cel mai joase valori ale reactiilor adverse de acest tip s-au gasit pentru 2,5 mg Naratriptan si 12,5 mg Almotriptan, ratele de aparitie a acestor reactii adverse nefiind diferite de placebo.

•  Siguranta - se refera la aparitia unor efecte secundare importante din punct de vedere medical. In cazul "triptanilor" s-a demonstrat potentialul de vascoconstrictie coronariana si cerebrala, boala ischemica coronariana, HTA necontrolata si bolile cerebrovasculare fiind contraindicatii ale clasei de medicamente.

Este prea devreme înca pentru a decide care "triptan" se va apropia cel mai mult de conditiile de mai sus si va castiga "razboiul". Cu toate ameliorarile aduse clasei agonistilor de receptori 5HT 1B/D , pana la 40% dintre toate atacurile de migrena si pana la 25% dintre pacientii migrenosi nu raspund la nici una dintre aceste substante. Este posibil ca acesti pacienti sa dezvolte alte variante de migrene sau cu un alt profil al receptorilor implicati. De aceea, in paralel se dezvolta si alte clase de noi droguri non-serotoninergice , posibil a fi utile in tratamentul acut al atacului migrenos.

Deoarece substanta P are un rol esential in transmisia nociceptiei antagonistii receptorilor neurokininici (NK) ar putea fi analgezice potentiale. Un astfel de medicament (RPR 100893) a fost evaluat in tratamentul acut al migrenei, sub forma orala. Din pacate, efectele sale nu au fost semnificativ diferite de placebo, ceea ce nu exclude insa necesitatea evaluarii, cu o metodologie riguroasa, a acestei clase de medicamente. De asemenea antagonistii de endotelina ar putea fi potential benefici. Un studiu multicentric a evaluat un antagonist de endotelina administrat intravenos (Bosentan i.v.) in tratamentul acut al migrenei, dar efectele nu au fost superioare fata de placebo.

Antagonistii NOS ar putea fi o alta alternativa posibila. Intr-un studiu pilot, folosind un inhibitor al sintezei de NO (546 C88), administrat i.v., s-au obtinut rezultate incurajatoare, la 8 pacienti din 15 aparand o ameliorare importanta a cefeleei. Confirmarea acestor date necesita studii ulterioare.

Se testeaza in prezent si alte clase de medicamente cum sunt agonistii receptorilor 5-HT1F si antagonistii CGRP. Se prevede astfel ca in urmatorii ani vom dispune de o gama larga de noi medicamente antimigrenoase care ne va permite sa tratam majoritatea pacientilor cu cefalee, cu efecte adverse minime. (34 referinte)

Page 17: TERAPIA MIGRENEI

Adina ROCEANU, Cristina TIU, Cristina PANEA, Florina ANTOCHI, Amalia DULHAN, Ovidiu BAJENARU Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti-Clinica de Neurologie

   

O NOUA ABORDARE TERAPEUTICA IN DUREREA CRONICA: MIRTAZAPINA

Durerea cronica este o problema frecvent intalnita in societatea moderna iar patologia implicata este foarte variata-de la migrena, afectiuni reumatice, neuropatii, pana la durerea din neoplazii, SIDA sau alte afectiuni grave. Durerea cronica, spre deosebire de cea acuta, este o conditie continua, care nu se imbunatateste in timp, ci din contra persista si uneori se agraveaza. Semnalele dureroase asalteaza sistemul nervos pe parcursul a saptamani, luni, ani de zile; epuiaând pacientul fizic si psihic.

Perspectiva traditionala asupra durerii care consta in existenta unei relatii izomorfice intre durere si afectiunea organica propiu-zisa este incompleta, experienta dureroasa fiind un proces complex ce include nu numai afectarea organica propiu-zisa, dar si factorii psiho-emotionali implicati. Simpla corespondenta intre durere si afectiunea fizica nu explica de exemplu cum anumiti pacienti fara distrugeri tisulare severe raporteaza dureri de intensitate crescuta in timp ce altii cu o patologie mult mai grava nu prezinta acuze semnificative. Indiferent de cauza insa, durerea cronica este reala, statornica si demoralizatoare, iar in timp, prin persistenta sa, devine o problema in sine. Pacientii nu mai pot avea o viata normala, activitatea fizica de orice fel poate fi epuizanta, iar pe acest fond se instaleaza insomnia, apetitul scade, apar diverse tulburari psiho-emotionale. In curand persoana devine victima unui cerc vicios in care permanenta preocupare pentru durere conduce la iritabilitate si depresie.

Tînand cont de toate aceste aspecte, literatura de specialitate sustine ideea folosirii la acesti pacienti a medicatiei psihotrope, in special a antidepresivelor. Acestea au impact nu numai asupra anxietatii, depresiei si insomniei dar au si efect analgezic in sine. Un preparat modern si eficient, folosit cu succes in terapie este mirtazapina, un antidepresiv de ultima generatie, cu structura tetraciclica si mecanism particular de actiune. Se stie ca i n organism, inhibitia nociceptiei se face atat pe cai serotoninergice (receptori implicati 5HT1, 5HT2, 5HT3) cat si pe cai noradrenergice (receptori alfa1 postsinaptici si alfa2 presinaptici)

Mecanismul de actiune al mirtazapinei este complex, ea actionand la nivelul ambelor sisteme, prin cresterea activitatii serotoninergice si noradrenergice centrale. La nivel celular, mirtazapina are efect antagonist pe receptorii alfa2 noradrenergici (localizati atat pe neuronii adrenergici cat si pe cei serotoninergici); de asemenea este un putenic antagonist al receptorilor 5HT2 si

Page 18: TERAPIA MIGRENEI

5HT3. La acest nivel se produce inhibitia recaptarii presinaptice (deci a inactivarii) mediatorilor si consecutiv va fi inhibata transmiterea durerii.

De asemenea mirtazapina este un moderat antagonist al receptorilor alfa1 adrenergici si al receptorilor muscarinici si un puternic antagonist al receptorilor histaminici (fig.1).

Farmacocinetica -dupa administrare orala, este rapid si complet absorbita, concentratia plasmatica maxima atingandu-se in aproximativ 2 ore de la administrare. Este metabolizata la nivel hepatic si eliminata in principal prin urina (75%) si in proportie mai mica prin materii fecale (15%). Timpul de injumatatire este de 20-40 de ore (aproximativ 36 de ore la femeie si 26ore la barbat).

Reactiile adverse sunt mai rar intalnite decat la antidepresivele de generatii mai vechi (de exemplu amitriptilina) si pot consta in cresterea apetitului si a greutatii, tulburari gastro-intestinale, edeme, hipotensiune arteriala, astenie, somnolenta, tremor, vertij, etc. Rareori apar agranulocitoza si cresteri reversibile ale transaminazelor serice. Supradozarea impune lavajul gastric si suportul simptomatic al pacientului.

Contraindicatiile sunt hipersensibilitatea la produs si administrarea concomitenta a inhibitorilor MAO; acestia se pot administra numai dupa o pauza de 14 zile (in cazul administrarii paralele s-au semnalat reactii adverse grave).

Precautii speciale ar fi de luat la pacientii cu epilepsie si cu tulburari organice cerebrale, in insuficienta hepatica si renala, glaucom, hipertrofie prostatica, hipotensiune arteriala. Se va evita folosirea in sarcina si lactatie, de asemenea nu a fost studiata indeajuns nici siguranta administrarii la copil.

Administrarea : Se incepe cu 15 mg pe zi, tratamentul de intretinere fiind de 15-45 mg zilnic. Doza se administreaza o singura data pe zi, preferabil dupa amiaza, inainte de culcare. Debutul actiunii terapeutice se face precoce, comparativ cu medicatia antidepresiva clasica. (fig.2).

Page 19: TERAPIA MIGRENEI

Eficienta terapiei se va aprecia dupa 1-2 saptamani de tratament. In practica se poate folosi, de exemplu, preparatul Remeron, disponibil sub forma de tablete de 15, 30 si 45mg. In cazul pacientilor cu afectiuni renale si hepatice grave se impune micsorarea dozelor zilnice (maxim 15 mg pe zi ). Si la pacientii varstnici este recomandata administrarea unor doze zilnice mai mici (20mg).

Utilitatea mirtazapinei in terapia durerii a fost confirmata in timp, prin intermediul multiplelor studii clinice. Comparativ cu antidepresivele clasice eficienta este crescuta (avand in vedere dublul mecanism de actiune-serotoninergic si noradrenergic) in timp ce reactiile adverse sunt mai rar intalnite si de intensitate mai mica.

Concluzii: Mirtazapina se poate folosi deci cu succes in managementul unor sindroame cronice dureroase ca cele din neuropatii, nevralgii, migrene, afectiuni musculo-scheletice si articulare, neoplazii. Totusi de multe ori este evitata nejustificat din variate motive cum ar fi teama de dependenta, supraevaluarea posibilelor reactii adverse, lipsa de experienta in folosirea medicatiei etc. Dar nu trebuie uitat faptul ca aceasta terapie este relativ usor de administrat si prin efectul ei multiplu, atat analgezic cat si asupra anxietatii si depresiei poate imbunatati mult calitatea vietii la acesti pacienti, fiind o optiune terapeutica ce trebuie luata in considerare.

Daniel VASILE*, Monica-Ruxandra STOENESCU**

*Clinica Psihiatrie, Spit. Clinic Militar Central **Spit.Clinic "Pr. Dr .Th. Burghele"

 

COXIBII-ANTIINFLAMATOARELE ANTIALGICE ALE MOMENTULUI

Coxibii sunt o noua clasa de agenti anti-inflamatori care inhiba specific COX-2, neinhiband la doze terapeutice (rofecoxibul la doze de pana la 375 mg/zi) COX-1.

Introducere

Page 20: TERAPIA MIGRENEI

Ciclooxigenaza (COX), purificata prima data in 1976, este enzima cheie in sinteza prostagalandinelor (PGs) din acid arahidonic. Acidul arahidonic mobilizat din membrana celulara este transformat la PGG2 si apoi la PGH2. De la PGH2 se ajunge la PGD2, PGE2, PGF2 a , PGI2 si TxA2.

COX-1 , constitutiva, se gaseste in tot organismul mai ales la nivelul stomacului, a intestinului, rinichiului si plachetelor formand PGI2 care prezerva integritatea mucoasei gastrice, PGE2 si PGI2 la nivel renal cu rol functional mai ales in cazul rinchiului compromis si TXA2 la nivel plachetar. COX-1 este singura izoforma prezenta in plachete, unde converteste acidul arahidonic la TxA2. Alte situri importante fiziologice includ endoteliul vascular si tesutul renal. Inhibitia prelungita a COX conduce la necroza papilara renala, ulcer gastric si inhibarea agregarii plachetare.

COX-2 , produsa de o alta gena care este rapid inductibila sub actiunea unor stimuli pro-inflamatorii (citokine: IL-1, TNF- a ; factori de crestere) si este implicata in inflamatie si in controlul cresterii celulare. O puternica exprimare a COX-2 se observa in tesutul sinovial la pacientii cu poliartrita reumatoida (PR/RA) in timp ce nivelul activitatii COX in tesutul sinovial non-artritic este mic. Intensitatea ecprimarii COX-2 in tesutul sinovial este corelata cu gradul inflamatiei si cu infiltrarea cu mononucleare. O exprimare similara se observa si la pacientii cu osteoartrita (OA). In aceste conditii patologice este crescuta si exprimarea COX-1, dar intr-un grad mai mic. In afara inducerii sale in leziunile inflamatorii, COX-2 este prezenta constitutiv in creier si in maduva spinarii, unde este implicata in transmisia nervoasa, mai ales pentru durere si febra, in oase, in tractul reproductiv feminin si in cortexul renal si este indusa de inflamatie. Descoperirea COX-2 a facut posibila obtinerea unor medicamente care sa reduca inflamatia fara sa inlature PGs protectoare (produse de COX-1) din stomac si rinichi. Acesti inhibitori selectivi COX-2 pot fi activi nu doar in inflamatie dar si in cancerul de colon si in b. Alzheimer.

Amandoua enzimele conduc reactiile in acelasi mod. Cele doua izoforme COX sunt aproape identice ca structura dar prezinta diferente importante in selectivitatea inhibitiei, a substratului si a localizarii intracelulare. Inhibarea COX-2 este tinta terapiei anti-inflamatorii si analgetice.

Page 21: TERAPIA MIGRENEI

Fig.1: sinteza de PGs si actiunile NSAIDs si a coxibilor

In ciuda unor suprapuneri aparente intre modelul exprimarii si functiile celor 2 izoforme, COX-1 este in principal exprimata constitutiv si este implicata in homeostazie in timp ce COX-2 este in principal indusa in cadrul si de procese fiziopatologice. Exceptiile sunt cresterea COX-1 in zonele inflamate si exprimarea constitutiva a COX-2 in SNC si in rinichi ca si reglarea hemodinamica a exprimarii COX-2 in rinichi, indicand rolul sau homeostatic in unele conditii fiziologice. Astfel, inhibtia selectiva a COX-2 ar trebui sa mentina eficacitatea anti-inflamatorie si potentialul anti-tumorigen al NSAIDs nespecifice fara sa compromita efectele citoprotectoare GI ale PGs dependente de COX-1.

Aproape toate anti-inflamatoarele nespecifice (NSAIDs) disponibile inhiba ambele izoforme. Astfel, efectele anti-inflamatorii ale NSAIDs sunt mediate prin inhibitia COX-2, iar efectele adverse asupra mucoasei GI se datoreaza inhibitiei COX-1. NSAIDs sunt asociate cu multe simptome GI: greata, dispepsie, leziuni ale mucoasei GI, etc.

Inhibitori specifici de COX-2 pot lega doar aceasta izoenzima blocand transormarea acidului arahidonic in PGE si alte prostaglandine care produc durere, febra si inflamatie. Incapacitatea lor de a se lega la izoenzima COX-1 face ca prostaglandinele implicate in procesele fiziologice normale (agregarea plachetara, protejarea mucoasei gastro-intestinale) sa se poata forma. In studii clinice celecoxib are eficacitate comparabila cu naproxenul in tratamentul durerii

Page 22: TERAPIA MIGRENEI

din osteo-artrite si din artrita reumatoida. Rofecoxib este comparabil cu ibuprofen si cu diclofenac in tratarea durerii din cadrul osteo-artritelor.

Sunt disponibile 3 tipuri de inhibitori COX:

1) Aspirina, care inhiba ireversibil COX prin modificare covalenta (acetilare). Acest mod unic de actiune sustine eficacitatea clinica cardio-protectoare a dozelor mici de aspirina deoarece enzima inactivata nu poate fi inlocuita in placehetele anucleate.

2) NSAIDs nespecifice care interactioneaza competitiv cu situl activ al enzimei si inhiba ambele izoforme cu selectivitate scazuta. Inhibarea COX-2 este baza efectelor anti-inflamator, antipiretic si analgezic a acestor agenti in timp ce inhibarea COX-1 este mecanismul care provoaca efectele adverse GI.

3) Inhibitorii selectivi COX-2, coxibi (selctivitate COX-2/COX-1 > 100), agenti dezvoltati ca sa inlocuiasca NSAIDs neselective cu scopul obtinerii unei eficacitati similare si a unor efecte adverse GI reduse.

Produse si doze uzuale

Celecoxib (Celebrex®-Pfizer) inhiba sinteza de PG, mai ales prin inhibarea COX-2. La doze terapeutice (100-200 mg) nu inhiba COX-1. In trialuri cu pacienti cu polartrita reumatoida eficacitatea este superioara naproxenului si diclofenacului. Celecoxib reduce numarul de polipi colo-rectali la pacienti cu polipoza adenomatoasa familiala.

Rofecoxib (Vioxx®-MSD), la doze terapeutice nu inhiba COX-1. Cronic 12,5-25 mg/zi doza unica, acut-50 mg/zi doza unica. Ambele produse sunt utilizate mai ales in tratarea durerii cronice. Rofecoxib este superior ibuprofenului si diclofenacului in tratarea durerii la pacientii cu osteoartrita. In durerea acuta (interventii ortopedice, dismenoree primara, interventii dentare) rofecoxib este la fel de eficient ca naproxen si ibuprofen.

Page 23: TERAPIA MIGRENEI

Parecoxib este un inhibitor injectabil de COX-2 dezvoltat pentru tratarea durerii acute. Se intentioneaza ca parecoxib sa fie utilizat ca anti-inflamator si analgezic peri-operator pentru a inhiba inflamatia si durerea prin reducerea sintezei de PGs ca raspuns la injuria chirurgicala. Administrat parenteral, sub forma inactvia ca pro-drog, este rapid hidrolizat in vivo la medicamentul activ, valdecoxib , inhibitor de COX-2. Efectul analgetic pare sa atinga un platou la doza de 40 mg deci pare inutila cresterea dozelor.

Parecoxib i.v. si i.m. (20 sau 40 mg) produce analgezie: o doza 40 mg este comparabila ca analgezie cu 60 mg ketorolac i.m. sau i.v., dar are o durata mai mare. Efectul nu difera cu calea de administrare (i.v. sau i.m.) dar este mai lung dupa administrarea i.m. Doze de 20 sau 40 mg au activitate analgetica mai puternica decat 4 mg morfina i.v. sau 30 mg ketorolac i.v. post interventii ginecologice. Dupa operatii ortopedice 20 sau 40 mg i.v. sunt mai eficiente decat 4 mg morfina i.v. sau ketorolac 30 mg i.v.

Diferentele farmacologice intre celecoxib si rofecoxib sunt corelate cu structura lor chimica, biodisponibilitatea orala, timpul de injumatatire si principala cale de metabolizare. Celecoxib contine un lant lateral sulfonamidic si nu trebuie administrat la pacienti cu alergii cunoscute la sulfonamide. Deoarece are semiviata mai lunga, rofecoxibul este mai potrivit pentru dozarea unica zilnic. Celecoxib are o farmacocinetica lineara fara dovezi ale acumularii, in timp ce

Page 24: TERAPIA MIGRENEI

rofecoxib are o framacocinetica non-lineara saturabila si, la doze repetate, poate apare acumularea pana la obtinerea echilibrului cu un factor de acumulare de 1,67. Profilul farmacologic al rofecoxibului indica posibilitatea inceperii tratamentului cu doze mari, de "incarcare", scazute apoi pe baza cineticii acumularii. Atat celecoxib cat si rofecoxib sunt metabolizate hepatic.

DUREREA SI PGs

Cele doua izoforme ale COX sunt exprimate constitutiv in maduva spinarii, COX-1 in celulele gliale din cornul dorsal si ventral, iar COX-2 in motoneuroni. Dupa inducerea unei dureri inflamatorii ca si in durerea cronica, COX-2 creste dramatic in neuronii cornului dorsal in lamelele I-IV si X, paralel cu cresterea eliberarii PGE2 in maduva lombara. COX-2 nu pare implicata in transmisia durerii induse termic, cel putin la animal.

Prostaglandinele (PGs) si leucotrienele produc hiperalgezie la om si la animal. PGs joaca un rol important in transmiterea informatiei nociceptive in maduva. Inca nu au fost publicate rapoarte care sa implice sub-tipurile de receptori pentru PGs (EP1, EP2 si EP3) in functia nociceptoare, dar cei EP3 par implicati in sensibilizarea neuronilor nociceptivi primari.

Implicarea COX in diferite afectiuni

Existenta celor doua izoforme a condus la descrierea unor noi mecanisme patogenice in cadrul unor boli (artrita, b. Alzheimer, cancerul) si in reglarea fiziologica (creier, rinichi). COX mediaza o mare varietate a deranjamentelor observate in cadrul afectarilor cerebrale. Cresterea COX este implicata in medierea inflamatiei, imunomodularii, fluxului sanguin, apoptozei si a febrei. La sobolan, in creierul normal/sanatos, COX-1 este exprimata doar in microgliile cu rol macrofag in timp ce neuronii si cateva celule endoteliale exprima COX-2. In cadrul encefalomielitei autoimune (sobolan) se observa o crestere a COX-1 in microglii si a COX-2 in celulele endoteliale, corelat cu progresia bolii. Cresteri asemanatoare (COX-1/microglii, COX-2/celule endoteliale) au fost observate in parenchimul tumoral (glioblastom, gliosarcom) si in ariile de infiltrare tumorala.

Exprimarea COX-1 in microglii si a COX-2 in celulele endoteliale poate reprezenta un mecanism reglator important in procesul inflamator asociat cu autoimunitatea si neoplazia in creierul de sobolan. Transcriptia COX-2 mai este crescuta in transformarea celulelor epiteliale mamare. Exprimarea COX-2 la nivel renal este crescuta hemodinamic si in statusurile cu renina crescuta (restrictie de sare, inhibitia enzimei de conversie a angiotensinei-ACE, hipertensiune renala) si este diminuata in macula densa si in ramul ascendent gros de catre angiotensina II, glucocorticoizi si mineralcorticoizi.

COX-2 este crescuta in unele tipuri de cancer la om si promoveaza tumorigeneza colo-rectala si NSAIDs care inhiba selectiv aceasta izoforma sunt

Page 25: TERAPIA MIGRENEI

chemopreventive pe model murin de tumorigeneza intestinala. NS-398, inhibitor selectiv COX-2, are efect anti-proliferativ, dependent de doza, pe liniile celulare de carcinom colo-rectal, atat cele care exprima COX-2 cat si cele care nu o fac. Efectul este datorat inductiei apoptozei in aceste celule deoarece mecanismele fundamentale ale asocierii dintre exprimarea excesiva a COX-2 si potentialul tumorigen includ rezistenta la apoptoza ("moartea programata"). Acesti agenti ar putea fi fi chemoterapeutici pentru cancerul colo-rectal. Dearece efectul este independent de exprimarea COX-2, NSAIDs neselective ar putea fi si ele antineoplazice in absenta COX-2.

Efectele adverse gastro-intestinale

Co-medicatia gastro-intestnala este prescrisa de obicei pentru profilaxia sau tratamentul dispepsiei, ulcerului sau a HDS la pacientii tratati cu NSAIDs, practica care persista desi nu exista dovezi clare ale eficacitatii pentru aceste indicatii. Totusi aceste tratamente cresc considerabil costurile.

Pacientii tratati cu rofecoxib pana la 12 luni necesita mai putina co-medicatie pentru tractul digestiv superior (antiacide, antispasmodice, antiflatulente, anti-regurgitante, antagonisti H2, inhibitori de pompa de protoni, sucralfat, etc.) decat cei tratati cu NSAIDs. Astfel, costul tratamentului cu rofecoxib este mai mic cu 85% fata de NSAIDs. Totusi adevaratul impact economic trebuie dovedit in clinica. In acelasi timp 9,4% dintre pacientii tratati cu rofecoxib si 10,7% dintre cei cu NSAIDs intrerup medicatia datorita efectelor adverse. Intr-un trial pe 9059 pacienti cu osteoartrita sau poliartrita reumatoida incidenta ulcerelor simptomatice sau a complicatiilor ulceroase au fost reduse la pacientii tratati cu celecoxib comparativ cu cei tratati cu ibuprofen. In trialul care compara rofecoxib cu naproxen (8076 pacienti), rofecoxibul la doze duble fata de maximum terapeutic indicat a avut efecte adverse GI mai putin frecvente.

Parecoxib i.v. (40 mg X2/zi pentru 7 zile) produce semnificativ mai putine eroziuni su/sau ulcere decat ketorolac (lLa pacientul varstnic riscul de sangerari gastro-intestinale este mare chiar dupa cure scurte cu ketorolac si naproxen, dar parecoxibul nu prezinta acest risc.15 mgX4/zi pentru 5 zile) la pacienti voluntari, efect asemanator cu placebo examinat. La pacientul varstnic riscul de sangerari gastro-intestinale este mare chiar dupa cure scurte cu ketorolac si naproxen, dar parecoxibul nu prezinta acest risc. La administrarea dupa chirurgia ginecologica s-au notat grata, voma, durere abdominala, cefalee, ameteala, febra, tahicardie, somnolenta, prurit, la 10 % din subiecti. Dispepsia, care apare frecvent in timpul terapiei cu NSAIDs, nu pare sa fie corelata cu ulcerul sau complicatiile.

Page 26: TERAPIA MIGRENEI

Fig. 2: Localizarea izoenzimelor COX la nivel renal, blocarea doar a COX-2 permite COX-1 sa mentina homeostazia, NSAIDs prin inhibarea ambelor enzime

blocheaza reglarea reno-vasculara prin PGs.

Coxibii si fiziologia renala

Atat COX-1 cat si COX-2 sunt implicate in sinteza PGs renale: COX-1 este exprimata constitutiv in vasele renale, celulele mezangiale glomerulare si in portiunile corticala si medulara a ductului colector; COX-2 este mai putin abundenta decat COX-1 dar este exprimata in regiuni specifice deosebit de importante pentru functia renala. In corticala renala la om COX-2 este exprimata la nivele joase in macula densa si este predominent exprimata in podocitele intraglomerulare. Rolul COX-2 in rinichiul uman include reglarea hemodinamicii glomerulare prin contractia podocitelor si eliberarea reninei.

Exprimarea COX-2, dar nu a COX-1, in cortexul renal este crescuta ca raspuns la scaderea aportului de sodiu, la hipovolemie, in stenoza arterei renale, in nefrita lupica, ablatia partiala renala si in terapia cu inhibitori de ACE si blocanti ai receptorilor AT1. In medulara exprimarea COX-2 este diminuata in cazul depletiei de sare si creste cu dieta bogata in sare. Modelul exprimarii COX-2 in rinichi sugereaza ca enzima joaca un rol important in reglarea homeostaziei apei si electrolitilor intr-o varietate de conditii fiziologice si fiziopatologice. COX-1 pare sa aiba un rol dominant in reglarea hemodinamicii ea fiind exprimata constitutiv in endoteliul vascular. In conditii fiziologice functiile celor doua izoforme se pot suprapune.

Cele mai importante PGs in rinichi sunt PGE2 si PGI2 (prostaciclina). PGE2 este implicata in reglarea reabsorbtiei sodiului in tubi in timp ce PGI2 creste secretia de potasiu in principal prin stimularea secretiei de renina. In plus, aceasta PGs vasodilatatoare creste fluxul sanguin renal si rata filtrarii glomerulare (GFR) in conditiile scaderii volemiei, rezultand un flux tubular mai mare si o mai mare

Page 27: TERAPIA MIGRENEI

secretie de potasiu. La indivizii sanatosi bine hidratati PGs renale nu joaca un rol major in hoemeostazia sodiului si a apei, dar in conditiile scaderii perfuziei renale productia renala de PGs serveste ca un important mecanism compensator.

Tratamentul cu inhibitori specifici COX-2 are efecte similare asupra excretiei de sodiu ca si NSAIDs traditionale. Desi NSAIDs reduc GFR, coxibii nu par sa afecteze GFR la subiectii normali cu dieta sodica normala. Efectele renale ale coxibilor sunt similare cu cele ale NSAIDs traditionale, mai ales la pacientii cu risc de efecte adverse renale corelate cu antiinflamatoarele.

Se pare ca reglarea functiei renale este dependenta de PGs formate sub actiunea COX-2 la pacientii cu GFR scazut datorita unei hipovolemii, astfel ca riscul efectelor adverse renale sunt similare celor ale NSAIDs. Pacientii cu risc crescut (IC congestiva, boli renale sau hepatice, diuretice, inhibitori ACE, varsta inaintata) trebuie monitorizati cu aceeasi grija ca si in cazul NSAIDs. Ca si in cazul NSAIDs, cele mai multe efecte renale corelate cu coxibii apar la inceputul terapiei si sunt reversibile dupa intreruperea sa.

Enzimele COX si interactiunea plachete-vase

Doua prostanoide au un efect fiziologic major la nivelul vaselor sanguine: TxA2 si PGI2 (prostaciclina). TxA2, produs in special in plachete mai ales dupa activarea acestora, promoveaza activarea plachetelor, vasoconstrictia si proliferarea musculaturii netede. PGI2, un vasodilatator si un puternic inhibitor al agregarii plachetare, este produsa de celulele endoteliale de la nivelul vaselor mari.

Doar COX-1 este exprimata in plachete astfel ca doar inhibitorii COX-1 pot inhiba sinteza de TxA2 si au efecte cardio-protectoare. Aspirina este unica printre inhibitorii COX deoarece inactiveaza ireversibil enzimele COX prin modificare covalenta, iar plachetele neavand nucleu nu pot sintetiza noi molecule COX care sa inlocuiasca pe cele inactivate. Dupa administrarea unei singure doze de aspirina agregarea plachetara este impiedicata pentru pana la 4 zile, pana cand noile plachete intra in circulatie in numar suficient de mare.

Ambele izoforme ale COX pot fi exprimate in endoteliile vasculare. Activarea celulelor endoteliale de catre stimuli inflamatori sau stresul de forfecare duce la exprimarea de COX-2, la cresterea activitatii generale a COX si la producerea tuturor prostanoidelor in cantitate mare. La voluntari sanatosi tratamentul cu inhibitori COX-2 scade productia sistemica de PGI2 fara efect asupra sintezei TxA2 de catre plachete. Astfel, in conditii fiziologice, COX-2 pare sa fie indusa in endotelii si pare sa fie determinantul major al sintezei de PGI2.

Productia de PGI2 este crescuta pe durata episoadelor de precordialgie la pacientii cu angina instabila indicand ca COX-2 este activata si pe durata ischemiei la om. Daca productia endoteliala crescuta de COX-2 reprezinta un mecanism importiva injuriei vasculare, inhibarea COX-2 fara inhibarea

Page 28: TERAPIA MIGRENEI

concomitenta a productiei de TxA2 la nivelul plachetelor poate influenta echilibrul general pro/anti-trombotic si poate exacerba potentialul complicatiilor trombotice la pacientii cu risc. Coxibii inhiba sinteza de PGI2 in celulele endoteliale, efect obtinut si cu NSAIDs traditionale dar inhibitorii COX nespecifici suprima in plus producerea de TxA2 plachetara mediata de COX-1.

Coxibii-risc cardiovascular?

Un raport recent din JAMA sugereaza ca membrii clasei coxibilor pot prezenta un risc de evenimente cardio-vasculare cum ar fi infarctul miocardic si AVC. Desi nu reprezinta date din toate studiile disponibile in prezent acest risc trebuie luat in consideratie. Este adevarat ca dozele folosite in aceste studii au fost de doua ori mai mari decat dozele maxim admise de FDA. Mai mult subiectii sufereau de poliartrita reumatoida care se asociaza cu o frecventa mai mare cu evenimente cardio-vasculare, iar lotul martor a fost tratat cu naproxen (500 mgX2/zi) o doza care are efecte semnificative si sustinute asupra plachetelor, efect asemanator cu aspirina, fiind deci cardioprotector.

O meta-analiza recenta demonstreaza ca nu exista nici o diferenta in ceea ce priveste riscul cardio-vascular la pacientii tratati cu rofecoxib comparat cu NSAIDs (diclofenac, ibuprofen, nabumeton) si cu placebo. Acelasi lucru a fost raportat si in cazul celecoxibului comparativ cu NSAIDs (diclofenac, ibuprofen).

Deoarece coxibii sunt considerati siguri din punct de vedere al tractului gastro-intestinal si nu prezinta un risc cardio-vascular, ei raman o alternativa eficienta pentru NSAIDs. Dar, cum nu s-a definit clar implicarea lor in patologia vasculara, in acest moment coxibii trebuie utilizati cu grija la pacientii cu afectiuni vasculare si, la acesti pacienti, trebuie administrate doze mici de aspirina, mai ales la pacientii cu poliartrita reumatoida care au un risc mai mare de mortalitate prin boli cardio-vasculare. Recomandarea utilizarii concomitente a aspirinei exista si pentru NSAIDs traditionale.

Coxibii si hipertensiunea

Terapia cu NSAIDs clasice poate creste usor TA medie prin efectele asupra volumului sanguin si a rezistentei periferice. O alta ipoteza a efectului NSAIDs asupra TA implica cresterea sintezei de endotelina ET-1 renala, iar ET-1 induce retentie da sare si apa si poate avea efecte sistemice asupra TA prin cresterea rezistentei vasculare periferice.

Contributia relativa a COX-1 si COX-2 in producerea de PGs cu importanta pentru reglarea TA nu este cunoscuta. Celecoxib si rofecoxib au efecte similare asupra TA si a excretiei de sodiu, efecte similare cu cele ale NSAIDs. HTA ca si edemele par sa fie corelate cu doza, mecanismul de baza fiind comun pentru NSAIDs si pentru coxibi. Pacientii cu disfunctie renala, IC, afectare hepatica si cei cu varsta inaintata trebuie monitorizati adecvat. Pacientii hipertensivi trebuie

Page 29: TERAPIA MIGRENEI

monitorizati pentru pierderea controlului TA si dozele de antihipertensoare trebuie ajustate daca este necesar. Trebuie tinut cont de faptul ca o crestere minora a TA diastolice (5-6 mm Hg) creste riscul evenimentelor cardiovasculare cu 15% si cerebrovasculare cu 67%.

Interactiuni farmacocinetice medicamentoase

Antiinflamatoarele nesteroidiene (NSAIDs) sunt deseori prescrise la pacienti care iau concomitent alte medicamente. Ele sunt frecvent luate de pacienti care folosesc si alte medicamente, mai ales varstnici care au afectiuni co-existente. Din aceasta cauza nu trebuie sa ne surprinda ca au fost identificate interactiuni la mai mult de jumatate dintre pacientii tratati cu NSAIDs pentru simptome artritice.

Asemenea majoritatii NSAIDs care sunt legate de proteine in proportie de 99%, celecoxib este legat de proteine 97,4% iar rofecoxib aproximativ 87%. Volumul aparent de distributie este de 9 l pentru rofecoxib si 400 l pentru celecoxib. Rofecoxib este metabolizat predominent prin reducere de catre enzime citozolice in timp ce celecoxib este metabolizat indeosebi de CYP2C9. T½ efectiv este de aproximativ 17 ore pentru rofecoxib si aproximativ 11 ore pentru celecoxib.

Interactiuni la nivelul CYP

Izoenzimele citocromului P450 (CYP) sunt enzime metabolice microzomiale localizate in reticulul endoplasmic al hepatocitelor in ficat si in enterocitele intestinului subtire. Ele sunt implicate in metabolizarea oxidativa a substantelor endogene, cum sunt PGs si hormonii steroizi, dar si a unui mare numar de medicamente. Principalele izoenzime CYP responsabile de metabolizarea medicamentelor sunt sub-familiile 3A4, 2D6, 1A2 si 2C. Sub-familia CYP3A este cea mai obisnuita ea reprezentand 30% din enzimele CYP din ficat si 70% din cele intestinale. Cu toate ca enzimele CYP au un rol minor in metabolizarea rofecoxibului, metabolizarea sa se face in principal in ficat prin reducere sub actiunea enzimelor citosolice care nu fac parte din sistemul CYP. Totusi, medicamentele administrate concomitent care induc sau inhiba enzimele CYP pot avea un efect asupra farmacocineticii rofecoxibului, la fel si rofecoxibul poate afecta agentii metabolizati de enzimele CYP, toate putand produce interactiuni clinice semnificative.

Deoarece celecoxibul este metabolizat mai ales de CYP2C9, pacientii care sunt cunoscuti sau suspectati ca sunt slab metabolizanti prin aceasta izoenzima, trebuie sa li se prescrie medicamentul cu grija datorita clearence-ului scazut. Aproximativ 6-9% din populatia caucaziana si 2% dintre japonezi au aceasta varianta alelica a CYP2C9 care este implicata in metabolizarea mai multor agenti, inclusiv fenitoina, warfarina, tolbutamida, losartanul si cateva NSAIDs (diclofenac, ibuprofen).

Page 30: TERAPIA MIGRENEI

Un studiu pe 134 de japonezi cu epilepsie tratati cu fenitoina a gasit o scadere de 42% a ratei maxime de eliminare la pacientii cu varianta aminoacid a CYP2C9. Cu toate ca celecoxib este metabolizat hepatic, el poate inhiba CYP2D6, motiv pentru care are interactiuni potentiale cu agentii a caror metabolizare depinde de 2D6, cum ar fi amitriptilina. Metabolizarea celecoxibului poate fi afectata de modificatori ai enzimei 2C9 (cum este fenitoina) cu toate ca sunt putine date publicate pentru a evalua posibilele interactiuni. In orice caz, cand celecoxibul este asociat cu un tratament stabil cu orice medicament metabolizat de CYP2C9 sau 2D6 sau afectat de acestea, clinicianul trebuie sa fie constient de potentialele interactiuni si sa monitorizeze pacientul.

Atat parecoxib cat si valdecoxib inhiba activitatea citocromului P450 2C9 (CYP2C9) uman deci exista posibilitatea interactiunilor cu alte substraturi ale enzimei (propofol, etc.) totusi o doza de 40 mg i.v. nu altereaza efectele propofolului.

Efectul inhibitorilor si al inductorilor CYP cateva studii au evaluat specific efectele terapiei concomitente cu inhibitori ai CYP si coxibii. Ketoconazolul in doza de 400 mg, un inhibitor puternic si relativ specific al CYP2A4, administrat concomitent cu rofecoxib in doza de 25 mg (7 pacienti) nu afecteaza nivelul plasmatic al rofecoxibului. Nu s-au efectuat studii similare pentru celecoxib.

Inhibitorii CYP2C9, inclusiv fluconazol, fluvastatin si zafirulkast, pot induce o crestere a concentratiei serice a celcoxibului. Fluconazolul (200 mg-1doza/zi) administrat concomitent cu celecoxib duce la dublarea nivelului sau plasmatic prin inhibitia CYP2C9. Cu toate ca fluconazolul este singurul inhibitor al 2C9 care a fost evaluat ca interactiuni cu celecoxib si ceilalti inhibitori au, probabil, interactiuni.

Cimetidina, un inhibitor al sub-familei CYP2D6 si a altor izoenzime CYP, a fost administrat pentru a evalua daca un inhbitor CYP2D6 ar putea afecta nivelul seric al rofecoxibului. Cu toate ca cimetidina in doza de 800 mgX2/zi creste concentratia plasmatica maxima a rofecoxibului cu 21%, nu a fost necesara ajustarea dozelor. Este important de notat ca aceasta este doza cea mai mare de cimetidina aprobata, doza rezervata doar unor circumstante selectate. Nu exista date despre efectul dozelor mai mici de cimetidina asupra rofecoxibului.

Inductorii puternici ai sistemului enzimatic CYP (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, etc) pot scadea concentratia serica a celor doi coxibi. Rifampicina este un potent indcutor al CYP3A4, 2C9 si a P-glicoproteinei ca si a altor enzime asociate cu metabolizarea medicamentelor. Administrarea concomitenta a rifampicinei (600 mg/zi) produce o scadere de aproximativ 50% a concentratiei plasmatice a rofecoxibului si cu aproximativ 55% a celecoxibului datorita inducerii metabolizarii hepatice. Din aceste motive pacientii care sunt tratati cu inductori puternici ar putea incepe tratamentul cu doze mari de coxibi pentru a putea avea un raspuns clinic adecvat. Cu toate ca rifampicina este

Page 31: TERAPIA MIGRENEI

singurul inductor al enzimei CYP studiat se poate presupune ca si alti inductori pot avea efecte similare asupra coxibilor.

Efectul coxibilor asupra medicamentelor metabolizate de enzimele CYP. Studiile in vitro asupra hepatocitelor umane indica ca rofecoxib este un inductor slab pentru CYP, dar nu exista studii care sa evalueze efectele celecoxibului asupra medicamentelor metabolizate de enzimele CYP. Deoarece celecoxib inhiba CYP2D6, el poate creste nivelul seric pentru un mare numar de agenti care sunt substrate pentru CYP2D6, inclusiv multe antideprimante (inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, antideprimante triciclice), agenti antifungici, antipsihotice (flecainida, propafenona, haloperidol, etc.), analgezice cum este codeina si b -blocante.

Corticozii Pacientii cu artrite iau deseori prednison sau prednisolon concomitent cu coxibi. Studiile au aratat ca acestea nu interactioneaza clinic semnificativ.

Metotrexat In tratarea poliartirtei reumatoide s-au asociat NSAIDs cu doze mici de metotrexat fara reactii adverse semnificative desi clearance-ul renal pentru metotrexat scade. Metotrexatul (7,5-15 mg/sapt) in asociere cu rofecoxib (75 mg/zi, de 3 ori doza recomandata pentru osteoartrita) in doua studii pe pacienti cu poliartrita reumatoida nu au prezentat interactiuni. In alt studiu rofecoxib in doze de pana la 50 mg/zi nu afecteaza concentratia plasmatica a metotrexatului totusi este recomandata monitorizarea standard (leucograma, enzime hepatice, teste pentru functia renala la 4-8 saptamani). Desi produce o crestere a nivelului metotrexatului cu 11%, celecoxib nu prezinta interactiuni cu semnificatie clinica.

Antiacidele pot prelungi rata absorbtiei coxibilor dar fara importanta clinica in tratamentele de durata din artrite.

Contraceptive orale Rofecoxib nu altereaza eficacitatea clinica a contraceptivelor orale deoarece acestea sunt metabolizate de CYP3A4. Nu exista informatii despre efectul celecoxibului.

Litiul COX-2 este exprimata constitutiv in tesutul renal deci efecte renale similare cu cele produse de NSAIDs pot aparea si in cazul coxibilor. Prin inhibitia COX, NSAIDs reduc efectiv sinteza PGs care regleaza functii renale cum este homeostazia apei si sodiului. PGs vasodilatatoare (PGI2/prostaciclina, PGE2) ajuta la mentinerea fluxului sanguin renal si a filtrarii glomerulare la pacientii cu hipovolemie si vasoconstrictie.

NSAIDs pot scadea clearance-ul litiului prin inhibarea sintezei PGs renale, ceea ce conduce la cresterea nivelului plasmatic de litiu. Din aceasta cauza pacientii cu terapie de intretinere cu litiu trebuie sa fie monitorizati pentru semnele de intoxicare cu litiu la inceperea terapiei cu coxibi si pentru accentuarea simptomelor tulburarilor bipolare cand se intrerupe terapia.

Page 32: TERAPIA MIGRENEI

Aspirina si warfarina Toate NSAIDs, cu exceptia poate a nabumetonei, afecteaza agregarea plachetara si pot induce sangerari afectand astfel terapia anticoagulanta. Deoarece COX-2 nu este prezenta in plachete, coxibii nu inhiba agregarea plachetara nici la doze mari nici in terapie indelungata. Aspirina inhiba ireversibil functia plachetara prin acetilarea sitului de legare a COX-1 blocand astfel productia de tromboxan. Rofecoxib (50 mg) nu are efect asupra inhibitiei TxB2 si a agregarii plachetare de catre aspirina, deci nu altereaza efectul antiplachetar al acesteia.

Cand NSAIDs si warfarina sunt administrate concomitent exista posibilitatea sangerarii. Rofecoxib (25 mg/zi) creste putin (cca 8%) INR (international normalized ratio) la pacientii tratati cu warfarina, crestere care nu are relevanta clinica la cei mai multi pacienti. In cazul celecoxibului (200 mgX2/zi) nu s-au raportat modificari semnificative ale timpului de protrombina sau ale farmacocineticii warfarinei (2-5 mg/zi), totusi pentru ca datele sunt limitate pacientii trebuie monitorizati INR primele saptamani.

Inhibitorii enzimei de conversie NSAIDs non-selectivi scad efectele anti-hipertensive ale inhibitorilor enzimei de conversie, ale b -blocantelor si ale diureticelor prin inhibarea COX ceea ce scade sinteza renala de PGs afectand tonusul vascular si homeostazia fluidelor ca si sistemul renina-angiotensina. In aceste condisii tensiunea arteriala medie creste cu aproximativ 5 mmHg. Deoarece coxibii interfera cu sinteza renala de PGs se presupune ca pot antagoniza efectul difertilor agenti antihipertensivi. Pacienti care au primit 25 mg/zi rofecoxib si 10-40 mg/zi benazepril pentru 4 saptamani au avut o crestere a tensiunii arteriale medii de aproximativ 3 mmHg comparat cu pacientii care au primit doar benazepril. Nu a fost studiat efectul rofecoxibului asupra altor antihipertensive. Se presupune ca toate NSAIDs si coxibii au efecte similare asupra tensiunii arteriale si a terapiei antihipertensive de aceea trebuie monitorizata regulat tensiunea arteriala si ajustata doza la cei cu hipertensiune pre-existenta sau oscilanta.

Alergii

La pacientii care au prezentat bronhoconstrictie, urticarie sau alte reactii alergice dupa aspirina sau alte NSAIDs, pot apare reactii anafilactice si la coxibi deci sunt contraindicati. In plus, celecoxib este o sulfonamida fiind deci contraindicat la pacientii cu reactii alergice la sulfonamide: sulfonamide anti-bacteriene, furosemid, sulfoniluree, tiazide, etc. Rofecoxib, un derivat metilsulfonat, poate fi administrat acestor pacienti.

Concluzie

Cu toate ca coxibii par sa aiba un profil de interactiuni medicamentoase relativ benign, rofecoxib interactioneaza mai putin decat celecoxib cu alte medicamente deoarece nu este metabolizat asa de mult de sistemul izoenzimelor CYP si nici

Page 33: TERAPIA MIGRENEI

nu modifica acest sistem. Concentratiile rofecoxibului nu sunt afectate clinic de inhibitorii CYP, totusi inductorii puternici ai acestui sisyem enzimatic (rifampicina de exemplu) pot scadea nivelul rofecoxibului.

Celecoxib pe de alta parte este metabolizat de CYP2C9 si nivelurile sale pot fi crescute de catre inhibitorii CYP2C9 (fluconazol, fluvastatin, etc.) desi nu exista date care sa sustina aceasta. Celecoxib inhiba CYP2D6 si astfel poate afecta concentratiile serice ale unor antideprimante, antifungice, antipsihotice, analgetice si b -blocante.

Multe interactiuni farmacodinamice cu alte medicamente de catre rofecoxib si celecoxib corelate cu capacitatea lor de a suprima producerea de PGs renale si nu difera de interactiunile cu functia renala cunoscute de la NSAIDs. In contrast cu NSAIDs coxibii nu au activitate anti-plachetara. La pacientii la care se anticipeaza o potentiala interactiune, este recomandata monitorizarea standard pentru toxicitatea agentilor administrati concomintent (litiu, metotrexat, warfarina) si dozajul coxibilor trebuie ajustat sau trebuie intrerupta administrarea.

Dr. Virgil DINCA Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti-Clinica A.T.I.