farmacologie sem 2

7/30/2019 Farmacologie Sem 2

1/37

Semestrul 2 Curs 16

Medicaia tonicardiac

Tonicardiacele sunt medicamente care stimuleaz contracia miocardului . Se numesc i digitalice. Pentru c au structuglicozidic, se mai numesc i glicozide.

Tonicardiacele reprezint un grup de alcaloizi extrai din :- digitalis purpurea se numesc purpurea glicozide ( ex: digitoxina)- digitalis lanata se numesc lanatozide (ex: digoxina)- liane (genul strophantus) se numesc strophantine (nu mai prezint interes).

StructurToate tonicardiacele au o structur glicozidic :

- o parte glucidic, cu structur ozidic- o parte sterolic ( aglicon sau genin)

EFECTEDin punct de vedere farmacodinamic, efectele sunt asemntoare pentru tipurile de tonicardiace.Pe omul sntos digitalicele au un efect s lab : scad uor frecvena cordului, scad viteza de conducere atrioventricular produc vasoconstricie n periferie.

n insuficiena cardiac (IC) are un efect spectaculos : crete fora de contracie a inimiicrete debitul cardiac.

n insuficiena ventricular stng , digitalicele cresc debitul cardiac (DC) se amelioreaz staza pulmonar : dispneediminu, dispar ralurile de staz.

n insuficiena ventricular dreapt sau global : crete DC al ventriculului dreptdispare staza sistemic.Creterea DC determin creterea fluxului sanguin la nivelul rinichiului crete filtrarea glomerular se reia diureza apare mobilizarea (ndeprtarea) edemelor.Mecanismul compensatoriu n IC este reprezentat de hipertonia simpato-adrenergic ce determin :

- tahicardie- vasoconstricie generalizat apar edemele reci.- tensiunea arterial se modific : crete presiunea diastolic datorit vasoconstriciei i scade presiunea sistolic

datorit deficitului de pomp .Administrarea de digitalice n IC (i decicreterea DC) are urmtoarele efecte :

- dispare hipertonia simpato-adrenergic.- frecvena cordului scade foarte mult.

- dispare vasoconstricia generalizat se produce vasodilataie.- tensiunea arterial revine la normal : crete sistolic i scade diastolicacrete tensiunea diferenial ( ex. de 10 cu 8 ajunge la 14 cu 7). Digitalicele nu produc HTA i nici nu o agraveaz.

Efectele la nivelul miocardului sunt urmtoarele :

- crete contractilitatea are efect inotrop pozitiv: crete fora de contracie a miocardului, crete viteza dscurtare a fibrelor miocardice. Astfel, crete debitul btaie crete debitul / minut (DC). Creterea forei d

contracie nu este nsoit de creterea consumului de O2nu agraveaz cardiopatia ischemic.

- crete excitabilitatea fibrei miocardice are efect batmotrop pozitiv. Datorit efectului batmotrop pozitiv existriscul apariiei aritmiilor (ca reacie advers).

- scade conductibilitatea, n special cea atrioventricular (prin efect direct asupra nodului AV sau prin creteretonusului vagal) are efect dromotrop negativ. La nivel atrioventricular determin scderea amplitudinii alungirea duratei PA i a perioadei refractare. Scderea vitezei de conducere are efecte pozitive sau negative, funcie de contextul clinic :

- are consecine pozitive n tahiaritmii : digitalicele cresc ntrzierea stimulilor la nivelul jonciunatrioventricularescade frecvena ventricular.

- are consecine negative putnd produce sau agrava blocurile atrioventriculare.- scade frecvena sinusal are efect cronotrop negativ, producnd bradicardie.- la doze mici, crete tonusul vagal scade frecvena cardiac i scade conductibilitatea . Acest efect est

demonstrat prin urmtoarele argumente :1. scderea frecvenei sinusale i a conductibilitii sunt antagonizate de atropin.2. dozele mici nu produc nici o modificare a frecvenei i a conductibilitii la bolnavii cu transplan

(deoarece cordul lor este denervat).


2/37

MECANISM DE ACIUNE

Digitalicele se fixeaz specific de pompa Na/K creia i inhib activitatea ; de aceea digitalicele sunt folosite n cercetareexperimental a Na/K ATP-azei membranare.Pompa de Na/K asigur fluxurile active de Na i K : eflux de Na i influx de K. Aceste fluxuri active sunt n echilibru dinamic cfluxurile pasive de Na i K ( dei Na/K ATP-aza funcioneaz continuu, potenialul membranar este constant).

Scderea activitii acestei pompe, diminueaz intensitatea fluxului activ de Na/K crete ponderea fluxului pasiv de Na K. Astfel, crete foarte mult influxul pasiv de Na i crete, n mai mic msur, efluxul de K (K are gradient mai mic dect NaApare n acest fel o pierdere de K i o cretere intracelular de ioni de Na. Acumularea intracelular de Na activeaz schimb

(pompa Na/Ca) Na intracelular/Ca extracelular : Na este scos, iar Ca ptrunde n celula miocardic. Astfel, crete disponibilude Ca n celula miocardic. Este posibil i favorizarea ptrunderii Ca prin canalele membranare specifice. Cretereconcentraiei intracelular de Ca duce la creterea contractilitii(activeaz sistemul actin-miozin).Aceste aciuni la nivel molecular explic stimularea contraciei miocardice i favorizarea automatismului ectopic.

Datorit creterii influxului pasiv de Na, potenialul membranar de repaus se pozitiveaz parial fibrele miocardice sun

depolarizate parial crete excitabilitatea fibrelor miocardice. De asemenea, datorit pozitivrii pariale a PA scadconductibilitatea ( conform legii responsivitii membranare : viteza depolarizrii sistolice este cu att mai mare cu cdepolarizarea ncepe de la un potenial de repaus mai electronegativ ). Cnd potenialul memebranar de repaus este de - 9mV, impulsul circul foarte repede. Cnd se administreaz digitalice, potenialul memebranar de repaus este de - 70 mV,

60mVviteza depolarizrii sistolice este mai mic i potenialul de aciune are amplitudine mai mic.Creterea concentraiilor intracelulare de Na i Ca deschide unele canale de K, canale ce sunt Na dependente, respectiv Cdependente. Astfel, sunt activai curenii de K, care sunt cureni de repolarizare repolarizrea fibrelor miocardice se fac

mai repede digitalicele scad durata PA.INDICAIIDigitalicele sunt indicate n :

- insuficiena cardiac : crete contractilitatea crete DC.

- n tahiaritmii supraventriculare : scade conductibilitatea AV aritmia supraventricular se menine, dar puistimuli ajung la ventricul. Flutter-ul atrial este o tahiaritmie supraventricular n care atriul are o frecven de 300/ min, iar nivelul ventriculului apare un bloc de 2:150. Administrarea de digitalice scade conducerea AV a impulsurilor, dar cretexcitabilitatea crescnd frecvena atrial la 400-600/min. Astfel, flutter-ul devine fibrilaie atrial.REACII ADVERSEReaciile adverse sunt de tip toxic i sunt foarte frecvente. Indicele terapeutic este foarte mic (2,8 - 3), dozele terapeuticfiind apropiate de cele toxice. Astfel, frecvena reaciilor adverse la bolnavii digitalizai este de 12-20%.

Manifestrile intoxicaiei digitalice

Exist 2 tipuri de manifestri :1. Manifestri extracardiace2. Manifestri cardiace

1. Manifestri extracardiace : greuri, vrsturi, crampe abdominale, cefalee, ameeli, iuituri n urechi, tulburri de vede(obiectele au un halou n jur).2. Manifestri cardiace :

- scade foarte mult frecvena sinusalbradicardie excesiv

- scade foarte mult conductibilitatea risc de bloc AV.

- crete foarte mult excitabilitateaapar aritmii : acestea se instaleaz etapizat :- mai nti apar extrasistole atriale izolate.

- apoi devin sistematizate : trigeminism, bigeminism- apar extrasistolele cuplate.- apar salve de impusuri i fibrilaie ventricular.

Mai poate apare tahicardia joncional i bloculAV.Datorit frecvenei crescute a reaciilor adversebolnavul trebuie monitorizat : msurarea frecvenei cardiace n condibazale ( se ia pulsul dimineaa la trezire, nainte de a se da jos din pat : dac este sub 60 /min bolnavul trebuie s se prezinta doctor ).

Tratarea intoxicaiei digitalice :1. Prima msur : oprirea tratamentului ; cu toate acestea, digitalicele se elimin greu din organism.

2. Apoi se administreaz K ( KCl oral)3. Apoi se administreaz un medicament specific intoxicaiei cu digitalice : se dau antiaritmice (ex. Fenitoina).


3/37

4. Se administreaz seruri cu Ac. specifici antidigoxin ce se fixeaz pe orice digitalic i grbesc eliminareacestora.FARMACOCINETICExist 3 categorii de digitalice :

1.Digitoxina: prezint un OH n molecul este nepolar, foarte liposolubil i deloc hidrosolubil.

2. Strofantinele: prezint 4 OH n molecul este foarte polar, foarte hidrosolubil i deloc liposolubil.

3. Digoxina: are 2 OH n molecul este parial polar i este lipo i hidrosolubil.Absorbia - se face complet i foarte repede pentru Digitoxin, iar Digoxina se absoarbe n proporie de 70% i mai lent.Calea de administrare :

- Digitoxina se administreaz oral- Strofantinele se administreaz i.v.- Digoxina se administreaz oral (absorbia este influenat de tranzitul intestinal : dac tranzitul este ncetin

absorbia crete, iar dac este accelerat, absorbia scade )i i.v.Legarea de proteinele plasmatice - se face prin legturi hidrofobe. Digitoxina se leag foarte mult, Strofantinele se leagfoarte puin , iar Digoxina este intermediar.Forma activ este cea liber.

Digitoxina are o concentraie mic a formei libere , iar ciunea sa este lent i de durat nu este folosit n tratamenturgenelor, ci n tratamentele cronice.

Strofantinele au o concentraie mare a formei libere, iar timpul de aciune este scurt are efect foarte intens. Are indice

terapeutic micriscul intoxicaiei este foarte marenu se mai folosete la noi.

Digoxina se leag intermediar de proteinele plasmatice, acioneaz repede i pentru un timp relativ scurt. Este de ales urgene, de exemplu n edemul pulmonar acut.Distribuia : se leag foarte mult de pompa Na/K , concentrndu-se n miocard i n musculatura scheletic ( organe foart

bogate n pompa Na/K) bolnavii cu mas muscular bine dezvoltat necesit doze crescute de digitalice.

Distribuia specific : Digitoxina se concentreaz mult n esutul adipos pentru obezi sunt necesare doze mai marDigoxina se concentreaz n lichidul de edem. De aceea doza trebuie individualizatEliminarea - intensitatea metabolizrii hepatice depinde de liposolubilitatea substanei, iar intensitatea eliminrii renadepinde de hidrosolubilitatea. Deci, Digitoxina, fiind foarte liposolubil este metabolizat hepatic n proporie de 70 % i esteliminat urinar n proporie de 30%.Digoxina, fiind liposolubil i hidrosolubil este metabolizat hepatic n proporie de 30% i este eliminat renal n proporde 70%.Calea de eliminare este important pentru c insuficiena organului de epurare duce la intoxicaie.

n insuficiena renal dozele mari de digoxin sunt toxice (pentru c nu poate fi eliminat, crete concentraia seric acesteia)se administreaz digitoxin sau digoxin, dar scad intervalele de administrare.n insuficiena hepatic nu crete concentraia seric, deoarece, probabil, enzimele ce catabolizeaz digitalicele sunt ultimecare dispar.

Digoxina - se leag de proteinele plasmatice n proproie de 25% , iar epurarea se face 25 % /24 de ore. T este daproximativ 1,5 zile.Digoxina se administreaz la intervale de timp mai mici, deoarece administrarea continu duce la acumularea n organis mCantitatea total de medicament din organism este constant i se numete prag de digitalizare. Digitoxina are un prag ddigitalizare de 1 mg, iar Digoxina 1-3 mg.Dac administrarea se face repetat, la intervale mai mici dect cele care corespund epurrii totale, se produce o acumular

exponenial, pn la realizarea unei concentraii constante, n platou, cnd doza administrat reprezint cantitatea epuratn intervalul dintre doze. Perioada de timp necesar atingerii platoului se numete digitalizare. Doza de medicamenadministrat n perioada de digitalizare se numete doz de atac.Doza de medicament administrat n perioada de platou snumete doz de ntreinere.Timpul necesar atingerii platoului este egal cu timpul necesar epurrii complete, adic de 4 oT .ntre doza de atac (Da) i doza de ntreinere (Di) exist relaia :Da = 1,44 x T x Di/T unde T este intervalul dintre doze.Dac se ncepe tratamentul cu o doz zilnic de 0.1 mg, n funcie de medicament, avem :

- pentru Digitoxin, concentraia de platou de 1 mg se atinge n 28 de zile.- pentru Digoxin, concentria de platou de 1-3 mg se atinge n 6 zile.

Dozele de atac mari fac ca perioada de digitalizare s scad.


4/37

Digitalele se elimin lent din organism : se elimin dup o cinetic de ordinul I, medicamentul eliminndu-se complet dupx T. Digitoxina se elimin dup 28 de zile de la oprirea tratamentului, iar Digoxina se elimin dup 6 zile este mai uor dmanipulat, n caz de intoxicaie disprnd mult mai repede din organism.n insuficiena cardiac (IC) tratamentul este eficace n toate tipurile (cronice, acute) cu o excepie : insuficiena cardiac bolnavii cu cardiopatie obstructiv ischemic sau stenoz supraaortic. Se administreaz Digoxin sau Digitoxin ce se daoral.Digitoxinaexist sub 2 forme de prezentare :

- forma solid : comprimate de 100 mg (corespunztoare a 5 picturi de soluii) sau pulbere dozat ( 1 g de pulberconine 1 mg de digitoxin).

- forma lichid, numit i Digitalin : soluiealcoolic 1 ( 1 ml de soluie conine 1mg Digitoxin), doza zilnic fiinde 5 picturi (ce conin 0,1 mg).Doza de ntreinere este de 0,1 mg / zi, cu variaii maxime de 0,15 mg / zi sau 0,8 mg/ sptmn.

n pulberea exist i saponine care irit tubul digestiv, provocnd vrsturi digitalizarea ntrzie. Soluia alcoolic nconine saponine.Digoxinaexist sub 2 forme :

- comprimate de 0,25 mg- fiole de 0,5 mg

Doza de ntreinere este de 0,25 mg / zi minim 5 zile /sptmn, cu variaii maxime de 0,75 mg/zi.Dac Digoxina se administreaz i.v. digitalizarea apare foarte repede.nsuficienele cardiace ce nu rspund la digitalice sunt cele asociate cu cardiopatie ischemic foarte veche, n care apar

distrugerea fibrelor musculare i nlocuirea lor cu esut fibros. Aceste insuficiene cardiace sunt ireductibile.n insuficiena cardiac acut apare ca manifestare, edemul pulmonar acut, datorit insuficienei Vs. Edemul pulmonar acuconstituie o urgen i se intervine terapeutic:

- se crete fora de contracie a miocardului prin administrarea i.v. de digoxin scade staza pulmonar.

- se crete hemoconcentraiase crete presiunea coloid osmotic a plasmei care trage lichidul din alveole

capilarese administreaz un diuretic (Furosemid i.v.). Nu se administreaz Furosemidul i Digoxina concomitent separat : nti Furosemidul i apoi Digoxina.

n tahiaritmii supraventriculare, tratamentul este eficace n toate tipurile : fibrilaie, flutter, tahicardie paroxisticsupraventricular, dar nu n extrasistole. Digitalicele nu sunt antiaritmice, deoarece aritmia nu dispare ; sunt chiaaritmogene.Digitalicele sunt contraindicate n :

- aritmii ventriculare, deoarece le agraveaz.

-n sindroame de preexcitaieDozele sunt aceleai ca n IC, dar tahiaritmiile necesit doze mai mari ; flutterul atrial necesit doze mai mari.Durata tratamentului este nedefinit.

FARMACOLOGIE

CURS 17ANTIARITMICE

ANTIARITMICELEsunt medicamente capabile s opreasc o aritmie (s converteasc o aritmie n ritm sinusal).Medicaia antiaritmic cuprinde :

1. Medicamente antiaritmice propriu zise2. Medicamente utilizate n tratamentul aritmiilor

Antiaritmicele nltur dereglrile de automatism i/sau pe cele de perioad refractar i de conducere mpulsurilor care genereaz cele 2 tipuri de aritmii :

1.Aritmii prin automatism ectopic2. Aritmii prin reintrare.

Antiaritmicele influeneaz proprietile electrofiziologice ale fibrelor miocardice. Funcia miocardului estcaracterizat printr-o secven de modificri ale potenialului transmembranar care corespund unei secvene dmicri ionice din mediul intra- i extracelular.


5/37

Curenii ionici se activeaz i se inactiveaz. Curentul de Na i Ca realizeaz depolarizarea, iar curenii de K sunrepolarizani.Depolarizarea - faza 0Excitaia, la nivelul fibrelor miocardice de lucru, determin o depolarizare brusc, urmat de un potenial de aciun(PA) care genereaz contracia sistolic. Aceast depolarizare se datoreaz unui influx busc de ioni de Na pricanalele membranare rapide . Deci curentul de Na care apare depolarizeaz fibrele rapid (sunt fibre cu rspunrapid).La nivelul fibrelor miocardice cu automatism propriu, de la nivelul nodului sinusal i atrioventricular, depolarizaresistolic se face ceva mai lent i are o amplitudine mai mic datorit curentului de Ca de intensitate mai mic, dedurat mai lung, ce ptrunde prin canalele de Ca lente (sunt fibre miocardice cu rspuns lent).

Repolarizarea- cuprinde 3 faze :1. Faza 1 - repolarizarea rapid- este determinat de oprirea influxului de Na printr-un mecanism de poart

( se nchide poarta h); n acelai apare un eflux al ionilor de K, datorit gradientului de concentraie.2. Faza 2 - faza de platou - efluxul de K este diminuat i apare influxul de Ca ; cei 2 cureni sunt de sen

contrar, crendu-se un echilibru prin care potenialul este meninut constant.3. Faza 3 - faza de repolarizare rapid - crete efluxul de K i dispare influxul de Ca .

Potenialul de repaus - faza 4 - care corespunde diastolei este meninut prin intervenia pompelor de Na, K i Ca.

Micarea liber a ionilor , ca urmare a gradientului electrochimic se face prin structuri specifice : canalele ionice.Proprietile canalelor ionice :

- au selectivitate : exist canale de Na, Ca i K.- sunt voltaj dependente au un senzor de voltaj care comand deschiderea canalului respectiv

anumite valori ale diferenei de potenial. Astfel, se activeaz curentul corespunztor (n starea activ canalului).

- canalele ionice pot rmne deschise o perioada de timp bine definit exist o constant a canalulspecific pentru fiecare canal. La nivelul miocardului valorile sunt :

Canalul de Na - constanta de timp - 0,5 ms.Canalul de Ca - constanta de timp - 50 ms.

Canalul de K - constanta de timp - 500 ms.Exist 3 stri posibile ale canalelor ionice :

- deschis (stare activ)- inactivabil- activabil - nu permite trecerea ionilor, dar poate fi deschis

Depolarizarea ncepe prin stimularea senzitiv a canalului de Na acesta se deschide apare influxul de Na depolarizeaz rapid fibra miocardic (faza 0). n acelai timp, are loc stimularea senzitiv a canalelor de Ca i Kdar canalul Ca se deschide de 10 ori mai greu, fiind canal membranar de tip lent.Dup 0,5 ms se nchide canalul de Na i intr n stare inactivabil. La acest moment canalul de K este activ (rmne aa pe tot parcursul repolarizrii), iar canalul de Ca nc nu s -a deschis (faza 1). Apoi, n faza 2 , sdeschid canalele de Ca ; curentul de Ca i curentul de K sunt egale din punct de vedere al intensitii, dar de sencontrar. Dup 50 ms canalul de Ca se nchide i curentul de Ca este inactivat. n faza 3 rmne deschis numa

canalul de K care realizeaz repolarizarea .

Repolarizarea trece canalele de Ca i Na n stare activabil i nchide canalele K, chiar dac nu le -a trecconstanta de timp.Voltajul transmembranar n repaus este de -80-95 mV pentru esutul miocardic cu rspuns rapid, i circa -60 mpentru cel cu rspuns lent.n timpul diastolei se produce o depolarizare lent spontan care atunci cnd ajunge la o valoare criticdeclaneaz depolarizarea rapid (faza 0). Astfel, se realizeaz automatismul propriu specific nodului sinusal sistemului Hiss-Purkinje. Celulele nodului sinusal, care se descarc cel mai frecvent, determinnd ritmul inimii, afuncie de pace-maker fiziologic. Suprimarea pace-maker-ului fiziologic sau creterea automatismului altor celuale esutului specializat determin apariia focarelor de aritmie ectopice, care preiau aceast funcie. Ischemia

acidoza, intoxicaiile, etc. sunt factori patologici capabili s confere celulelor miocardice calitatea de pace -maker.

1

0

2

3

Na

K Ca2

K


6/37

Medicamentele antiaritmice deprim automatismul . Ele acioneaz prin inhibarea depolarizrii spontane d iastolic(faza 4). Scderea vitezei depolarizrii face ca valoarea critic pentru declanarea potenialului de aciune s fiatins mai trziu.Conducerea impulsului n miocard depinde de viteza maxim a depolarizrii sistolice (faza 0) i de amplitudinepotenialului de aciune. Deci, cu ct viteza depolarizrii sistolice este mai mare i potenialul de aciune maamplu, cu att conducerea este mai rapid.n timpul depolarizrii, celulele miocardice sunt inexcitabile, gsindu-se n perioada refractar efectiv(PREDurata acestei perioade este legat de durata potenialului de aciune. Prin repolarizare, la un moment dacapacitatea de rspuns la stimuli revine. Medicamentele care vor ngreuna trecerea canalelor din starea activ nactivabil vor alungi perioada refractar .

Responsivitatea - este capacitatea membranei celulare miocardice de a rspunde la impulsul propagat. Este catt mai mare, cu ct valoarea potenialului de repaus, n momentul excitaiei, este mai mare. Cnd potenialul drepaus este mare, viteza maxim a depolarizrii crete, respectiv conducerea este mai rapid.Excitabilitatea - o fibr este cu att mai excitabil cu ct este stimulat de un stimul de intensitate mai micMedicamentele care ngreuneaz deschiderea canalelor ionice vor scade excitabilitatea.Echilibrul dintre conductibilitate i perioada refractar efectiv asigur buna funcionare a miocardului. Cnd aceparametrii sunt n echilibru, totul decurge normal. Dezechilibrele pot determina aritmii.Deoarece muchiul cardiac constituie un sinciiu funcional, excitaia se propag n toate direciile prin conducerorto- i retrograd. Potenialele de aciune, care circul pe diferite ci, se ciocnesc n anumite puncte anulndu -sreciproc datorit perioadei refractare. n anumite condiii impulsul se propag circular ntr-o singur direcie fr sse mai sting, genernd continuu excitaie. Asemenea aritmii reprezint aritmii prin reintrare. Aceste aritmpresupun un obstacol anatomic sau funcional, care blocheaz conducerea n sens anterograd i determin

propagarea lent, pe cale retrograd, de-a lungul circuitului, a undei de excitaie.Aritmiile prin focar ectopic - la un moment dat, apare un focar care poate descrca impulsuri cu o frecven mamare dect nodul sinusal. Unele medicamente acioneaz prin scderea vitezei de depolarizare lente diastolice PA i atinge punctul critic mai trziuscade frecvena focarului ectopic nodul sinusal i reia funcia de pacemaker. Alte antiaritmice scad excitabilitatea crete pragul de declanare a PA.

Clasificarea antiaritmicelor dup Vaugahn - Williams exist 4 clase :I. Blocante ale canalelor de Na .Canalul de Na are 2 pori :

- poarta m - se gsete intracanalicular- se deschide repede.- poarta h - se gsete la polul intracelular- se nchide greu.

n funcie de poziia celor 2 pori, se definete starea canalului :

- starea activabil : poarta m este nchis , iar poarta h deschis.- starea activat : ambele pori sunt deschise.- starea inactivabil : poarta m este deschis i poarta h nchis

Pentru trecerea canalului din stare activat n inactivabil este nevoie de repolarizarea membranei.Situsul de legare al blocantelor se gsete intracanalicular, ntre cele 2 pori.Fixarea blocantului are 2 consecine :

1. Scade viteza de circulaie a ionilor de Na scade intensitatea curentului de Na scade vitezdepolarizrii scade conductibilitatea. Toate blocantele canalelor de Na scad conductibilitatea.

2. ngreuneaz trecerea canalului dintr-o stare n alta : ngreuneaz deschiderea canalelor scadexcitabilitatea . Toate blocantele canalelor de Na scad excitabilitatea.

ngreunarea trecerii din starea inactivabil n starea activ duce la creterea PRE. Toate blocantecanalelor de Na cresc raportul PRE/PA.

Pentru c situsul este intracanalicular, medicamentul nu se poate fixa oricnd : se fixeaz bine dac canalul estdeschis (stare activ). Blocantul se fixeaz mai puin bine dac canalul este n stare inactivabil ( poarta mdeschis i h nchis) i nu se fixeaz deloc n stare activabil (poarta m nchis i h deschis ). Latena de aciune i intensitatea efectului blocantelor canalelor de Na vor fi cu att mai mari cu ct frecvencordului este mai mare. Deci, blocantele canalelor de Na au afinitate fa de tahiaritmii.Imediat dup repolarizare apar asincronisme funcionale ale canalelor ionice : exist canalele de Na, de care s -fixat medicamentul, care nu au trecut din stare inactiv n stare activ au PRE crescut, i mai exist canale dNa de care nu s-a fixat medicamentul i au PRE normal.Efectul este cu att mai mare cu ct urmtoarea depolarizare va fi mai precoce.Blocante ale canalelor de Na - are 3 subclase :

1A.Substane care deprim moderat viteza depolarizrii sistolice i alungesc durata PA :CHINIDINA - acioneaz direct la nivelul miocardului prin urmtoarele mecanisme :


7/37

- deprim moderat conductibilitatea,- alungete durata PA alungete iperioada refractar efectiv (PRE) atrial i a sistemului Hiss

Purkinje.-ngreuneaz deschiderea canalelor de Na scade excitabilitatea este eficace n aritmiile pr

focar ectopic.Chinidina are i un slab efect parasimpatolitic antagonizeaz unele din efectele directe : produc

tahicardie i facilitarea conducerii atrioventriculare.Dozele mici produc tahicardie, iar dozele mari au efect bradicardizant. Prin efect direct, chinidin

scade viteza de conducere, iar prin efectul parasimpatolitic tinde s o creasc.Dozele mari scad conducerea atrioventricular n intoxicaii, toxicitatea cardiac se manifest pr

bloc atrioventricular i aritmii ventriculare.Indicaii- fiind un antiaritmic cu spectru larg, Chinidina este folosit n :

- extrasistole supraventriculare- extrasistole ventriculare- tahicardie sinusal paroxistic- flutter atrial- fibrilaie atrial.

Are o eficacitate de peste 70 % din bolnavii tratai.Reacii adverse - poate produce frecvent reacii adverse pe termen lung reaciile adverse apar cu

frecven de 25% (1 la 4) :

- este greu de suportat digestiv : produce grea, vrsturi, crampe, diaree.- reacii adverse neurologice : cefalee, ameeli, tulburri de vedere, confuzie.- reacii adverse cardiace - bloc atrioventricular sau agravarea lui, insuficien

cardiac, hipotensiune (dac se administreaz i.v. nu se administreaz i.v.).- reacii adverse alergice - astm, urtcarie, reacii de tip anafilactic.

Dozele mari (sau cele mici la persoanele sensibile) pot produce intoxicaie caracteristic cinconismManifestri ale cinconismului : greuri, vrsturi, diaree, cefalee, ameeli, stri psihotice, confuzietulburri de vedere i auz.

Contraindicaii:- n blocuri AV de grad III intr n asistolie datorit deprimrii focarul

responsabil de ritmul idioventricular.- n blocul AV de grad II, dozele mari pot face trecerea n bloc AV de grad III.

-n fibrilaii atriale cronice : sngele stagneaz n atrii se formeaz trombi n atrchinidina mobilizndu-i embolii.-n insuficiena cardiac, la hipotensivi.-n intoxicaia cu digitalic- la bolnavii cu hiperkaliemie.

PROCAINAMIDA - are propreiti asemntoare Chinidinei, fiind ns mai bine suportat . Spre deosebirde Chinidin, nu are efect parasimpatolitic (este neglijabil) nu produce tahicardie i scade conducereaatrioventricular.

Indicaii- are aceleai indicaii ca i Chinidina.Reacii adverse - dac se administreaz pe termen lung, reaciile adverse apar cu o frecven d

80% din bolnavii tratai. D reacii adverse digestive, neurologice, cardiovasculare, alergice.Poate produce sindrom lupoid.

Se administreaz oral sau intravenos. Administrarea i.v. se realizeaz n urgenele cardiologice, po perioad scurt de timp, deoarece poate produce, uneori, tulburri neuropsihice.1B. Substane ce scad puin viteza depolarizrii sistolice i scurteaz durata PA :LIDOCAINA (Xilina) - acioneaz prin urmtorul mecanism :

- scad foarte puin conducerea i responsivitatea miocardului ventricular (practic, nsunt modificate) i ale sistemului de conducere Hiss-Purkinje. Conducerea atrioventricular poate

fi ncetinit, atunci cnd este deficitar n prealabil.- perioada refractar efectiv i durata PA n sistemul Hiss- Purkinje i miocardul ventricula

sunt scurtate, dar PRE crete relativ, raportat la durata PA.- acioneaz derict asupra miocardului, blocnd canalele de Na, att pe cele activat

(n timpul depolarizrii), ct i pe cele inactivate (la nceputul perioadei de repolarizare).Fixarea pe canalele de Na este repede reversibil, ceea ce explic afectarea electiv

miocardului bolnav (depolarizat, cu descrcare rapid).


8/37

Indicaii- este de ales n aritmiile ventriculare periculoase, fiind larg folosit n serviciile de terapntensiv.

Nu se administreaz oral (se metabolizeaz intens la primul pasaj hepatic), ci numai i.v. injectabil sau perfuzie. n injecii i.v. se administreaz 50-100 mg / o dat, repetnd eventual dup 5 minute, fr depi 200-300 mg / or. Pentru susinerea efectului se recomand perfuzia i.v. , 1-4 mg/min , pn maximum 4g / 24 ore. n aritmiile digitalice sau din infarctul miocardic acut se

recomand perfuzie i.v. continu pe perioada de 24-48 ore.Reacii adverse - Lidocaina este bine suportat circulator. Folosirea dozelor mari impune pruden datorit

riscului de colaps. Dozele crescute pot da reacii adverse neurologice : parestezii, sedare, convulsconfuzie, chiar com.

Contraindicaii- la bolnavii cu bloc complet (grad III), deoarece inhib focarul idioventricular, la bolnavcu insuficien hepatic sever, la cei cu antecedente convulsive i n caz de alergie specific Lidocain.

FENITOINA - are proprieti asemntoare lidocainei. Din punct de vedere farmacocinetic, se absoarbcomplet din tubul digestiv, dar absorbia este lent se administreaz oral numai ca tratament dentreinere, n urgene administrndu-se i.v.

Indicaii-n aritmiile din intoxicaiile cu digitalic, pentru c au avantajul de a nu deprima conducereatrioventricularnu exist risc de bloc.

Contraindicaii- injectarea i.v. impune pruden pentru c pot aprea fenomene de deprimarcardiovascular. Supradozarea provoac tulburri cerebeloase.

MEXILETINA - este un antiaritmic ce se ncadreaz prin proprietile sale ntre Lidocain i Chinidin.Mecanism de aciune :

- ca i Chinidina, scade moderat viteza depolarizrii sistolice n sistemul Hiss-Purkini n miocardul ventricular.

- ca i Lidocaina, micoreaza PA, dar crete durata relativ PER n sistemul HissPurkinje.

Indicaii- Mexiletina se comport selectiv fa de aritmiile prin focar ectopic : aritmii digitalice, IMA. Spoate administra i oral i i.v.

Reacii adverse - poate provoca grea, vom, rareori ameeli, foarte rar halucinaii. Dozele mari , dat.v., pot fi cauz de hipotensiune, bradicardie, convulsii.

1C.Substane care deprim viteza depolarizrii sistolice i nu influeneaz durata PA: EncaidinaFlecaidina, Lorcaidina, Propafenona.

ENCAIDINA - mecanisme de aciune :- scade viteza depolarizrii sistolice scade conducerea

- nu modific durata PA PRE este puin influenat.- produce un dezechilibru ntre conducere i PRE este eficace n aritmiile pr

reintrare (eficacitate de 90-99%).Reacii adverse - pot produce aritmii ventriculare severe (cu o frecven de 8%) : torsada vrfurilo

Raportul risc/beneficiu nu este foarte favorabil, de aceea este folosit ca antiaritmic de rezerv n aritmsevere .II. Betablocante - blocarea receptorilor 1 adrenergici scad excitabilitatea, conducerea, frecvena sinusal contractilitatea.Indicaii- sunt eficace n tratamentul tahicardiilor sinusale. Pentru c scad excitabilitatea sunt utile n tratamentaritmiilor prin focar ectopic. Pentru c scade conducerea, realizeaz controlul frecvenei ventriculare la bolnavii ctahiaritmii supraventriculare.Eficacitatea lor este cu att mai mare cu ct n producerea aritmiei respective intervine un mecanism simpato

adrenergic.Eficacitatea n tratamentul tahicardiei sinusale, extrasistolele adultului tnr, aritmiile care apa r la bolnavhipertiroidieni.Contraindicaii: insuficein cardiac, astm bronic.Reacii adverse : bradicardie, bloc, deprimarea contraciei miocardului mergnd pn la decompensare la bolnavcu insuficien cardiac.PROPRANOLOLUL - este utilizat ca antiaritmic, n doz de 40-120 mg/zi, oral. n urgene se poate da i.v, cpruden, n doz de 1-2 mg.ACEBUTOLOLUL, ATENOLOLUL, METOPROLOLUL sunt blocante cu oareacare cardioselectivitate. Folosirea bolnavii astmatici impune totui pruden.III.Substane care prelungesc perioada refractar - prelungesc perioada PA i perioadei refrcatare.Acioneaz astfel :


9/37

- nu modific viteza de depolarizare sistolic- crete durata PA crete PRE- produce dezechilibru ntre conducere i PRE este eficace n aritmii prin reintrare.- pot produce aritmii cu frecven mare, artimii ventriculare severe.

Aceste antiaritmice sunt de rezerv.AMIODARONA - bradicardizant i eficace n angina pectoral (dar nu se folosete ca antianginos pentru c estriscant datorit aritmiilor severe pe care le produce).Mecanism de aciune - creterea marcat a duratei PA i a PRE n tot miocardul, datorit prelungirii repolarizr(mai ales n faza a 3-a). Amiodarona blocheaz canalele de Na, mai ales cnd sunt n stare inactiv (la nceputuperioadei de repolarizare) ; de asemenea, mpiedic efluxul de K din celulele miocardice.Indicaii- este indicat n aritmii diverse, rebele la alte tratamente. Se administreaz oral , folosind doze de atatimp de 8-10 zile , apoi se ntreine efectul cu doze mici, cte 5 zile / sptmn. n urgene se poate injecta i.v.Reacii adverse : utilizarea prelungit, fr pauze, poate determina apariia de depozite corneene pigmentare hipotiroidie. Poate produce aritmii severe, ventriculare.Contraindicaii: n bradicardii, boli tiroidiene.BRETILUL - este un compus cuaternar de amoniu, cu proprieti neurosimpatolitice.Mecanism de aciune: crete caracteristic pragul fibrilaiei ventriculare prin aciune direct asupr miocardului.Indicaii: se folosete excepional n tratamentul aritmiilor ventriculare grave, inclusiv al fibrilaiei ventriculare.Reacii adverse : grea, vom, bradicardie marcat, hipotensiune.Contraindicaii: n insuficiena cardiac i n bloc complet.SOTALOL - este un blocant care prelungete mult PA. Este un atniaritmic cu spectru larg , util n diferite aritmsupraventriculare i ventriculare.Indicaii- aritmiile ventriculare periculoase, aritmiile prin reintrareReacii adverse : dispneea, bradicardia, ameelile i astenia. Insuficiena cardiac n 1% din bolnavii tratai aparpe fondul preexistent al unui deficit de pomp. De asemenea, prezint risc aritmogen. IV.Blocani ai canalelor de Ca2VERAPAMILUL - este un antiaritmic foarte activ.Mecanism de aciune:

- deprim nodul sinusal bradicardie- deprim nodul atrioventricularinhib conducerea atrioventricular.- scade viteza depolarizrii sistolice- scade exictabilitatea prin ngreunarea deschiderii canalelor de Ca2 .- scade conductibilitatea n fibrele cu rspuns lent.- scade contractilitatea n fibrele cu rspuns rapid.- se alungete PRE.

Canalele de Ca din faza de platou asigur Ca necesar contraciei miocardice blocarea lor deprim contracmiocardului. De asemenea, mai produce i vasodilataie, putnd fi benefice pentru bolnavii coronarieni.Indicaii-n aritmiile supraventriculare pentru c ncetinete ritmul ventricular i n tahicardia joncional.Reacii adverse : fiind un deprimant miocardic puternic, poate fi cauz de bloc atrioventricular i decompensare.Contraindicaii: nu se d n bloc, insuficien cardiac, bradicardie.Nu se asociaz cu :

- Propranololul pentru c apare sumarea deprimrii miocardice.- Digitalice pentru c apare risc mare de bloc-Antihipertensive pentru c apare risc de hipotensiune marcat.

DILTIAZEMUL - are proprieti asemntoare Verapamilului, fiind utilizat ca antiaritmic ct i ca antianginos.

FARMACOLOGIE

CURS 18MEDICAIA ANTIANGINOAS

Putem aciona prin : creterea aportului de oxigen, limitarea consumului de oxigen a cordului.Creterea aportului de O2 - coronarodilataia asigur un aport crescut de oxigen ctre miocard. Ea are rezultate terapeuticvariabile n angina tipic (unde vasele coronariene sunt rigide i obstruate prin ateroscleroz ) i este ntotdeauna eficace angina vasospastic manifestat prin spasm coronarian. Ne intereseaz coronarodilataia pe vase mari, epicardice, i mapuin pe vase mici endocardice, deoarece dilataia vaselor mici intereseaz numai vasele indemne de procesul d


10/37

ateroscleroz, putnd apare fenomenul de furt , care poate agrava ischemia. Nitraii organici produce vasodilataie pe vasemari, iar blocantele canalelor de Ca produc vasodilataie pe vasele de calibru mai mic.

Micorarea consumului de O2 al cordului se poate realiza prin deprimarea inimii (prin -blocante i blocanii canalelor de Csau prin uurarea muncii inimii (scderea presarcin, prin venodilataie, sau scderea postsarcinii prin reducerea rezistenperiferice), cu ajutorul nitrailor organici i nifedipin .

I. NITRAII ORGANICI

Nitraii organici sunt esteri organici ai acidului azotic. Produc coronarodilataie, vasodilataie venoas cu scderepresarcinii, vasodilataie arterial (efect mai puin semnificativ) cu scderea postsarcinii; munca inimii este uurati diminueaz consumul de O2 al miocardului ; alte efecte: inhib funciile plachetare (scade formarea de trombiar n infarctul miocardic mpiedic remodelarea patologiei cardiace postinfarct.Mecanisme de aciune: nitraii organici se transform n oxid nitric i tionitrii - substane endoteliale vaso active. Producereeste tiodependent; intervin n refacerea endoteliului.Oxidul nitric favorizeaz producerea de GMPc (activeaz guanilat ciclaza ): scade nivelul calciului la nivelul vaselor.Utilizarea terapeutic a nitrailor organici este determinat de comportamentul cinetic.Cinetica nitrailor organici

Sunt absorbite bine prin mucoase i tegument : administrate sublingual, intern, injecii sau aplicri tegumentare, pufuri dglicerin.Biodisponibilitatea cii interne variaz foarte mult cu preparatul: nitroglicerina este sczut datorit metabolizrii produsul

a primul pasaj hepatic dar metabolizarea hepatic este limitat : dozele mari (de 10 ori mai mari ca la administraresublingual) ajung n circulaia sistemic n cantiti eficiente terapeutic.Epurarea substanelor - prin metabolizare hepatica rezult derivai ce pstreaz din efectele terapeutice .

Instalarea toleranei: se instaleaz rapid. Reactivitatea vascular se reface repede dup ntreruperea tratamentului administrarea cronic trebuie pauze de 12 h ntre 2 administrri.Reaciile adverseale nitrailor organici sunt : cefalee, ameeli, valuri de cldur (la nceputul tratamentului) ; la doze ma

apare hipoTA (e cauz de tahicardie reflex i e dezavantajoas, deoarece crete consumul de oxigen poate declannfarctul miocardic).

Compui: nitroglicerina, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, pentaeritril tetranitratul.

Nitroglicerin (Trinitrin) se folosete pentru combaterea crizelor. Se administreaz sublingual (cel mai frecvent : 1 c

odat, efectul aprnd dup 1-2 minute i avnd o durat de 30 min ; readministrarea dozei fcndu-se dup 2-5 minutdac nu e obinut efectul, fr a depi 2 doze). Pentru administrarea sublingual se folosesc comprimate de 0,5 mg sasoluie alcoolic 1 % care conine 0,2 mg /pictur. n tratamentul profilactic se folosete administrarea pe tegument(unguente, preparate transdermice cu eliberare lent plasturi cu nitroglicerin) sau intern (spansule cu nitroglicerin : 2,5mg o dat). n timp apare tolerana, iar oprirea tratamentului, nu e avantajos datorit riscului apariiei unei crize : feno mede or zero (naintea administrrii din ziua urmtoare).Nitroglicerina are efecte antispastice n oarecare msur. Nirtroglicerina n IMA se administreaz intravenous i limiteazzona de infarct prin activarea circulaiei colaterale a zonei de infarct i scade consumul de oxigen.

Izosorbid mononitratul i dinitratul (Isoket)Se absoarbe mai bine.Se folosete n criz, sublingual, efectul aprnd n 2-5 minute i durnd 1-2 ore. Mai este folosit i intern n doze mai ma

(profilactic).

Pentaeritril tetranitratul (Pentalong)Se administreaz intern ; biodisponibilitatea e bun dup administrare oral. Are efect relativ prelungit.

Nitritul de amil

E un lichid volatil. Exist sub forme de fiole. n timpul crizei se sparge se pune pe batist i se inhaleaz. Efectul este rapid de scurt durat. Este folosit limitat.


11/37

MolsidominaEste vasodilatator, cu structur diferit de nitriii organici. Nu produce toleran i e activ n apariia toleranei la nitraAcioneaz asemntor cu nitraii organici. Diferena este c nu se produc resturi tiolice (nu e tioldependent, deci nu apartolerana).

II. BETA-BLOCANTELE

Se folosesc n tratarea profilactic a anginei pectoral stabil de efort. Sunt utile datorit limitrii tahicardiei (blocheazreceptorii beta-cardiaci). Nu se aleg n angina vasospastic, deoarece prin blocarea beta-2 rezult coronarospasm.

Propranololul

Reacii adverse: tahicardie, hTA, bradicardie (scade tensiunea n peretele ventricular rezult agravarea anginei).TA trebus nu scad sub valorile normale.Favorizeaz vasospasmul, bronhospasm. Modificarea toleranei la glucoz la diabetici cu tratament antidiabetic.Dislipidematerogene n tratamentul ndelungat rezult agravarea aterosclerozei n tratamentul ndelungat ani de zile.

Contraindicaii : nu se administreaz la hipotensivi, la bradicardici, la cei cu blocuri, astmatici, diabetici cu tratamensindroame vasospastice periferice.

Atenololul, metoprololul sunt selective pe beta-1au urmatorul avantaj: pot fi administrate cu grij la astmatici.

BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Funcie de substan aciunile sunt : vasodilataie arterial (scade postsarcina deci scade consumul de oxigen cardiaccoronarodilataie pe coronarele mari : nifedipina i ali derivai.Alte blocante ale canalelor de calciu au i efecte deprimante cardiace directe : sscderea frecvenei, scderea forei dcontracie deciscade consumul de oxigen cardiac.Prototip : verapamil, diltiazem.Aceste substane se aleg ca tratament profilactic n angina pectoral de efort; nu e medicaie de prim intenie ( betablocantele sunt), tratament n angina pectoral, vasospastic.

Nifedipina (Adalat, Corinfar)- antianginos eficace ce produce vasodilatatie arteriolar cu micsorarepostsarcinii.Dilata vasele coronariene.

Pe termen lung (studii) duce la creterea mortalitii. Ideea actual : folosirea formelor retard de nifedipin.Reacii adverse ale nifedipinei :HTA, cefalee, valuri de cldur, uneori s -au descris reacii de tahicardie reflex(dupadministrarea sublingual).Actiunea deprimant cardiac este antagonizat prin stimularea reflex a inimii , consecutiv vasodilataiei periferice.Lanumii bolnavi , tahicardia reflex poate agrava ischemia miocardic.Verapamil ( isoptin )- antiaritmic i antianginos eficace ; deprim inima , scade rezistena periferic micoreaz consumul de oxigen al miocarduluiPentru verapamil reaciile adverse sunt : bradicardie excesiv, blocuri, decompensare cardiac.Este contraindicat nsuficiena cardiac decompensat , IMA , n caz de bloc. Nuse asociaz cu blocante beta-adrenergice.

Alte contraindicaii:la hipotensivi, insuficien cardiac, blocuri, bradicardii, insuficien hepatic avansat .Diltiazemasemntor Verapamilului

Amlodipina ( Norvasc )-nrudit chimic cu Nifedipina , are unefect lent i prelungit , fiind mai bine suportat ( nu provoactahicardie reflex )Prenilamina ( agozol , segontin )- este bine suportat , dar puin eficace.

Alte antianginoaseAmiodarona( Cordarone)- deprima inima , scade rezistena periferic micoreaz consumul de oxigen amiocardului . Mecanismul de aciune intim nu este precizat s-a descris un proces de frnare adrenergic, cu blocare nespecific a efectelor alfa i beta.Tinde s se acumuleze n organism , de aceea trat. trebuie fcut cu pauze. Administrarea ndelungat continuapoate provoca fenomene nedorite severe : depunere de pigmeni n cornee ,hipotiroidism. .Este utilizat limitat datorit reaciilor adverse. Este folosit n forme care nu rspund la antianginoase sau angine pectotaasociate cu aritmii severe. Produce modificri ale funciei tiroidene, aritmii severe etc.


12/37

Dipiridamol(persantin) - este puin eficace; dilat coronarele , ndeosebi vasele mici , subendocardice; este posibil fenomende furt .n terapeutic este utilizat ca antiagregant plachetar.

MEDICAIA VASOCONSTRICTOARE

A. Vasoconstrictoare folosite ca antihipotensive sau n tratamentul colapsului.

1)Amine simpatomimetice : norepinefrina, fenilefrina, etilefrina, metoxamina, metaraminolul, efedrina. Reprezint grup

principal de substane.Noradrenalina (NA) provoac constricia arteriolelor i venulelor prin aciune alfa-adrenergic , crescnrezistena periferic total i mrind presiunea arterial.Aciunea stimulant cardiac , de tip beta -adrenergic , estde obicei mascat prin reflexele vagale cardioinhibitoare , declanate de ridicarea tensional.Fluxul sangvin este diminuat la nivelul ficatului , pancreasului i rinichiului. NA este indicata in cazuri selectionatde soc. Se folosete sub form levogir : Levarterenol (Noratrinal).Noradrenalina se introduce n perfuzie i.v. n soluie coninnd 4 mg Levarterenol baz (corespunznd la 8 mbitartrat) la 1 000 ml glucoz 5%. Doza util este de 2 -4 micrograme sau 10-20 picturi/min. Efectul se instaleazmediat i se menine 1-2 minute dup oprirea perfuziei. Presiunea arterial trebuie controlat tot timpul perfuziei. Contraindicaii:

- la hipertiroidieni datorit riscului de reacii toxice).- n aritmii

- n timpul anesteziilor cu Halotan i Ciclopropan, datorit riscului crescut de aritmii).- la femeile nsrcinate.Reacii adverse : vasospasm la locul injectrii cu necroz, pusee hipertensive cu accidente vasculare.Sadministreaz numai injectabil sub form de perfuzie (are molecul polar nu trece uor membranele biologicestabil la aciunea unor enzime digestive.

Fenilefrina, metoxamina, metaraminolul: acioneaz predominant pe receptorii alfa-1. Se administreaz injectabil n hTA colaps, iar fenilefrina poate fi administrat i intern.Adrenalina este de elecie n oc anafilactic.Efedrina acioneaz predominant indirect. Este administrat intern sau injectabil, avnd aciune sistemic.

2)Angiotensinaeste cel mai puternic vasoconstrictor fiziologic, acionnd predominant arteriolar.

Acioneaz direct asupra musc. netede i a miocardului crescnd influxul de ioni de Ca necesari contraciei .Se administreaz n perfuzie iv n oc anafilactic i colaps profund.Supradozarea provoac creteri tensionale periculoase , dureri anginoase , bradicardie , aritmii ventriculare. Este folositimitat , deoarece vasoconstricia puternic poate agrava condiiile hemodinamice i tulburrile metabolice ale ocului.

3) Dihidroergotaminaderivat semisintetic al ergotaminei , alcaloid din secara cornut; areaciune vasoconstrictoare , aladrenergic , mai ales pe sistemul venos.Administrarea n hipotensiunea ortostatic i n stri hipotensive cronice , prin tulburarea reglrii vegetative i hipotonivenoas , mrete ntoarcerea sngelui la inim i crete debitul cardiac.n asociaie cu anticoagulante poate fi util pt. profilaxia trombozei venoase. Doza folosit este de 3mg de 2-3 o

pe zi, oral. Poate provoca grea.

B. Medicamente folosite pentru aciunea vasoconstrictoare local

I) Aminele simpatomimetice- folosite ca decongestive ale mucoasei nazale i conjunctivei: nafazolina, efedrinaNafazolina (rinofug)amin cu nucleu imidazolic stimuleaz eliberarea de noradrenalin din terminaiile simpatice .nstilat local n soluie 0,25-1% decongestioneaz mucoasa nazal i conjunctival , fiind util n rinitele alergice sau iritaii

conjunctivale.Nu se administreaz mai mult de 7-10 zile datorit instalrii tahifilaxiei. Folosirea ndelungat favorizeaz dezvoltarea unrinite cronice. Se evit folosirea la copiii mici: se pot absorbi din nas cantiti suficiente pentru a produce deprimarcentral.Reacii adverse: la folosire ndelungat determin tahifilaxie(scderea efectului).


13/37

II) Vasoconstrictoarefolosite ca antimigrenoase.Acioneaz n teritoriul carotidian.Ergotamina ( ergomet ) - este alcaloid de secar cornut.Molecula cuprinde acid lisergic , legat de o peptid triciclic. Anumite analogii structurale cu catecolaminele fiziologice i 5hidroxitriptamina determin comportarea acesteia ca agonist parial sau antagonist n domeniile noradrenergic serotoninergic.n doze terapeutice , ergotamina provoac o uoar vasoconstricie arterial i venoas..n criz migrenoas poate liniti cefaleea .Efectul se datoreazprobabil vasoconstriciei n teritoriile carotidiene , care reduc

distensia dureroas a vaselor extra i intracraniene.Vasoconstricia este consecutiv stimulrii receptorilor serotoninergici noradrenergici.Admin. oral absorbia intestinal este foarte sczut deci sunt necesare doze mari care sunt greu suportatdigestive.Asocierea cu cafein crete sonsiderabil viteza i cantit. absorbit.njectat i.m. , absorbia este complet , dar relativ lent. Ergotamina se metabolizeaz n ficat , iar timpul de njumtir

este de 21 de ore.Ergotamina i cafeina aformeaz un produs numit COFEDOL( ergotamin 1mg 100mg cafein).Cafeina are efevasoconstrictor n teritoriul carotidian,iar dozele de ergotamin sunt mai mici.Se recomand la bolnavii care nu suporergotamina ca atare , pe cale oral.Acioneaz ca agoniti pariali n domeniul serotoninergic i adrenergic.Se admin. oral cte 2mg de 2-3 ori pe zi , cel mult 6mg/zi i 12mg/sptmn. n caz de vrsturi supozitoare , cel mu4mg/zi i 10mg/sptmn.

n cazuri severe se inj. im. 0,5-1mg o dat ( cel mult 3mg/spt.).Administrarea zilnic poate provoca o cefalee de rebound.Reacii adverse : tulburri digestive( grea , vom), tulburri ischiemice cu parestezii i dureri.Contraindicaii- cardiopatie ischiemic , afeciuni vasc. spastice i obliterante , HTA , boli hepatice i renale., n timpul sarcini naterii ( are aciune ocitocic ).Nu trebuie asociat cu eritromicina , troleandomicina ,i alte antib. macrolidice ( crete riscul accidenteloschemice ).Metisergina( deseril ) are proprieti antiserotoninice marcate. Administrat timp ndelungat este eficace pentru profilaxcrizelor migrenoase.R. adv: frecvente i uneori severe : tulb. digestive , fenomene ischemice , tulburri psihice.Folosirea prelungit , fr pauzprovoac cteodat reacii de fibroz retroperitoneal , pleuropulmonar i cardiac , care pot avea consecine grave.

Ergotamina i metilsergina au efect ocitocic-C.I. n sarcin.Dihidroergotamina- are propr. antimigrenoase , fiind util mai ales pentru profilaxie.

III)Vasoconstrictoare musculotrope cu efecte predominant la nivelul tubului digestive.Vasopresin: are structur peptidic, are aciune beta-1 vasoconstrictoare pe teritoriul digestiv.Deoarece reduc mult fluxsangvin la nivel digestiv este util pentru combaterea de urgen a hemoragiilor de diverse cauze.Trebuie folosit cu pruden la bolnavii cu cardiopatie ischemic i alte afeciuni vasculare.Felipresina: analog de sintez-are aceleai aciuni, este mai stabil , efectul este de mai lung durat.

MEDICAIA VASODILATATOAREANTIISCHEMICE

A.Blocantele alfa-adrenergice:tolazolina, fentolamina, dihidroergotoxinaFentolamina folosit i n diagnosticul feocromocitomului.

B.Stimulantele beta-adrenergice: izoxerpina bufenina, bametanul au i efect musculotrop. Puin folosite .

C.Vasoconstrictoare musculotrope folosite ca antiischemice :

Ac. nicotinic- vasodilaator direct pe musc.neted vascular.Efectul este relativ slab i trector.Dozele mari favorizeazfibrinoliza i pot corecta hiperlipoproteinemia aterogen.Este folosit limitat n tulb.circulatorii cerebrale i periferice.Sadmin. oral sau n perfuzie iv.Poate provoca senzaie de cldur i epigastralgie ( stimuleaz secreia gastric ).Dozele mari , utilizate ndelungat , n trahiperlipoproteinemiei , pot micora tolerana la glucoz i pot afecta ficatul.


14/37

Se asociaz ac. nicotinic cu pentifilin ( derivat xantinic) Cosaldon ; se utilizeaz pt.combaterea tulburrilor dnsuficiena cerebrovascular , ca i n tulb. oculare i ale urechii interne de cauz vascular.

Inozitolnicotinatul i xantinolnicotinatul ( complamin ) sunt derivai de ac. nicotinic cu aciune vasodilatatoare mndelungat , mai bine suportai.Papaverina alcaloid din opiu cu structur izochinolinic , are propr. vasodilatatoare slabe. Este folosit n tulb. circulatocerebrale i periferice.Se administreaz oral , 100mg de 2-5 ori pe zi , im. sau n perfuzie iv. , 50mg de 1-3 ori pe zi. Se impune pruden admin. ivdeoarece poate fi cauz de hipotensiune , aritmii , deprimarea conducerii AV. n general este bine suportat.. Reacii adverse : hTA. Tahicardie, palpitaii.

Vincamina alcaloid vegetal, are aciune vasodilatatoare predominant central, mbuntete i metabolismneuronal.Este folosit n tratamentul bolilor neurologice ale vrstnicilor.FARMACOLOGIECURS 19

Tratamentul hipertensiunii arteriale(HTA)

Efectul antihipertensiv se poate datora:- diminuarii tonusului simpatic periferic , ca urmare a afectarii functiei unor formatiuni centrale implicate

controlul vasomotor ( aa acioneaz clonidina , metildopa , i parial rezerpina i blocantele beta adrenergice)- paraliziei ganglionilor vegetativi de pe traseul nervilor simpatici ( ganglioplegicele )- paralizia terminatiilor simpatice periferice(guanetidina , rezerpina ).

- blocarea receptorilor adrenergici (prin Prazosin) sau adrenergici (prin Propranolol).- blocarea canalelor de Ca (Nifedipin, Diltiazem, Verapamil).- aciune direct asupra musculaturii netede vasculare (Hidralazine, Diazoxid, Nitroprusiat de Na).- creterea diurezei (Hidroclorotiazid, Furosemid, Spironolacton).- interferarea sistemului renin-angiotensin (Captopril, Saralazin).

I. ANTIHIPERTENSIVE INHIBITOARE SIMPATICEPRIN ACTIUNE CENTRAL

- aceasta grup conine medicamente care acioneaz asupra SNC i determin scderea tonusului simpaticului periferic

ceea ce duce la scderea tensiunii arteriale; totodat, scderea tonusului S periferic determin i scderea secreiei drenin , ducnd din nou la scderea TA

Clonidinaeste un derivat imidazolic , agonist selectiv al unor receptori 1 , 2 adrenergici presinaptici; stimuleaz rec. adrenergici din creier( nc.tractului solitar i zona incerta) i determin scderea tonusului S periferic. Intervine i u

mecanism periferic: stimularea rec.1 adrenergici presinaptici determin scderea sintezei de catecolamine n periferie.Administrat oral , are efect cam la o or de la administrare; i.v. are efect mai rapid ( 10 min).Scderea TA este precedat de o cretere a valorilor tensionale , datorit faptului c medicamentul nu este foartselectiv pentru receptori i la concentraii mari poate s stimuleze i receptorii 1 postsinaptici prvasoconstricie determin acest vrf de HTA.Durata efectului este variabil 4-24 h ; difer de la un pacient la altul, dar este constant pentru acelai pacient. De obicei, stesteaz durata efectului cnd se incepe tratamentul.Dac tratamentul seoprete brusc dup timp ndelungat, apar fenomene de rebound i crete TA la valori mai mari dec

cele de la nceputul tratamentului. Fenomenele de rebound sunt mai puin importante dac clonidina se asociaz cu altantihipertensive.Reacii adverse : uscciunea gurii, somnolen, sedare, constipaie.Clonidina este un antihipertensiv cu eficacitate moderat, folosit n tratamentul formelor medii i severe de HTA , adesea asociaie cu altele. Mai este folosit i n tratamentul urgenelor hipertensive. Se administreaz oral 0,1 -0,3 mg de 2 ori pe (se incepe cu doze mici ).

Alfa metildopa - acioneaz ca analog metabolic al Dopa, ptrunznd n creier i transformndu-se n metil Noradrenalin

Alfa metil Noradrenalina, care este un agonist mai puternic dect Adrenalina, acioneaz asupra receptorilor adrenergidin creier i scade tonusul simpatic periferic ; deci, scade debitul cardiac, micoreaz rezistena periferic ; fluxul sangurenal se menine.Latena este mai lung (peste 2 ore ) i durata de aciune este mai mare dect cea a Clonidinei (12-24 ore).

Este bine suportat. Nu produce fenomene de rebound, iar reaciile adverse sunt rare.


15/37

REACII ADVERSE- uscciunea gurii- constipaie- sedare, somnolen, stare depresiv, fenomene extrapiramidale.- fenomene de impoten sexual la brbai.

Eficacitatea este moderat. Metil Dopa este indicat la bolnavii cu HTA moderat sau sever, de obicei n asociaii ( de ex. cFurosemid i Hidralazin).Se administreaz oral cte 250 mg - 2 g pe zi. Nu se folosete n urgenele hipertensive.

2. Ganglioplegice

Ganglioplegicele paralizeaz ganglionii vegetativi anulnd controlul simpatic vasomotor i cardiostimulator. Blocnganglionii vegetativi realizeaz o denervare chimic a aparatului cardiovascular scond din funcie sistemul nervos simpaticReprezentani: Pentoliniu i Trimetafan.EFECTE:

- scad tensiunea foarte mult, cu pronunat caracter ortostatic- scad fluxul plasmatic sanguin n anumite organe (rinichi, creier , splin)- antihipertensive foarte puternice

Frecvena mare a reaciilor adverse, datorit paraliziei neselective a ggl. vegetativi i caracterul brutal al hipotensiunii, cscderea aportului sanguin n anumite teritorii importante, limiteaz mult utilizarea terapeutic a lor.Se administreaz i.v. cu efect rapid ( 1 -2 minute) i durat sczut a efectului (aproximativ 10 min.). n tratamentu

urgenelor hipertensive se utilizeaz n perfuzie i.v continu, iar ritmul perfuziei se regleaz n funcie de tensiunea arte rialPerfuzia se menine pn cnd un alt antihipertensiv administrat concomitent ncepe s acioneze.Sunt utilizate pentru realizarea hipotensiunii controlate n timpul unor intervenii chirurgicale sngernde, n urgenelhipertensive i pentru tratamentul edemului pulmonar acut.CONTRAINDICAIIEste contraindicat n toate situaiile n care hipotensiunea poate fi duntoare i trebuie folosit cu mult pruden n caz dateroscleroz, insuficien renal, boli cardiace i hepatice.

3. Blocantele terminaiilor simpatice

Blocantele terminaiilor simpatice inhib terminaiile simpatice periferice interfernd disponibilitatea mediatorului chim

pentru transmisia impulsului nervos.GUANETIDINA - mpiedica eliberarea catecolaminelor n fanta sinaptic realiznd o denervare simpatic a aparatulcardiovascular.EFECTE

- este un antihipertensiv foarte intens ; hipotensiunea produs are pronunat caracter ortostatic. Se producbradicardie, scderea debitului cardiac, diminuarea slab a rezistenei periferice.

-scade fluxul plasmatic cerebral i renal.

Denervarea simpatic a cordului, crete sensibilitatea cordului la catecolaminele circulantecrete riscul de aritmii i poatagrava cardiopatia ischemic.Absorbia digestiv este incomplet, iar disponibilitatea prezint variaii mari de la o persoan la alta ( 3-30 % din dozadministrat). Este antihipertensiv de rezerv folosit n cazurile de HTA sever sau cnd nu avem o alt soluie. De obicei s

asociaz cu alte antihipertensive.Dozarea este dificil datorit absoriei inegale i a hipertensiunii ortostatice. Se ncepe de la doze mici n mg i dozele scresc progresiv n funcie de valoarea TA msurate n ortostatism.REACII ADVERSE- sunt frecvente :

- ischemie n teritoriile afectate de ateroscleroz- lipotimie- colaps ortostatic- inhibarea ejaculrii i diminuarea libidoului- retenie hidrosalin- congestie nazal- diaree- bradicardie


16/37

CONTRAINDICAII- aritmii- cardiopatie ischemic- ateroscleroz- deficite de pomp cardiac- astm bronic- feocromocitom

REZERPINA (Hiposerpil, Raunervil) - alcaloid din plante de genul Rauwolfia.EFECTE

- blocheaz recaptarea catecolaminelor din citoplasm n granulele de depozit; n timp, se ajun ge la epuizaredepozitelor de catecolamine scade tonusul simpaticului i tensiunea arterial. Efectul hipotensiv se datoreazpredominant interferrii funciei sinapselor simpatice terminale din periferie i n msur mai mic aciune mai mic nivelul terminaiilor noradrenergice din hipotalamusul posterior.

- diminuarea depozitelor sinaptice de dopamin i serotonin n SNC explic alte efecte ale Rezerpinei : sedaredepresie, tulburri extrapiramidale.Administrat oral efectul este lent (deci este nevoie de timp pentru a se epuiza rezervele de catecolamine) - este maxim laproximativ 2 sptmni de la prima administrare i se menine timp ndelungat (aproximativ 2 sptmni dup opriretratamentului ). Dac se administreaz doze foarte mari, de ex. 2,5 mg o dat efectul este mai rapid (aproximativ 1 or). cazul injectrii i.m. efectul este mai intens, mai rapid i mai de scurt durat.REACII ADVERSE

- uscciunea gurii

- congestie nazal- diaree- sedare, somnolen, depresie- poate s agraveze ulcerul gastric sau duodenal ; la cinele de experien produce ulcer.

CONTRAINDICAII- ulcer, colit ulceroas- insuficien cardiac- insuficien renal sever- epilepsie- sarcin, alptare.

Se folosete n tratamentul formelor moderate i severe de HTA n asociaii cu alte antihipertensive. n urgene hipertensiv

se administreaz i.m. Dozele obinuite : 0,25-0,5 mg oral o dat pe zi.

4. Blocante -adrenergice

TOLAZOLINAi FENTOLAMINAsunt derivai imidazolinici, neselectivi, ce blocheaz receptorii 1 postsinaptici provocnvasodilataie i crescnd reflex tonusul simpaticului (datorit blocrii 2 presinaptice) se produce o descrcare d

catecolamine i prin stimularea receptorilor 1 adrenergici determin tahicardie i creterea debitului cardiac ; pe de altparte crete secreia de renin care compenseaz tendina de scdere a TA secundar vasodilataiei.Nu sunt practic antihipertensive.Scad TA n feocromocitom (tumor secretant de catecolamine). Efectul este caracteristic, fiind folosite ca test de diagnosticINDICAII

- feocromocitom-n tratamentul HTA din feocromocitom la bolnavii care nu pot fi operai .- pentru prevenirea crizelor hipertensive n cursul interveniilor chirurgicale din feocromocitom.

PRAZOSIN (Minipress) - derivat de chinazolin.EFECTE

- blocheaz receptorii 1 postsinaptici- provoac o scdere moderat a TA cu diminuarea rezistenei periferice arteriale ; circulaia renal nu est

nfluenat .

- nu declaneaz reflexele simpatice presoare, deoarece nu afecteaz receptorii 2 presinaptici acetia pot acionai de noradrenalina eliberat din terminaiile simpatice, ceea ce are drept consecin inhibarea eliber

ulterioare a mediatorului.Prazosinul scade TA n toate cazurile.


17/37

REACII ADVERSE- hipotensiune ortostatic, mai puin intens dect cea dat de ganglioplegice i Guanetidin; dar, hipotensiune

ortostatic este foarte important la primul contact al pacientului cu medicamentul (fenomen de prim doz) prima oase administreaz sub control medical .

- poate provoca fenomene de incontinen urinar mai ales la brbai.Prazosinul are eficacitate moderat, dar este mai mare dect a Rezerpinei i Clonidinei.Se administreaz de regul n asociaii, n formele moderate i severe. Se ncepe cu doze mici (0,5 mg) care cresc progresiDoza util obinuit este 5-10 mg/zi. Dac fenomenele de hipotensiune se repet se recomand administrarea seara culcare.

5. Beta blocante

EFECTE

- blocarea receptorilor adrenergici din creierdetermin scderea tonusului simpatic periferic.

- blocarea receptorilor 1 adrenergici de la nivelul cordului determin scderea forei de contracie, a frecvencordului i a debitului cardiac.

- blocarea receptorilor 1(??) adrenergici de la nivelul zonei juxtaglomerulare cu scderea secreiei de renin.

Efectul blocantelor este un efect de sumaie algebric ntre tendina de a scade i tendina de a crete tensiunea.

blocantele scad ntotdeauna tensiunea arterial.Sunt antihipertensive cu efect moderat folosite n toate formele de hipretensiune arterial singure sau n asociaie cu u

diuretic sau alte medicamente antihipertensive.REACII ADVERSE- agravarea blocurilor AV- decompensarea insuficienei cardiace.- agravarea astmului bronic- arterite sau ishemie periferic- tendin crescut la hipoglicemie a bolnavilor diabetici

Sunt considerate antihipertensive de prim alegere.ALTE INDICAII

- crizele hipertensive din feocromocitom (n asociaie cu blocante)- angin pectoral- aritmii ectopice

CONTRAINDICAII- astm bronic- insuficien cardiac necontrolat- bloc AV de grad mare- bradicardie marcat- afeciuni vasculospastice.

ntreruperea brusc a tratamentului poate determina agravarea anginei infarctul miocardic la bolnavii cu cardiopatschemic, aritmii severe.

II.ANTIHIPERTENSIVE CARE ACIONEAZ DIRECT PE FIBRELE MUSCULARE ALE VASELOR

Aceste substane scad tensiunea prin vasodilataie arteriolar direct.HIDRALAZINA i DIHIDRALAZINA (Hipopresol) sunt compui cu structur hidrazino-ftalazinic. Scad TA prin vasodilataiHipotensiunea corespunde scderii rezistenei vasculare periferice i se datoreaz predominant dilataiei arteriolare.Micorarea TA declaneaz o reacie simpatic cu tahicardie, creterea debitului cardiac i hipersecreie de renin. D

asemenea, prin sistemul renin-angiotensin-aldosteron se produce vasoconstricie i reinere de Nai ap. Toate acestreacii reflexe nu contracareaz complet efectul de scdere a TA, deci pe ansamblu, TA scade.Tahicardia reflex produs de administrarea Hidralazinei poate fi important (crete tendina de consum de O2 a miocardul) i poate agrava o cardiopatie ischemic ; putem contracara, ns, tahicardia reflex asociind Hidralazin cu blocant. D

asemenea, reinerea secundar de Nai ap, poate determina edeme ; acest fenomen poate fi compensat de asocierea cdiuretice.


18/37

De exemplu, asocierea Hidralazin cu blocant i diuretic este avantajoas pentru c: are efect mai mare fa defectele luate separat, asupra TA, iar n plus, i compenseaz reciproc reaciile adverse. Acest tip de asocierrezolv peste 90% din cazurile de HTA

Fluxul sanguin este crescut n teritoriile : splanhnic, renal, coronarian i cerebral. Mrirea circulaiei renale este avantajoasa bolnavii cu insuficien renal.

Administrate oral hidralazinele au disponibilitate relativ mic (30-50%) datorit metabolizrii la primul pasaj hepaticEpurarea se face predominant prin N acetilare ; activitatea enzimei acetilante prezint variaii individuale mari.

Hidralazina se folosete n formele moderate i severe de HTA. Se ncepe cu 10 mg de 2 ori pe zi i dozele se cresc progresipn la cel mult 200 mg pe zi ; administrat oral, efectul apare la 1-2 ore i dureaz 6-8 ore.REACII ADVERSE sunt relativ frecvente :

- cefalee (de intensitate moderat i dispare n timp); uneori este foarte intens, cu caracter pulsatil, cu aspecmigrenoid i se impune renunarea la medicament.

- ameeli, tahicardie, palpitaii.- grea- tremor, parestezii- congestie nazal, lacrimaie.- edeme

Dozele mari, administrate ndelungat pot provoca sindromul lupoid reversibil.Hidralazina se folosete n asociaii, foarte rarca tratament de prim intenie n monoterapie.

MINOXIDILULeste vasodilatator musculotrop mai intens dect Hidralazina . Nu se folosete niciodat singur, deoarece arrisc crescut de reinere de ap i Na, i de agravarea cardiopatiei ischemice. Ca reacii adverse, poate produce hipertricoz(probabil datorit vasodilataiei i hrnirii crescute a firului de pr. Se folosete n formele severe de HTA, n diverse asociai de obicei nlocuiete Hidralazina cnd aceasta s-a dovedit ineficace.

NITROPRUSIATUL de Na (Nitrofericianura de Na) are efect foarte intens prin vasodilataie direct, cu scderea marcat TA care se asociaz ntotdeauna cu tahicardie reflex intens.njectat i.v. are efect rapid (1 minut), iar durata efectului este scurt (2-10 minute). Se folosete n tratamentul urgenelor,

perfuzie i.v. continu cu debit reglabil care se menine pn cnd un alt antihipertensiv i face efectul.REACII ADVERSE:

- tahicardie reflex care poate agrava cardiopatia ischemic.- se poate transforma n tiocianai (substane methemoglobinemiante) astfel nct durata perfuziei nu trebuie sfie foarte lung.

- dozele mari pot produce confuzie mintal.

DIAZOXIDULse aseamn cu diureticele tiazidice. Injectat i.v. in bolus scade TA foarte repede (1 minut), iar durata efectuleste variabil. n primele 30 de min. hipotensiunea are caracter ortostatic pronunat.Aciunea antihipertensiv se datoreaz dilataiei arteriolare .REACII ADVERSE

- tahicardie reflex cu agravarea cardiopatiei ischemice.- hipotensiune arterial mult prea sever.- are proprieti hiperglicemiante (inhib secreia de insulin) fiind contraindicat la diabetici.

Diazoxidul se folosete n crize hipertensive sau HTA de mare gravitate.

III. BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Vasodilataia produs este datorat blocrii ptrunderii ionilor de Ca n celulele musculare netede ale arteriolelodeterminnd relaxarea fibrelor musculare.Exist 3 categorii de medicamente :A. Dihidropiridinegrupa Nifedipinelor : Nifedipina, Nisalitina

Au aciune intens asupra vaselor i practic nu acioneaz asupra corduluiB. Grupa VERAPAMILULUIau structur fenil-alchil-aminic ; au aciune intens asupra cordului i sczut asupra vaselo

Exemple : Verapamil, Tiopamil, Galapamil.

C. Grupa DILTIAZEMULUIau structur benzotiazepinic.


19/37

Diltiazemul acioneaz att pe cord (are efect mai slab dect Verapamilul) ct i pe vase (efect mai slab decNifedipina).

Fiecare grup de medicamente se fixeaz pe receptori specifici. Numrul situsurilor de legare a dihidroxipiridenelor d

canalele de Ca este cu att mai mare cu ct potenialul de repaus este mai electropozitiv la nivelul fibrelor cardiace vorfoarte puine situsuri pentru Nifedipin , care practic nu acioneaz pe cord.Blocantele canalelor de Ca sunt antihipertensive real eficace.Grupa Nifedipinelor este cea mai rar folosit . Dihiroxipiridinele au mai puine reacii adverse i nu produc bradicardexcesiv, nu produc bloc AV, nu decompenseaz insuficiena cardiac, pot provoca o uoar tahicardie reflex.Nifedipina sublingual are efect n 20 min. iar oral, la 1 or de la administrare. Durata efectului este de aproximativ

ore se administreaz de 3 ori pe zi. Se folosete ca tratament de prim intenie n forme moderate i se vere, cmonoterapie sau n asociaii.

IV. DIURETICELE

Acioneaz prin eliminarea de Na i ap din organism, scad volemia i implicit TA. Na este un factor important patologia HTA. Scderea concentraiei Na din organism determin ntotdeauna scderea TA.Medicamentele care scad Na din organism au efect n timp la 1-2 sptmni de la nceputul tratamentului.Se administreazde obicei discontinuu , cel mai frecvent de 2 ori pe sptmn.Sunt larg folosite , ca medicaie de nceput , n formele uoare de HTA i n asociaie cu celelalte antihipertensive n formemoderate i severe.Alte diuretice acioneaz pe sistemul renin-angiotensin-aldosteron , inhib secreia de renin i deci scad producia d

aldosteron , iar eliminarea de Na i ap crete. Hidroclorotiazida( Nefrix )- se administreaz oral , 25 mg de 1-2 ori pe ziREACII ADVERSE : scderea kaliemiei , hiperuricemie , hiperglicemie, hiperlipoproteinemie.Trebuie evitat la bolnavii cgut i la diabetici.Furosemid- este util si la pacieniicu insuficien renal; injectat i.v. este folosit n urgene .Spironolactona- diuretic antialdosteronic , este util la pacienii la care hidroclorotiazida nu poate fi administrat.

V. ANTIANGIOTENSINELE

A. INHIBITORII ENZIMELOR DE CONVERSIE (IEC)

EC scad producia de angiotensin II i deci, scad tensiunea arterial.

Renina, o enzim proteolitic secretat sub influena diverilor factori, acioneaz asupra angiotensinogenului (

globulinprodus de ficat) formnd angiotensin I. Aceasta, sub aciunea enzimelor de conversie formeaz angiotensin IAngiotensina II, cel mai puternic vasoconstrictor natural, determin eliberarea de aldosteron.CAPTOPRILUL este un derivat de prolin, ce inhib peptidil dipeptidaza (enzima de conversie) i mpiedic formarea dangiotensin II. Deficitul de angiotensin II determin vasodilataie arteriolar i venoas cu scderea presiunii arteriale. Dasemenea, este combtut hiperaldosteronismul producndu-se pierdere de Na i reinere de K. n plus, la efectvasodilatator contribuie acumularea de bradikinin (enzima de conversie are i funcie de kininaz), ca i formarea de PGE2prostaciclin (care este stimulat de bradikinin).n afara scderii presiunii arteriale, Captoprilul administrat la hipertensivi favorizeaz regresia hipertrofiei ventriculare stngFluxul sanguin renal este crescut, fenomen util att n HTA ct i la diabetici, unde Captoprilul poate diminua proteinuria alte tulburri ale funciei renale.Captoprilul este un antihipertensiv eficace utilizat att n monoterapie, ca medicament de prim alegere, ct i n asociaii. S

ncepe cu doze mici, care se cresc progresiv.REACII ADVERSE

uneori, scdere excesiv a TA ; fenomenul este favorizat de deficitul de Na, de aceea, administrarea diureticeltrebuie evitat la nceputul tratamentului.

tuse i edem angioneurotic (atribuite bradikininei) hiperkaliemie (nu se asociaz cu spironolacton, nu se suplimenteaz K). rareori, leucopenie, chiar agranulocitoz (favorizat de doze mari i de insuficien renal), i afectare

rinichiului.ENALAPRILeste un alt inhibitor al enzimei de conversie, bine suportat i cu efect mai durabil.

B. ANTAGONITI AI ANGIOTENSINEI II


20/37

SARALAZINAeste o octapeptid analoag cu angiotensina II ; introdus n perfuzie i.v. scade HTA ; se folosete n scodiagnostic.LOSARTANUL (Cozaar)blocheaz receptorii angiotensinei II. Are proprieti antihipertensive asemntoare CaptopriluluSpre deosebire de IEC, nu provoac tuse i edem angioneurotic.

FARMACOLOGIE

CURS 21ANTIANEMICE

Anemia feriprivFierul este indispensabil pt. organism, intrnd in constituia unor enzime ale oxidoreducerii celulare i a hemoglobinei (Hb).

Fe ul alimentar 8-20 mg/zi , este de regul suficient pt. nevoile fiziologice (1mg/zi la brbatul adult , 1,4 mg la femei).Aportul este la limit n ultimele luni de sarcin i la sugari , la care necesarul este de cca. 6mg/zi.n caz de hemoragii semnificative , deficitul de Fe devine manifest i se traduce prin anemie.Fe -ul se absoarbe numai dac este sub form de Fe feros , bivalent; frecvent Fe-ul se gsete n form trivalent

transformarea din Fe feric n Fe feros se face numai dac PH-ul stomacului este acid. La bolnavii cu deficit de HCl sau la crezecai gastric absorbia duodenal de Fe este sczut.Substanele care cresc aciditatea gastric ( ex. acidul ascorbic ) cresc absorbtia de Fe.La persoanele sntoase absorbia intest. de Fe nu depete 10% , datorit unui mecanism limitativ reprezentat de proteintransportoare din celulele mucoasei duodenului terminal. n caz de deficit de Fe i cnd sunt sczute marcat depozitele de Fabsorbia crete la 25-30%, apoi scade progresiv , pe msur ce se corecteaz deficitul.Administrarea Fe mpreun cu alimentele micoreaz considerabil absorbia ( 4-10%). Antiacidele gastrice micoreazdisponibilitatea pentru absorbie.n snge , Fe circul legat de o beta 1 glicoprotein plasmatic, transferina ; ea contribuie la limitarea absorbiei Fe n funcde nevoi. Fe este dus la mduva hematopoetic pentru sinteza de Hb.Cantitile excesive de Fe sunt stocate n macrofage , care constituie depozitele organismului n Fe.Nu se poate vorbi de

excreie de Fe se elimin puin , mai ales prin fanere i descuamarea tegumentelor.La femei , Fe se elimin fiziologic primenstruaie.

Carenele pot apare cnd nevoile organismului sunt mai mari dect posibilitile de aport de ex. copii n perioada dcretere accelerat , la femeia gravid ; carenele apar prin pierderi exagerate de Fe nu pe ci fiziologice , ci prin sngerrihemoragii abundente , sngerri digestive repetate ).Anemia feripriv este hipocrom i microcitar. Pentru diagnostic , se investigheaz:- capacitatea transferinei de a lega Fe-ul.- cantitatea de Fe din macrofage- se fac : hemograma , endoscopie , radiografie etc.Tratamentul const n administrarea de Fe.Pe cale oral, se administreaz sruri de Fe feros (sulfat, glutamat, fumarat de Fe2+). Absorbia medicamentului se face funcie de gradul anemiei. n caz de deficit mare de Fe cu depozite sczute, se absoarbe pn la 30% ; pe msur ce anemi

se corecteaz, absorbia Fe scade astfel nct este greu de ajuns la o intoxicaie cu Fe. Se administreaz pe stomacul gonainte de mas (eventual nasociaie cu substane care acidific coninutul gastric) sau la cel puin 3 ore dup mese. Pentra evita iritaia gastric, se recomand nceperea tratamentului cu doze mai mici care se cresc progresiv.Durata tratamentului este de 4-6 luni.Dozele necesare profilactic (la femeile gravide) sunt de 15-30 mg/zi.Absorbia Fe pe stomacul cu alimente este sczut : scade att prin scderea aciditii gastrice, ct i prin faptul c unelsubstane conin chelatori care formeaz complexe cu Fe.Pentru creterea hemoglobinemiei cu 1 g % organismul are nevoie de 150 mg Fe elementar. Hematopoieza necesitaproximativ 1 sptmn, astfel nct, dup 5-7 zile de la nceperea tratamentului, apare un numr crescut de reticulocitefiind semn patognomonic pentru eficacitatea tratamentului (acest lucru poart numele de criz reticulocitarHemoglobinemia crete progresiv, iar depozitele se completeaz relativ trziu.

Pentru fiecare pacient se calculeaz doza necesar corectrii anemiei i completrii depozitelor :


21/37

Cantitatea de Fe necesar = (deficitul de Hb x 150) + (400 mg-1000 mg pentru completarea depozitelor)

n cazul n care o anemie microcitar i hipocrom nu rspunde la tratamentul cu Fe exist 2 posibiliti :- nu este anemie feripriv (face parte din anemiile sideroacrestice)- este anemie feripriv, dar continu pierderile.Fe pe cale oral este n general bine suportat.REACII ADVERSE . Pentru c preparatele sunt iritante, reaciile adverse sunt digestive : greuri, vrsturi, crampabdominale. Deseori se produce constipaie (datorit fixrii hidrogenului sulfurat care este stimulent al tranzitului intestina

alteori se produce diaree datorit iritaiei mucoasei. Coloreaz scaunul n negru.CONTRAINDICAII. Ulcer gastric sau duodenal, enterite, leziuni ulcerative ale tubului digestiv.ntoxicaia acut este accidental. Principalele manifestri sunt : gastroenterita acut, oc, afectarea ficatului, acidoz, com

Ca antidot se folosete Desferioxamina , chelator electiv pentru Fe pe care l detoxific.njectarea de cantiti excesive de Fe, sau administrarea ndelungat pe cale oral provoac hemocromatoz Fe s

acumuleaz n ficat i pancreas i poate dezvolta ciroz i diabet.PREPARATE:

A. Injectabile : sunt indicate n situaii de excepie, cnd nu este oportun administrarea oral (deficit dabsorbie, boli inflamatorii ale intestinului, intoleran la fierul oral, bolnavi care nu coopereaz) ; sfolosesc complexe organice neionizabile. Se injecteaz i.v. sau i.m. n administrarea injectabiconcentraia sanguin a Fe crete foarte mult. O parte din Fe se elimin prin urin deoarece nu tot Fse leag de transferin. O parte din Fe este captat de macrofage (sistemul reticuloendotelial)

depozitele se refac mult mai repede, practic, naintea corectrii anemiei.Latena cu care rspunde organismul este aceeai ca n cazul preparatelor orale criza reticulocitarapare dup aproximativ 7 zile.

Administrarea i.v. nu reprezint o modalitate de tratament al urgenelor.Dextriferonuleste un complex de Fe cu dextrin parial hidrolizat. Exist forme injectabile i.m (dex. Fe polimaltozat) i preparate injectabile i.v. Fe dextranul i Fe sorbitolul sunt alte preparatinjectabile.Mod de administrare : injectabil, o dat la 2 zile. Doza pentru o dat este de 100 mg. La nceput sadministreaz doze mici (50 mg).Reacii adverse:

- administrarea i.m. este adesea dureroas, pielea putndu-se colora n brun (injectarea se facprin deplasarea pielii).

- colorarea tegumentului la locul injectrii.- administrat i.v. poate da iritaii ale venei, mergnd pn la flebit.- preparatele injectabile sunt de obicei alergizantefebr, erupii cutanate, cefalee, ameeli, chia

oc anafilactic.- exist un risc important de supradozare pot apare depuneri de Fe n organe, de exemplu

ficat, pancreas, numite hemosideroz sau hemocromatoz, care pot evolua cu insuficienorganelor.

B. Orale : Fe se administreaz obinuit, pe cale oral.Se folosesc :1. Sulfatul ferosce conine 20% Fe i se folosete n doz de 300 mg -1g /zi n scop curativ i 75-15

mg/zi profilactic.

2. Glutamatul feros (Glubifer) ce conine 21-22% Fe, dozele utile fiind de 300-900 mg/zi curativ, i d75-150 mg /zi profilactic.

Anemiile megaloblasticeAnemiile megaloblastice se datoreaz deficitului de vitamin B12 sau deficitului de acid folic.Vitamina B12(numit i factor extrinsec) se cupleaz n stomac cu o protein numit factor intrinsec (produs dcelulele parietale din mucoasa stomacului) i formeaz un complex ; astfel vitamina B12 este protejat de sucugastric. Acest complex strbate tubul digestiv i se absoarbe la nivelul ileonului terminal. Ajuns n snge, vitaminB12 este transportat de ctre proteinele plasmatice.Roluri: vitamina B12 particip la procesele enzimatice :

- transform metilmalonil CoA n succinilCoA . n deficitul de vitamin B12, aceast transformare nmai are loc apare o acumulare de acizi grai necorespunztori din punct de vedere metabolic. Ace


22/37

acizi grai n exces se inser n membrana celulelor, cel mai mare impact avnd asupra celulelonervoase apar fenomene neurologice caracteristice deficitului de vitamin B12.

- transform homocisteina n metionin prin metilare. Gruparea CH3este furnizat de metiltetrahidrofola(reprezint forma de depozit a acidului folic) care se transform n acid tetrahidrofolic (reprezint formactiv a acidului folic).

Acidul Folicparticip la formarea bazelor azotate contribuind la maturarea acizilor nucleici. n deficitul de vitaminB12, nu mai are loc transformarea metiltetrahidrofolatului n acid folic activ (capcana metiltetrahidrofolatuluiAstfel, apare un deficit n acid folic activ ce mpiedic maturarea nucleului celulelor, iar celulele vor aveasincronism de maturare nucleo-citoplasmatic (citoplasm matur i nucleu tnr). Acest asincronism vizeazacele celule care au multiplicare rapid (hematiile). Astfel, apare o abunden de celule cu nucleu tnr n mduv

hematogen, care nu vor ajunge n periferie apare anemia.Acest defect de maturare al nucleului se ntlnete i la alte tipuri de celule : leucocite, celule epiteliale digestive este tulburat turn-over-ul celulelor tubului digestiv.Deci, defectul de maturare al nucleului apare att n deficitul de vitamin B12, ct i n deficitul de acid folic. Necesarul zilnic de vitamin B12 este foarte mic : 1-3 g, aportul zilnic depind cu mult acest necesar (30 gVitamina B12 realizeaz depozite foarte mari n ficat, care se estimeaz c ajung cel puin 5 ani. Deci, deficitul de vitamin B12 apare doar n situaii particulare :- cnd nu exist producie de factor intrinsec anemie perinicioas sau Biermer (atrofie gastric, rezec

gastric).- la bolnavii cu ileit terminal, rezecie de ileon terminal.- la persoanele care nu consum produse animale.n astfel de situaii, anemia se instaleaz tardiv, cam la 5 ani de la evenimentul respectiv.

Deficitul de aicd folic apare mai frecvent:- la persoanele care au un ritm de cretere accelerat- la persoanele care au nevoie mai mare de acid folic (gravide).- n carene alimentare.- la persoanele care nu consum produse vegetale.Anemia prin deficit de vitamin B12 are n tabloul su i manifestri neurologice. Anemia prin deficit de acid folnu d manifestri neurologice.Tratamentul n aceste anemii se face cu vitamina B12 i cu acid folic. Vitamina B12 corecteaz exclusiv anemimegaloblastic determinat de deficitul de B12, nu i pe cea determinat de deficitul de acid folic. n schimb, acidufolic le corecteaz pe amndou (????), ns nu i tulburrile neurologice din anemia prin deficit de B12. De obicei, dac nu se fac testele de specialitate, tratamentul se ncepe cu vitamina B12.Administrarea de vitamina B12se d injectabil i.m sau subcutanat. Dozele sunt variabile : 100 g-1000 g /

dat. La nceput, administrarea se face la intervale mai mici de timp, ulterior din ce n ce mai rar (pn la o dat pun) : astfel :

- 100 g o dat / 1 sptmn- 100 g o dat / 2 sptmni- 100 g o dat / 1lun (toat viaa pentru cei cu anemie perinicioas)

Se pot da i doze de 1000 g / odat deoarece nu exist risc de supradozare. Efectul tratamentului este spectaculos : n cteva zile apare o ameliorare clinic i biologic ; dup o sptmnapare criza reticulocitar (crete mult numrul reticulocitelor).Administrarea de acid folic se face oral, 5 mg /zi.La tratamentul cu B12 se mai poate aduga acid folic i Fe pentru o perioad, pentru corectarea anemiei, apoi strece pe tratament de ntreinere cu B12. La bolnavii rezecai gastric anemia apare n circa 5 ani, dar tratamentutrebuie nceput naintea apariiei.

n tratamentul de urgen al anemiilor se apeleaz la transfuzii.

Factorii de cretere hematopoietici

Factorii de cretere hematopoietici sunt substane care permit multiplicarea, dezvoltarea i maturarea anumitotipuri de celule.Exist un precursor precoce numit factorul de stimulare a coloniilor de granulocite i macrofagecare stimuleazprecursorul comun al granulocitelor, monocitelor i macrofagelor. Acest factor se folosete n tratamentul anumitocancere de snge, pentru refacerea grefelor sau autogrefelor de mduv osoas , i reluarea funcii lor acestora.Exist i factori de cretere care acioneaz mai tardiv.Factorul de stimulare a coloniilor pentru granulocite este ERITROPOIETINA, ce are statut de hormonEritropoietina este produs la nivelul rinichiului i stimuleaz dezvoltarea hematiilor. Deci, toi bolnavii c

nsuficien renal cronic (IRC) au anemie (este aproape patognomonic) se administreaz eritropoietin


23/37

pentru normalizarea hemoglobinei i hematiilor n snge, mpiedicnd astfel, agravarea unor boli ischemic(cardiopatia ischemic).Tratamentul cu eritropoietin este un tratament cronic, pn la transplant sau pn la sfritul vieii bolnavului.Eritropoietina se mai poate folosi i n anemiile idiopatice, cu eficien mai slab.Reacii adverse:

- sunt foarte rare la bolnavii cu IRC.- n condiii de dopping apare creterea exagerat a numrului de hematii crete vscozitatea sngel

cu creterea tensiunii arteriale pot apare tromboze.n cancerele de snge se recolteaz mduv osoas de la bolnav, se trateaz pentru distrugerea celuleloprecursoare, apoi se reintroduce esutul prelevat (autogref) ; introducerea de esut compatibil = heterogref.

CURS 22Procese de coagulare

Endoteliul: se opune vasoconstrictiei prin sinteza de NO (monoxid de azot); prostaglandinele sunt antiagregante

plachetare, proteinele C si S sunt antitrombotice.

Cand endoteliul e lezat (prin agresiune directa sau prin fisurarea ori ruperea unie placi de aterom), se declanseazatimpul plachetar, constand in 3 subtimpi:

adeziune plachetara activare plachetara

activare plachetaraUltimul subtimp determina activarea cascadei coagularii -> se formeaza trombusul -> acesta e supus actiunii plascminei =>fibrinoliza.

Timpul plachetar: adeziune plachetelor: lezarea endoteliului declanseaza aderarea plachetelor prin 2 mecanisme: 1.eliberarea factorului von Willebrand; 2. leziunea endoteliala descopera microfibrilele de colagen. Dupa adeziune, suntezate superficial membranele trombocitare si se declanseaza activarea plachetara. Lezarea membranei trombocitare

determina descoperirea si activarea receptorilor membranari trombocitari cu structura glicoproteica (GP). Receptorii sunt dmai multe tipuri:

GP I b leaga factorul von Willebrand GP II a leaga colagenul GP II b IIIa - leaga fibrinogenul de alte molecule, avand rol activ in agregare.

Tot lezarea endoteliului determina eliberarea de trombina si ADP plachetar.Receptorii, odata activati, leaga mai bine fibrinogenul sau colagenul. Factorul von Willebrand, odata activat determinacresterea concentratiei calciului intraplachetar. Activarea plachetelor, cu activarea receptorilor, duce de asemenea lacresterea concentastiei calciului intraplachetar.Consecinte ale cresterii concentratiei Ca intraplachetar:

determina agregarea plachetelor prin stimularea actinei si miozinei trombocitare (microcontractie de trombocit) activeaza tromboxan sintetaza , actionand pe fosfolipiele membranare => tromboxan A2 = factor proagregant.

Astfel se amplifica activarea receptorilor, mai ales a lui GP II b III a , ceea ce duce la alipirea plachetelor intre ele si alipirea lacele ce au aderat de endoteliu (cale comuna).

Vitamina K redusa e activa, iar forma oxidata e inactiva.Proteinele C si S influenteaza factorii XI a, VIII a, V a, prin down-regulation.

Medicamentatie:. Pe faza de lezare a endoteliului nu se prea actioneaza, decat eventual pt placile de aterom: se administreaza

hipolipemiante:- statine : inhiba HMG Co A reductaza din hepatocit si creste nivelul HDL. Reactii adverse: afectare hepatica si

afectare musculara cu rabdomioliza. Nu se dau singure, ci in asociatie cu o alimentatie saraca in grasimi. Ex:sinvastatin (zofor), atorvastatin (sortis) : scade mult si nivelul trigliceridelor serice.

- pt scadrea trigliceridelor se folosesc fibrati, care sunt hipolipemianti cu actiune la nivelul plasmei, stimulandlipoproteinlipaza. Reactii adverse: afectare musculara. Ex de fibrati: fenofibrat (lipanthil), gemfibrozil (lopid).

II. pe timpul plachetar actioneaza agentii antiplachetari.III. Pe coagulare actioneaza anticoagulantele, adiminstrate acut (injectabil) sau cronic.

farmacologie sem 2

Documents