Introducere

Infecţiile acute ale sistemului nervos central se numără printre cele mai

importante probleme în medicină, datorită faptului că recunoaşterea precoce, luarea unor

decizii eficiente şi instituirea măsurilor de terapie pot fi salvatoare de vieţi [10].

Între 1935 şi mijlocul anilor 1950, rata fatalitaţii meningitelor bacteriene a

înregistrat o regresie impresionantă de la o valoare de 85% la 37%, scădere datorată, în

mod evident, introducerii agenţilor antimicrobieni [1]. Între anii 1960 şi 1990,

prognosticul nu s-a îmbunataţit, rata mortalitaţii menţinându-se la o valoare constantă de

20–25% [1,2,3,4,5,6,7]. Menţinerea la acelaşi nivel a mortalităţii timp de trei decade este

relativ controversată, având în vedere îmbogăţirea arsenalului terapeutic cu

cefalosporinele de genereţie a treia, dar şi a ritmului accelerat în care asistenţa bolnavului

critic s-a dezvoltat.

În ultimele două decenii au fost realizate progrese importante în elucidarea

patogenezei meningitelor, fiind studiate mecanismele neuroinvaziei şi al inflamaţiei, dar

şi patogeneza necrozei corticale şi apoptozei celulelor hipocampului [8,9,10]. Astfel, s-a

demonstrat rolul crucial al radicalilor liberi în afectarea circulaţiei cerebrale; de

asemenea, au fost puse în evidenţa matrix metaloproteinaze, enzima de conversie a TNF

alfa, ambele intervenind în declanşarea apoptozei, însă, deocamdată, fără rezultabile

notabile din punct de vedere clinic. O altă ipoteză, care poate explica o rată a mortalităţii

crescută, este scăderea selectivă a meningitelor care au un prognostic bun. Rata fatalităţii

meningitelor cu Haemophilus influenzae şi Neisseria meningitidis este scăzută,

aproximativ 6%, respectiv 3%, faţă de cea determinată de Streptococcus pneumoniae sau

Listeria monocytogenes 21%, respectiv 15% [7]. Datorită introducerii pe scară largă a

vaccinării împotriva Haemophilus influenzae şi Neisseria meningitidis, incidenţa lor este

în scădere. În contrast, prevalenţa etiologiilor asociate cu rate de fatalitate crescute

(Streptococcus pneumoniae, S. aureus, Listeria monocytogenes) este în continuare

ridicată; în plus existând o tendinţă de creştere a numărului de tulpini de pneumococ

rezistente la beta lactaminice.

Prin această lucrare ne propunem să urmărim unele aspecte epidemiologice,

caracteristici clinice, etiologice şi evolutive ale meningitelor acute, corelate cu un studiu

descriptiv transversal realizat în perioada 2008-2010 în Clinica de Boli Infecţioase 1 din

Târgu Mureş.

1

Capitolul 1

Caracteristici generale

În cadrul infecţiilor acute ale sistemului nervos central sunt incluse meningitele

bacteriene acute, meningitele virale, encefalitele, infecţii focale, ca abcesul cerebral sau

empiemul subdural şi tromboflebita cerebrală. Fiecare dintre aceste entităţi poate

prezenta un prodrom nespecific cu febră, cefalee, care în mod normal sunt benigne până

în momentul în care intrevine componenta neurologică cu alterarea stării de conştienţă,

semne neurologice de focar sau convulsii. Punctele cheie în vederea instituirii unui

diagnostic precoce se bazează pe distingerea între aceste entităţi, identificarea agentului

patogen şi instituirea unei terapii antimicrobiale adecvate [10].

Abordarea pacientului în cazul existenţei suspiciunii de infecţie acută a

sistemului nervos: Prima sarcină este identificarea localizării infecţiei; dacă procesul

infecţios interesează spaţiul subarahnoidian (meningita) sau există dovezi care pledează

pentru o leziune generalizată sau focală a emisferelor cerebrale sau a cerebelului.

1.1. Meningitele bacteriene acute

Sunt infecţii purulente ale spaţiului subarahnoidian, fiind interesat în mod

frecvent şi parenchimul cerebral (meningoencefalite). Sunt asociate cu reacţii

inflamatorii, care pot duce la alterarea stării de conştienţă, convulsii, hipertensiune

intracranială (HIC) şi atac vascular cerebral (AVC).

Meningitele bacteriene sunt cea mai comună formă de infecţie supurativă a

sistemului nervos central cu o incidenţă anuală în S.U.A. de >2,5/100.000 de locuitori.

Epidemiologia meningitelor bacteriene acute s-a schimbat semnificativ în ultimii ani,

reflectând o scădere dramatică a Haemofilus influenzae, dar şi un declin semnificativ al

Neisseriei meningitidis, datorită introducerii şi utilizării pe scară largă a vaccinurilor. În

prezent, cel mai comun patogen responsabil pentru meningita dobândită în comunitate

este Streptococcus pneumoniae (aprox. 50%), N. meningitidis (aprox. 25%),

Streptococcus group B (aprox. 15%) şi Listeria monocytogenes (aprox. 10%). H.

influenzae reprezintă momentan sub <10% din totalul cazurilor de meningite bacteriene

[10].

2

1.1.1. Streptococcus pneumoniae

a) Epidemiologie: Este cel mai comun patogen în cazul adulţilor >20 de ani, fiind

responsabil pentru peste jumătate din totalul cazurilor raportate (1,1 cazuri la 100.000 de

persoane/an).

b) Există mai mulţi factori predispozanţi, care cresc riscul de meningită

pneumococică, cel mai important fiind existenţa unui focar pneumococic. Alţi factori de

risc includ coexistenţa unei sinuzite cronice de etiologie pneumococică, otita medie,

alcoolismul, diabetul zaharat, splenectomia, hipogamaglobulinemia, deficienţe ale

complementului şi traumatismele craniene cu fistule LCR. Mortalitatea rămâne aprox.

20%, în ciuda terapiei antibiotice.

c) Profilaxie: Vaccinarea antipneumococ este recomandată copiilor cu vârsta

peste 2 ani care asociază factori favorizanţi ca: asplenia, terapia cronică cu

corticosteroizi, status imunocompromis (infecţie HIV sau SIDA), persoane cu vârsta între

19 şi 64 ani astmatici sau fumători de asemenea şi tuturor persoanelor cu vârsta peste 65

de ani.Vaccinul heptavalent se administrează la 2, 4, 6 luni urmat de un rapel la 12-15

luni; o doză ar trebui administratăcopiilor asimptomatici cu vârsta între 24 şi 59 de luni al

căror program de imunizare este incomplet.

1.1.2. Neisseria meningitidis (meningita cerebrospinală endemică)

a) Epidemiologia: Afectează anual peste 400 de milioane de persoane, în

principal locuitorii regiunii Africane, meningitis belt, care cuprinde 21 de ţări (între

Senegal şi Etiopia). În acest areal, au fost raportate peste 800000 de cazuri în ultimii 15

ani (1996-2010). În 2010, în cadrul sezonului epidemic s-au înregistrat 22831 de cazuri,

soldate cu 2145 decese, rezultând o rată de fatalitate de 10,6%. Cel mai mare numar de

cazuri a fost înregistrat în Burkina Faso (6145 cu 863 de decese), urmată de Nigeria (cu

4699 cazuri şi 322 de decese) şi de Chad (cu 3058 îmbolnăviri şi 231 decese) [11].

Înregistrează 25% din totalul cazurilor de meningită bacteriană (0,6 cazuri la

100.000 de persoane/an), ajungând până la 60% din totalul cazurilor la copil şi la adultul

tânăr (2-20 de ani). Prezenţa peteşiilor sau a leziunilor purpurice pot asigura indicii

3

importante în stabilirea diagnosticului de meningicocemie. În cazul unor pacienţii,

evoluţia este fulminantă, progresând invariabil în decursul câtorva ore. Poarta de intrare

poate fi reprezentată de colonizarea nazofaringelui, care va duce fie la un portaj

asimptomatic, fie va declanşa o boală invazivă.

b) Factorii de risc pentru invazivitate sunt: factorii de virulenţă, mecanismele de

apărare imună, inclusiv capacitatea gazdei de a produce anticorpi antimeningococ,

precum şi deficienţele în cadrul mecanismelor de activare a complementului, atât pe

calea clasică, cât şi pe calea alternativă (deficite ale componentelor complementului,

deficit de properdină).

c) Profilaxia: Vaccinurile polizaharidice sunt fie bivalente (grup A and C),

trivalent (grup A, C and W), sau tetravalente (grups A, C, Y şi W135). În ceea ce priveşte

serotipul B, încă nu s-a reuşit sintetizarea unui vaccin polizaharidic datorită similitudinii

antigenice cu un polizaharid existent la nivelul ţesutului nervos; însă există ţări

(Norvegia, Cuba şi Elveţia) care utilizează un vacccin împotriva serotipului B bazat pe

outer membrane proteins (OMP). Din 1999, sunt disponibile pe scară largă vaccinuri

conjugate împotriva serotipului C, iar din 2005 este disponibil vaccinul tetravalent A, C,

Y şi W135.

1.1.3. Hemophillus influenzae

a) Epidemiologia: Frecvenţa H. influenzae tip B s-a redus dramatic cu

aproximativ 94%, datorită introducerii vaccinului Hib [15]; necesitatea introducerii unui

vaccin a fost demonstrată de mai multe studii care înregistrau o rată de îmbolnăvire de 40

până la 100 de cazuri la 100000 de copii sub 5 ani în plus incidenţa meningitei cu H.

Influenzae tip B în populaţia peste 30 de ani era de 70% [13].

b) Grupele la risc sunt splenectomizaţii, persoanele cu siclemie, imunodeficienţe

sau neoplasme [17].

c) Profilaxia: Vaccinul conjugat antiHib este recomandat copiilor cu vârsta de 2,

4, 6 luni, opţional cu suplimentarea dozelor între 12 sau 15 luni [16,18]. În prezent,

cazurile care apar, implică copii şi adulţi nevaccinaţi sau infectaţi cu serotipuri non-b,

care evoluează cu o mortalitate ridicată [14].

4

1.1.4. Alţi agenţi etiologici ai meningitelor bacteriene acute

Bacilii Gram negative enterici reprezintă o cauză în continuă creştere în etiologia

meningitelor bacteriene în ceea ce priveşte indivizii taraţi: diabeticii, ciroticii, alcoolicii

sau cei cu infecţii cronice de tract urinar; de asemenea, gram negativii pot să complice

procedurile neurochirurgicale.

Streptococcus group B este responsabil de meningitele neonatale, dar a fost

raportată o creştere a incidenţei la persoanele >50 de ani, în mod particular la aceia cu

morbidităţi asociate.

L. monocytogenes reprezintă o cauză semnificativă în cadrul meningitelor

neonatale (<1 lună), femei gravide, >60 de ani, persone imunocompromise.

Staphylococcus aureus şi stafilococi coagulazonegativi sunt o cauză importantă

de meningite, care survin după proceduri neurochirurgicale, şunturi ventriculo-

perioneale, rezervoare subcutanate Ommaya pentru administrarea de citostatice intratecal

[10].

1.2. Meningitele virale acute

Incidenţa estimată a cazurilor de meningite virale este de aprox. 75.000/an. În

climatul temperat, se observă o creştere a incidenţei în lunile de vară, precum şi în lunile

timpurii de toamnă, reflectând existenţa unei sezonalităţi, cu predominanţa

enterovirusurilor şi a arbovirusurilor, cu un peak de 1 caz la 100.000 de persoane/lună.

Etiologia meningitelor virale acute poate fi identificată utilizând o varietate de

tehnici, cum ar fi PCR-LCR-ului, cultura sau serologia, astfel fiind identificate până la

75-95% din cazuri. Condiţiile epidemiologice (perioada anului, localizarea geografică,

expunerea la insecte) alături de manifestările asociate pot fi de ajutor în elaborarea unui

diagnostic prezumptiv. Cei mai importanţi agenţi sunt reprezentaţi de către

enterovirusuri, HSV tip 2 şi arbovirusuri. Cultura LCR-ului este pozitivă în 30-70% din

cazuri, frecvenţa izolării depinzând şi de agentul viral specific. Etiologia pentru

aproximativ două treimi dintre culturile negative poate fi identificată prin PCR [10].

5

1.2.1. Enterovirusurile

Reprezintă 85% din totalul meningitelor virale. Ele aparţin familiei

Picornavirideae cuprinzând Echovirusuri, Coxsachie A, B sau virusuri polio. Marea

majoritatatea a meningitelor seroase sunt determinate de tulpini de Coxsachievirusuri şi

de Echovirusuri; numai subgrupul Coxsachie B însumând peste 60% din totalul cazurilor

de meningită la copiii cu vârsta sub 3 ani. Incidenţa lor este crescută în cadrul sezonului

estival, transmiterea fiind fecal-orală, mai rar respiratorie. Infecţiile cu enterovirusuri se

pot asocia cu rash, faringită, pericardită, pleurodinie; enterovirusurile 70 şi 71,

neurotrope asociindu-se cu sindrom Guillan-Barre, sindrom paralitic poliolike, precum şi

cu meningoencefalită.

1.2.2. Arbovirusurile

Meningitele cu arbovirusuri înregistrează o proporţie de aproximativ 5% din

totalul cazurilor de meningite seroase în S.U.A. Sub denumirea de arbovirusuri este

cunoscut un grup heterogen de peste 500 de virusuri, aparţinând unor familii virale

diferite, având în comun numele de "ar-bo," care provine de la arthropod-borne disease.

Datorită faptului că expunerea la ţânţari este vectorul de transmitere, incidenţa creşte în

lunile de vară-toamnă, în concordanţă cu numarul populaţiei de ţânţari. Cele mai

importante arbovirusuri sunt: Eastern, western equine encephalitis virus (Togavirus); St.

Louis encephalitis’ West Nile, Japanese B şi Murray Valley virus (Flavivirus); California

şi Jamestown Canyon virus (Bunyaviridae). Unii agenţi afectează prefenţial anumite

grupe de vârstă, St. Louis encephalitis virus interesează vârstele extreme, iar virusul

California copiii, ca o particularitate la copii, putând evolua fără manifestări neurologice

sau alterarea statusului mintal. Virusul West Nile a fost pentru prima data recunoscut în

1999, evoluând epidemic în 2002, raportând peste 4000 de cazuri. Infecţia cu virusul

West Nile este, de obicei, asimptomatică sau este însoţită de manifestăti nespecifice ca

febra, mialgii sau fatigabilitate, totuşi 1 din 150 de cazuri dezvoltă meningoencefalită.

6

1.2.3. Herpes virusurile

Herpes simplex virus (HSV)-1, HSV-2, varicela-zoster virus (VZV), Ebstein-Barr

virus (EBV), citomegalovirus (CMV), şi human herpesvirus-6 cauzează împreună

aproximativ 4% din totalul cazurilor de meningită virală, HSV-2, fiind cel mai comun

patogen. Meningita cauzată este cel mai adesea autolimitată, totuşi dacă procesul

infecţios interesează şi encefalul rata mortalităţii poate fi ridicată; tratamentul precoce cu

Aciclovir reducând major mortalitatea. Meningita cu Herpes virusuri nu are caracter

sezonier; ca şi factor de risc fiind existenţa în antecedente a unor leziuni herpetice la

nivel genital sau la nivelul extremitatii cefalice cu HSV-2 EBV, HSV-1 şi în special

HSV-2 au fost asociate cu meningita Mollaret (celulele Mollaret = monocite activate

atipice cu nucleu bilobat şi citoplasmă amorfă), o meningită rară, benignă şi recurentă, cu

rezoluţie spontană [12].

1.3. Meningita tuberculoasă

a) Epidemiologie: La momentul actual, peste 2 miliarde de oameni (o treime din

populaţia globului) este infectată cu Micobacterium tuberculosis, dintre care aproximativ

10% vor dezvolta manifestări clinice. Incidenţa afectării sistemului nervos central (SNC)

este legată de prevalenţa tuberculozei în comunitate, fiind în continuare cea mai frecventă

cauză de infecţie cronică a SNC în ţările aflate în curs de dezvoltatare. În ţara noastră

tuberculoza este o impotantă problemă de sănătate publică cu o prevalenţă de 125 la

100.000 de locuitori aflându-ne pe primul loc în Europa.

b) Condiţii favorizante: Sărăcia, deficitele în funcţionarea infrastructurii

sănătăţii publice şi lipsa fondurilor necesare în vederea diagnosticării precoce, vaccinării,

precum şi dezvoltarea de terapii alternative şi, poate cel mai important, co-epidemia HIV,

întreţin evoluţia reemergentă TBC. Predicţia prognosticului TBC este extrem de dificilă

datorită diversităţii mecanismelor patogenice, variaţiei imunităţii gazdei şi virulenţei M

tuberculosis. Prognosticul este legat direct de stadiul clinic în momentul diagnosticului,

fiind foarte important diagnosticul diferenţial cu alte meningoencefalite acute sau

7

subacute, la fel şi cu abcesele cerebrale, în vederea instituirii precoce a tratamentului

specific [12].

Capitolul 2

Motivarea temei

La nivel mondial, numărul deceselor anuale datorate meningitelor se ridică la

171.000 de persoane, în pofida extinderii resurselor terapeutice şi managementului

bolnavului critic, reprezentând o ameninţare serioasă la sănătatea globală. Patologia

infecţioasă se află într-o continuă ascensiune, astfel că intervenţia terapeutică promptă

devine imperativă pentru supravieţuirea şi evoluţia favorabilă a bolnavului.

Meningitele acute rămân probleme extrem de actuale, datorită spectrului etiologic

şi rezistenţei la antibiotice aflate într-o continuă dinamică, existând riscul ca la un

moment dat arsenalul terapeutic existent să fie depăşit.

În acest sens, am ales punerea în discuţie atât a meningitelor bacteriene, cât şi a

meningitelor virale şi a meningitelor de etiologie specifică.

Scopul lucrării: Această lucrare îşi propune realizarea unei analize a patologiei

meningiene, întâlnită în practica medicală, pornind de la situaţia concretă a cazuisticii

Clinicii de Boli Infecţioase 1 din Târgu Mureş.

Obiectivele: studierea caracteristicilor epidemiologice, clinice şi etiologice,

precum şi prognosticul şi evoluţia meningitelor acute pe o perioadă de trei ani – apreciată

în urma analizei foilor de observaţie. Cazuistica Clinicii de Boli Infecţioase 1 din Târgu

Mureş a reflectat în mare măsură concluziile teoretice şi a constituit punctul de pornire

pentru sistematizarea şi expunerea părţii personale.

8

Capitolul 3

Material şi metodă

Lucrarea de faţă se bazează pe un studiu retrospectiv de tip descriptiv transversal

care a urmărit particularităţile epidemiologice, etiologice şi evolutive; atitudinea

terapeutică în cadrul meningitelor acute, precum şi de modalităţile de reacţie ale

organismului gazdă, tare preexistente şi alţi factori.

Au fost cuprinşi în studiu 225 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 85 de ani,

diagnosticaţi cu meningită, internaţi pe parcursul a trei ani (ianuarie 2008–decembrie

2010) în Clinica de Boli Infecţioase 1 din Târgu Mureş. Diagnosticul de meningită a fost

cofirmat pe baza manifestărilor clinice şi pe baza analizei LCR.

În urma consultării foilor de observaţie am extras următoarele elemente: datele

demografice, antecedentele patologice şi istoricul curent, datele examenului obiectiv,

rezultatele examinărilor paraclinice, evoluţia şi tratamentul administrat înainte şi pe

perioada spitalizării. De asemenea, am urmărit existenţa în antecedente a unor factori de

risc ca: TCC, fistule LCR, imunodeficienţe:colagenoze, tumori, Diabet Zaharat.

Totodată am cuantificat prezenţa următoarelor simptome la internare febră,

cefalee, redoare de ceafă, semnele Kernig şi Babinski, vărsături, alterarea stării de

conştienţă, exanteme maculopapuloase, convulsii, comă, sepsisul şi insuficienţa

respiratorie.

Din punct de vedere paraclinic am înregistrat curba febrilă, tensinea arterială,

GCS, hemoleucograma.

Criteriile de includere în studiu:

- epidemiologice: distribuţia sezonieră a meningitelor virale şi a meningitei

meningococice; prevalenţa tuberculozei în comunitate, existenţa unor factori favorizanţi

ca: TCC, intervenţii NCH, imunodeficienţe;

- clinice: debutul brusc cu febră însoţită de unul dintre următoarele simptome:

redoare de ceafă, bombarea fontanelei, covulsii sau alte semne de iritaţie meningiană;

- paraclinice: vezi tabel 3.1.

9

Tabel 3.1. Analizei LCR în meningitele bacteriene [10]

Parametri Meningite bacteriene Meningite ViraleValoarea leucocitelor

LCR10/µL-10000/ µL; predominanţa

neutrofilelor25-500/ µL; predominanţa

limfocitelorGlicorahie <2.2 mmol/L (40 mg/dl) Valori normale

Glicorahie/glicemie <0,4 -Proteinorahie >0,5 g/dl (>45 mg/dl) 0,2-0,8 g/dl (20-80 mg/dl)

Coloraţia Gram Pozitivă în > 60% -Cultura Pozitivă în > 80% -

Latex aglutinare

Pozitivă pentru următorii agenţi etiologici:

S. pneumoniae; N. meningitidis; H. influenzae tib; E. coli; S. de grup B

enterovirusuri

Limulus lisate Pozitiv în cazul BGN -

PCR ADN-ul bacterianCMV, EPV, VZV, HH-6,

WNV, enterovirusuri

De asemenea am mai evaluat:

Examinările CT cranianiene;

Terapia etiologică şi patogenică;

Modalitatea de evoluţie.

Prelucrarea statistică a datelor medicale a fost realizată cu ajutorul programului

GraphPad Instat demo; iar pentru crearea bazei de date în vederea impoprtului de date,

am utilizat Microsoft Office Excel 2003. După prelucrarea datelor statistice, rezultatele

obţinute au fost comparate cu rezultate similare din statistica naţională şi internaţională,

acest lucru permite tragerea unor concluzii mai corecte în ceea ce priveşte diferiţi

parametrii ce caracterizează tehnica abordată.

Principalul inconvenient al studiului a fost aspectul retrospectiv al culegerii

datelor. Fiind vorba de un studiu observaţional descriptiv acesta realizează o secţiune

transversală privind morbiditatea sau mortalitatea unei boli, la un moment dat în timp.

Totodată, apreciază prevalenţa, amploarea, distribuţia regională şi repercusiunile unei

îmbolnăviri, însă nu pot aprecia incidenţa bolii, nu permit calcularea riscurilor, putând

apărea bias-uri.

10

3.1. Examenul lichidului cefalorahidian

3.1.1. Efectuarea puncţiei lombare

a) Materiale utilizate:

ace speciale pentru puncţia rahidiană;

recipiente sterile;

tampon alcoolic;

tifon steril;

manuşi sterile;

dezinfectant: alcool, tinctură de iod.

b) Etape:

spălarea mâinilor;

aplicarea mănuşilor sterile;

dezinfectarea prin tamponare cu alcool şi apoi cu tinctură de iod pe o suprafaţă

de aprox. 20 de cm;

localizarea de elecţie a puncţiei lombare între vertebrele L4 şi L5 sau L3 şi L4;

după aprox. 2 min., timp necesar acţiunii de dezinfecţie, putem realiza puncţia;

recoltăm 1 ml până la 3 ml de LCR într-un recipient steril; dacă LCR-ul este

tulbure sau există suspiciunea unei meningite tuberculoase, se vor extrage aproximativ

10-15 ml la adult şi 2-10 ml la copil;

se recoltează în 2-3 tuburi, dintre care unul de centrifugă;

dacă primele picături sunt sangvinolente, nu se recoltează imediat, observăm

dacă LCR-ul îşi păstrează acelaşi aspect;

cuantificăm presiunea LCR-ului, de obicei în meningite este hipertensiv, dar un

LCR hipotensiv nu exclude diagnosticul de meningită;

tensiunea se poate măsura în cm apă cu manometrul sau cu un dispozitiv

improvizat; la bolnavul culcat, tensiunea normală este de 15-20 cm apă, putând fi

crescută prin manevra Valsalva; dacă există un blocaj în urma acestei manevre, nu se

produce o creştere a tensiunii (proba Queckenstedl-Stookez);

după finalizarea manevrei, pacientul rămâne în decubit pentru un interval de

minim 30 de minute.

11

Fig. 3.1. Efectuarea puncţiei lombare

A. Pacientul se află în decubit lateral având gambele flexate pe coapse şi coapsele

pe abdomen, spatele arcuit pentru a mări spaţiul intervertebral, dezinfecţia regiunii.

B. Reperarea spaţiului L4-L5 intervertebral sau L3 şi direcţionarea atentă a acului

în canalul spinal.

Contrindicaţiile relative ale puncţiei lombare:

semne clinice de hipertensiune intracraniană (bradicardia, hipertensiune,

respiraţie anormală);

coagulopatie, leziuni purpurice sau peteşii;

semne neurologice de focar sau convulsii;

instabilitate hemodinamică;

infecţie cutanată la nivelul situsului de realizare a puncţiei lombare [20].

12

3.1.2. Analiza macroscopică a LCR-ului

a) Presiunea LCR-ului:

hipertensiv: peste 90% dintre pacienţi prezintă o presiune peste 180 mm apă,

iar 20% înregistrează o valoare peste 400 mm apă;

normotensiv;

hipotensiv [10].

b) Analiza aspectului LCR este deosebit de preţioasă, deoarece orientează

clinicianul înspre etiologia meningitei şi, ca urmare, înspre atitudinea terapeutică de

implementat.

LCR-ul clar ne poate sugera:

aspect normal, meningism, reacţie meningiană;

meningita seroasă virală;

meningita tuberculoasă;

meningita bacteriană decapitată;

meningita bacteriană fulminantă;

meningită leptospirică;

encefalită, encefalomielită.

În faţa unui LCR hemoragic se impune realizarea diagnosticului diferenţial între:

accident puncţional;

hemoragie meningiană sau cerebrală;

fractura de bază de craniu;

meningita hemoragică: dacă LCR-ul este sangvinolent macroscopic sau

microscopic, recurgem la numărarea elementelor celulare cu sau fără acid acetic (care

lizează hematiile rămânând celulele nucleate); următorul pas este realizarea raportului

hematii-leucocite şi formula leucocitară în LCR comparativ cu sângele periferic;

meningita cu listeria monocytogenes.

Un LCR xantocromic poate indica:

meningita tuberculoasă;

sângerare anterioară;

tromboflebita cerebrală.

Prezenţa unui LCR opalescent este consecinţa pleiocitozei şi a prezenţei

bacteriilor în LCR; apare în:

meningite seroase virale;

13

meningite bacteriene;

meningita leptospirică;

meningita carcinomatoasă;

meningita tuberculoasă.

LCR-ul tulbure sau purulent indică, de obicei, meningita bacteriană:

meningita cu Streptococcus pneumoniae;

meningita cu Neisseria meningitidis;

meningita cu Hemophillus influenzae;

meningita cu Staphilococcus aureus;

meningita cu Grami negativi [21].

3.1.3. Prepararea LCR-ului

introducem 1-2 ml LCR într-un criotub în vederea analizei PCR;

introducem 1 ml LCR într-o sticlă transizolată în vederea culturii, testării

sensibilităţii la antibiotice şi serotipării.

Procedura:

recipientele în care are loc inocularea este necesar să fie menţinute la

temperaturi scăzute;

după inoculare, ele vor fi menţinute la temperatura camerei, ferite de acţiunea

unei surse luminoase;

tuburile conţinând LCR se transportă de urgenţă la laborator, fiind menţinute la

cald în momentul transportului; dacă transportul nu are loc în aceeaşi zi este obligatorie

asigurarea ventilaţiei şi creşterii bacteriene;

mediile însămânţate se vor introduce în termostat;

timp de 2 ore vor fi menţinute în poziţie declivă, astfel, vor sedimenta atât

elementele figurate, cât şi agenţii patogeni [20].

3.1.4. Însămânţarea LCR

14

Se utilizează atât medii solide, cât şi tuburi cu medii de cultură; cele mai frecvente

medii lichide folosite sunt: Mueller-Hinton, sânge-chocolat, geloză, bulion tioglicolic. În

cazul în care aspectul macroscopic ridică suspiciunea de meningită tuberculoasă sau

fungică se va avea în vedere însămanţarea şi pe medii speciale ca: Sabouraud,

Lowenstein-Jensen.

3.1.5. Cultura şi serotiparea

Confirmă etiologia şi serogrupul, reprezentând standardul de aur în ceea ce

priveşte acurateţea investigaţiilor paraclinice, totodată având ca şi avantaj determinarea

sensibilitaţii la antibiotice a tulpinii testate.

3.1.6. Centrifugarea LCR

Procesul durează aproximativ 20-30 de minute, fiind folosite tuburi speciale cu

pereţii groşi şi capişonaţi; după finalizare, celulele se vor sedimenta uşor odată cu

germenii fagocitaţi, dar germenii liberi, în special cei hemofili, se vor sedimenta greu

datorită faptului că densităţile lor sunt aproximativ egale.

Numărul elementelor celulare metoda: se vor număra celulele de pe întreaga

suprafaţă a camerei Fuchs-Rosenthal, iar valoarea obţinută se va împărţi la trei (mm3);

dacă aspectul LCR-ului este tulbure se poate utiliza o diluţie de 1/10 sau 1/100 cu ser

fiziologic, numărătoarea realizându-se în camera Burker-Turck. Totodată, dacă dorim

excluderea elementelor anucleate (hematii) se va adăuga acid acetic. [21]

3.1.7. Analiza frotiurilor

Se vor colora frotiuri Gram, albastru de metilen şi un altul cu coloraţia Ziehl-

Nielson, respectiv Giemsa. După finalizarea colorării şi uscării, acestea se vor interpreta,

urmărindu-se celularitatea (polimorfonuclearele, mononuclearele, limfocitele, celulele

atipice cu citoplasma intens bazofilă în procesele neoplazice, eventualele bacterii

fagocitate). [21]

Coloraţia Gram orientează diagnosticul, spre exemplu evidenţierea unor diplococi

Gram negativi sugerează Neisseria meningitidis, însă testul are o sensibilitate şi o valoare

15

predictiv pozitivă scăzute, frecvent intervenind contaminarea sau rezultate negative care

nu exclud diagnosticul de meningită. Astfel, în urma coloraţiei Gram am evidenţiat:

Diplococi Gram pozitivi, lanceolaţi înconjuraţi de o capsulă;

Diplococi Gram negativi, în bob de cafea, liberi sau fagocitaţi;

Cocobacili Gram negativi şi Gram pozitivi.

Examenul extemporaneu al LCR-ului se efectuează în decurs de o oră de la

executarea puncţiei rahidiene, asigurând informaţii preţioase, spre exemplu în 56,52%

reuşind să stabilească etiologia meningitelor bacteriene.

3.1.8. Reacţia Pandy

Este o reacţie semicantitativă de decelare a proteinelor din LCR, dacă valoarea

acestora depăşeşte limitele normale de 15-40 mg/dl, aspectul LCR-ului se va modifica de

la uşor clar, opalescent, pâna la tulbure, purulent sau, uneori, chiar hemoragic cuantificat

prin +, ++, +++, ++++.

3.1.9. Latex aglutinarea

Este extrem de utilă când avem de a face cu pacienţi pretrataţi cu antibiotice şi la

care examinarea Gram şi culturile sunt negative. Cu ajutorul Latex aglutinării au fost

identificaţi agenţii etiologici în 9,09% din cazurile de meningite virale. De asemenea,

coroborat cu celelalte investigaţii paraclinice, s-a reuşit stabilirea etiologiei meningitelor

bacteriene în 56,53% [22].

3.1.10. Diagnostic diferenţial al meningitelor - analiza LCR [23]

16

AfecţiuneaPresiunea

LCRPleiocitoza (/μl)

Proteinorahia (g/l)

Glicorahia

Normal50–80 mm

H2O< 5,75% limfocite 0,2–0,45

75% dinvaloarea glicemiei

Meningită bacteriană

Hipertensiv100–60,000

predominanţa neutrofilelor

0,5–5

< 40% din valoarea

glicemiei (< 2,2 mmol/l)

Meningită tuberculoasă

Hipertensiv

10–500, neutrofile în faza primară a bolii,

apoi predomină limfocitele monomorfe

0,5–5< 2,2

mmol/l

Meningită fungică

Hipertensiv25–500, predominanţa

limfocitelor0,5–5

scăzută (< 2,2 mmol/l)

Meningită virală

Normotensiv sau

hipertensiv

Uşoară pleiocitoză cu predominanţa monocitelor

0,5–2

Valori normale 75% din valoarea

glicemiei

Abces cerebral

Hipertensiv

10–200, valori crescute daca abcesul

comunică cu ventriculii

0,5–5 Normal

ColagenozăNormotensiv

sau hipertensiv

0–500, predominanta neutrofilelor

1 Normal

Tumoră Hipertensiv 0–100, monocite 0,5–10Normal/scăzută

Encefalită cuHerpes Simplex

Hipertensiv Limphocite şi hematii Valori crescute Normal

3.1.11. Teste de laborator pentru diferenţierea meningitelor

bacteriene de cele virale

Chiar dacă momentan sunt disponibile noi tehnici de cuantificare a răspunsului

inflamator: proteina C reactivă [24,25,26,27,28], lactatul, lactat dehidrogenaza, testul la

procalcitonină [29,30,31,32,33], interleukinele 1ß,2,6, [10,24,34,35], diverse tehnici

genetice [36,37,38,39,40] sau de identificare a antigenului în vederea diagnosticul

diferenţial al meningitelor, cei mai utilizaţi parametri rămân analiza LCR-ului şi a

hemoleucogramei [41,42,43].

17

Proteina C reactivă (PCR) este pozitivă în meningitele bacteriene, fiind de o

deosebită importanţă în momentul în care examinarea Gram este negativă, PCR-ul

pozitiv susţinând în continuare diagnosticul de meningită bacteriană, în timp ce dacă

ambele examinări sunt negative, exclud diagnosticul de meningită bacteriană [44,45].

Capitolul 4

Rezultate

18

4.1. Date demografice

Am inclus în studiu 225 de pacienţi, între 71 şi 80 de pacienţi în fiecare dintre cei

trei ani evaluaţi:

80

74

71

66

68

70

72

74

76

78

80

2008 2009 2010

Numarul de pacienti inclusi in studiu in fiecare dintre anii calendaristici

Fig. 4.1. Numărul de pacienţi incluşi în studiu în fiecare dintre anii luaţi în calcul

1,78

4,00

15,11 14,67

16,89

12,44

4,44

7,11

1,782,67

3,56 3,11 3,111,78 1,78

4,00

0,44 1,330,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

16,00

18,00

sub 1 1 - 3 3 - 7 7 - 12 12 - 18 18 - 25 25 - 30 30 - 35 35 - 40 40 - 45 45 - 50 50 - 55 55 - 60 60 - 65 65 - 70 70 - 75 75 - 80 80 - 85

Fig. 4.2. Distribuţia pe grupe de vârstă

4.2. Date epidemiologice

19

Fig. 4.3 Distribuţia în funcţie de mediul de provenienţă

40%

60%

Femei

Barbati

Fig. 4.3. Distribuţia în funcţie de sex

20

32%

68%

Urban

Rural

0

2

4

3

10

15

13

14

5

6

3

5

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

2008

2009

2010

Fig. 4.4. Variaţia anuală a meningitelor acute

5 1 0 4 1 00000

5 0000 2 0000

3 1 0 4 0 2 1 2 00

7 1 0 2 1 1 1 2 0 2

13 1 0 2 0 1 0 3 00

13 0 2 3 3 1 1 0 1 0

24 1 1 2 100000

29 1 2 1 2 10 3 01

17 00 3 1 000 1 1

15 1 0 2 1 0 1 0 1 1

4 00 1 2 00000

6 2 0 3 000 1 00

0% 20% 40% 60% 80% 100%

ianuarie

februarie

martie

aprilie

mai

iunie

iulie

august

septembrie

octombrie

noiembrie

decembrie

viral

VZV

coxsachie

bact. nepreciz.

str. pneumoniae

N. meningitidis

H. influenzae

TBC

cryptococ

altele*

Fig. 4.5. Sezonalitatea meningitelor acute

21

0% 20% 40% 60% 80% 100%

sub 1 an

1 - 3 ani

3 - 7 ani

7 - 12 ani

12 - 18 ani

18 - 25 ani

25 - 30 ani

30 - 35 ani

35 - 40 ani

40 - 45 ani

45 - 50 ani

50 - 55 ani

55 - 60 ani

60 - 65 ani

65 - 70 ani

70 - 75 ani

75 - 80 ani

80 - 85 ani

viral

VZV

coxsachie

bact. Nepreciz.

str. Pneumoniae

N. meningitidis

H. influenzae

TBC

cryptococ

altele*

Fig. 4.6. Corelaţia vârstă/etiologie

22

4.3. Etiologia meningitelor acute

32%

68%

bacteriene

virale

Fig. 4.7. Etiologia meningitelor acute

43,48%

14,49%

8,70%5,80%

18,84%

2,90%

1,45%

4,34%

M.bact nepreciz

M.Str. Pmeunoniae

M.N.mening

M.H.influ

M.tbc

Proteus

Str.viridans

Criptococ

Fig. 4.8. Etiologia meningitelor bacteriene

23

4.4. Date clinice

45%

4%

15%

3%

5%

5%

0% 10% 20% 30% 40% 50%

Focar pulmonar

Focar otic

Focar sinusal

Focar urinar

Focar cutanat

Sepsis

Fig. 4.9. Focare infecţioase asociate

3,11%

2,67%

3,56%

15,11%

0,89%

0,44%

0,44%

0,44%

0,44%

0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00% 12,00% 14,00% 16,00%

TCC

AVC

NCH

Pretratat

Imunodef. nonHIV

Sarcoidoza

Artrita juvenila

PR/LES

Sarcina

Fig. 4.10. Antecedente semnificative

24

Tabel 4.1. Aspecte clinice în meningitele acute

25

CaracteristiciMeningite bacteriene

Viral mening. TotalStr. pneum.

N. mening.

H. infl. TBC Crypt. n.Bacteriene nepreciz.

1. Simptome:- temperatură > 37,5

∆=39,52/185

∆=394/185

∆=39,33/185

∆=397/185

∆=392/185

∆=38,711/185

∆=38,755/185

185

- redoare de ceafă 11/178 6/178 4/178 11/178 3/178 22/178 128/178 178

- manifestări cutanate -5/5

P<0,001- - - - - 6

2. Semne neurologice de focar- monoplegie/hemiplegie

1/5P=0,2050

- -2/5

P=0,0201-

1/5P=0,2050

1/5 5

- paralizii de nervi cranieni

- oculomotor comun - - -3/5

P=0,014- 1/5 - 5

- abducens - - -2/4

P=0,0174- - - 4

- facial - -1/3

P=0,526-

1/3P=0,526

- 1/3 3

- convulsii -1/5

P=0,1862- 1/5 -

2/5P=0,1313

1/5 5

- sindrom cerebelar2/9

P=0,3408-

1/9P=0,1516

1/9P=0,4206

-2/9

P=0,34273/9

P=0,14429

- alterarea stării de conştienţă

1/8P=0,3090

1/8P=0,2550

-2/8

P=0,709- -

4/8P=0,4668

8

3. Focar- pulmonar

12/102P<0,0001

8/102P=0,0122

4/102P=0,0409

10/102P=0,0223

3/102P=0,0917

15/102P=0,694

39/102P<0,0001

102

- ORL3/43

P=0,4128- - - -

8/43P=0,954

23/43P=0,4375

43

4. Factori favorizanţi- diabet zaharat

1/16P=0,1375

1/16P=0,1375

1/16P=0,1375

1/16P=0,1375

4/16P=0,2406

8/16P=0,2993

- 16

-TCC 1/7 - - - - 3/7 - 7

- fistulă4/7

P<0,0001- - - -

3/7P=0,0014

- 7

- pacienţi imunodeprimaţi - - - -2/4

P=0,0014-

2/4P=0,0014

4

4.5. Examinarea LCR

54%

16%

4%

3%

4%

1%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

Clar

Opalescent

Xantocrom

Tulbure

Hemoragic

Purulent

Fig. 4.11. Aspectul LCR în meningitele acute

Reacţia Pandy a avut următoarele rezultate:

31%

15%

10%

10%

3%

7%

8%

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35%

Negativa

+/-

+

++

++/+++

+++

++++

Fig. 4.12. Reacţia Pandy

26

39,65%

31,95%

14,79%

13,61%

25-500

500-1000

>1000

>2000

Fig. 4.13. Celularitatea LCR

Sensibilitatea la antibiotice a agentului bacterian implicat în etiologia

meningitelor bacteriene acute a fost determinată pe baza antibiogramei, obţinându-se

următoarele rezultate, evidenţiate separat pentru fiecare dintre germenii principali.

100%

100%

100%

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Ceftriaxona

Penicilina G

Ciprofloxacina

Fig. 4.14. Sensibilitatea la antibiotice a N. Meningitidis

27

0%

0%

33%

33%

86%

88%

100%

100%

100%

100%

100%

100%

100%

100%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Sulfametoxazol

Tetraciclina

Clindamicina

Eritromicina

Penicilina G

Ciprofloxacina

Ampicilina

Cefotaxima

Ceftriaxona

Cloramfenicol

Linezolid

Meronem

Rifampicina

Vancomicina

Fig. 4.15. Sensibilitatea la antibiotice a S. Pneumoniae

0%

0%

50%

100%

100%

100%

100%

66%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Tetraciclina

Rifampicina

Cotrimoxazol

Ceftriaxona

Cefotaxima

Ciprofloxacina

Ampicilina

Penicilina G

Fig. 4.16. Sensibilitatea la antibiotice a H. Influenzae

28

0,44%

0,44%0,44%0,89%0,89%1,33%

5,33%

5,78%6,22%

6,67%8,44%

9,30%14,67%

18,67%

37,33%54,22%

0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00%

Clindamicina

Oxaciclina

Metronidazol

Tuberculostatice

Aminopeniciline

Vancomicina

Meronem

Penicilina G

Fig. 4.17. Antibiotice utilizate

Examinarea CT craniană s-a realizat asupra unui număr de 66 de pacienţi

diagnosticaţi cu meningită acută.

6%

11%

5%

5%

2%

0% 2% 4% 6% 8% 10% 12%

Fara modificari

Edem cerebral difuz

Hidrocefalie

Atrofie cerebrala

Formatiuni hipodense

Fig. 4.18 Examinare CT craniană

29

4.6 Prognosticul şi evoluţia

1

2

1 1

5

09 12 7 4

28

155

0

1

2

3

4

5

6

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Decese 10

Supraviețuitori 215

Fig. 4.19. Prognosticul meningitelor acute

Tabel 4.2. Determinări de laborator în meningitele soldate cu decese

Decese MedianaGlicorahie (mg/dl) 16

Proteinorahie (mg/dl) 120,5Reacţia Pandy ++++

Leucocite (mm3) 12400

Hemoglobină (g/dl) 11,3Trombocite (/mm3) 175000

Glicemie (mg/dl) 370

30

Capitolul 5

Discuţii

5.1. Caracteristici epidemiologice

a) Meningitele bacteriene reprezintă cea mai comună formă de infecţie supurativă

a SNC-ului, cu o incidenţă anuală de 2,5 cazuri la 100000 de locuitori [10]. În România,

meningita bacteriană are o rată de mortalitate de peste 50%, incidenţa acestei afecţiuni

fiind de 15 cazuri la 100.000 de locuitori anual. În studiul nostru incidenţa meningitelor

bacteriene este de 1,25% din totalul bolnavilor externaţi. Variaţia anuală a incidenţei este

cuprinsă între 9,13% în 2008, înregistrând o creştere în 2009 la 3,27%, iar în 2010

atingând o valoare de 2,99%.

În Europa rata cea mai scăzută a meningitei cu S. pneumoniae se înregistrează în

Finlanda 0,3/100000, iar cea mai mare valoare este înregistrată în Franţa 12/100000, [90]

comparativ studiul nostru a înregistrat o valoare de 4,44% din totalul meningitelor. În

ceea ce priveşte incidenţa meningitei meningococice în Europa, aceasta variază între

1.4/100 000 şi 2.7/100 000 de locuitori [90]; rezultatul studiului nostru fiind de 2,66%

din totalul meningitelor. Datorită implementării vaccinării Hib, în mai puţin de doi ani

incidenţa meningitei cu H. influenzae a scăzut cu aproximativ 90%, atingând valori de

0,01/100000 în Danemarca, 0,74/100000 în Finlanda, Marea Britanie; în timp ce în

studiul nostru incidenţa a fost de 1,77% din totalul cazurilor de meningită acută.

Incidenţa meningitelor virale este de 1/100000 de locuitori în climatul temperat,

în România înregistrându-se 734 cazuri/an, în studiu obţinând un procent de 2,78%.

b) Distribuţia pe sex: bărbaţii domină uşor cu un număr de 134 (60%) vs. 91

(40%); P<0,001.

c) În ceea ce priveşte mediul de provenienţă, 68% dintre pacienţii incluşi în

studiu provin din mediul rural. Condiţiile socio-economice precare, veniturile reduse,

igiena deficitară, suprapopularea locuinţelor, accesul dificil la asistenţa medicală, lipsa

culturii medicale sunt factori favorizanţi în apariţia meningitelor. De altfel, acest lucru se

corelează cu studiile efectuate la nivel mondial şi rapoartele O.M.S., care indică incidenţe

mult mai mari ale îmbolnăvirilor în regiunile sărace ale globului.

31

Am încercat să prelucrez statistic informaţiile legate de o posibilă asociere între

mediul de provenienţă şi etiologie, dar fără a demonstra o corelaţie semnificativă statistic

între provenienţa din mediul rural şi Tbc (10 [76,92] vs. 3 [26,07]; p=0,5576 risc relativ

1,569); sau între predominanţa provenienţei din mediul rural a Str. Pneumoniae (6 [50%]

vs. 6 [50%]).

d) Distribuţia pe grupe de vârstă a relevat că principala ţintă a meningitelor

sunt tinerii.

Principalele grupe de vârstă sunt copiii între 3-7 ani cu un procent de 15,11%,

urmaţi de copiii cu vârsta cuprinsă între 7-12 ani: 14,67%; remarcându-se predominanţa

adolescenţilor de 12-18 ani cu un procent semnificativ de 16,89%.

Primele trei decade de viaţă însumează peste jumătate din numărul cazurilor

(69,33%). Incidenţa scade în următoarele decade de viaţă, înregistrându-se valori scăzute

în decadele patru-şase, cu o creştere uşoară în decada a şaptea de viaţă (4,00%).

Astfel, se conturează profilul pacientului cu meningită acută ca fiind bărbatul

tânar, provenind din mediul rural.

e) În ceea ce priveşte raportul etiologie-vârstă, am dovedit existenţa unei

corelaţii semnificative statistic; astfel, în cadrul etapei de vârstă 0-3 ani, am demonstrat

incidenţa crescută a H. influenzae (80% din totalul meningitelor cu H. influenzae)

p=0,001; tot în cadrul aceleiaşi etape de vârstă (0-3 ani), s-a remarcat un număr ridicat

de îmbolnăviri cu N. meningitidis (>50% din totalul cazurilor documentate cu

meningococ) p=0,0103. În cazul persoanelor adulte (>20 de ani), agentul etiologic

principal pare să fie S. pneumoniae (80%) p=0,0001, iar în cadrul grupelor de vârstă 7-12

ani, predomină meningita de etiologie virală p=0,001; la fel şi în cazul copiilor cu

vârsta între 12-18 ani p=0,003.

f) Variaţia sezonieră. Am remarcat procentul extrem de ridicat al meningitelor

de etiologie virală în sezonul estival, 105 cazuri (iunie-septembrie) p<0,001, de

asemenea, prevalenţa crescută a N. meningitidis în sezonul rece (octombrie-februarie)

p=0.0046.

5.2. Aspecte clinice

Meningita poate evolua sub o formă fulminantă cu progresie invariabil letală în

câteva ore, fie sub o formă subacută cu degradare progresivă în decursul a câtorva zile.

32

Triada clasică, patognomonică în cazul meningitelor este reprezentată de: cefalee, febră,

redoare de ceafă; alterarea stării de conştienţă (variind de la letargie până la comă) se

întâlneşte la >75% din pacienţi. Vărsăturile de origine centrală, fotofobia sunt, de

asemenea, acuze foarte frecvente.

La acestea se adaugă semnele cutanate şi, după caz, simptomatologia clinică a

afecţiunii de bază sau simptomatologia indusă de complicaţii [10].

Sindromul infecţios este primul care se instalează, fiind caracterizat printr-o stare

toxică cu febră, frison, transpiraţii. În studiul nostru, un număr de 185 (82,22%) de

persoane au prezentat o temperatură >37.5, atingându-se nivelurile hiperpirexiei în cazul

S. pneumoniae, H. influenzae.

Sindromul meningian care este complet şi bine exprimat în cazul meningitelor

bacteriene, spre deosebire de cele virale şi fungice, poate fi sistematizat în două

componente:

semne de hipertensiune intracraniană (HIC): >90% din pacienţi prezintă o

presiune a LCR > 180mmH2O, iar un procent de 20% înregistrează valori de >

400mmH2O. Clinic, se observă alterarea stării de conştienţă, edem papilar, pareză de

abducens, pupile areactive, reflex Cushing (bradicardie, hipertensiune, respiraţii

neregulate); cea mai de temut complicaţie este hernierea cerebrală [10].

semne de iritaţie meningiană: redoare de ceafă, semnul Kernig 1, semnul

Kernig 2, semnul Brudzinski 1, semnul Brudzinski 2, semnul trepiedului, iar la sugar

semnul suspendării sau al resortului [10].

Pareze de nervi cranieni: oculomotor comun s-au înregistrat în 3% din cazuri,

dintre care 60% erau de etiologie tuberculoasă, p=0,014; restul cazurilor fiind de

etiologie bacteriană neprecizată; n. abducens a fost interesat în 3% din cazuri, în 50% din

cazuri fiind implicată etiologia specifică p=0,0174; iar în ceea ce priveşte pareza facială

periferică etiologia a fost împărţită între H. influenzae p=0,526; C. neoformans p=0,526

şi virală p>>0,5.

Convulsiile apar fie ca manifestare iniţială a meningitelor bacteriene, fie în timpul

perioadei de stare în 20-40% din cazuri. Semnele de focar sunt, de obicei, datorate

ischemiei arteriale, trombozei venoase corticale asociată cu hemoragii sau edem.

Convulsii generalizate şi status epilepticus sunt consecinţa hiponatremiei, anoxiei

cerebrale sau, mai puţin probabil, pot fi datorate efectelor toxice ale agenţilor

antimicrobieni sau administrării unei doze prea mari de penicilină [10]. Frecvenţa

33

convulsiilor a fost de 3.09% agenţii etiologici implicaţi fiind N. meningitidis p=0,1862,

M. tuberculosis p>>0,5 precum şi meningitele de etiologie neprecizată p=0,1313.

Elementele sindromului cerebelar au completat triada clasică în 4,44% din totalul

cazurilor de meningită acută, în 80% fiind vorba de o etiologie bacteriană; de asemenea,

alterarea stării de conştienţă a interesat 3,55% din totalul pacienţiilor fără a observa o

etiologie predilectă.

Caracteristicile clinice particulare pot oferi importante indicii de diagnostic.

Astfel, în privinţa meningococemiei, iniţial debutul este reprezentat de un exantem

maculopapulos asemănător celui din exantemele virale, diferenţiindu-se de acestea prin

virajul rapid spre peteşii. Peteşiile sunt localizate la nivelul trunchiului, membrelor

inferioare, de asemenea la nivelul mucoaselor sau, ocazional, la nivelul palmelor şi

plantelor [10]. Din totalul celor cinci pacienţi care au prezentat peteşii, în toate cazurile a

fost vorba de N. Meningitidis p<0,001.

5.3. Focarele infecţioase preexistente

În 102 cazuri (45%) pacienţii evaluaţi au prezentat un focar infecţios pulmonar

(bronhopneumomie, pneumonie interstiţială); în 33 de cazuri (15%) s-a pus în evidenţă

existenţa unui focar sinusal (maxilar, frontal etmoidal), în 10 cazuri (4%) a unui focar

otic (otită, otomastoidită), iar în 6 cazuri (3%), existenţa unui focar urinar (pielonefrită).

Aceste elemente au o importanţă practică deosebită, în special prin scăderea

imunităţii locale şi eludarea mecanismelor de apărare locală, având ca şi consecinţă

penetrarea barierei hematoencefalice.

Cunoscând faptul că există un număr de factori favorizanţi care cresc riscul de

meningită pneumococică, dintre care cel mai important este pneumonia pneumococică

[10], am încercat să corelez statistic prezenţa focarului pulmonar cu S. pneumoniae, astfel

86,66% din totalul cazurilor de meningită pneumococică au avut ca punct de plecare

focarul pulmonar p<0,0001. De asemenea, s-a observat o legatură pozitivă între N.

meningitidis şi focarul pulmonar 80% p=0,0122; la fel, între H. influenzae şi

preexistenţa pneumoniei 75% p=0,0409.

Din punct de vedere al etiologiei specifice, toate cazurile de meningită

tuberculoasă au avut ca punct de plecare focarul pulmonar p=0,0223.

34

În ceea ce priveşte meningitele virale, la fel s-au corelat coexistenţa focarului

pulmonar cu progresia spre un proces infecţios meningian 38,23% p<0,0001.

În 43 de cazuri, s-au pus în evidenţă unul sau mai multe focare O.R.L. fără a se

demonstra însă existenţa unei legături de cauzalitate directă cu agentul etiologic: S.

pneumoniae 6,97% p=0,4128; viral 53,48% p=0,4375; bacteriană neprecizată 18,60

p=0,954.

Factori de risc suplimentari, ca Diabetul Zaharat (DZ) s-au înregistrat în 16

cazuri, fără a se corela statistic cu vreo etiologie anume.

Un alt factor de risc, care s-a corelat extrem de semnificativ cu etiologia, a fost

fistula LCR, respectiv S. pneumoniae 57,14% p<0,0001, totodată şi existenţa în

antecedente a intervenţiilor neurochirurgicale cu şunt ventriculoperitoneal s-a corelat

cu meningita bacteriană de etiologie neprecizată p=0,0014.

La persoanele imunodeprimate (Poliartrita reumatoida, Lupus eritematos

sistemic, artrita juvenilă) s-a observat incidenţa crescută a meningitei cryptococice 75%

p=0,0014.

Tabel nr. 5.1. Factori favorizanţi şi de risc în meningitele bacteriene [46]

Factori de risc şi factori favorizanţi

Agentul patogen

Vârsta cuprinsă între 18-50 de ani S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae

Vârsta > 50 de aniS. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes,

bacili gram-negativi aerobi

ImunodepresieS. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, ,

bacili gram-negativi aerobi

Traumatism craniocerebral, intervenţii neurochirurgicale

Staphylococcus aureus, Stafilococi coagulazo negativi, bacili gram-negativi aerobi (inclusiv Pseudomonas

aeruginosa)Fractură de baza de craniu S. pneumoniae, H. influenzae, streptococi grup A

şunt LCRStafilococi coagulazo negativi, S. aureus, bacili gram-

negativi aerobi, Propionibacterium acnes

5.4. Particularităţi în examenul cefalorahidian

La evaluarea macroscopică a LCR-lui, cel mai frecvent aspect observat a fost

cel de LCR clar 121 cazuri (54%), urmat de aspectul opalescent 34 de cazuri (17%), apoi

de cel xantocrom 4% şi de cel tulbure 3%.

35

Reacţia Pandy a fost negativă în 31% din cazuri; totodată, s-a dovedit a fi

pozitivă în 69%; +/-: 15%; + :10%; ++: 10%;+++: 7%; ++++: 8%.

În privinţa numărului elementelor celulare (e. cel) din LCR, în cele mai multe

din cazuri 39,65% valorile s-au situat între 25-500 e.cel/µL, urmat de intervalul 500-

1000 e.cel/ µL cu o valoare de 31,95%, apoi de intervalul 1000-2000 e.cel/µL cu o

valoare de 14,79% şi în 13,61% din cazuri de valori peste 2000 e.cel/µL.

Valorile proteinorahiei s-au situat între 6-1225 mg% cu o valoare medie de

106,762 mg%. În cazul meningitelor bacteriene care au evoluat spre deces valorile

protenorahiei au fost cuprinse între10-1225 mg%, cu o valoare medie de 369 mg%.

Valorile glicorahiei s-au situat între 10-131 mg%, cu o valoare medie de 69,89%.

De asemenea, în cazul meningitelor bacteriene care au evoluat spre deces valorile

glicorahiei au fost cuprinse între 10-36 mg%, cu o valoare medie de 19,5 mg%.

Utilizarea raportului glicorahie/glicemie este deosebit de util în faţa unor hiperglicemii,

care determină o creştere relativă a glicorahiei, mascând astfel o meningită bacteriană,

fungică sau carcinomatoasă. Administrarea în camera de gardă de glucoză, înaintea PL

este frecvent întălnită, însă fără a modifica valoarea glicorahiei, fiind necesare de la 30 de

minute pâna la câteva ore pentru a se echilibra cele două valori [10].

Procentul meningitelor pretratate este de 15,11%, având ca şi consecinţă, în

primul rând, imposibilitatea izolării agentului etiologic din LCR, totodată, modificând şi

parametrii biochimici ai LCR-ului.

Cu ajutorul frotiurilor Gram coroborate cu alte investgaţii paraclinice s-a pus în

evidenţă agentul etiologic în 52,56% dintre pacienţii cuprinşi în studiu.

5.5. Etiologia meningitelor acute

Pe baza examinărilor complexe ale LCR-ului, biochimia, cultura, latex

aglutinarea, corelate cu simpomatologia clinică şi analizele imagistice, am stabilit

etiologia meningitelor bacteriene în 56,52% din cazuri. Într-un număr de 30 de cazuri

(43,48%), agentul microbian implicat nu a fost pus în evidenţă, în special, datorită

pretratării cu antibiotice (15%).

În cazul meningitelor virale, agentul etiologic a fost pus în evidenţă într-un

număr minor de cazuri 9,09%; aceştia fiind: VZV 5,59%, Echovirus 2,79%, Coxsachie

2,79%, West-Nile virus.

36

În privinţa meningitelor bacteriene, remarcăm ca principal agent etiologic S.

pneumoniae 14,49%, urmând N. meningitidis 8,7%. Din punct de vedere al serotipării, în

studiul nostru, s-au identificat tulpini de N. meningitidis W135, Y; S. pneumoniae B.

H. influenzae ocupă poziţia a treia cu 5,8% din totalul cazurilor de meningită

bacteriană. Numărul de cazuri care îl aveau ca şi agent etiologic este în scădere în ultimii

ani în urma introducerii vaccinului Hib.

Un procent îngrijorător de ridicat 18,89% au fost meningite de etiologie

tuberculoasă; de asemenea, proporţia meningitelor clinic bacteriene de etiologie

neprecizată a fost crescută: 43,48%.

Cryptococcus neoformans 4,34% a fost pus în evidenţă la persoanele

imunodeprimate (PR, LES, AJ). Stafilococul auriu(MSSA) a fost pus în evidenţă la

1,44% din cazuri, prezenţa acestui germene fiind legată de şunturi ventriculoperitoneale

sau alte intervenţii NCH. Streptococul ß hemolitic a fost identificat la 1,44% pacienţi,

relevant în etiologia meningitelor bacteriene ale sugarului mic.

În proporţii mici <1% au fost puşi în evidenţă alţi germeni ca: Proteus,

Pseudomonas, S. viridans, Leptospira icterohemoragica.

5.6. Sensibilitatea la antibiotice a germenilor incriminaţi în

meningitele bacteriene acute

Agentul patogen a fost izolat în 30% dintre cazurile diagnosticate cu meningite

bacteriene acute, realizându-se totodată şi testarea sensibilităţii la antibiotice pe baza

antibiogramei difuzimetrice Kirbi-Bauer.

În cazul S. pneumoniae, 86% dintre tulpini s-au dovedit a fi sensibile la

Penicilina G, iar în ceea ce priveşte Ampicilină, pneumococul îşi păstrează sensibilitatea

în 100% din cazurile testate. Cu privire la cefalosporinele de generaţia a 3-a testate

(Ceftriaxona, Cefotaxima), se înregistrează o sensibilitate de 100%, la fel ca şi în cazul

Meronemului şi al Vancomicinei. De asemenea, a fost înregistrată o sensibilitate de

100% în cazul Linezolidului şi al Cloramfenicolului. În ceea ce priveşte

florochinolonele, a fost testată Ciprofloxacina care s-a dovedit a fi sensibilă intr-o

proporţie de 88%.

Penicilina G rămâne în continuare antibioticul de elecţie în cazul meningitelor

cu N. meningitidis cu o sensilbilitate de 100% a tulpinilor testate, de altfel meningococul

37

înregistrând 100% sensibilitate la toate cefalosporinele de generaţie a 3-a testate, la fel

şi în cazul florochinolonelor.

H. influenzae s-a dovedit a fi sensibil în o treime din cazuri la Penicilina G;

Ampicilina rămâne în continuare terapia de elecţie cu sensibilitate 100% la tulpinile

testate. Tratatele clasice consideră Ampicilina ca drog de elecţie, dar o dată cu

introducerea pe scară largă a vaccinului Hib, tulpinile nontipabile au devenit mult mai

rezistente, implicând totodată şi modificări ale rezistenţei bacteriene. O terapie

alternativă rămân cefalosporinele de generaţia a 3-a, care îşi menţin sensibilitatea

maximă.

S. aureus meticilino sensibil (MSSA), reprezintă <1% din totalul cazurilor de

meningite bacteriene, fiind sensibil la Oxaciclină, Clindamicină, Linezolid, Rifampicină,

Cloramfenicol şi rezistent la Penicilina G, Tetraciclină.

Tabel 5.2. Alegerea empirică a antibioticului bazata pe varstă [46,47]

Vârsta Antibiotic Agentul patogen cel mai probabil

• Nou-născutAmpicilina plus

cefalosporina de generaţia 3

Streptococ grup B, Escherichia coli, Listeria monocytogenes,

Streptococcus pneumoniae

• 1–3 luniAmpicilina plus

cefalosporina de generaţia 3 plus vancomicina

Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Listeria

monocytogenes

• Copii şi adulţiCefalosporina de generaţia 3

± vancomicinaNeisseria meningitidis,

Streptococcus pneumoniae

Tabel 5.3 Alegerea antibioticului în funcţie de agentul patogen[46,48]

Organism Incidenţa în fcţ. de varstă Antibiotice

• N. meningitidis 6 luni până la 2 aniCefalosporina de generaţia 3 (ex.

cefotaxima)/penicilina

• S. pneumoniae < 5 ani şi > 50 aniCefalosporina de generaţia 3 ±

vancomicina *

• E. coli 0–4 săptămaniCefalosporina de generaţia 3

plus aminoglicozide **• L. monocytogenes < 3 luni şi > 50 years Amoxicilină plus gentamicină

• S. ß hem. grup B 0–4 săptămaniPenicilină plus gentamicină sau

cefalosporină de gen.3• H. influenzae < 4 ani Cefalosporină de gen.3

• M. tuberculosis Copii sau adulţiIsoniazida plus rifampicina plus

pirazinamida***• Staphylococci Prematuri/ şunt LCR Flucloxacilina ****

*În cazul în care există suspiciunea de meningita pneumococică, se va introduce in schema de tratament si vancomicina pană la determinarea sensibilitatii faţa penicilina/cefalosporina.**. Pană la determinarea sensibilitaţii ***Pană la determinarea sensibilitaţii un al patrulea medicament ar trbui inclus(streptomicina sau etionamida)****Doza de izoniazidă este dublă fată de cea folosită in tbc pulmonar

38

5.7. Imagistica

Efuziunile, hidrocefalia, cerebrita şi abcesele pot fi evaluate cu uşurinţă prin

examene CT sau ecografie la copii; totuşi, RMN rămâne modalitatea de elecţie pentru

localizarea patologiei.

Captarea intensă la nivelul leptomeningelor este caracteristica meningitelor

bacteriene, criteriu nespecific însă, fiind necesar diagnosticul diferenţial cu alte entităţi

ca:

Infecţii;

Meningita carcinomatoasă;

Meningita reactivă (exintervenţii chirurgicale, şunturi, traumatisme);

Meningita chimică (ex. rupturi de chist dermoid şi chist cisticercoid,

chimioterapie intratecală);

Meningita inflamatorie (ex. sarcoidoză, boli de colagen).

O importantă practică o reprezintă şi radiografia toracică, mai ales la copii,

servind la decelarea unor posibile focare ca pneumonia, revărsatul pleural.

39

Fig. 5.1. Meningită tuberculoasă, hipertensiune intracraniană

CT cranian: lărgirea cornului temporal indicând creşterea presiunii

intracraniale; scădere a densităţii parenchimului cerebral (edem)

(sursa: cazuistica clinicii)

40

Fig. 5.2. Meningită tuberculoasăExaminarea CT pune în evidenţă o scădere a densităţii parenchimului cerebral (edem) leptomeningita,

ventriculomegalie.(sursa: cazuistica clinicii)

Fig. 5.3. Meningită bacteriană, empiem subduralExaminare CT craniană aspect

normal, empiem subdural cu as-pect normal în stadiile precoce

(sursa: cazuistica clinicii)

5.8. Conduita terapeutică în meningitele acute

5.8.1. Managementul meningitelor acute

Întârzierea administrării terapiei antibiotice poate influenţa evoluţia şi

prognosticul meningitelor acute [49,50,51,52,53] ajungându-se la un consens conform

căruia iniţierea intr-un stadiu tardiv a terapiei se însoţeşte de un prognostic nefavorabil

[51,52,54,55,56]. Tratatele de boli infecţioase, la fel şi cele de medicină internă,

recomandă administrarea antibioticelor în primele 60 de minute de la prezentare [57], sau

nu mai târziu de 90 până la 120 de minute [52], în ciuda faptului că nu există studii

clinice care să ofere un suport acestor recomandări. Ghidurile recente IDSA recomandă

administrarea antibioticelor cât mai rapid posibil [57].

În primele 12 ore de la internare, şansele unui prognostic nefavorabil cresc cu

30% cu fiecare oră de întârzire a tratamentului, totodată, crescând rata mortalităţii cu

până la 33% în cazul adulţilor, respectiv 3% în cazul copiilor. [49]

Suspiciunea de meningită implică efectuarea de urgenţă a unei puncţii lombare în

vederea obţinerii de probe care să susţină diagnosticul clinic. În cazul unui pacient

imunocompetent, fără antecedente recente de TCC, fără alterarea stării de conştienţă şi

fără a evidenţia edem papilar la FO, se poate efectua puncţia lombară(PL) fără a fi

necesare studii neuroimagistice (CT, RMN) în prealabil. Însă, dacă PL este întârziată de

necesitatea obţinerii de informaţii neuroimagistice, terapia empirică trebuie instituită

după prelevarea hemoculturilor. Terapia antibiotică iniţiată cu câteva ore înaintea PL nu

va modifica în mod semnificativ numărul leucocitelor din LCR sau glicorahia, nici nu va

împiedica analizarea frotiurilor Gram sau detecţia ADN- ului prin metoda PCR[10].

5.8.2. Terapia etiologică

Criteriul probabilităţii etiologice maxime se stabileşte în funcţie de vârstă,

statusul imun al pacientului, modificările decelate la examenul LCR şi în funcţie de

sensibilitatea la antibiotice caracteristică fiecarei zone. Alegerea antibioticului specific în

terapia ţintită sau empirică se bazează pe cunoştinţele curente despre sensibilitatea la

antibiotice, pornindu-se de la premisa că rezistenţa microbiană este posibilă.

41

Dozele eficiente sunt cele maxime ale antibioticului şi este de dorit să se calculeze

în funcţie de concentraţia lor în LCR; astfel, pentru a fi eficientă concentraţia, trebuie să

atingă valori de 10 ori mai mari decât CMB, o proporţie variabilă este inactivată prin

legarea de proteinele mult crescute la acest nivel.

Traversarea barierei hematoencefalice este dependentă atât de proprietăţile

farmacodinamice ale antibioticului, cât şi de hiperpermeabilizarea barierei în cadrul

existenţei unui proces inflamator meningian. Bacterioliza indusă de antibiotic determină

eliberarea de endotoxine, cu creşterea nivelului citokinelor rezultând astfel o mai bună

permeabilizare a barierei hematoencefalice [59].

În prezent, recomandările de la cel mai înalt nivel susţin iniţierea

terapiei empirice în meningitele bacteriene cu cefalosporine de

generaţia a treia, de obicei Ceftriaxonă, alternativ fiind recomandată

combinaţia Ampicilină şi Cloramfenicol [60].

Datorită emergenţei tulpinilor pneumococice intermediar rezistente sau cu

rezistenţă crescută la Penicilină, aceasta din urmă nu mai este recomandată ca terapie

empirică în cazul unei presupuse meningite cu S. pneumoniae, fiind necesară utilizarea

combinaţiei Vancomicină plus cefalosporină de generaţia a treia (Cefotaximă sau

Ceftriaxonă). Dacă în urma culturii avem în faţă o tulpină foarte rezistentă la Penicilină,

eventual şi la cefalosporine, se impune adăugarea Rifampicinei. De asemenea, foarte

activă pe pneumococi multirezistenţi este şi Moxifloxacina utilizată, totuşi, în asociere cu

o cefalosporină de generaţia a treia sau cu Vancomicină [58].

Meningitele nozocomiale rămân o provocare datorită răspândirii rezistenţei la

cefalosporinele de generaţie a treia (cca. 25%), fiind de asemenea grevate de creşteri ale

spitalizării (peste 2-3 săptămâni) şi ale mortalităţii [61]. Motivul acestei creşteri a

rezistenţei la cefalosporinele de generaţia a treia este emergenţa unor patogeni ca K.

pneumoniae, E. Cloacae în etiologia meningitelor post intervenţii neurochirurgicale,

fiind necesară prudenţă în iniţierea terapiei empirice la aceste cazuri [62].

Cele mai utilizate antibiotice în tratamentul etiologic au fost Ceftriaxona 54,22%,

Penicilina G 37,33%, Ciprofloxacina 14,67%, Meropenem 16,67%, Vancomicina 8,44%.

Cea mai frecventă asociere terapeutică a fost Penicilina G cu Ceftriaxonă,

ulterior, în funcţie de rezultatele antibiogramei, realizându-se ajustări. Eficienţa terapiei

afost monitorizată clinic şi paraclinic prin analiza în dinamică a LCR-ului.

42

5.8.3. Terapia patogenică

Devreme ce inflamaţia şi consecinţele sale reprezintă principalul mecanism

fiziopatologic care intervine atât în determinismul manifestărilor clinice, cât mai ales în

determinismul evolutiv al meningitelor, corticosteroizii prezintă potenţialul de a

îmbunătăţii prognosticul [60]. În urma unor metaanalize care au utilizat criteriul

medicinei bazate pe dovezi s-a ajuns la recomandarea ca prima doză de corticosteroizii să

fie administrată înainte sau în acelaşi timp cu prima administrare a antibioticului

[60,63,64,65].

Se recomandă utilizarea corticosteroizilor în cazurile de meningită dobândită în

comunitate mai ales când este vorba de copii, cu scopul de a reduce incidenţa surdităţii

sau a altor morbidităţi neuropsihice [66,74]. Beneficiul primar în cadrul complicaţiilor

neurologice ar fi reducerea ratei convulsiilor, iar în cazul manifestărilor sistemice

reducerea incidenţei sindromului de detresă respiratorie de la 16% la 2%, la fel ca şi în

cazul pneumoniilor sau a şocului septic [68]. De asemenea, este indicată în formele

toxice şi în meningitele purulente, care pot evolua spre cloazonare, nevrite septice (S.

Pneumoniae, H. influenzae) [66]. Se preferă Dexametazona 0,15 mg/kg iniţial, apoi la

fiecare 6 ore până la 4 zile - pentru copii, iar în cazul adulţilor 0,15- 0,5 mgkgc zi [66].

Dexametazona a fost utilizată la în cazul tuturor pacienţilor cuprinşi în studiul

nostru cu diagnosticul de meningită bacteriană. Ca şi alternativă, s-a utilizat

Hidrocortizonul hemisuccinat 10 mg/kg/c, pe o perioadă mai scurtă.

În momentul instituirii terapiei cu Dexametazonă este importantă confirmarea

etiologiei bacteriene a meningitei; dacă în decurs de 24-48 de ore această confirmare nu

are loc, este preferabilă încetarea administrării antiinflamatorului, la fel şi reevaluarea

oportunităţii administrării antibioticului. Până în prezent, nu există dovezi care să pledeze

pentru existenţa unor efecte adverse în urma administrării de scurtă durată a

corticosteroizilor în cazul meningitelor virale [67].

Având în vedere rezistenţa antimicrobiană crescândă la S. pneumoniae, implicit

utilizarea Vancomicinei, combinarea celor două terapii a devenit importantă [68,67,68].

Deşi tratamentul cu Dexametazonă nu reduce nivelurile de Vancomicină la copii [69], în

cazul adulţilor s-au rapotat eşecuri ale tratamentului la pacienţii care au primit terapia

43

combinată [70]. Ca urmare, pacienţii trataţi cu Vancomicină alături de Dexametazonă ar

trebui monitorizaţi îndeaproape pe durata terapiei [71,72].

Combaterea edemului cerebral s-a realizat prin administrarea de Manitol 10% sau

20% în doză de 1-2 g/kg/zi sau glucoză hipertonă 10-20%. Rareori este necesară

administrarea Furosemidului.

Antinflamatoarele nesteroidiene (AINS) au fost utilizate ca şi tratament adjuvant

atât în terapia meningitelor bacteriene, cât şi a meningitelor virale. Unele studii pe

modele experimentale au demonstrat faptul că AINS reduc numărul leucocitelor de la

nivelul LCR-ului la fel ca şi valoarea LDH-ului [73,74,75,76]. Totuşi, utilizarea AINS nu

este recomandată de rutină datorită studiilor insuficiente şi a efectelor adverse [76,77].

Administrarea Ibuprofen-ului poate modifica rezultatele LCR-ului, la fel ca şi rezultatele

evolutive [78].

5.9. Evoluţie şi prognostic

Din totalul celor 225 diagnosticaţi cu meningită acută, 102 cazuri (45,33%) au

prezentat forme de meningoencefalită, iar rata deceselor de 4,44% fiind înregistrată

exclusiv în rândul acestor pacienţi p=0,0017.

În etiologia deceselor au fost implicaţi 10% S. Pneumoniae (rata mortalităţii de

10% faţă de 20% în tratatele internaţionale), 10% N. Meningitidis (rata mortalităţii de

10% faţă de 15% în tratatele internaţionale) [10], 10% C. neoformans, 20% M.

tuberculosis, 50% meningite bacteriene de etiologie neprecizată.

Prezenţa unui număr mare de meningite bacteriene de etiologie neprecizată

43,48%, care la rândul lor au determinat 50% din cazurile de deces, este datorată în

principal pretratării (15,01% din totalul cazurilor), reprezentând un deficit important în

tentativa de a reduce morbiditatea şi mortalitatea.

Sechelele meningitelor sunt greu de cuantificat având în vedere dispensarizarea în

ambulatoriile locale şi lipsa centralizării datelor. Prevalenţa secheleleor neurologice

variază între 10-20% [79-84], o frecvenţă mai mare a sechelelor (10-50%) fiind

consemnată la pacienţii care s-au prezentat tardiv şi au fost pretrataţi cu antibiotice [85].

Prezenţa convulsiilor în momentul internării, precum şi un scor GCS<8, alături de

pareze de nervi cranieni, reflexe anormale, existenţa de comorbidităţi sau necesitatea

ventilaţiei mecanice sunt corelate cu un prognostic nefavorabil [10,85]. Convulsiile

44

reflectă o anormalitate favorizantă a creierului, astfel că mai multe studii au raportat rate

mai mari ale morbidităţii şi mortalităţii printre pacienţii care au prezentat convulsii în

cadrul episodului acut de meningita bacteriană [85,86]. De asemenea, pierderea gustului

este o sechelă frecventă, însă rar raportată; hipoacuzia, tulburările de memorie,

tulburările de mers fiind mai frecvent consemnate (până la 20% din pacienţi). [10,89]

Mai multe studii au subliniat importanţa agentului etiologic în prognosticul

meningitelor; S. pneumoniae fiind cel mai frecvent incriminat [87,88]. În prezentul

studiu, cele mai frecvente complicaţii neurologice în cazul S. pneumoniae au fost

sindromul cerebelos, alterarea stării de conştienţă, parapareza flască; iar în cazul H.

influenzae hidrocefalia, pareza facială periferică şi sindromul cerebelos. Cele mai multe

complicaţii au fost determinate de M. tuberculosis: alterarea stării de conştienţă, covulsii,

sindrom cerebelos, pareze de nervi cranieni, corelându-se statistic parezele de

oculomotor comun, respectiv abducens cu etiologia specifică.

Alegerea antibioticului nu a determinat nici o diferenţă semnificativă din punct de

vedere statistic în prognosticul pe termen lung [85].

În privinţa implementării unor factori predictivi în meningita tuberculoasă, sunt

relevante şase caracteristici: durata simptomelor >5 zile, cefaleea, numărul total al

leucocitelor din LCR <1000/mm3, proporţia limfocitelor >30%, valoarea proteinorahiei

>100mg/dl şi aspectul macroscopic al LCR-ului. Aplicarea a trei sau a mai multor

parametri a condus la o sensibilitate de 93% şi o specificitate de 73%, atât la copii, cât şi

la adulţi. [44,45]

Utilizarea acestor predictori facilitează urmărirea pe termen îndelungat şi

asigurarea rebilităţii supravieţuitorilor [85].

În ceea ce priveşte prognosticul meningitelor virale, la adulţi, acesta este excelent,

cu recuperare deplină. Au existat cazuri izolate de pacienţi care acuzau cefalee

persistentă, astenie, tulburări de coordonare, dificultăţi de concentrare, însă pentru

perioade limitate de timp; dar în cazul nou- născuţilor şi copiilor <1 an , unele studii

raportează retard în dezvoltarea neuropsihică, hipoacuzie precum şi alte simptome de

durată [10, 90].

45

Capitolul 6

Concluzii

6.1. Concluzii particulare

1. Cele mai numeroase cazuri de boală au fost raportate la copiii cu vârsta

cuprinsă între 3-7 ani: 15,11%; urmaţi de cei cu vârsta cuprinsă între 7-12 ani: 14,67%,

iar apoi de adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12-18 ani: 16,89%;

2. Marea majoritate provin din mediul rural 68%; cu predominanţa sexului

masculin în 60% din cazuri;

3. De asemenea, am observat o corelaţie semnificativă statistic între vârstă şi

etiologie; astfel că la grupa de vârstă 0-3 ani etiologia predilectă este reprezentată de H.

influenzae p=0,001; analog predominanţa meningitelor virale în cadrul grupei de vârstă

7-12 ani p<0,001, respectiv 12-18 ani , p=0,0003; iar în cazul adulţilor tineri incidenţa

crescută a meningitelor cu Str. pneumoniae , p=0,0001.

4. Distribuţia sezonieră a meningitelor virale în sezonul estival, p<0,0001,

precum şi a N. meningitidis şi sezonul rece p=0,0046.

5. Caracteristici clinice particulare: > 60% din parezele de oculomotor comun

sunt de etiologie tuberculoasă p=0,014%; la fel şi jumătate din parezele de abducens,

p=0,0174. Prezenţa peteşiilor a fost patognomonică în cazul meningitelor cu

N.meningitidis p<0,001.

6. S-a remarcat importanţa focarelor infecţioase preexistente; asocierile

semnificativ statistice între existenţa în antecedente a focarului pulmonar şi S.

Pneumoniae p=0,0122; totodată, între focarul pulmonar şi H. influenzae p=0,409 sau M.

tuberculosis p=0,0223. Extrem de semnificativă a fost existenţa în antecedente a unor

factori predispozanţi, spre exemplu fistula LCR şi meningita cu S. pneumoniae

p<0.0001; sau a imunodepresiei şi meningita cu Cryptococcus neoformans p=0.0014.

7. Cei mai frecvenţi agenţi etiologici au fost: S. pneumoniae 14,49%, meningitele

de etiologie bacteriană neprecizată 43,46%, M. tuberculosis 18,84% şi meningitele

virale în 68% din cazuri.

46

8. 24% dintre tulpinile de S. pneumoniae au fost rezistente la Penicilin G, 12% la

ciprofloxacină, sensibilitatea maximă înregistrăndu-se la cefalosporinele de generţia a

treia, precum şi la carbapeneme.

9. Penicilina G rămâne în continuare antibioticul de elecţie în cazul meningitelor

cu N. meningitidis cu o sensilbilitate de 100% a tulpinilor testate; la fel şi în cazul

cefalosporinelor de generaţie a 3-a şi al florochinolonelor.

10. H. influenzae s-a dovedit a fi sensibil în o treime din cazuri la Penicilina G;

Ampicilina rămâne terapia de elecţie cu sensibilitate 100% la tulpinile testate.

11. Prognostic: 102 cazuri (45,33%) au prezentat forme de meningoencefalită,

rata deceselor fiind de 4,44% ; înregistrată exclusiv în rândul acestor pacienţi p=0,0017.

12. În cazul meningitelor bacteriene care au evoluat spre deces valorile

protenorahiei au fost cuprinse între 10-1225 mg%, cu o valoare medie de 369 mg%. De

asemenea, valorile glicorahiei au fost cuprinse între 10-36 mg%, cu o valoare medie de

19,5 mg%.

6.2. Concluzii generale

1. Infecţiile acute ale sistemului nervos central se numără printre cele mai

importante probleme în medicină, datorită faptului că recunoaşterea precoce, luarea unor

decizii eficiente şi instituirea măsurilor de terapie pot fi salvatoare de vieţi.

2. Epidemiologia meningitelor bacteriene acute s-a schimbat semnificativ în

ultimii ani, reflectând o scădere dramatică a Haemofilus influenzae, dar şi un declin

semnificativ al Neisseriei meningitidis, datorită introducerii şi utilizării pe scară largă a

vaccinurilor.

3. În prezent, cel mai comun patogen responsabil pentru meningita dobândită în

comunitate este Streptococcus pneumoniae (aprox. 50%), N. meningitidis (aprox. 25%),

Streptococcus group B (aprox. 15%) şi Listeria monocytogenes (aprox. 10%). H.

influenzae reprezintă momentan sub <10% din totalul cazurilor de meningite bacteriene.

4. Sensibilitatea la antibiotice s-a modificat continuu în ultimele decade, având ca

şi rezultat creşterea rezistenţei la antibioticele clasice (Penicilină G, Ampicilină,

Tetraciclină etc), cu menţinerea însă a sensibilităţii la cefalosporinele de generaţie a treia,

carbapeneme, glicopeptide sau fluorochinolone de generaţia a patra.

5. Datele studiului nostru sunt în deplină concordanţă cu situaţia mondială

actuală, susţinând avertismentele enunţate în literatura de specialitate, conform cărora

47

într-un viitor apropiat arsenalul terapeutic va fi depăşit ca urmare a folosirii inadecvate a

terapiei microbiene, dublate de rezistenţa crescândă la agenţii antimicrobieni, aspect

deosebit de grav în patologia infecţioasă a sistemului nervos central.

Bibliografie

1. Finland M, Barnes MW Acute bacterial meningitis at Boston City Hospital during 12

selected years, 1935–1972. JInfect Dis 1977; 136:400–415.

2. Durand ML, Calderwood SB, Weber DJ, et al- Acute bacterial meningitis in adults.

A review of 493 episodes. N Engl J Med 1993 ; 328:21–28.

3. Aronin SI, Peduzzi P, Quagliarello VJ -Community-acquired bacterial meningitis:

risk stratification, adverse clinical outcome and effect of antibiotic timing. Ann Intern

Med 1998; 129:862–869.

4. Schlech WF III, Ward JI, Band JD, - Bacterial meningitis in the Unites States 1978

through 1981.JAMA 1985; 253:1749–1754.

5. Sigurdardottir B, Bjornsson OM,Jonsdottir KE, et al - Acute bacterial meningitis

in adults. A 20-year overview. Arch Intern Med 1997; 157:425–430.

6. Hussein AS, Shafran SD- Acute bacterial meningitis in adults. A 12-year review.

Medicine (Baltimore) 2000; 79:360–368.

7. Schuchat A, Robinson K, Wenger JD et al - Bacterial meningitis in the United

States in 1995. N Engl J Med 1997; 337:970–976.

8. Meli DN, Christen S, Leib SL et al - Current concepts in the pathogenesis of

meningitis caused by Streptococcus pneumoniae. Curr Opin Infect Dis 2002 15:253–25.

9. Werner Zimmerli -Acute bacterial meningitis:time for a better outcome Intensive

Care Med (2003) 29:1868–1870 DOI 10.1007/s00134-003-1934-5.

10. Anthony SF; Braunwald E.; Kasper DL et al - Harrison's Principles of Internal

Medicine, 17 edition 2010.

11. WHO - Meningococcal meningitis 2011.

12. medscape - Viral Meningitis Cordia Wan, MD; Karen L Roos, 2011.

13. Wenger JD - Epidemiology of Haemophilus infl uenzae type b disease and impact of

Haemophilus infl uenzae type b conjugate vaccines in the United States and Canada

(Haemophilus influenzae type b disease and vaccination:the west). Pediatr Infect Dis

1998, 17:132–136.

48

14. Wenger JD, Hightower AW, Facklam RR, et al.: Bacterial meningitis in the

United States, 1986: report of a multistate surveillance study. J Infect Dis 1990,

162:1316–1323.

15. Swartz MN- Bacterial meningitis—a view of the past 90 years. N Engl J Med 2004,

351:1826–1828.

16. Pickering LK, Baker CJ, Long SS et al – American Academy of Pediatrics;

2006:314–318. American Academy of Pediatrics: Summaries of infectious diseases. In

Red Book: 2006 Report of the Committee on Infectious Diseases.

17. Centers for Disease Control and Prevention- Interim recommendations for the use

of Haemophilus influenzae type b (Hib) conjugate vaccines related to the recall of certain

lots of Hib-containing vaccines (PedvaxHIB and Comvax). MMWR 2007, 56:1318–1320

18. Peltola H, Kayhty H, Virtane M, et al.: Prevention of Haemophilus infl uenzae type

b bacteremic infections with the capsular polysaccharide vaccine. N Engl J Med 1984,

310:1561–1566.

19. Margaret CF, Renuka V - Bacterial Meningitis Vaccines: Not Just for Kids,

Current Infectious Disease Reports 2009, 11:302–308.

20. World Health Organization 2010 - Managing meningitis epidemics in Africa -A

quick reference guide for health authorities and health-care workers 2010.

21. Rebedea I, Dumitru C, Ceauşu E et al – Boli infecţioase, Editura Medicală

Bucureşti 2000; 298-322

22. Louis D. Saravolatz, Odette Manzor et al- Broad-Range Bacterial Polymerase

Chain Reaction for Early Detection of Bacterial Meningitis Clinical Infectious Diseases

2003; 36:40–5.

23. Kelley S, Bronze MS - Common Organisms by Patient Population in Bacterial

Meningitis, medscape references 2011.

24. Ramos LJ, Vazquez LM et al - A score for the differential diagnosis of bacterial

and viral meningitis An Esp Pediatr 1996; 44:35e9.

25. Gendrel D, Raymond J, Assicot M et al - Procalcitonin, C-reactive protein and

interleukin-6 in bacterial and viral meningitis in children. Presse Med1998;27:1135e9.

26. Gerdes LU, Jorgensen PE, Nexo E, et al - C-reactive protein and bacterial

meningitis: a meta-analysis. Scand J Clin LabInvest 1998;58:383e93.

27. Bohuon C, Assicot M, Raymond J, Gendrel D - Procalcitonin, a marker of

bacterial meningitis in children. Bull Acad NatlMed 1998;182:1469e75 [discussion

1475e7].

49

28. Sormunen P, Kallio MJ, Kilpi T et al - C-reactive protein is useful in distinguishing

Gram stain-negative bacterial meningitis from viral meningitis in children. J Pediatr

1999;134:725e9.

29. Gendrel D, Raymond J, Coste J et al.- Comparison of procalcitonin with C-reactive

protein, interleukin-6 and interferon-alpha for differentiation of bacterial vs. viral

infections. Pediatr Infect Dis J 1999;18:875e81.

30. Jereb M, Muzlovic I, Hojker S et al - Predictive value of serum and cerebrospinal

fluid procalcitonin levels for the diagnosis of bacterial meningitis. Infection 2001;

29:209e12.

31. Marc E, Menager C, Moulin F, et al - Procalcitonin and viral meningitis: reduction

of unnecessary antibiotics by measurement during an outbreak. Arch Pediatr

2002;9:358e64.

32. Schwarz S, Bertram M, Schwab S et al - Serum procalcitonin levels in bacterial

and abacterial meningitis. Crit Care Med 2000;28:1828e32.

33. Gendrel D, Raymond J, Assicot M et al - Measurement of procalcitonin levels in

children with bacterial or viral meningitis. Clin Infect Dis 1997; 24:1240e2.

34. Chavanet P, Bonnotte B, Guiguet M et al. - High concentrations of

intrathecalinterleukin-6 in human bacterial and nonbacterial meningitis. J Infect Dis

1992;166:428e31.

35. Rusconi F, Parizzi F, Garlaschi L et al - Interleukin 6 activity in infants and

children with bacterial meningitis. The Collaborative Study on Meningitis. Pediatr Infect

Dis J 1991;10:117e2.

36. Poppert S, Essig A, Stoehr B et al - Rapid diagnosis of bacterial meningitis by real-

time PCR and fluorescence in situ hybridization. J Clin Microbiol 2005;43:3390e7.

37. Mulford WS, Buller RS, Arens MQ, Storch GA. -Correlation ofcerebrospinal fluid

(CSF) cell counts and elevated CSF protein levels with enterovirus reverse transcription-

PCR results in pediatric and adult patients. J Clin Microbiol 2004;42:4199e203.

38. Elfaitouri A, Mohamed N, Fohlman J et al - Quantitative PCR-enhanced

immunoassay for measurement of enteroviral immunoglobulin M antibody and diagnosis

of aseptic meningitis. Clin Diagn Lab Immunol 2005; 12:235e41.

39. Kulkarni SP, Jaleel MA, Kadival GV - Evaluation of an in-house developed PCR

for the diagnosis of tuberculous meningitis in Indian children. J Med Microbiol

2005;54:369e73.

50

40. Archimbaud C, Mirand A, Chambon M et al - Improved diagnosis on a daily basis

of enterovirus meningitis using a one-step real-time RT-PCR assay. J Med Virol

2004;74:604e11.

41. Pascal C, Schaller C, Levy C et al - Performance of a predictive rule to distinguish

bacterial and viral meningitis Journal of Infection 2007.

42.Pérez-Martínez, Antonio; Cabañero, Juan Carlos Molina et al- Utility Of Boyer's

Score Modified For The Differential Diagnosis Of Bacterial And Viral Meningitis 2001

(pp. 221-235).

43. Pubmed. gov U:S National Lybrary of medicine Clinical relevance of

haptoglobin/IgG index and Boyer's score to the differential diagnosis of bacterial and

viral meningitis 2008.

44. Mairi MC - An audit of the investigation and initial management of adults

presenting with possible bacterial meningitisJournal of Infection 2005.

45. Fouad GY, Salma AA et al - Differentiation of tuberculous meningitis from acute

bacterial meningitis using simple clinical and laboratory parameters Diagnostic

Microbiology and Infectious Disease 55 (2006) 275–278.

46. Medscape reference Kelley S, Bronze MS - Common Organisms by Patient

Population in Bacterial Meningitis Jun 14, 2011.

47. American Society of Microbiology MicrobelLibrary.org - Atlas collection N.

meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae, M. Tuberculosis 2011.

48. A.D.A.M Illustrated Medical Encyclopedia-Atlas collection S. pneumoniae 2011.

49. Rasmussen RK, Korshin A, Meyer CN - Antibiotic treatment delay and outcome

in acute bacterial meningitis Department of Infectious Diseases, november 2008.

50. Hussein AS, Shafran SD - Acute bacterial meningitis in adults. A 12-year review.

Medicine PubMed.gov- Medline 2000;79(6):360e8 .

51. Proulx N, Frechette D, Toye B et al - Delays in the administration of antibiotics are

associated with mortality Oxford University Press, January 2005.

52. Miner JR, Heegaard W, Mapes A et al - Presentation, time to antibiotics, and

mortality of patients with bacterial meningitis at an urban county medical center. J Emerg

Med 2001;21(4): 387e92.

53. Auburtin M, Wolff M, Charpentier J et al - Detrimental role of delayed antibiotic

administration and penicillin-nonsusceptible strains in adult intensive care unit patients

with pneumococcal meningitis: the PNEUMOREA prospective multicenter study. Crit

Care Med 2006;34(11):2758e65.

51

54. Tunkel AR, Scheld WM, Mandell GL et al - Acute meningitis. In Bennett’s

principles and practice of infectious diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone;

2000, p. 959e97.

55. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL et al - Practice guidelines for the

management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2004;39(9):1267e84.

56. Aronin SI, Peduzzi P, Quagliarello VJ - Community-acquired bacterial meningitis:

risk stratification for adverse clinical outcome and effect of antibiotic timing. Ann Intern

Med 1998; 129(11):862e9.

57. Roos KL, Tyler KL Kasper DL et al - Meningitis, encephalitis, brain abscess, and

empyema Harrison’s principles of internal medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill;

2005. p.2471e90.

58. Nida Hameed & Allan R. Tunkel - Treatment of Drugresistant Pneumococcal

Meningitis Curr Infect Dis Rep (2010)Published online: 7 May 2010.

59. Weisfelt M, van de Beek D, de Gans J - Dexamethasone treatment in adults with

pneumococcal meningitis: risk factors for death Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2006)

25: 73–78.

60. Kameshwar P, Neha K, Amit K - Treatment of bacterial meningitis: An overview

of Cochrane systematic reviews Evidence-Based Review Available online 17 April 2009.

61. O'Neill E, Humphreys H et al - Third-generation cephalosporin resistance among

Gram-negative bacilli causing meningitis in neurosurgical patients: significant challenges

in ensuring effective antibiotic therapy, Published by Oxford University Press,the British

Society for Antimicrobial Chemotherapy 2005.

62. Chia-Jung Chang, Jung-Jr Ye et al - Influence of Third-generation Cephalosporin

Resistance on Adult In-hospital Mortality From Post-neurosurgical Bacterial

MeningitisJournal of Microbiology, Immunology and InfectionJul 29, 2009.

63. Tunkel AR, Scheld WM - Corticosteroids for everyone with meningitis? N Engl J

Med 2002;347:1613.

64. Chaudhuri A- Adjunctive dexamethasone treatment in acute bacterial meningitis.

Lancet Neurol 2004;3:54–62.

65. McIntyre PS - dexamethasone be part of routine therapy of bacterial meningitis in

industrialised countries? Pollard AJ, Hot topics in infection and immunity in children.

New York: Springer; 2005. p. 189–97.

52

66. Sebire G, Cyr C, Echenne B - Benefit of glucocorticosteroid in the routine therapy

of bacterial meningitis in children Official Journal of the European Paediatric Neurology

Society 21 June 2006.

67. Ferri F – Ferri’s Clinical Advisor, Instant Diagnosis and Treatment book on

CD-ROM, Philadelphia, 2004.

68. Powderly CG, Berkley S et al – Infectious Disease book on CD-

rom 2nd edition, Philadelphia, 2004.251-264.

67. Tunkel AR- Bacterial meningitis. Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, pp

179–190 (2001).

68. Whitney CG, Farley MM, Hadler J et al – Increasing prevalence of multidrug-

resistant Streptococcus pneumoniae in the United States. N Engl J Med 2000 343:1917–

1924.

69. Klugman KP, Friedland IR, Bradley JS - Bactericidal activity against

cephalosporin-resistant Streptococcus pneumoniae in cerebrospinal fluid of children with

acute bacterial meningitis. J Antimicrob Agents Chemother,1995, 39:1988–1992.

70. Viladrich PF, Gudiol F, Linares J et al -Evaluation of vancomycin for therapy of

adult pneumococcal meningitis. Antimicrob Agents Chemother 35:2467–2472 (1991).

72. van de Beek D, de Gans J, McIntyre P - Steroids in adults with acute bacterial

meningitis: a systematic review. Lancet Infect Dis, 2004, 4:139–143.

73. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL et al Practice guidelines for the management

of bacterial meningitis. ClinInfect Dis , 2004, 39:1267–1284.

74. van de Beek D - Corticosteroids for acute adult bacterial meningitis_Médecine

et maladies infectieuses 39 ,2009, 531–538.

75. Tamburini J, Grimaldi D et al - Acute bacterial meningitis in a patient receiving

ibuprofenJournal of Infection ,2005, 51, 336–337.

76. Schwarz S, Bertram M, Schwab S et al -procalcitonin levels in bacterial and

abacterial meningitis.Crit Care Med 2000;28:1828–32.

77. Tuomanen E, Hengstler B, Rich R et al - Non-steroidal antiinflammatory agents in

the therapy for experimental pneumococcal meningitis. J Infect Dis 1987;155:985–90.

78. Koedel U, Pfister HW, Tomasz A - Methylprednisolone attenuates inflammation,

increase of brain water content and intracranial pressure, but does not influence cerebral

blood flow changes in experimental pneumococcal meningitis. BrainRes 1994;644:25–

31.

53

79. Baraff LJ, Lee SI, Schriger DL - Outcomes of bacterial meningitis in children: a

meta-analysis. Pediatr Infect Dis J 1993; 12 : 389-394.

80 Grimwood K, Anderson P, Anderson V et al - Twelve year outcomes following

bacterial meningitis: further evidence for persisting effects Arch Dis Child 2000; 83: 111-

116.

81. Halket S, de Louvois J, Holt DE et al- Long term follow up after meningitis in

infancy: behaviour of teenagers. Arch Dis Child 2003; 88 : 395-398.

82. Fellick JM, Sills JA, Marzouk O et al -Neurodevelopmental outcome in

meningococcal disease: a case–control study. Arch Dis Child 2001; 85 : 6-11.

83. Bedford H, de Louvois J, Halket S et al - Meningitis in infancy in England and

Wales: follow up at age 5 years. BMJ 2001; 323 : 533-536.

84. Berg S, Trollfors B, Hugosson et al - Long-term follow-up of children with

bacterial meningitis with emphasis on behavioural characteristics. Eur J Pediatr 2002;

161: 330-336

85. Pratibha Singhi, Arun Bansal, P. Geeta - Predictors of Long Term Neurological

Outcome in Bacterial MeningitisIndian Journal of Pediatrics, April, 2007, Volume 74—.

86. Pomeroy SL, Holmes SJ, Dodge P. et al - Seizures and other neurologic sequelae

of bacterial meningitis in children. N Engl J Med 1990; 323: 1651-1657.

87. Bedford H, de Louvois J, Halket S et al - Meningitis in infancy in England and

Wales: follow up at age 5 years. BMJ 2001; 323 : 533-536.

88. Oostenbrink R, Maas M, Moons KG et al - Sequelae after bacterial meningitis in

childhood. Scand J Infect Dis 2002; 34: 379–382.

89. Mark J - The risk of sequelae due to pneumococcal meningitis in high-income

countries: A systematic review and meta-analysis April 2010.

90. Tzanakaki G, Mastrantonio P - Aetiology of bacterial meningitis and resistance to

antibiotics of causative pathogens in Europe and in the Mediterranean region

International.

54