LP IMUNOLOGIE IV

IMUNOPROFILAXIA- IMUNOTERAPIA

Imunitatea fata de infectii se poate obtine pasiv sau activ, natural (Ac de la mama sau infectie naturala) sau artificial (vaccinuri).

IMUNIZAREA PASIVA. Emil von Behring si Hidesaburo Kitasato au fost primii cercetatori ce au aratat ca este posibil transferul pasiv al imunitatii la un animal prin injectrea serului de la un prim animal déjà imunizat. Imunizarea pasiva apare in mod natural prin transferul de Ac de la mama la fat. Ac maternali fata de difteria, tatanos, streptococci, rubeola, varicela, poliomielita, asigura protectia fatului in dezvoltare. Ac maternali prezenti in colostru si lapte de asemenea asigura imunitate pasiva nou-nascutului. Imunizarea pasiva artificiala poate fi obtinuta si prin injectarea de Ac preformati, inaintea erei antibioticelor reprezentand o arma majora in lupta contra infectiilor.Actual sunt cateva situatii cand este indicate imunizarea pasiva:

Deficit de sinteza a Ac ca rezultat al unui defect congenital sau dobandit al limfocitului B, singur sau impreuna cu alte imunodeficiente

Expunerea reala sau aparenta la o boala infectioasa ce poate da complicatii (de ex: copil cu leucemie expus la varicela) sau timp insufficient pentru a induce imunitatea

Infectii cu agenti patogeni ale caror efecte pot fi atenuate prin utilizarea de Ac – ex: subiect cu administrare indepartata vaccine antitetanos ce s-a intepat – primeste ser antitoxina tetanica ce va neutraliza orice toxina tetanica produsa de Clostridium tetani la nivelul ranii.

Imunizarea pasiva este aplicata de rutina la subiectii expusi la botulism, tetanos, difteria, hepatite, rabie, venin de sarpe si intepaturi de insecte.

Imunizarea pasiva rapida a lucratorilor in sanatate expusi riscului unei anume infectiiCaracteristici imunizare pasiva:

nu activeaza sistemul imun, asigura protectia tranzitorie, nu induce memorie imunologica.

Riscuri: soc anafilactic, reactii tip boala serului.

IMUNIZAREA ACTIVA – are ca scop inducerea raspunsului imun protector si a memoriei imunologice astfel incat la reintalnirea cu agentul patogen acesta sa fie rapid eliminat sau efectele produsilor sai sa fie impiedicate. Imunizarea activa poate fi obtinuta secundar infectiei naturale sau artificial prin administrarea de vaccinuri si implica proliferarea unor celule T sau B antigen-specifice si instalarea memoriei imune.

Pentru a determina un raspuns imunoprotector, vaccinurile trebuie sa fie antigenice, nepatogene si sa determine raspuns (reactie postvaccinala) local sau general cat mai redus.

VACCINUL = suspensie de microorganisme (bacterii, virusuri) vii atenuate, inactivate sau fractiuni ce se administreaza in scopul inducerii imunitatii si prevenirii bolii.

VACCINAREA = metoda profilactica de crestere a rezistentei specifice prin imunizare activa si de creare a memoriei imune astfel incat intalnirea cu un microorgansim sa stimuleze un sistem

imun déjà “antrenat” pentru lupta cu o anumita boala. Clasic cele mai multe vaccinuri se incadreaza in una din cele doua categorii: vaccinuri vii, atenuate sau vaccinuri nonreplicative. Vaccinuri moderne sintetice folosesc subunitati vaccinale,vaccinuri conjugate, AND pur.Adjuvantii au rol critic atat in protectia subunitatilor vaccinale dar si in amplificarea raspunsului imun, in mod current fiind utilizate saruri de aluminiu si o substanta pe baza de ulei numita MF59.Nici un vaccin nu este sigur sau eficient 100%. Caracteristicile FDA pt ca un vaccin sa fie aprobat sunt:

Sa produca raspuns imun protector cu efecte adverse minimale Sa fie suficient de immunogenic asa incat sa produca un raspuns imun masurabil Sa fie stabil, potenta remanenta la un nivel satisfacator

Eficienta vaccinului depinde de caracteristicile vaccinului dar si de cele ale organismului ce urmeaza sa fie vaccinat (imunocompetent, in deplina stare de sanatate). In practica imunizarilor la copil se tine seama de:

imaturitatea unor mecanisme imune umorale in primele luni de viata (imunizare ineficace),

prezenta anticorpilor reziduali de origine maternala in primele 3-6 luni (diminueaza/anuleaza raspunsul imun)

rolul hipo/anergizant al infectiilor acute febrile si perioadei lor de convalescent datorita prezentei raspunsului imun celular inca de la nastere pot fi vaccinati

antituberculos in perioada neonatala

Caracteristicile produsului biologic: sa fie imunogen sa fie purificat sa fie concentrate – cantitate cat mai mica necesara pentru a indeplini necesarul de

antigenicitate usor de stocat, stabilitate conevnabila (de obicei 4-8 grdae Celsius) accesibil economic

Vaccinurile induc raspunsul imun necesar dupa o singura administrare sau dupa administrari repetate, readministrarea facandu-se la intervale dictate de raspunsul imun generat, se suprapune perioadei de memorie imunologica.

Caracteristicile raspunsului imun postvaccinal:

RASPUNSUL IMUN UMORAL PRIMAR – de tip primovaccinare:o Se instaleaza dupa o perioada de latenta variabilao Se pierde repede – 6-12 lunio Nu determina nivel foarte inalt de anticorpio Anticorpii care apar primii sunt de tip IgM, ulterior inlocuiti de IgG, IgA

RASPUNSUL IMUN UMORAL SECUNDAR – tip revaccinare sau rapel:o Mentinerea raspunsului imun generat de primovaccinareo Raspunsul apare rapido Apar direct Ac de tip IgG (“adult”)o Imunitatea este protectoare si de lunga durata

RASPUNSUL IMUN CELULAR - de cele mai multe ori necesita doza unica sau la distanta foarte mare una de cealalta, memoria imunologica fiind pastrata practice toata viata.

Indicatiile vaccinarii:

Eradicarea unor boli – poliomielita, variola Scaderea morbiditatii, complicatiilor, sechelelor Intraepidemic – pt scurtarea duratei epidemiei – contactii receptive din focare

Scheme de vaccinare:

Vaccinare preventiva – calendar profilaxie Vaccinare de necesitate – calatorie in zone endemo-epidemice Vaccinare curative – vaccinoterapie – cresterea puterii de aparare a organismului de ja

infectat – vaccine stafilococic, piocianic, rabic, etc.

Clasificarea vaccinurilor:1. dupa tipurile de preparate vaccinale

a. Vaccinuri corpusculare – bacteriene, virale, cu germeni vii atenuati sau omorati prin factori fizici (caldura, radiatii) sau chimici (formol, mertiolat de sodiu)

i. Vaccinuri cu germeni bacterieni omorati: tifoidic, holeric, pertussis – induc raspuns umoral de scurta durata, preparatele pot fi reactogene, contin antigen complex, nepurificat

ii. Vaccinuri cu germeni bacterieni vii atenuati: BCG – induce protectie fata de boala si raspuns imun celular ce se suprapune peste cel generat de infectia naturala

iii. Vaccinuri cu virusuri omorate: virion total - poliomielitic, gripal, hepatitic A

iv. Vaccinuri virale subunitare: contin fractiuni antigenice protectoare – vaccin gripal

v. Vaccinuri virale vii atenuate: poliomielitic, rujeolos, urlian, rubeola – determina aparitia Ac specifici circulanti (antipolio), aparare la nivelul portii de intrare – virusul vaccinal blocheaza receptorii receptorii epiteliului la nivelul mucoaselor, induce sinteza de IgA secretor

b. Vaccinuri subunitare i. Proteine recombinante – genele responsabile pentru sinteza unor proteine

antigenice din structura ueni bacteria sau unui virus sunt clonate si exprimate pe culture de celule bacteriene sau drojdii si astfel sunt sintetizate vaccinuri constituite numai din antigene protectoare – hepatita B (contine Ag de suprafata HBs), vaccinul pertussis acelular

ii. Polizaharide capsulare din structura Streptococcus pneumonia, Neisseria meningitidis, induc formarea de anticorpi dar nu pot active celulele TH.

iii. Peptide sintetice – nu au acelasi efect ca structurile proteice, este dificil de obtinut stimularea raspunsului imun atat umoral cat si celular.

c. Anatoxine :i. Purificate adsorbite – vaccinuri preparate din exotoxine microbiene –

difterica, tetanica – purificate, adsorbite pe hidroxid de aluminiu – induc raspuns imun puternic dupa o perioada de latenta de aprox 30 zile

ii. Anatoxine native – pot determina reactii alergice, se administreaza doar in situatii de urgenta, pentru inducerea raspunsului imun rapid (antitoxine)

2. In raport cu numarul de componente antigenice, vaccinurile pot fi:a. Monovaccinuri – Ag provine de la o singura specie bacteriana

i. Monovalente – o singura componenta – vaccin holeric, anatoxina tetanicaii. Polivalente – poliomielitic trivalent – contine mai multe tipuri ale aceleiasi

speciib. Vaccinuri asociate – mixte: DT, DTP

Contraindicatiile generale ale vaccinarilor: majoritatea precautiilor sunt temporare. Contraindicatiile sunt generate de conditii care pot creste riscul de reactii adverse la administrarea vaccinului.

Socul anafilactic in antecedente la administrarea unui vaccin sau a unui constituent –

contraindicatie absoluta valabila in cazul tuturor vaccinurilor

Alergie la proteinele de ou (anti-rujeola, gripal)

Alergie la antibiotice – neomicina, gentamicina

Boli acute febrile severe

Deficite imunitare IgG: hipo/agammaglobulinemii, leucemii, boala Hodgkin

Imunodepresie medicamentos indusa: corticoterapie sistemica >2 mg/kgc/zi sau >20

mg /zi .2 sapt pt vaccinurile inactivate si un interval de 3 luni inainte de administrarea

vaccinurilor vii; chimio-radioterapia (c-ind vaccinarea 4-6 sapt)

HIV/SIDA - contraindicatie absoluta pentru administrarea vaccinuri vii atenuate

Antecedente de convulsii sau encefalopatii fara legatura cu sindroame febrile

Tulburari neurologice (epilepsie) – c-ind vaccinul cu antigen pertussis

Sarcina – c-ind administrarea de vaccinuri vii, vaccinurile “inofensive” se pot efectua

Contraindicatii speciale – legate de particularitati ale vaccinului in discutie.

False contraindicatii: Infectii ale aparatului respirator sau digestive cu febra <38,5

Status alergic: astm, rinita alergica, dermatita atopica

Antecedente tip convulsii indepartate in timp, heredocolaterale

Dermatoze, infectii cutanate strict limitate

Afectiuni cronice: hepatice, renale, pulmonare, cardiac

Afectiuni neurologice neevolutive – sd Down

Prematuritatea

Copil alaptat la san

Efecte adverse – pot fi generate de: Antigenul activ Adjuvanti Coincidentale

Adjuvant = mici cantitati de substanta care se adauga la vaccin pentru a creste raspunsul imun al organismului la vaccin. Exemple de adjuvanti: sarurile de aluminiu sau geluri de aluminiu in prezent licentiate pentru utilizare în Statele Unite. Aluminiul este unul dintre cele mai comune metale ce se gasesc în natura si este prezent în aer, alimente si apa. Saruri de aluminiu, cum ar fi hidroxid de aluminiu, fosfat de aluminiu, sulfat de potasiu şi aluminiu au fost utilizate în vaccinuri pentru mai mult de 70 de ani.

Vaccinuri ce contin adjuvanti: anti - hepatita A, hepatita B, diftero-tetano-pertussis (DTP) Haemophilus influenzae tip b (Hib), papilomavirusul uman (HPV) si anti pneumococ. Acest adjuvant a fost folosit în conditii de siguranta în vaccinuri timp de decenii.

Vaccinuri ce nu contin adjuvanti: vaccinuri virale vii, atenuate, anti - rujeola, oreion, rubeola, varicela, rotavirus, vaccin polio inactivat, vaccinuri împotriva gripei sezoniere folosite in SUA.

Sarurile de aluminiu – hidroxid, fosfat – multa vreme a fost singurul adjuvant larg folosit si s-a crezut ca principala actiune a aluminiului este aceea de a tine antigenul la locul injectarii pentru a fi expus celulelor sistemului imun. Studii experimentale au aratat insa ca antigenul dispare de la locul injectarii in cateva ore. Sarurile de aluminiu se pare ca joaca rol in activarea celulelor prezentatoare de antigen si sunt importante in stimularea raspunsului Ac-mediat nu si al celui celular mediat. Cele mai raspandite vaccinuri cu adjuvanti pe baza de aluminiu sunt vaccinurile anti- DTP (diftero-tetano-pertusis), anti hepatita B si A.

EFECTE ADVERSE ALUMINIU: Locale – durere la locul injectarii, eritem, edem persistent cateva zile, rar abcese sterile,

noduli pruriginosi de durata, mult mai frecventi in cazul administrarii subcutane fata de cea intramusculara

Generale – inalt disputate – convulsii, encefalopatie, hipotonie dupa administrarea DTP dar efectele au fost legate de antigen si nu de adjuvant. Foarte rar s-au descris efecte adverse dupa administrarea vaccinului contra hepatitei A, exista efecte adverse descrise la administrarea vaccinului contra hepatitei B dar e greu de presupus ca vinovat este adjuvantul – acelasi ca la hepatita A.

Miofasciita macrofagica – a fost descrisa atat la copii cat si la adulti. Au fost descrise fenomene de tip mialgii, artralgii, oboseala, chiar scleroza multipla. Biopsia musculara din deltoid a aratat macrofage ce inconjurau fibrele musculare si corpi de incluzie ce

contineau aluminiu si toti pacientii primisera vaccinuri cu hidroxid de aluminiu cu luni sau ani de zile inainte. Se considera ca pacientii carora li se administreaza vaccinuri cu aluminiu ca adjuvant pot sa dezvolte acest tip de leziuni histologice dar nu se cunoaste prevalenta exacta a acestui efect advers, insa relatia intre existent acestor leziuni si simptome clinice nu este dovedita.

Sindromul Guillain-Barré (GBS) este principala cauza de paralizie flasca acuta în tarile dezvoltate si se caracterizeaza prin diferite grade de slabiciune, tulburari senzoriale şi disfunctii vegetative. Desi etiologia de baza si fiziopatologia SBG nu sunt complet elucidate, se crede ca stimularea imuna joaca un rol in patogeneza acesteia. Recenzia studiilor efectuate intre 1950-2008 arata rare cazuri de asociere temporala intre vaccinuri si SGB si nu s-a putut demonstra o relatie de cauzalitate de obicei. Exista anumite situatii in care subiectii ce urmeaza sa fie imunizati, în special cei cu antecedente de SBG, trebuie analizati cu prudenta. Cu toate acestea, beneficiul vaccinurilor in prevenirea bolilor si reducerea morbiditatii si mortalitatii, in special pentru gripa, trebuie sa fie puse in balanta cu riscul potential de SBG.

EFECTE ADVERSE THIMEROSAL.Pentru ca mercurul este toxic, vaccinurile cu mercur au fost atent monitorizate de FDA. Thimerosal (mercur) a fost folosit multi ani ca si aditiv cu proprietati bactericide. Desi nu s-au documentat efecte adverse, dozele cumulative calculate fiind mici, s-a decis totusi reducerea sau eliminarea thimerosalului din vaccinuri. Ca rezultat, thimerosalul a fost inlaturat din toate vaccinurile pentru copii, exceptand unele vaccinuri antigripale. Studii multiple nu au stabilit o legatura cauzala intre vaccinurile cu thimerosal si autism.

ALERGIA LA OU: se recomanda:o Vaccinuri fara ou preferential o Daca nu este disponibil, se recomanda vaccinuri cu continut de maxim 1.2 µg/ml (0.6 µg per

dose)

o Daca se administreaza un vaccin continator de ou unui subiect alergic la ou, administrarea ar trebui sa se faca intr-o unitate ce poate trata socul anafilactic

o Administrarea intr-o singura doza se recomanda in cazul manifestarilor mai putin severe de alergie la ou

o Se administreaza vaccinul fractionat in doua doze la cei cu istoric de anafilaxie sau de astm moderat-sever necontrolat

ALERGIA LA GELATINA – adaugata ca stabilizant in multe vaccinuri, a fost implicata in mai multe cazuri de reactie alergica post-vaccinala, mai frecvent la cei cu HLA-DR9 asociat.. A fost inlocuita cu alt tip de gelatina, hipoalergenica.

ALERGIA LA LATEX – reactii descrise dupa administrarea de vaccin hepatita B secundar contaminarii cu produsi naturali de latex (seringa, dop flacon vaccin).

ALERGIA LA DROJDII – vaccinul contra hepatitei B este constituit pe culturi de Saccharomyces cerevisiae, vaccinul putand sa contina pana la 5% proteine de drojdie care pot induce soc anafilactic.

SINDROMUL DE MOARTE SUBITA – s-a ridicat suspiciunea de moarte subita cauzata de vaccinuri la copilul mic din cauza coincidentei de perioada cand apare si moartea subita si se administreaza multe vaccinuri, studiile CDC (Centers for Disease Control and Prevention) negasind nici o dovada de cauzalitate directa vaccin – moarte subita.

SCLEROZA MULTIPLA- nu exista dovezi in favoarea legaturii cauzale intre cazuri de scleroza multipla si vaccinul contra hepatitei B.

IMUNOMODULATORI Substante capabile sa induca raspunsul imun nespecific, prin stimulare policlonala participand la apararea mai eficienta a organismului. Din punct de vedere farmacologic, imunomodulatorii nespecifici sunt utilizati in terapia unor boli cronice – terapia infectiilor respiratorii, actiune nespecifica in stimularea raspunsului imun, stimularea raspunsului imun celular (antiherpetic), tratament neoplasme (imunomodulatori ce contin BCG), terapia infectiilor urinare, etc.Sunt utilizati sub forma de:

Celule intregi inactivate, in special bacterii – BCG, Corynebacterium parvum Fragmente celulare Molecule simple obtinute din surse naturale sau sintetizate artificial –

Extracte de origine bacteriana:o EPB-extract fosfolipidic din Listeria monocytogenes (activeaza fagocitoza), o LPS – lipopolizaharid din germeni Gram negative (activator polyclonal, adjuvant

imunizari), o Cantastim (fosfolipide din peretele unei anumite tulpini de Pseudomonas –

activator functii macrophage, limfocite T, NK, inhibitor tumori), o SPA – protein A stafilococica – activator policlonalo Etc.

Imunomodulatori naturali: De origine animala

o Hormoni timici – influenteaza maturarea limfocitelor To Imunoglobuline G – moduleaza functiile LT si LB la pacienti cu miastenia

gravis, artrita reumatoida, diabet juvenile, etco Neuropeptide – enkefaline, andorfine – stimuleaza sinteza de IFNalfa, IL2,

functia NKo Cytokine- IFNalfa si gama, IL1, IL2, TNF- se administreaza in cazul in care

organismul este deficitar De origine vegetala – diverse extracte de plante cu proprietati imunomodulatoare Vitamine A, C, D, E – activare nespecifica functii citotoxice NK

Imunomodulatori de sinteza: Levamisol – moduleaza raspunsul mediat cellular

MECANISME DE ACTIUNE ALE IMUNOMODULATORILOR

ANTIGENICI – au structura complexa (bacterii, molecule mari), capabili sa induca rezistenta la microorgansime inrudite antigenic

NON-ANTIGENICI – actioneaza asupra functiilor sistemului imun:o Stimuleaza actiunea macrofageloro Activare policlonala LT si LBo Activare functional a celulelor NK citotoxiceo In stari de hiperreactivitate pot actiona ca stimulatori ai celulelor T supresoareo Unele preparate microbiene sau Cantastimul pot creste pasager temperatura

corpului impietand temporar proliferarea celulelor neoplazice sau multiplicarea virala permitatnd mecanismelor immune sa intervina mai eficienta asupra agresorului aflat in dificultate.

In esenta, rolul imunomodulatorilor ar fi acela de restabilire a functiilor normale ale sistemului imun, activandu-le atunci cand sunt supresate si inhibandu-le atunci cand sunt exagerat de active.

INTERFERONII – glicoproteine ce impiedica replicarea virala in celulele infectate cu virus, determina supresia proliferarii celulare si stimuleaza activitatea fagocitara a macrofagelor, cresterea citotoxicitatii specific a Lf fata de celulele tinta.Contraindicatii:

o hipersensibilitate la interferon sau component ale preparatuluio precautii in infarct miocardic in antecedente, forme avanstae de cancer, varsta sub

18 luni, aritmii cardiac, sarcinaReactii adverse:

cel mai frecvent – febra, oboseala – dispar in 72 ore dupa intrerupere tratament si sunt corelate cu doza

anorexie, greata, varsaturi, diaree, mialgii, trombocitopenie, granulocitopenie mai putin frecvent hipotensiune, artralgii, depresie, nervozitate, prurit, rash tranzitoriu rar – insomnia, eruptii herpetice, urticarie, epistaxis, ileus paralitic forte rar – eritem, purpura, dispnee, hiperglicemie