ARTRITA REUMATOID

DEFINIIEArtrita reumatoid (AR) este o boal imunoinflamatorie sistemic cronic, cu etiologie necunoscut i patogenie autoimun, caracterizat prin afectare articular simetric cu evoluie progresiv, deformant i distructiv precum i prin manifestri sistemice multiple.

EPIDEMIOLOGIEAR reprezint aproximativ 10% din totalul bolilor reumatice. Incidena bolii este de aproximativ 0.5/1000 la femei i 0.2/1000 la brbai prevalenta este aproximativ 1.7% pentru femei i 0.7% pentru brbai. Afecteaz persoanele de vrst tnr

EPIDEMIOLOGIEraportul femei : brbai este de 2,2-2,5:1

pentru vrsta medie (de la 35 la 55 ani) ajunge la 5:1

ctre vrsta de 70 ani femei = brbai OMS, World Health Report, 2002

EtiologieEtiologia bolii nu este cunoscutSe consider c etiologia AR este multifactorial, factorii favorizani fiind: - genetici - hormonali - infecioi - autoimunitatea

Factori favorizani:factorii geneticiSusceptibilitatea genetic este susinut de: studiile de agregare familial studii gemelare.

Astfel a fost determinat o asociere strns ntre AR i antigenele de histiocompatibilitate HLA clasa II. Cele mai frecvente fiind DR1 i DR4. Investigaii axate pe asocierea diferitor subtipuri HLA-DR i severitatea procesului reumatic au confirmat: eroziunile articulare i afectarea extraarticular au o manifestare mai sever la subtipul HLA-DR1*0401; HLA-DR1*0401/0404 prezint un risc sporit pentru dezvoltarea sindromului Felty.

Factori favorizani:sexul

nc n 1938 Hench P.S., a menionat ameliorarea simptomelor clinice la 90% dintre paciente n timpul sarcinii i o exarcerbare marcat a activitii AR n perioada postpartum Rezultatele studiilor clinice efectuate asupra brbailor hipogonadici i celor cu sindromul Kleinfelter, caracterizai printr-un profil hormonal hipoandrogen, a demonstrat o asociere relativ frecvent a patologiilor autoimuneEste demonstrat c femeile au un nivel seric mai ridicat de Ig de toate clasele, n special IgMFemeilor le este caracteristic un rspuns imun mai exagerat, cu o hiperactivitate a verigii umorale a imunitii

Factori favorizani:ageni infecioiMulte modele experimentale de artrit la animale, asemntoare AR au fost obinute prin imunizri cu Ag bacteriene.Totui, nu exist dovezi convingtoare asupra implicrii unei bacterii. Unele studii au incriminat mycobacterii i streptococul n apariia AR.Mai multe tipuri de virusuri au fost luate n considerare ca posibili ageni etiologici n AR: virusul Epstein-Barr, parvovirusurile (la unii pacieni s-au gsit dovezi serologice de infecie cu parvo-virusul B19), lentivirusuri, HTLV-1, virusul rujeolei, dovezile rmnnd n continuare incerte

Factori favorizani:autoimunitateaPrincipalii candidai la autoantigene menionai de cercettori sunt: colagenul tip II, proteoglicanii, antigenele condrocitare, imunoglobulinele i proteinele de oc termic (hsp60). O atenie deosebit se acord n ultimul timp superantigenelor, care reprezint proteine virale sau bacteriene capabile s activeze un numr sporit de T-limfociteColagenul de tip II poate induce artrit la oareci i c boala poate fi transmis pasiv prin transfer de anticorpi (Ac) anti-colagen sau de limfocite de la animalele afectateProteina de oc termic (PST)- reprezint o familie de proteine cu greutate molecular medie (60-90 kD) produse de celule, ca rspuns la stres. Ele au multe secvene comune de aminoacizi. Factorii reumatoizi (FR) - reprezentat prima dovad de autoimunitate n AR. FR activeaz complementul i contribuie la formarea complexelor immune, exacerbnd sinovit i procesele vasculitice. Astfel, la ora actual FR sunt considerai o consecin, nu o cauz n imunopatogenia PR.

Membrana sinovial

Sinovial reprezint un esut conjunctiv ce cptuete articulaiile diartrodiale, tecile tendinoase i bursele se disting dou regiuni: - zona situat superficial, n contact cu cavitatea articular, numit intim - zona profund sau zon subsinovial sau sub-intimal care este hipocelular, coninnd celule adipoase, fibroblaste i capilare sanguine.

Membrana sinovialIn membrana sinovial se gsesc n principal dou tipuri de celule, aproximativ egal reprezentate:

- sinoviocitele de tip A (macrofag-like) - sinoviocite de tip B (fibroblast-like)

Membrana sinovialMembrana sinovial ndeplinete mai multe roluri:menine o suprafa tisular neaderent (cu ajutorul activatorului de plasminogen produs de celulele intimale i a acidului hialuronic)de a lubrefia cartilajul i de a contribui la hrnirea condrocitelor (cu ajutorul unei glicoproteine numit lubricin i a acidului hialuronic)de a controla volumul i compoziia lichidului sinovial

MORFOPATOLOGIASinoviala reumatoid n evoluia parcurge 3 etape: Etapa exsudativ - In primele sptmni-luniEtapa infiltrativ-proliferativ, n care domin hiperplazia intimei. Celulele iniial dispuse n 1-2 straturi ajung s formeze pn la 10-20 straturi. Se adaug i procesul de angiogenez, sub influena a numeroi factori; VEGF (vascular endothelial growth-factor), TNF-a, IL-1, IL-8, cu proprieti mitogene fa de celula endotelial. Acest lucru adaug sinovitei reumatoide nc un caracter de proliferare de tip tumoral.

MORFOPATOLOGIAA sinoviala normalB sinoviala reumatoid (hipertrofiat cu 8-10 straturi)

MORFOPATOLOGIAFaza granulomatoas, formarea unui esut de granulaie hipertrofiat i hipervascularizat numit panus sinovial, care poate cntri de 10 ori greutatea esutului iniial.

MORFOPATOLOGIAPanusul are capacitatea de a deveni extrem de invaziv la interfaa os-cartilaj, invazia panusului este mai mare la nivelul articulaiilor mici, n timp ce la old sau la genunchi exist un strat de fibroblaste care separ panusul de cartilaj.

PATOGENIA AR

PATOGENIA ARSinovita infiltrativ proliferativPrimul eveniment care are loc este activarea limfocitului T, probabil de un Ag rmas nc necunoscut. Aceast activare este urmat de recrutarea crescut a celulelor T, de activarea i proliferarea lor (expansiune clonal). Odat declanat, rspunsul imun scap mecanismelor normale de supresie, devenind excesiv i conducnd la inflamaie.

PATOGENIA AR

PATOGENIA AR Urmrile infiltrrii sinoviale cu limfocite T activate sunt: Celulele sinoviale i endoteliale sunt activate i prolifereaz; Celule adiionale proinflamatorii sunt recrutate din circulaie i sunt activate; Sinoviocitele de tip A (macrofag-like) i B (fibroblast-like) i cresc producia de citokine; Crete producia de autoanticorpi urmare a activrii limfocitelor B, celule care infiltreaz sinoviala ntr-un moment mai tardiv.

PATOGENIA AREvidenierea implicrii citokinelor in AR este cea mai valoroas achiziie produs n ultimul deceniu. Rolul citokinelor n patogenie rezult din producia exagerat a unora dintre ele (proinflamatori) asociat cu inhibiia inadecvat a citokinelor antiinflamatori.

PATOGENIA ARPrincipala surs de citokine n AR o constituie: macrofagelefibroblatiicelulele endoteliale Condrocitelen timp ce citokinele sintetizate de limfocite sunt prezente n cantiti minime sau lipsesc cu desvrire Cele mai importante citokine pro-inflamatorii din AR sunt: IL-1, TNF-a, IL-6, unii factori de cretere.

PATOGENIA AR

In concluzie, mecanismul imunopatogeniei AR se bazeaz pe interaciunile celulare din sinoviala reumatoid, favorizate de contactul intercelular i mediu citokinic local. De la debut i pn n stadiile finale boala parcurge urmtoarele etape mediate prin mecanisme diferite: Etapa iniial de inducere a bolii este secundar activrii sistemului imun la o gazd genetic determinat. Expresia sinoviala a acestei faze este reprezentat de leziunile microvasculare i proliferri ale celulelor sinoviale; Etapa intermediar de inducere a inflamaiei este produs prin activarea celulei T (CD4+) autoreactive i intervenia citokinelor proinflamatoare, la care se adaug producia de FR; Etapa final de distrucie osteo-cartilaginoas este mediat de formarea panusului, activarea local a osteoclastelor i formarea eroziunilor cartilaginoase i osoase.

Tabloul clinicDebutul bolii se produce la vrste tinere, de obicei n decadele 3-5, dar boala poate debuta practic la orice vrst. Debutul insidios (primar cronic) este cel mai frecvent ntlnit, aprnd la 60-65% dintre cazuri. Debutul acut sau subacut apare la aproximativ 15-20% dintre cazuri.

Manifestrile articulareAfectarea articular este de tip inflamator:Durerea i redoarea matinal sunt caracteristice tuturor artropatiilor inflamatorii. Redoarea matinal poate aprea naintea durerii propriu-zise i e datorat edemului i acumulrii de lichid sinovial din timpul somnului. n AR redoarea matinal dureaz cel puin 1 or.Tumefacia i cldura local sunt cauzate de: edem, infiltrat inflamator, creterea cantitii de lichid sinovial, proliferarea sinovialei etc.nroirea tegumentelor supraiacente este singurul element al inflamaiei care lipsete Lezarea funcional apare treptat.

SINDROMUL ARTICULARCaracteristicile importante ale afectrii articulare din AR sunt:Simetria - prinderea unei articulaii este urmat de afectarea articulaiei simetrice ntr-un interval mai mic de 3 luni;Aditivitatea - o nou articulaie este afectat nainte ca afectarea celei precedente s fie ameliorat; Evolutivitatea - afectarea articular evolueaz cronic spre eroziuni, deformri, anchiloze.

SINDROMUL ARTICULARArticulaiile cel mai frecvent afectate sunt articulaiile diartrodiale i mai ales articulaiile mici ale minilor: metacarpofalangiene (MCF), interfalangiene proximale (IFP) (91%)radiocubitocarpiene (RCC) carpiene (78%)interfalangiene distale (IFD) rmn indemne

SINDROMUL ARTICULAR(minile)Tumefacia articulaiei IFP i lipsa afectrii celei distale duc la apariia degetelor fuziforme".

SINDROMUL ARTICULAR(minile)Tumefacia artic. RCC i MCF (m.a. II i III) asociat cu atrofia muchilor interosoi duce la apariia modificrii numite mn n spate de cmil".

SINDROMUL ARTICULAR(minile)La nivelul degetelor pot aprea mai multe modificri: n gt de lebd" - flexia IFD, hiperextensia IFP, dat de scurtarea muchilor interosoi care exercit o traciune asupra tendoanelor extensorilor i producehiperextensia IFP n butonier" - tendonul extensorului comun al degetelor se rupe longitudinal, prin ruptur herniind articulaia IFP, iar cea IFD fund n hiperextensie. Afectarea policelui - adducia exagerat a primului metacarpian, flexia MCF, hiperextensia IF.

SINDROMUL ARTICULAR(minile)Afectarea carpului este constant. Slbiciunea muchiului extensor ulnar al carpului duce la rotarea oaselor carpiene, primul rnd n sens ulnar, iar al 2-lea n sens radial. Ca urmare, degetele sunt deviate ulnar

SINDROMUL ARTICULAR(minile)Inflamaia carpului i lipsa de elasticitate a ligamentului transvers al carpului provoac compresia nervului median la trecerea sa prin canalul carpian, genernd sindromul de canal carpian", caracterizat prin dureri i parestezii n teritoriul nervului median (degetele I, II, III i jumtate din IV), dureri ce pot fi exacerbate de percuia pe faa palmar a carpului (semnul Tinnel) i n timp poate aprea atrofia eminenei tenare.Pe msur ce boala avanseaz, distruciile severe cartilaginoase i osoase conduc la deformri importante, cu rezorbii osoase ce pot determina telescopri ale degetelor.

SINDROMUL ARTICULARColoana cervical reprezint singurul segment al coloanei vertebrale interesat n AR. Cel mai frecvent afectat este articulaia atlanto-axial.Se manifest prin durere iradiat ascendent spre occiput, parestezii la nivelul umerilor i braelor aprute la micrile capului, sau n cazuri severe, tetraparez spastic lent progresiv. La examenul clinic se observ pierderea lordozei occipito-cervicale, limitarea mobilitiiArticulaia temporo-mandibular este frecvent afectat, apar dureri exacerbate de masticaie, afectarea mobilitii (dificultate la nchiderea gurii), crepitaii, iar tomografia computerizat sau rezonana magnetic nuclear evideniaz eroziuni.

SINDROMUL ARTICULARPicioarele sunt interesate la peste 1/3 din pacienii cu PR. Mai frecvent: MTF talocrurale Deviaia lateral a degetelor i fixarea n flexie a articulaiilor IFP (degetul n ciocan"), precum i hallux valgus pot aprea n formele evoluate. Repartiia nefiziologic a sarcinilor pe suprafaa tlpii poate duce la formarea durioamelor.

SINDROMUL ARTICULARGenunchii sunt frecvent afectai: n stadiile iniiale, pe lng durere apare tumefacia i ocul rotulian (expresie a acumulrii de lichid sinovial); Presiunea intraarticular crescut poate conduce la mpingerea lichidului spre compartimentul articular posterior, de unde nu se mai poate ntoarce (printr-un mecanism de supap), formndu-se astfel un chist popliteu numit chistul Baker. Limitarea extensiei i fixarea n flexie pot fi, de asemenea, prezente.oldul - n timp poate aprea coxita reumatoid, cu limitarea rotaiei interne sau bursit trohanterian.

SINDROMUL ARTICULAR

Articulaiile mari (genunchi, old, coate, umeri) sunt de obicei mai trziu afectate, ele rmnnd asimptomatice mai mult timp.Articulaii fr sinovial (manubrio-sternal, simfiza pubian, disco-vertebrale) nu sunt interesate de procesul reumatoid.

Afectrile extra-articulare

Manifestrile extra-articulare din PR sunt foarte diferite ca expresie i severitate. Numrul i severitatea manifestrilor extra-articulare depind de durata i severitatea bolii. Ele sunt determinate de infiltrate limfoplasmocitare sau procese vasculitice i apar de obicei la bolnavii cu titru mare de FR, complement seric sczut, complexe imune circulante n concentraie crescut, crioglobuline.

Afectrile extra-articulareNodulii reumatoizi reprezint cea mai frecvent manifestare extra-articularNodulii reumatoizi sunt situai subcutan, au o consisten variabil (de la moale la elastic), pot fi mobili sau adereni la periost sau tendoaneAu dimensiuni variabile (de la civa mm la civa centrimetrii) sau pot fi multicentrici. Se pot infecta sau pot fistuliza uneori.

Afectrile extra-articulareEi apar la 20-35% dintre pacienii cu AR i sunt localizai cel mai des pe suprafeele de extensie (olecranon, ulna proximal), de presiune, burse, tendoane i n vecintatea articulaiilor afectate

Uneori pot avea i alte localizri: la nivelul laringelui, sclerelor, cordului, plmnilor, pleurei, rinichilor, i extrem de rar la nivelul leptomeningelui sau corpilor vertebrali. Pacienii care prezint noduli reumatoizi au aproape ntotdeauna FR n ser.

Afectrile extra-articulareVasculita, - inflamaia vaselor din diferite teritorii, se poate exprima prin mai multe moduri: Arterit distal cu eroziuni, ulceraii punctiforme sau chiar gangrene;Ulceraii cutanate;Purpur palpabil;Neuropatie periferic (vasculit de vasa nervorum);Arterite viscerale (la nivel cardiac, pulmonar, digestiv, renal, hepatic etc).

Afectrile extra-articulare Histologic, vasculit reumatoid este o panarterit, n infiltratul inflamator domin mononuclearele, iar necroza fibrinoid se ntlnete n leziunile active. Aceast complicaie apare mai frecvent la brbai, cu titru mare de FR, n formele severe, erozive, ce asociaz i alte manifestri extra-articulare.

Afectrile extra-articulare Afectarea pulmonar se poate manifesta n mai multe moduri: Pleurezia este rar diagnosticat clinic, fiind mult mai frecvent ntlnit necroptic. Fibroza interstiial se datoreaz, probabil, unei reactiviti crescute a celulelor mezenchimale sau poate fi secundar tratamentului cu metotrexat (MTX);Sindromul Caplan reprezint asocierea dintre PR i pneumoconioz;Nodulii pulmonari pot fi unici sau multipli, diagnosticul lor diferenial impunnd biopsia lor;Pneumotoraxul poate fi determinat de situarea subpleural a nodulilor pulmonari, ceea ce poate produce ruptura pleurei;Broniolita ce poate duce la insuficien respiratorie sever; Arterit de vase pulmonare cu dezvoltarea hipertensiunii pulmonare;Obstrucie respiratorie nalt prin afectarea articulaiilor cricoaritenoidiene.

Afectrile extra-articulareAfectarea cardiac poate fi astzi mai uor pus n eviden prin ecocardiografie sau biopsie miocardic prin cateterism cardiac.Pericardita se ntlnete n 50% din cazuri la necropsie, fiind rar evideniabil clinic. Tamponada sau pericardita constrictiv sunt extrem de rare;Miocardita poate fi granulomatoas sau interstiial. Nodulii reumatoizi localizai la nivel miocardic pot genera tulburri de ritm sau conducere;Endocardita este consecina localizrii nodulilor reumatoizi la nivelul valvelor i poate genera stenoze sau insuficiene (mai ales de valv aortic);Vasculita coronar poate conduce la angin sau chiar infarct miocardic. Ca n toate bolile inflamatorii cronice, procesul de ateroscleroz este mai sever i mai precoce.

Afectrile extra-articulareAfectarea renal, dei rar, se poate produce prin vasculita, prezena nodulilor reumatoizi la nivelul parenchimului renal i mai ales ca urmare a tratamentului (AINS, sruri de Au, D-penicillamina, ciclosporina). Totodat, AR este cea mai important cauz de amiloidoz secundar, aceasta putnd s apar ndeosebi n formele severe, cu evoluie ndelungat i manifestndu-se cel mai frecvent prin sindrom nefrotic.Afectarea neurologic se poate produce prin vasculita de vasa neruorum (polinevrite senzitive, motorii exprimate prin parestezii, paralizii, areflexie, amiotrofie), prin procese compresive (sindromul de canal carpian, compresie medular ca urmare a subluxaiei atlanto-axiale) sau prin infiltrarea meningelui.

Afectrile extra-articulareAfectarea ocular este mai frecvent la femei i const n: episclerit, sclerit, scleromalacia perforans ca urmare a localizrii unui nodul reumatoid sub scler, cu perforarea acesteia i hernierea nodulului n afara globului ocular), kerato-conjunctivita sicca n cazul asocierii cu sindromul Sjogren i mai rar irit sau iridociclit. Afectarea ocular poate fi i consecina tratamentului cu hidroxiclorochin.

Afectrile extra-articulareAfectarea digestiv este cel mai frecvent urmarea terapiei cu AINS i cortizonice. MTX, lefiunomidul, ciclosporina pot produce afectare hepatic. Rar pot aprea vasculita mezenteric, hepatomegalie.Sindromul Felty este o complicaie redutabil, care apare n formele cu evoluie ndelungat i asociaz AR cu splenomegalia, neutropenia (+/- anemie, trombopenie, hepatomegalie, adenopatie). Citopenia este determinat de hipersplenism. In cazul infeciilor severe datorate neutropeniei, splenectomia poate avea efecte benefice.Afectarea osoas din AR const n: osteopenie juxtaarticular, eroziuni subcondrale (marginale sau focale) precum i osteoporoz generalizat, toate responsabile de durere, deformare articular i afectare funcional, precum i cu risc crescut de fracturi.Afectarea muscular const n: atrofia fibrelor musculare, miozit inflamatorie nespecific

Explorri paracliniceModificri hematologice:Anemia este cronic simpl, caracteristic tuturor suferinelor inflamatoare cronice, produs prin blocarea fierului n macrofage. Anemia hemolitic autoimun este o manifestare rar a AR.Numrul de leucocite este n general normal; leucopenia poate aprea n sindromul Felty sau poate fi consecina tratamentului imunosupresor. La pacienii aflai sub corticoterapie cronic poate aprea o uoar leucocitoz, dar formula leucocitar rmne normal. Trombocitoza poate fi ntlnit n formele foarte active de boal.

Explorri paracliniceSindromul inflamator nespecificcreterea VSH-uluiPCRFibrinogenGama-globulinele

Explorri paracliniceModificri imunologice: FR este pozitiv la 65-80% dintre pacienii cu AR. Titrul FR se coreleaz cu activitatea bolii, iar manifestrile extra-articulare apar numai la cazurile seropozitive. Recent au fost descrii Ac mpotriva peptidelor citrulinate, au cea mai mare specificitate n AR (aproximativ 95%) i o sensibilitate comparabil cu a FR. Ei apar precoce n evoluia PR, se gsesc n titruri mai mari n formele severe de boal

Explorri paracliniceExamenul lichidului sinovial lichid sero-citrin sau uor opalescentcu caracter de exsudat concentraia de proteine poate ajunge la 6 g/ mm3celularitate bogat cu predominarea PMN reprezint 75%. Uneori pot fi evideniate PMN care au fagocitat complexe imune (formate din FR, complement, IgG- celule numite ragocite. FR este ntotdeauna prezentconcentraia complementului este sczut

Biopsia sinovial poate fi necesar n cazul formelor mono- sau oligoarticulare pentru a permite diagnosticul diferenial cu alte artropatii inflamatorii.

Diagnosticul imagisticExamenul radiologicn primele luni de boal, examenul radiologie al articulaiilor afectate poate fi normal. Ulterior se pot evidenia:tumefacia de pri moi periarticulare n special n jurul articulaiilor IFP, RCC, genunchilor i este expresia edemului prilor moi, creterii cantitii de lichid sinovial, modificrilor inflamatorii de la nivel sinovial. osteoporoz juxta-articular, epifizar i ulterior difuz este produs prin mai multe mecanisme: activarea osteoclastelor, imobilizarea prelungit, unele medicamente, statusul postmenopauzal.ngustarea spaiilor articulare se face treptat i este consecina distrugerii cartilajului articular. In timp, spaiile articulare sunt complet compromise.

Diagnosticul imagistic

Diagnosticul imagisticExamenul radiologiceroziunile marginale, geodele i microgeodele apar n stadiile avansate. Eroziunile se evideniaz la interfaa os-cartilaj, sunt prost delimitate i au dimensiuni variabile. Geodele i microgeodele - zone de liz osoas situate la nivelul osului subcondral, care spre deosebire de chistele osoase ce apar n artroz nu sunt delimitate de un lizereu scleros.

Diagnosticul imagisticanchilozele reprezint consecina compromiterii totale osteo-articulare i intereseaz mai ales carpul, articulaiile MCF, IFP tarsul. Pe lng dispariia complet a spaiului articular, n acest stadiu se observ puni osoase care contribuie substanial la alterarea funciei articulare.

Diagnosticul imagisticExamenul radiologicLa articulaiile mari, cum sunt genunchii sau articulaiile coxo-femurale, modificrile radiologice apar mai trziu i constau n special n ngustarea spaiului articular i mai rar n eroziuni marginale.

Diagnosticul imagisticSubluxaia anterioar la nivelul articulaiei atlanto-axiale este cea mai frecvent modificare radiologic ce poate aprea la coloana cervical i se exprim prin lrgirea spaiului dintre arcul anterior al atlasului i procesul odontoid al axisului pe radiografia de profil.

Diagnosticul imagisticEcografia articular pune precoce n eviden lichidul sinovial, inflamaia de la nivelul sinovialei i tecilor tendinoase, prezena chistelor sinoviale i panusul. Ecografia regiunii poplitee permite diagnosticul diferenial ntre ruptura de chist Baker i tromboflebita profund de gamb.Rezonana magnetic nuclear (RMN) este o metod imagistic performant care evideniaz precoce eroziunile osoase, chistele osoase subcondrale, alterarea crtilajului articular, hipertrofia sinovialei, starea structurilor periarticulare

Criteriile de diagnostic elaborate de American Rheumatism Association (ARA) 1987 (varianta revizuit)Redoare matinal - articular sau periarticular cu durata de minim 1 orArtrit a 3 sau mai multe arii articulare, cu tumefiere pe seama esuturilor moi, detectat prin observaie de medicArtrita articulaiilor minii:Artrita ce ar include articulaiile interfalangiene proximale(IFP), metacarpofalangiene(MCF) sau radiocarpiene (RC)Artrita simetric: Includerea simultan a ariilor articulare similare bilateralNodulii reumatoizi: Noduli subcutanai localizai n regiunea proeminenelor osoase pe suprafaa extensorie sau n aproprierea articulaiilorFactorul reumatoid n serul sanguinModificri radiologice: Osteoporoz juxtaarticular i /sau eroziuni la nivelul articulaiilor afectate Diagnosticul de AR este considerat veritabil la prezena a cel puin 4 dintre cele 7 criterii sus-numite. Criteriile 1-4 trebuie s persiste cel puin 6 sptmni

Criterii de diagnostic ACR (2010)A. Implicarea articularO articulaie mare0 puncte2-10 articulaii mari 1 puncte1-3 articulaii mici (cu sau fr implicarea articulaiilor mari)2 puncte4-10 articulaii mici (cu sau fr implicarea articulaiilor mari) 3 puncte 10 articulaii (cel puin 1 articulaie mic)5 puncteB. Serologie (cel puin 1 rezultat al testului este necesar)FR negativ i anti-CCP negativ0 puncteFR slab-pozitiv sau anti-CCP slab-pozitiv2 puncteFR nalt-pozitiv sau anti-CCP nalt-pozitiv3 puncteC. Reactanii de faz acut (cel puin 1 rezultat al testului este necesar)Valorile normale ale PCR i VSH0 puncteValorile crescute ale PCR i VSH1 puncteD. Durata de simptomatologiei

Criteriile diagnosticul precoce ale artritei reumatoideTumefierea a mai mult de 3 articulaiiRedoare matinal de peste 30 minuteFR, Ac-anti peptid ciclic citrulinat (CCP), VSH, Proteina C reactivSimptomatologie de peste 6 sptmniDurere la palparea articulaiilor metacarpo i metatarso-falangiene

Clasificarea Evoluia maladiei este clasificat n conformitate cu criteriile de evoluie a procesului reumatoid elaborate de ARA, astfel:Evoluie lent-progresiv: deformare articular moderat, 2-3 articulaii noi afectate, stadiul radiologic I-II, clasa funcional I, activitatea maladiei gradul 1-2 i lipsa atingerii sistemiceEvoluie rapid-progresant: deformare articular grav, afectarea a 3 i mai multe articulaii n procesul reumatoid, stadiul radiologic are o avansare de dou trepte n decursul unui an, clasa funcional II-III, activitatea procesului reumatoid 2-3, prezena afectrilor extraarticulare.

n funcie de detectarea factorului reumatoid n serul pacienilor, AR se clasific n:SeropozitivSeronegativ

Clasificarea Clasificarea afectrii structurale a articulaiilor, depistate radiologic, s-a efectuat conform criteriilor unanim acceptate, propuse de Steinbrocker O.:Stadiul I (precoce)Nici un semn radiologic de distrugereAspectul de osteoporoz poate fi prezentStadiul II (moderat)Osteoporoz cu sau fr leziuni uoare cartilaginoase sau osoaseAbsena deformaiilor (limitarea mobilitii poate fi prezent)Atrofie muscular de vecintateLeziuni periarticulare, prezena posibil a nodulilor sau a tenosinoviteiStadiul III (sever):Destrucii cartilaginoase sau osoaseDeformri axiale, fr anchiloz fibroas sau osoasAtrofie muscular extinsLeziuni periarticulare, prezena posibil a nodulilor sau a tenosinoviteiStadiul IV (terminal)1. Anchiloz fibroas sau osoas2. Criteriile stadiului III

ClasificareaClasificarea clinico-funcional:Clasa I: activitate fizic normal, capacitate nealterat de efectuare a tuturor activitilor zilnice;Clasa II: activitile zilnice pot fi efectuate, dar cu durere i cu reducerea mobilitii articulare;Clasa III: capacitate de auto ngrijire;Clasa IV: imobilizare la pat sau n scaun cu rotile, incapacitate de autongrijire.

Diagnosticul diferenialLupusul eritematos sistemic (LES) Reumatismul articular acut Spondilartropatiile seronegativeArtrozaGuta Artrita psoriazic

TRATAMENTUL

Grupele de preparateSMARD (symptom modifying antirheumatic drugs) care includ:antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) corticoiziiDMARD (disease-modifying antirheumatic drugs) care cuprinde: - MetotrexatulLeflunomiodulsrurile de aurantimalaricele de sintezsulfasalazinaD-penicillaminaCiclofosfamideiAzathioprinaTerapie biologic

Anti-inflamatoarele non-steroidiene (AINS)

reduc durerea i inflamaia, nu modific progresia eroziunilor articulare nu influeneaz apariia manifestrilor extra-articulare au efectul pur simptomatic i se manifest numai pe durata tratamentului

AINSCLASIFICAREA J.FROLICH (1997)A. Inhibitorii selectivi de COX-1Acidul acetilsalicilic n doze miciB. Inhibitorii neselectivi COX-1, COX-2DiclofenacIbuprofenIndometacinaNaproxenC. Inhibitorii selectivi COX-2MeloxicamEtodolacNimesulidNamubetonD. Inhibitorii ultraselectivi COX-2 (Coxibii)CelecoxibRofecoxibValdecoxib

INFLAMAIAACIDUL ARAHIDONICCOX-1COX-2TxA2trombocitePG2Endoteliu,mucoasaPGE2renalProteazePGproinflamatoriiMediatoriinflamatoriiFuncii fiziologiceINFLAMAIEAINSCOX 2 selectivi

AINSB. Inhibitorii neselectivi COX-1, COX-2Diclofenac 150 mg/zi n 2 prize 6-7 sptmniIbuprofen 400 mg de 4 ori n zi, 4-6 sptmniC. Inhibitorii selectivi COX-2Meloxicam 15-7,5 mg/zi, 1 priz 6-7 sptmniNimesulid 100 mg de 2 ori /zi 6-7 sptmniD. Inhibitorii ultraselectivi COX-2 (Coxibii)Celecoxib 100 -200 mg/zi 1 priz 6-7 sptmni

Corticoterapia

Local - este foarte eficient n ameliorarea simptomelor, dar utilizarea ei trebuie fcut judiciosSistemic - are un efect simptomatic cu instalare rapid poate fi administrat pe termen scurt, n doze mari, n caz de toxicitate medicamentoas n caz de vasculit sau n alte tipuri de manifestri sistemice ale bolii, se prefer administrarea sub form de puls-terapie;este indicat n puseiele evolutive severe ale bolii sau n formele cu manifestri clinice severe, febr, astenie fizic important;se poate indica ca monoterapie, dac este cazul, n timpul sarcinii;administrarea n doze mici i pe termen scurt, la iniierea terapiei remisive, pn la instalarea efectului acesteia (bridge-therapy");de menionat c administrarea oral zilnic este asociat cu cele mai frecvente reacii adverse.

Corticosteroizii sistemici inhib sinteza citokinelor ceea ce modific proliferarea, diferenierea i interaciunea celulelor inflamatorii;inhib producerea leucotrienelor, a prostaglandinelor i tromboxanului;reduce diferenierea monocitelor n macrofage, micorarea chemotaxisului, adeziunii celulare i a fagocitozei;inhib limfocitele T i a diferenierea limfocitelor B n plasmocite;modific procesarea antigenului i expresiei moleculelor de histocompatibilitate;micoreaz exsudarea plasmaticprevine remodelarea tisular.

Corticosteroizii sistemici Efectele adverse sistemice deseori limiteaz corticoterapia; snt dependente de doz. Cele mai frecvente efecte adverse snt: faa n lun plin cu acneeHirsutismulobezitatea troncularflatulena i alte simptome gastrointestinaleretenia hidrosalin cu hipopotasiemiehipertensiunea arterialinfeciile recurenteAmenoreea

Corticosteroizii sistemicidiabetul steroidiculceraii i sngerri gastroduodenaleOsteoporozaosteonecroza asepticMiopatiacataracta subcapsulartulburrile psihice. La copii poate fi oprit creterea. Problema principal a tratamentului cortizonic de durat o reprezint deprimarea funciei corticosuprarenalelor proprii (care ncepe deja de la o doz de aproximativ 10 mg/zi de prednisolon).

Terapia remisiv (DMARD)Are potenialul de a pstra integritatea i funcionalitatea aparatului osteo-articular, S-a dovedit c aproximativ 75% din pacienii cu AR prezint eroziuni articulare n primii 2 ani de evoluie, iar iniierea unui tratament agresiv n primul an amelioreaz substanial potenialul distructiv al bolii.In cazul n care aceste leziuni s-au produs deja, iar sinovita este activ i persistent, terapia remisiv trebuie de asemenea nceput pentru a ncetini evoluia distruciilor i a preveni apariia altora noi.

Terapia remisiv (DMARD)

Medicamente Contraindicaii Reacii adverse Monitorizarea siguraneiTestele necesare Frecvena monitorizrii Metotrexat Afectare hepatic, insuficien renal avansat, insuficien medular, sarcina, alptarea Pneumopatie interstiial, hepatit, ciroz reacii dispeptice, infecii recurente, citopenii ALT, AST, creatin, HLG 1/lun la debutul tratamentului, apoi 1la 3 luni LeflunomidImunodeficiene severe, insuficien hepatic, renal sau medular avansate, sarcina, alptarea Diaree, hepatite, HTA,alopecieHLG, ALT, ASTLa debut 1 la 15-30 zile timp de 6 luni apoi 1 la 1-2 luni

Sulfasalazina Intoleran la sulfasalazin, deficit de G6PD Dereglri dispeptice, hepatite, sd. Lyell, citopenie sanguin HLG, AST, ALT 1/lun

Terapia remisiv (DMARD)

Ciclosporina sarcina, alptarea, alergie HTA, nefropatie, hiperuricemie, hepatite, hipertrihoz, parestezii, crampe musculare Creatinina, ALT, AST 1/lun Hidroxyclorochina retinopatie Retinopatie, depozite corneene, deficit de acomodare, reacii dispeptice, prurit, vertije Examen oftalmologiccomplet 1/an Azatioprina sarcina neutropenie HLG1/lun Sruru de aur LES, nefropatie, insuficien cardiac sau hepatocelular, sarcina, alptarea Erupii cutanate, prurit, aphte, nefropatie HLG, creatinina, fosfataza alcalin, proteinuriaLa debut 1/lun, apoi 1la 2 luni D-penicillamine LES, miastenie, nefropatie, hemopatie, alergie, sarcina, alptarea Erupii cutanate, prurit, stomatite, maladii auto-imune induse, nefropatie HLG, creatinina, proteinuria 1/lun

Methotrexatul Methotrexatul (MTX) cel mai utilizat, standardul de aur" n tratamentul AR. MTX este un analog structural de acid folic, care se leag de dihidrofolat-reductaza i o inactiveaz, inhibnd astfel metabolismul purinic i a acizilor nucleici.MTX stimuleaz activitatea ecto-5-nucleotidazei, enzim ce convertete adenina n adenozin. Adenozina are efecte antiinflamatoare puternice i inhib funcia neutroflelor.Efectele terapeutice ale MTX sunt determinate att de aciunile sale citostatice, imunosupresoare ct i de cele antiinflamatoare Administrarea MTX (oral sau parenteral) se face sptmnal. Doza poate fi dat ntr-o singur administrare sau poate fi spaiat n 24 de ore. Doza de ntreinere este cuprins ntre 7.5-25 mg/sptmn. Administrarea concomitent a unei doze de 1 mg/zi de acid folic i scade toxicitatea fr a-i reduce eficacitatea.

MethotrexatulLa 4 ore de la administrarea MTX concentraia sa din lichidul sinovial este egal cu cea din plasm.MTX este metabolizat hepatic, fiind excretat mpreun cu metabolitul su prin filtrarea glomerular i secreie tubularEfectul terapeutic al MTX se manifest dup 4-6 sptmni de tratament. El este eficient la aproximativ 80% dintre pacieni, fiind indicat la pacienii cu boal uoar, moderat sau foarte activ, precum i n asocieri medicamentoase.Contraindicaii absolute: hipersensibilitatea la MTX, sarcina, lactaia, depresia medular sever, iar cele relative sunt: boal hepatic preexistent, insuficien renal, boal pulmonar sever. Tratamentul trebuie ntrerupt temporar n caz de infecii acute sau intervenii chirurgicale majore.

Leflunomide (LF)Constituie o nou perspectiv terapeutic i o alternativ pentru pacienii care nu mai rspund sau nu mai tolereaz tratamentul cu MTX. El inhib dihidro-orotat-dehidrogenaza (DHODH), enzim mitocondrial necesar sintezei de novo a nucleotidelor pirimidinice. Astfel este blocat proliferarea limfocitelor. LF se administreaz n doz de 100 mg/zi timp de 3 zile, urmat de o doz de ntreinere de 20 mg/zi. LF poate fi folosit att n formele precoce ct i n cele tardive ale bolii. Rspunsul terapeutic se instaleaz rapid, fiind maxim dup 4 sptmni (doza iniial de 100 mg/zi timp de 3 zile contribuie probabil la acest rspuns rapid).Eficacitatea sa se menine i dup 2 ani de tratament. De asemenea, LF ncetinete progresia radiologic a bolii n toate etapele sale, mai mult dect placebo, MTX sau sulfasalazina

HidroxiclorochinaHidroxiclorochina are locul n terapia AR ndeosebi n formele uoare de boal sau n combinaii terapeutice. Ea este utilizat n formele precoce, uoare sau medii, ca o punte spre alte DMARDs.Nu exist date care s dovedeasc c hidroxiclorochina are efect pe rata de progresie a leziunilor distructive osteo-cartilaginoase.Beneficiile terapeutice apar la aproximativ 40% din bolnavi. Schemele terapeutice utiliznd doze de pn la 400 mg/zi se acompaniaz cu o frecven redus a reaciilor adverse (oculare, hematologice, renale).

Sulfasalazina (SSZ)

Mecanismul de aciune al SSZ este antiinflamator (prin acidul 5-aminosalicilic), antibacterian (prin sulfapiridin) i imunomodulator.Dozele utilizate n prezent (2000-3000 mg/zi)SSZ este indicat la pacienii cu boal uoar sau moderat, la care MTX este contraindicat sau n combinaii terapeutice cu MTX, LF sau hidroxiclorochina.Reacii adverse cele mai frecvente ale SSZ sunt: digestive (grea, vrsturi, dureri abdominale, diaree), cutanate (rash, prurit), hematologice (leucopenie cu neutropenie, anemie macrocitar, anemie aplastic), hepatice (creterea transaminazelor), neuropsihice (depresie).

CiclofosfamidaCiclofosfamida este un agent alchilant cu aciune de inhibiie a sintezei acizilor nucleici i prin aceasta cu efect depresor att pe limfocitul T ct i B. Se indic n puls-terapie n doz de 1g lunar, pn la doza total de 10 g, de obicei asociat cu un corticosteroid, n formele severe de boal, intens active, cu determinri extra-articulare, amenintoare de via.

Tratamentul biologic n ARAgenii biologici sunt substane care posed capacitatea de a interaciona cu componentele specifice ai inflamaiei, fiind evideniate urmtoarele grupuri:anticorpi monoclonali (MAB) antagonitii de receptorreceptorii solubili

Tratamentul biologic n ARAnticorpi monoclonali este produsul unei clone de limfocite. Primii anticorpi monoclonali sintetizai erau n majoritatea sa de origine murinic, cu un potenial sporit pentru reacii anafilactice i a infeciilor, n special la reluarea tratamentului. Ceva mai trziu, datorit progreselor de inginerie genetic s-a reuit de a obine anticorpi chimerici (imunoglobin murinic la care fragmentul Fc este de origine uman), umanizai (la care i fragmentul Fab este de origine uman) sau anticorpi monoclonali n ntregime umani. Antagoniti de receptori sunt proteine biologic inactive care intr in competiie cu citokinele fa de receptorii lor membranari.Receptorii solubili - reprezint poriuni extramembranare sau intracitoplasmatic a receptorului de membran, care i menine afinitatea sporit fa de citokina respectiv. Astfel, leag citokina dat nainte ca aceasta s ajung la celula int. n funcie de intele atacate, agenii biologici sunt clasificai n:ageni biologici mpotriva unor inte citokiniceageni biologici mpotriva unor inte non-citokinice

Tratamentul biologic n AR

Medicament Contraindicaii Efecte adverse Monitorizare paraclinic Testele necesareFrecvena monitorizriiAnti-TNF (Infliximab, Adalimumab, Etanercept) Infecii recurente, tuberculoz, maladiile demielinizante, neoplasme, insuficiena cardiac, sarcina, alptarea, imunizarea cu vaccinuri vii Complicaii infecioase, tuberculoza, inducerea maladiilor autoimune, neoplasmelor Anticorpi antinucleari n caz de semne clinice i paraclinice de lupus Anti-IL 1-RA(Anakinra) Sarcina, alptarea, insuficiena renal sever, alergie la medicament Riscul infeciilor severe, exarcerbarea artritei, neutropenie, iritarea la locul injeciei HLG 1/lun primele 6 luni, apoi 1 la 3 luni Anti-CD20(Rituximab) Sarcina, alptarea Reacii postinfuzionale (la prima infuzie):frisoane, hipotensiune, febr, citopenie sanguin HLG regulat

InfliximabEste un anticorp monoclonal chimeric (murinic-uman) de tip IgGl, care se leag de TNF-a i i blocheaz activitatea. Poriunea murinic leag pentru TNF-a, iar cea de origine uman este responsabil de funciile efectoare.

InfliximabDoza uzual este de 3 mg/kg administrat n sptmna 0, 2, 6-i ulterior la 8 sptmni. Dac rspunsul nu este corespunztor se poate mri doza (pn la 10 mg/ kg) sau se pot reduce intervalele dintre administrri. Efectele tratamentului se observ dup o sptmn i sunt maxime la 3 sptmni. Asocierea tratamentului cu MTX prelungete durata remisiunii, MTX mpiedicnd formarea anticorpilor mpotriva poriunii murinice a infliximabului.Reaciile adverse au fost minore: urticarie, somnolen, astenie, prurit, febr, cefalee, vertij, grea. Incidena infeciilor (mai ales a cilor respiratorii i urinare) a fost uor mai mare dect n grupul placebo. S-au observat ns i apariia anticorpilor anti-ADNdc i chiar a sindromului lupus-like. Riscul apariiei infeciei tuberculoase sau a reactivrii unei tuberculoze (pulmonare sau extra-pulmonare) impune monitorizarea atent a pacienilor. Rata de apariie a cancerului este similar celei prevzute statistic pentru populaia general.

AdalimumabA fost realizat prin inginerie genetic un Ac monoclonal IgGl anti-TNF-a complet umanizat. i exercit efectul prin blocarea TNF-a i mpiedicarea legrii sale de receptorii celulari specifici. Fiind complet umanizat, adalimumabul este mai puin imunogen, de aceea nu necesit administrarea obligatorie cu un alt agent imunosupresor (de exemplu MTX).Doza uzual este de 40 mg s.c. la 2 sptmni.

EtanerceptReceptori solubili de TNF-a este o protein de fuziune obinut prin inginerie genetic, format prin combinarea a dou lanuri identice de receptori recombinai de TNF-a (p75- tip II) cu fragmentul Fc al IgGl.

EtanerceptA fost folosit att ca monoterapie la pacieni cu AR, cu efecte favorabile, ct i n asociere cu MTX . Produsul se administreaz 25 mg s.c. de 2 ori/sptmn. Efectele favorabile se obin la 71% din pacieni i apar dup primele dou sptmni.Reaciile adverse sunt minore (iritaie la locul injectrii i infecii de tract respirator superior) i n general se rezolv fr s fie necesar ntreruperea terapiei. Majoritatea reaciilor adverse apar n prima lun de tratament. Infecii severe au aprut la 2.9% din pacieni, 16% au dezvoltat Ac fa de receptorul solubil i la 15% au aprut Ac antinucleari sau anti-ADNdc. Nu s-au raportat cazuri de LES sau afeciuni limfoproliferative.

Anakinra Antagonistul de receptor de IL-1 (IL-lra) este un antagonist natural care se leag de ambele tipuri de receptori de IL-1, tip I i tip II, fr ca prin aceasta s fie stimulat celula. Sunt necesare cantiti mult mai mari de antagonist, fa de cantitile corespunztoare din citokina respectiv, pentru a produce un efect inhibitor. Efectul terapeutic se obine rapid, dup aproximativ 2 sptmni, rezultate optime fiind obinute cu doza de 2 mg/kgc/zi. Tolerana preparatului a fost de asemenea bun, cea mai frecvent reacie advers fiind iritarea la locul injeciei. Alte reacii adverse ntlnite au fost: exacerbarea artritei, artralgii, dureri abdominale, infecii de tract respirator superior.

Rituximab (Mabthera)Anticorpi monoclonali creai pentru a aciona asupra limfocitelor B la cei CD20 pozitiveRegiune fix, de origine umanRegiunea variabil de origine murinRegiunea murin se fixeaz de suprafaa B-limfocitelor prin antigenul CD20Regiunea constant, de provenien uman activeaz mecanismele celulare pentru a induce depleia B limfocitelor

Rituximab (Mabthera)B limfocitele pot funciona drept celule prezentatoare de antigenn sinoviala articular B-limfocitele pot secreta citokine proinflamatorii precum TNF- i chemokine Sunt productoare de auto-Ac (FR)Mecanismele de depleie a B limfocitelor se realizeaz prin: Citotoxicitate mediat de complement Citotoxicitate mediat celular Apoptoz - se administreaz n 2 infuzii i/v de 1000 mg la 1 i 15 zi cu durata infuziilor de 3-4 ore. Concomitent pacienii administreaz i steroizi dup schem pentru a minimaliza reaciile postinfuzionale.

Terapia combinatIndicaia acestei terapii este reprezentat de lipsa de eficien a monoterapiei. Efectele terapeutice sunt aditive sau sinergice, eficiena fiind real, dar nu spectaculoas. Reaciile adverse sunt comparabile cu cele ale monoterapiei. MTX este cel mai utilizat n combinaiile terapeutice. Rezultate bune s-au raportat in cazul asocierii MTX cu LF, infliximab, etanercept, SSZ, hidroxiclorochin i ciclosporin. Exist adepi att pentru o abordare de tip step-up", n care drogurile se introduc treptat, ct i pentru o abordate de tip step-down", n care se ncepe cu o schem de 2-3 medicamente care, n funcie de rspunsul terapeutic se reduce ulterior.Cei mai muli autori recomand ns modalitatea de lrgire progresiv a schemei terapeutice.

Criterii de ameliorare

n prezent sunt utilizate dou seturi de criterii pentru aprecierea ameliorrii procesului reumatoid EULAR i ACR.Criteriile ACRNumrul articulaiilor dureroase ameliorare 20%, 50% sau 70%Numrul articulaiilor tumefiate ameliorare 20%, 50% sau 70%VSH- ameliorare 20%, 50% sau 70%Aprecierea global al activitii bolii de ctre pacient (SVA) - ameliorare 20%, 50% sau 70%Aprecierea global al activitii bolii de ctre pacient (SVA) - ameliorare 20%, 50% sau 70%Durata redorii matinale - ameliorare 20%, 50% sau 70%Aprecierea durerii (SVA) - ameliorare 20%, 50% sau 70%Gradul insuficienii funcionale - ameliorare 20%, 50% sau 70%Criteriile EULAR DAS/DAS28 Bun - ameliorare >1,2 fa de nivelul bazalModerat ameliorare > 0.6 - 1,2 fa de nivelul bazalNesatisfctor ameliorare 0.6 fa de nivelul bazal

Criterii de remisiune ACR:5 sau > dintre urmtoarele criterii trebuiesc ndeplinite cel puin 2 luni consecutivRedoare matinal < 15 minuteFr astenieFr dureri articulareFr sensibilitate sau durere la mobilizareFr tumefacie de pri moi sau la nivelul tecilor tendinoaseVSH: norma

Tratamentul chirurgicaln stadiile precoce se poate apela la tratament chirurgical pentru realizarea unei sinovectomii (n cazul unei articulaii rezistente la tratamentul medicamentos), intervenii pentru sindromul de canal carpian, rupturi tendinoase, subluxaia atlanto-axiala, ruptura chistului Baker. n stadiile tardive, n care s-a ajuns la anchiloz, artroplastia cu protezarea total a articulaiei respective este singura metod terapeutic care poate ameliora statusul funcional al pacientului.

Tratamentul balneo-fizicalTratamentul balneo-fizical trebuie aplicat cu mare pruden pacienilor cu AR i trebuie rezervat doar perioadelor de remisiune ale bolii (n caz contrar poate prelungi puseele evolutive). El const mai ales n kineto i hidroterapie, care pot: ameliora durerea reduc inflamaia tonific musculatura previn osteoporoza previn atrofiile musculare.

MULUMESC PENTRU ATENIE!