lp 3 demo efect antiinflamator

7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator

1/74

Demonstrarea efectului

antiinflamator al AINSLp 3


2/74

Anestezicele nesteroidiene

Mecanismul de aciuneprincipal al AINS este

reprezentat de blocarea ciclooxigenazei (COX), cuinhibarea sintezei de mediatori proinflamatori(leucotriene, tromboxan, prostaglandine).

Antiinflamatoarele nesteroidiene(AINS)reprezinto clasde medicamente care cuprindenumeroase substaneactive cu structurchimic

variat, dar care au efecte comune: analgezic,antipiretic, antiinflamator.


3/74

AINS - MECANISM DE ACTIUNE (2)

ACID ARAHIDONIC

COX 1constitutiva

COX 2indusa

protectie g-Iagregarea plachetelor

mentine FPR

INFLAMATIEDUREREFEBRA


4/74

Inflamaia

Rspunsul inflamator este reacia normal aorganismului pentru:

A lupta cu infeciile;

A nltura detritusurile celulare ale celulelordistruse;

Face parte din procesele de reparaie tisular.

Acest rspuns este complex i implicactivitatea mai multor celule i a produiloracestora.


5/74


6/74


7/74

Inflamaia

Semnele cliniceale inflamaieisunt: Calor;

Rubor;

Tumor;

Dolor. Rspunsul inflamator aparen esuturile vascularizate

ca rspuns la leziunea produs.


8/74

Inflamaia

Dup producerealeziunii se produceun rspuns imunnespecific:

activarealeucocitelor: neutrofile,

eosinofils,

basofils Mastocitelor;

Monocite;

Lifocite.


9/74

Inflammatory mediatorsActivated leukocytesat a site of inflammation release

compoundswhich enhance the inflammatory responsemainlycytok ines and eicosanoids(arachidonic acidmetabolites). But the complexity of the response

is indicated by the range of many mediators:complement products, kinins(bradykinin)and the contact system(coagulation factors XI andXII, pre-kallikrein, high molecular weight kininogen);

nitric oxide and vasoactive amines(histamine,serotonin and adenosine); activated forms of oxygen;platelet activating factor(PAF); metalloproteinases(collagenases, gelatinases, and proteoglycanase), etc.


10/74

Mediatorii inflamatori

Leucocitele activate la nivelul focarului deinflamaie elibereaz compui care suntrspunztori de apariia inflamaiei cei maiimportani fiind:n special cytokine i Metabolii ai acidului arahidonic;

La nivelul locului inflamaiei gsim o multitudine demedicatori cum ar fi:

complementul, kinine(bradikinina), factori ai coagulrii,oxid nitric, amine vasoactive (histamina), acid lactic, etc.;


11/74

{

Essential of Medical Pharmacology5st

Ed. (2003)


12/74

{

Cele mai

importantecelule icitokine

inflamatoriin

inflamaiacronic.

Clinical Pharmacology9th

Ed. (2003)


13/74

Formarea mediatorilorproinflamatori

Formarea mediatorilor proinflamatoripornetede la hidrolizareaglicerofosfolipidelor membranare, subaciuneafosfolipazei A2, care duce laformarea de acid arahidonic.

Acidul arahidonic este ulterior metabolizat pe2 ci: cea a ciclooxigenazei (COX) i cea a lipooxigenazei (LOX).


14/74

(+)

Fosfolipaza A2Fosfolipide

Acid arahidonic

5-lipoxigenaza

Leucotriene

Cyclooxi genase (COX)

Endoperoxidaze

PGs TxA 2

15-lipoxigenaza

Lipoxine

Stimul inf lamator

Ex

In


15/74

Inflamaia

Acid arahidonic

Prostaglandine

Vasodilataie,

Efect algogen

Efet pirogen

Fosfolipaza A2

Membrana celular

Leucotriene

Chimiotactism

Mucorrglare

INFLAMAIE

Lipo-oxigenazaCiclo-oxigenaza

15


16/74

Formarea mediatorilorproinflamatori

COX (ciclooxigenaza) catalizeazciclizareaoxidativa acidului arahidonic, cu formarea deendoperoxizi ciclici sau prostanoizi (PGG2, PGH2),

care sunt precursori ai prostaglandinelor itromboxanilor.

AciuneaLOX (lipooxigenaza) asupra aciduluiarahidonic determinformare de hidroperoxizi(HPETE), din care se vor sintetiza ulteriorleucotriene.


17/74

Fosfolipaza

Acid arachidonic

Cyclooxigenaza Lipooxigenaza

Steroids

AINS -----

Prostaglandine

PGE2PGF2 PGI2

pirexia vasodilatatoralgezia

PMNs

Limphokine

s

----------Inhibitori delipoxygenase

Mecanismul de aciune al substanelor antiinflamtorii.


18/74

Mecanismul de aciune alAINS


19/74

Fixat n reticululendoplasmatic.Exist3 izoforme:

COX-1 (constitutiv) acioneazn procesele fiziologice.COX-2(inducibil) este

indusn celulele inflamatoriide stimuli patologici.

COX-3(n creier).

Ciclooxigenaza (COX)segsete


20/74

PGE2 cauzeaz:nhibiia seccreieiacide gastrice

Contracia uterului gravidContracia muchilor netezigastro-intestinali.

PGF2efecte principale:Contracia bronic;

Contraci miometrului


21/74

PGI2(prostaciclina) se gsete n endoteliulvascular. Efecte principale:

Vazodilataie;Inhibiiaagregrii plachetare.

TxA2(tromboxan) se gseten plachete.

Efecte principale:Agregare plachetar

Vazoconstricie

PROSTAGLANDINE


22/74

AINS - FARMACOCINETICA

Absorbia complet(majoritatea)

Biodisponibilitatea Difuzeazmai lent n fluidul sinovial, unde nivelul

conc. este mult mai stabil intervalul dozriieste mai lung dect T1/2 plasmatic

Se leagn procent mare de prot. plasmatice, cant.de subst. liber(comp. activ)= relativ mic Fracia nelegatnu e dependentde doz, excepii:

naproxen, fenilbutazona, salicilat.

legarea scade la vrstinici,


23/74

AINS - MECANISM DE ACTIUNE (2)

COX 2indus

INFLAMAIEDUREREFEBR

COX-1: enzimconstitutiv: arerol n

homeostaziatisular.COX-2: enziminductibil: este

responsabildeproducereaprostaglandinelor mediatori aiinflama

iei.


24/74

Mecanism de aciune a AINS:

COX-2

Inductibil

ProstaglandinE

COX-1Constitutiv

Prostaglandine

Mediazdurere,inflamaie, ifebr

Acid arahidonic

CO2H

AINS nespecifice

Protecia mucosei

gastro-intestinaleHemostaz

Bakhle et al.Med Inflamm. 1996;5:305-323.Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10.

COX-2 AIDNS

Tromboxan

Mucoasa GI Plachete sg.


25/74

AINS - FARMACOCINETICA

clearance-ul AINS = metabolizare hepatic,rezultnd metabolii inactivi, ce sunt excretaiprin urin;

alte AINS (aspirina, sulindac, nabumeton)sunt convertite n metaboliiactivi ce producefectele terapeutice;

farmacocinetica unor AINS poate fi afectatde bolile hepatice, renale i de vrsta

naintat.


26/74

ANTIINFLAMATORIILE

NESTEROIDIENE (AINS)Au trei mari aciuni toate datorate inhibrii

ciclooxigenazei i acidului arahidonic n celuleleinflamatoare cu diminuarea sintezeiprostaglandinelor.


27/74

ANTIINFLAMATORIILENESTEROIDIENE (AINS)

Aciuneaant i in f lamatorie const n:

scdereaprostaglandinelor (PGE2, PGI2) curol vasodilatator vasodilataie i,

indirect, scderea edemului.Inhib area activ i tii deadeziuneplachetar.

Acumularea celulelor inf lamatori i este, de

asemenea, redus.


28/74

Aciunea AINS asuprainflamaiei

Acid arahidonic

Cyclo-oxygnase COX1

Prostaglandine fiziologic

Efecte benefice

Anti-inflamatorie

Antalgic

Antipiretic

Cyclo-oxygnase COX2

Factori prostaglandin pro

inflamatori

Efets secondaires

Toxicitate gastric

Toxicitate renal

prelungirea T.S. (timp de sngerare)

Fosfolipaza A2

Membrana celular

A.I.N.S.

28

Efecte benefice ale AINS datorate


29/74

1. Analgezie(0.3-0.6 g/zi) Prevenirea durerii (aciune pe terminaiile

nervoase;

2. Aciune antipiretic (0.3-0.6 g/zi) n corelaie cuinfluena centrului

termoreglator din hypothalamus;

3. Aciune antiinflamatorie (3-5 g/day) n principal efect antiexudativ;4. Aciune antitrombotic (30-100 mg/day)

n doze zilnice foarte mici;

Efecte benefice ale AINS datorateinhibiiei sintezei de

prostaglandine


30/74

AINS - FARMACOCINETICA (3)

Timp deactiune

T1/2ore

Prize/zi Exemple

SCURT 2 3 aspirina,indometacin,

ibuprofen

SEMILUNG 12 1-2 ketoprofennaproxen

LUNG 25-45 1 piroxicamtenoxicam

FOARTE LUNG 60 la 1-2 zile fenilbutazona


31/74

Inhibarea producerii PG de ctreAIND esterspunztoare de majoritatea efectelorpatologice produse de celulele implicate n

procesul de inflamaie, dar interfereaz i cufunciilefiziologice ale acestor molecule.

n consecin, terapia de lung durat cu

antiinflamatorii nespecifice este frecvent limitatde apariia efectelor adverse, n particular deeroziunile mucoasei gastrice.

2. Mecanismul de aciune alAINS


32/74

{

Lllmann, Color Atlas of Pharmacology 2ndEd. (2000)

Efecte adverse ale AINS datorate


33/74

Efecte adverse ale AINS datorateinhibiiei sintezei de

prostaglandine

1. Leziuni ale mucoasei gastrice Secundare efectului inhibitor al PGE;

2. Sngerare: Inhibiia funciei plachetare(TxA2sintetaza)

3. Scderea fluxului sanguinrenal

Retenisa de Na+

i ap4. Reacii astmatice ianafilactoide Secundare inhibiieiPGF2


34/74

Mecanismele prin care AINS pot induce leziuni mucoase gastriceLllmann, Color Atlas of Pharmacology 2ndEd. (2000)


35/74

Incidena leziunilor mucoasegastrice proise de AINS

Mean Range

AINS Gastropatie > 90 %Ulcer gastric 15 % 10 to 30%

Ulcer duodenal 5 % 4 to 10 %

Wolfe MM et al. N Engl J Med 1999;340:1888-1899


36/74

Gastroscopie endoscopic - fotografie

Reacii adverse gastrointestinale (10%): indigestie,

reflux gastro-esofagian, eroziuni, ulcer peptic,

hemoragii;

AINS i Plachetele/celulele endoteliale


37/74

AINS iPlachetele/celulele endoteliale


38/74

AINS - REACTII ADVERSE

hepatice: creterea transaminazelor,

colestaz renale: cretere tranzitorie a creatininei,

hiponatremie, hiperkaliemie, IRA,

nefropatie analgezic.

4 Efecte adverse asociate cu AINS


39/74

Arteriola

aferent

Arteriola

eferent

ACEI/

ARB

AINS,

Volum

sczut Perfuzie

renal

sczut

normal

4. Efecte adverse asociate cu AINS

AINS Efecte pe funcia renal

PGs nu acioneaz

PGs produc vazodilataiecnd cresc angiotensina IIsau catercholaminele


40/74

Inhibitori ai COX-2 Selectivi (coxib)

Prefereniali

Inhibitori ai COX-3Antipiretice

analgezice

Inhibitori

neselectivi ai

COX-1/COX-2

AINS

Inhibitorii COX


41/74

Inhibitori neselectivi

ai COX-1/COX-2(AINS clasice)Salicilai

FenilacetaiIndolacetaiEnolaiFenamai

PropionaiButilpirazolidone

Pirazolidone

Derivai

acizi


42/74

{


43/74

{

DERIVAIACIZI

SalicilaiAcid acetilsalicilic (Aspirin, 1899), DiflunisalMetil salicilat (revulsivant)

Fenilacetai:Acelcofenac, Diclofenac

Indolacetai:Indometacin, SulindacEnolai(oxicami)Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam

Propionai

Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, NaproxenALII(de uz mai rar)

Pyrazolones: Fenazona, Propifenazona, etc.Pirazolidones:Oxyfenbutazona, Fenilbutazona

Inhibitori neselectivi ai COX-1/COX-2


44/74

Aspirina acioneaz asupraambelor ciclooxigenaze

COX-1 iCOX-2 prin acetilarea lor.

Eliminarea salicilatului este iniial lent sau moderat. La acumulri de concentraii

plasmatice mari de salicilat eliminarea se reduce spre zero.

Mecanismul de aciune al aspirinei legtur covalent cu COX


45/74

{

Metabolismul aspirinei

Basic & Clinical Pharmacology10thEd. (2007)


46/74

{

Lllmann, Color Atlas of Pharmacology2ndEd. (2000)


47/74

Arachidonic acid

Cyclooxygenase COX))

Endoperoxides

PGs TxA2

)

Aspirin

Thromboxane A2synthase

) 100 mg/24 h

>1 g/24 h

Salicilism


48/74

Aspirina

Doza-Efect:

Mici: < 300mg

Inhib agregareaplachetar.

Medii: 300-2400mg/zi

efecte antipiretic ianalgezic

Mari: 2400-4000mg/ziefecte anti-inflammatorii


49/74

{

Ibuprofenis a derivative of phenylpropionic acid.In doses of 2.4 g daily it is is equivalent to 4 g

of Aspirin in anti-inflammatory effect. Oral ibuprofen isoften prescribed in lower doses(< 2.4 g/d), at whichit has analgesic but not antiinflammatory efficacy.It is available in low dose forms under several trade

names (e. g. Nurofen

film-tabl. 400 mg). A topicalcream preparation is absorbed into fascia and muscle.A liquid gel preparation of ibuprofen providesprompt relief in postsurgical dental pain. In comparison

with indometacin, ibuprofen decreases urineoutput less and also causes less fluid retention. It iseffective in closing ductus arteriosus in preterm infants,with much the same efficacy as indometacin.


50/74

Ibuprofen

Ibuprofenul este un derivat de acid fenilpropionic. Mecanismul

de aciune const n inhibarea ciclooxigenazei cu micorarea

sintezei prostaglandinelor i a altor compui de acest tip.

Ibuprofenul are efect analgezic, antipiretic i antiinflamator.

Ibuprofen proprieti


51/74

Ibuprofenproprietifarmacocinetice

Ibuprofenul se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal,realiznd concentraia plasmatic maxim dup 1-2 ore.

El se leag n proporie de peste 90% de proteineleplasmatice i are timpul de njumtire plasmatic de 0,9 -2,5 ore. Timpul de njumtire plasmatic scurt nu permiteacumularea produsului. n lichidul sinovial, ibuprofenul imenine concentraia stabil 2-8 ore dup ingestie;

Concentraia sinovial maximreprezint aproximativ o

treime din cea plasmatic. Dup 24 de ore de laadministrarea dozelor de 400 mg ibuprofen la intervale de 6ore la mamele care alpteaz, cantitatea gsit n lapte afost sub 1 mg.

Ibuprofen proprieti


52/74

Ibuprofenproprietifarmacocinetice

Ibuprofenul nu interfer cu aciuneaenzimelor metabolizante. Se metabolizeaz

n proporie de 90% n ficat, rezultnd 2 -hidroxibuprofen i 2 - carboxibuprofen.

Excreia se realizeaz predominant prinurin sub form de metabolii i sub form

nemodificat (aproximativ 9%). La vrstnici parametrii farmacocinetici ai

ibuprofenului nu sunt modificai.

Indometacin


53/74

Indometacin -farmacocinetic

Absorbie bundupadministrare oralirectalcu biodisponibilitatea de aproximativ100%,

concentraia plasmaticmaxim(Cmax)atingndu-se la 1-3 ore dupadministrareorali 20-30 minute dupadministrare

rectal. Eliminarea totalrenalreprezint1-3% din

doza administrati este completdup72

de ore.


54/74

Indometacin

Antireumatic, antiinflamator nesteroidian(AINS) foarte activ, analgezic i antipireticslab;

Este un inhibitor potent, neselectiv al COXdar inhib i fosfolipaza A i C;

Inhibsinteza prosta-glandinelor idiapedeza polimorfonuclearelor, scadelimfocitele B i T.

Diclofenc


55/74

Diclofencfarmacocinetic

Bine absorbit oral, rapid i aproape total. Concentraiile plasmatice maxime (Cmax) se

ating la aproximativ 2 ore dupadministrare

orali la 20-30 minute dupadministrarerectal.

Dozele repetate nu duc la acumulare,concentra

iile terapeutice utile fiind de 1-3

mcg/ml;

T1/2 este de 1-3 ore;

Biodisponibilitatea: 30-70%.


56/74

Ketoprofenul

Ketoprofenul este unantiinflamator nonsteroidiancare inhib neselectiv CIX ilipooxigenaza;

Inhib sintezaprostaglandinelor i a

leucotrienelor.Are activitate antiinflamatorie,

analgezic i antipiretic..

Eficienaketoprofenului la doze de 100300

mg/zi n thetratamentul polartriteireumatoide,osteoartritei,dismenoree, etc.

Diclofenc


57/74


Realizeazconcentraii sinoviale superioarecelor plasmatice i de duratmai mare, ceeace i confero aciune de durat.

Se leagde proteinele plasmatice nproportie de 99%.

Este extensiv metabolizat n ficat princonjugare sau oxidare (nucleul diclorofenil),

Excretat n urinn proporie de 20-30% dindoza administratsub forma de metaboliti;

Diclofenc


58/74


Aproximativ 90% din doza administratesteexcretatn primele 96 h, 0, 7% din dozfiind excretatn urinsub form

nemodificati 5-10% sub formde diclofenac conjugat, 60% din dozse excretsub formde compui

hidroxilai conjugai.

Insuficiena renalnu afecteazexcreiamedicamentului; n acest caz eliminarea se

realizeazpe cale biliarsub formde conjugaiai metabolitilor. T1/2 este de 1-3 ore;

biodisponibilitatea: 30-70%.

Diclofenac -


59/74

Diclofenac -farmacodinamie

Diclofenacul inhib ciclooxigenaza. Efectul analgezic e determinat de dou

mecanisme: periferic (inhib sinteza prostaglandinelor) i central (inhib sinteza prostaglandinelor n

sistemul nervos central i periferic).

Inhib agregarea plachetar.

Diclofenac -


60/74

Diclofenac -farmacodinamie

n afeciunile reumatice, datorit aciuniiantiinflamatorii i analgezice, preparatul reduceintensitatea durerilor la efort i n repaos,

rigiditatea matinal, tumefierea articulaiilor. Manifest aciune analgezic exprimat n

artralgiile de intensitate medie i grav de originenon-reumatic.

n procesele inflamatorii postoperatorii iposttraumatice reduce intensitatea durerilor att nrepaos, ct i la efort, de asemenea reduce

edemul perifocal.


61/74

Mod de administrare

tratament de atac: 150 mg/zi, n trei prize;

tratament de ntreinere: 75-100 mg/zifracionat n 2-3 prize;

dismenoree: 100 mg/zi, n douprize. Copii: 2-3 mg/kg corp/zi.


62/74

Piroxicam

Antiinflamator nesteroidian (AINS) din clasa oxamilorinhibitor neselectiv al Cox-1/Cox-2, inhibmigrareaPMN i leucocitelor;

Acioneazprin inhibarea sintezei prostaglandinelor imigrarea leucocitelor spre focarul inflamator inhibndfagocitoza i eliberarea hidrolazei lizozomale;

de asemenea inhibproducerea anionului superoxid, exercitun efect de inhibare a agregrii plachetare; caracterizat prin activitate terapeuticridicatn doze

sczute, tolerabilitate mai bundect a altor AINS.


63/74

Inhibitori COX-2

(1) Inhibitori selectivi

COX-2

(Coxibs)

Celecoxib Etoricoxib

Parecoxib

(2) Inhibitori prefereniali

COX-2 Meloxicam Nimesulide

Nabumetone


64/74

Inhibitori ai activitii

(COX-2/COX-1)

AspirinIndometacin

Meloxicam

15560

0,8(Preferential COX-2 inh ibito r)

Classical

NSAIDs


65/74

Coxibssunt inhibitori selectivi ai COX-2. Au efectantiinflamator, analgezic iantipiretic cu efectesczute, secundare ulcerogasrice.Coxibs pot produce infertilitate. Prezint riscprothrombotic cardiovascular.Potenialululcerogenic al inhibitorilorprefereniali ai COX-2 Meloxicam, Nabumetone,

and Nimesulide (Aulin) este semnificativ.

Etoricoxib

Parecoxib


66/74

Fyziologia COXs (ciclooxigenazelor)

diffrentiation macrophage

protection gastrique

activation plaquettesfonction rnale

COX1 constutionnelle

homostasie

croissance : rein

physiologie

reproduction

fonction rnalecardioprotection?

cicatrisation, angiognse

inflammation

douleurfivre

prolifration

COX2 inductible

rgule

66


67/74

Fosfolipidele membranare

Acid arahidonic

COX-1 COX-2

Prostaglandine(Vazodilataie)

Prostaglandine(Reglaj al act. renale

Proteciegastr)

Thromboxane A2(Proagregante)

Aspirina- -

Anti-Cox 2

-

I hibii l ti COX 2


68/74

Inhibiiaselectiva COX 2

COX-2

site actif

Acidarahidonic poche latrale

COX-1

locus activ

Acid arahidonic

ISCOX2

ISCOX-2

canal COX-2 larg

Parte lateral

68

M l i


69/74

Meloxicam

Antiinflamator nesteroidian (AINS) din clasaoxicamilorinhibitor selectiv al Cox-2, este un derivatal acidului enolic.;

Actiunea antiinflamatoare, analgezici antipireticapreparatului este determinatde micorarea sintezeiprostaglandinelor n rezultatul inhibiiei activitiienzimatice a ciclooxigenazei-2, care participla

sinteza prostaglandinelor n focarul inflamator. Meloxicamul influenteaznensemnat asupra

ciclooxigenazei-1, care participla sintezaprostaglandinelor, ce protejeazmucoasa tractului

digestiv i asiguro circulaie renaladecvat.

Meloxicam -


70/74

Meloxicam farmacocinetoc

Absorb t ia. Meloxicamul se absoarbe binedin tractul gastrointestinal.

Concentrat ia plasmaticmaximlaadministrarea:n dozunicde 7,5 mg a preparatului se

determinpeste 4-6 ore, constituind circa 0,4-

1,0 g/ml,n dozde 15 mg constituie circa 0,8-2,0 g/ml.

B iod isponib i li tatea p reparatulu i constituie

circa 90%

Meloxicam -


71/74


Distr ibuia. Se cupleazcu proteinele plasmatice(n mare msurcu albuminele) n proporie de99%.Concentraia meloxicamului n lichidul sinovial

constituie 40-50% din concentraia plasmatic. Metabol ismul. Biotransformarea are lor n ficat,

preponderent prin oxidare cu formarea derivailor: 5-carboxil (60% din doza administrat) i 5-hidroximetil. Oxidarea inelului benzotiazolic duce la apariia

metabolitului acidului oxamic.

Meloxicam -


72/74


Eliminarea.Clearance-ul plasmaticconstituie 8 ml/min. Circa 50% se elimincu urina, preponderent sub

formde metabolii inactivi i circa 0,2% - sub formneschimbat; restulcu masele fecalele, dintre care 1,6% sub

formneschimbata. T1/2 constituie 15-20 ore.

Comparative action between COX-1/COX-2 COX-2


73/74

COX inhibitors inhibitors inhibitors

1.Analgesic action (+) (+) (+)

2.Antipyretic action (+) (+)

3. Antiinflammatory action (+) (+) (+)

4. Antiplatelet aggregatory (+) (-)

5. Gastric mucosal damage (+) (+) (+) (+)

6. Renal salt / water retention (+) (+)

7. Delay/prolongation of labor

8.Infertility

(+) (+)

(-)

(+)

(+) (+)

9.Ductus arteriosus closure (+) ?

10. Aspirin-like asthma

11.Cardiotoxicity

(+)

(-)

?

(+) (+)

PRESCRIERE PRACTIC -


74/74

DOZE

ASPIRINA 3600 mg/24 ore

KETOPROFEN 150-300 mg/24 ore

NAPROXEN 500-750 mg/24 oreFENILBUTAZONA 200-400 mg/24 ore

PIROXICAM 20 mg/24 ore

DICLOFENAC 75-125 mg/24 oreIBUPROFEN 1600-2400 mg/24 ore

AINS DOZA

lp 3 demo efect antiinflamator

Documents