ANOMALII CROMOSOMICEDE NUMĂR ŞI STRUCTURĂ

A. DEFINIŢII

1. EUPLOIDIE = prezenţa unui număr normal de cromosomi (2n -celule somatice /n - celule sexuale), caracteristic speciei.

2. ANEUPLOIDIE = prezenţa unui număr anormal de cromosomi (prezenţa în plus sau absenţa a 1-2-3 cromosomi).3. MOZAIC = prezenţa la acelaşi individ a 2 sau mai multe populaţii celulare diferite, ca urmare a unei anomalii de

distribuţie a materialului genetic în diviziunile mitotice ale primelor stadii de segmentare a zigotului.4. HIMERĂ = individ ce posedă două populaţii celulare genetic diferite, una fiind tolerată ca urmare a introducerii sale

înaintea apariţiei competenţei imunitare.B. FRECVENŢĂ

- anomalii congenitale specifice peste 60 sindroame recognoscibile (în total mai frecvente decât toate bolile monogenice împreună).- prezente la: - 0,7 % nou-născuţi vii;

- 2% produşi de concepţie la femei > 35 ani;- 50% produşi de avort spontan în trim.I sarcina.

C. CLASIFICARE.I. După momentul apariţiei:

a) prezente la naştere - anomalii congenitale constituţionale;b) apărute pe parcursul vieţii - anomalii congenitale dobândite.

II. După modificarea adusă materialului genetic:

II.A) numerice:1) poliploidii = prezenţa în plus faţa de numărul diploid normal a mai multor seturi haploide de cromosomi,

exemple:- triploidie (3n)- 69,XXX sau 69,XXY sau 69,XYY;- tetraploidie (4n)- 92,XXXX sau 92,XXYY;

2) aneuploidii = prezenţa în plus faţă de numărul diploid normal sau absenţa a 1-2-3 cromosomi:a) după surplus sau lipsă de cromosomi:

* monosomie (2n-1)= absenţa unui cromosom;* trisomie (2n+1)= prezenţa unui cromosom supranumerar;

b) după tipul cromosomului implicat:* aneuploidii autosomale* aneuploidii gonosomale

c) după numărul de celule afectate:* anomalii omogene (prezenţa anomalii în toate celulele);* anomalii în mozaic (prezenţa unor linii celulare anormale alături de cele normale);

d) după asocierea sau nu cu anomaliile de structură:* anomalii libere (fără anomalii congenitale structurale);* anomalii prin translocaţie (prezenţa în plus a unor cromosomi ataşaţi la alţii - fără modificarea numărului diploid normal, sau falsa absenţă a unui cromosom ca urmare a fuzionării cu un altul); Uneori termenul se foloseşte referitor la orice modificare cantitativă a materialului genetic (inclusiv anomalii congenitale structurale) şi:* anomalii complete (prezenţa în plus sau lipsa unui cromosom în întregime);* anomalii parţiale (prezenţa în plus sau lipsa unui segment cromosomic).

II.B) structurale:După modificarea adusă materialului genetic:

1) neechilibrate (modificări cantitative) - deleţii, duplicaţii, crs. inelari, isocromosomi, dicentrici;2) echilibrate (modifică poziţia genelor în cromosomi):

a) translocaţii reciproce echilibrate (Robertsoniene, insertii);b) inversii - peri sau paracentrice.

D. ETIOLOGIA ANOMALIILOR CONGENITALECONSTITUŢIONALE ŞI DOBÂNDITE

1. Factori care dereglează mitoza (mitogene), care pot cauza rupturi ale ADN sau îi alterează replicarea:a) factori chimici: citostatice, antimetaboliţi, radicali liberi, alkilanţi;

MEDICINA LP 1

b) factori fizici: radiaţiile ionizante;c) factori biologici: virusuri.

2. Vârsta parentala - vârsta maternă avansată creşte riscul de aneuploidii la descendenţi;3. Anomaliile congenitale echilibrate parentale (translocaţii, inversii);4. Altele:

a) gemelaritatea = mai frecvente în familiile gemenilor dizigoţib) efecte intercromosomice d) terapia cu inductori de ovulaţie

E. MECANISMELE ANOMALIILOR CROMOSOMICE DE NUMĂR1. Mecanismele poliploidiilor:

a. Triploidia (3n):- fecundarea de către un gamet normal (n=haploid) a unui gamet anormal (2n=diploid); gametul diploid este rezultatul neseparării citelor de ordin II în meioza parentală (de obicei în cursul ovogenezei, neexpulzia primului globul polar =diginie; uneori în cursul spermatogenezei =diandrie);- erori în cursul fecundării: fecundarea unui ovul (n) de către 2 spermatozoizi (2n) = dispermie;

b. Tetraploidia (4n):- eroare de clivaj în cursul primei diviziuni mitotice a zigotului dublarea numărului de cromosomi imediat după fecundare (endomitoză):- fecundarea a 2 gameţi diploizi (2n+2n=4n).

2. Mecanismele aneuploidiilor a. Aneuploidii omogene:

- fecundarea unui gamet normal de către un gamet anormal produs prin erori de distribuţie a materialului genetic în cursul meiozei parentale

b. Aneuploidii în mozaic:- erori de distribuţie a materialului genetic în cursul mitozei (de obicei, diviziunile de segmentare ale primelor stadii embrionare).

F. MECANISMELELE ANOMALIILOR CROMOSOMICE DE STRUCTURĂAnomaliile congenitale structurale se produc prin ruperea cromosomilor, urmată fie de pierderea unor segmente

cromosomice, fie de reunirea anormală a fragmentelor.G. CONSECINŢELE ANOMALIILOR CROMOSOMICE

Ele depind de tipul anomaliei şi de mărimea dezechilibrului cantitativ genetic, astfel:

Anomaliile cromosomice neechilibrate sunt modificări cantitative ale materialului genetic cu consecinţe asupra fenotipului individului (toate anomaliile numerice şi unele anomalii de structură) determinând diferite sindroame cromosomice.

Anomaliile cromosomice echilibrate modifică doar poziţia genelor în cromosomi, neavâînd consecinţe fenotipice; în schimb prezintă consecinţe importante pentru reproducere (se vor descrie la anomaliile cromosomice echilibrate).

Consecinţele anomaliilor cromosomice neechilibrate (cantitative) sunt următoarele:1. Consecinţele poliploidiilor - interesează o mare cantitate de material genetic la om sunt, de regulă, neviabile (avort în

trim. I de sarcină / n.n. morţi).2. Consecinţele aneuploidiilor şi anomaliilor de structură neechilibrate - anomaliile cromosomice neechilibrate sunt

anomalii de "dozaj genic"; informaţia genetică din cromosomii supranumerari sau structural modificaţi este calitativ normală.Efectele şi gravitatea anomaliilor cromosomice cantitative depind de:

1. tipul de anomalie şi mărimea dezechilibrului genetic - cu cât defectul cantitativ este mai mare, cu atât gravitatea consecinţelor este mai mare; deficitul are consecinţe mai grave decât excesul;

2. conţinutul genic şi activitatea cromosomului implicat - ex. trisomia 1 nu este viabilă, trisomia 21 - da.3. tipul şi numărul de celule afectate - afectarea celulelor somatice duce la modificarea fenotipului individului; afectarea

celulelor sexuale duce la apariţia tulburărilor de reproducere.Monosomiile sunt mai grave decât trisomiile - singura monosomie viabilă la specia umană = monosomia X;

monosomiile autosomale, Y şi 98% din zigoţii cu monosomie X se elimină ca produşi de avort, în trimestrul I de sarcină.Trisomiile cromosomilor mari, activi genetic avort trim. I de sarcină / n.n. morţi.Anomaliile cromosomice viabile (sindroamele cromosomice) prezintă modificări fenotipice comune:

1. tulburări de creştere pre- şi postnatală;2. întârziere în dezvoltarea psiho-motorie şi debilitate mintală;3. sindrom "plurimalformativ", disgenezii gonadice + modificări specifice cromosomului/ cromosomilor implicaţi.

H. SINDROAME CROMOSOMICE - continuare

MEDICINA LP 1

2. Sindromul TURNER (monosomia X)a) Citogenetic ă - cromatina X negativă

- Cariotip: 55% - 45,X ; 10% - mozaic [46,XX/45,X]; i(Xp); i(Xq); r(X)

45,X

46,X,r(X)

MEDICINA LP 1

46,X.i(Xq)

b) Incidenţa - 1 %. n.n. vii;c) Semne clinice:

- la nou născut:* talie mică (45 cm), sex feminin* limfedem al extremităţilor, mai ales al dosului mâinilor şi picioarelor, dur, neinflamator;

MEDICINA LP 1

* pterygium colli sau gât scurt, cu exces de piele la ceafă;

exces de piele pe ceafa

MEDICINA LP 1

pterygium colli* mameloane îndepărtate;

- la copil, adolescent - hipostatură (sub 150 cm):

* discretă dismorfie cranio-facială;

MEDICINA LP 1

* pterygium colli, inserţie joasă a părului pe ceafă, în trident;

MEDICINA LP 1

* torace în scut, distanţă intermamelonară mare, diametru biacromial > diametru bitrohanterian;

* membre - cubitus valgus (SAGEATA B), scurtare metacarpiene IV-V, genu recurvatum;

* fanere şi dermatoglife - unghii hiperconvexe, hipoplazice, nevi pigmentari; cutanaţi, bucle/vârtejuri hipotenare;

MEDICINA LP 1

* impuberism şi amenoree primară (OGE infantile, pilozitate pubiană redusă, ovare = benzi fibroase, uter hipoplazic) sterilitate;

* malformaţii -cardiace (coarctaţie de aortă), renale, scheletice;* psihic normal.d) Studii hormonale - postpubertar - LH, FSH crescute, test LHRH negativ, estradiol, steroizi sexuali = nivele prepubertare;e) Tratament - ! depistare precoce:

- în copilărie -STH, hormoni sexuali; - la pubertate - substituţie hormonală pentru cicluri artificiale.

3. Sindromul KLINEFELTER a) Citogenetica - cromatina sexuală X şi Y pozitive

- Cariotip: 80% - 47,XXY; 48,XXXY; mozaic 47,XXY/46,XY etc.

MEDICINA LP 1

b) Incidenţă - 1 %. n.n. vii;

c) Semne clinice - la n.n. şi copilul mic: greu de depistat; eventual, aspect longilin, tulburări de comportament.- postpubertar:* statură înaltă (macroschelie), cu musculatură puţin dezvoltată şi dispunerea adipozităţii de tip ginoid;

MEDICINA LP 1

* diametrul biacromial < diametrul bitrohanterian;* ginecomastie adevărată = DEZVOLTAREA GLANDEI MAMARE LA BARBAT(risc crescut de cancer mamar);

* disociaţie peno-orhitică (penis normal dezvoltat; atrofie testiculară – testiculi mici cu diametrul < 3 cm, moi, nedureroşi la palpare);* RETARD IN DEZVOLTAREA PUBERTATII

* fanere şi dermatoglife – absenţa pilozităţii faciale şi tronculare, pilozitate pubiană de tip feminin; creşterea frecvenţei arcurilor;* psihic – frecvent debilitate mintală şi tulburări de comportament.d) Studii hormonale, spermogramă

MEDICINA LP 1

- FSH şi LH crescute, testosteron scăzut; azoospermie – ceea ce determină sterilitate primară.e) Tratament – substituţie hormonală cu testeosteron.

I. VERIFICAREA CUNOŞTINŢELOR

Explicaţi următorii termeni:- POLIPLOIDIE - ANEUPLOIDIE - MOZAIC- AN. ECHILIBRATE - DISGENEZIE GONADICA - HIMERĂ- DISPERMIE - DIGINIE - DIANDRIE- AN. OMOGENĂ - MONOSOMIE - TRISOMIE

- Care sunt principalele semne clinice ale sindromului Down?- Care sunt principalele semne clinice ale sindromului Turner?- Care sunt principalele semne clinice ale sindromului Klinefelter?- Cum se clasifică aneuploidiile?- Care este mecanismul prin care se pot produce poliploidiile?- Care sunt mecanismele prin care se pot produce aneuploidiile?- Indicaţi mecanismele posibile de producere a sindroamelor Turner şi Klinefelter.- Indicaţi ce tipuri de gameţi şi ce descendenţi ar putea avea o femeie cu trisomie 21 liberă, omogenă.