306

FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ

REZULTATELE STUDIULUI CLINIC „ EVALUAREA EFICACITĂŢII ŞIINOFENSIVITĂŢII PREPARATULUI MEDICAMENTOS NEAMON- HEPA ÎN

TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI A CIROZEI HEPATICE”Vlada-Tatiana Dumbrava1, Victor Pântea2, Sergiu Parii3, Valentin Cebotarescu2,

Elina Berliba1, Adela Ţurcanu1, Pavel Golovin3, Vladimir Valica3

Catedra Medicină Internă Nr 41, Catedra Boli Infecţioase FECMF2,Centrul Ştiinţific în Domeniul Medicamentului3 , USMF „Nicolae Testemiţanu”

SummaryThe results of clinical trials: Evaluation of the efficacy and safety of drug preparation

Neamon-hepa in treatment of viral chronic hepatitis and liver cirrhosisThe introduction in the modern medical practice of innovations for the treatment of chronic

viral hepatitis and liver cirrhosis is of particular importance. The Combined drug Neamon-hepacontains the following active Ingredients: Arginine aspartate, spironolactone and indigenousdrug -BioR. A Clinical Trial was conducted on Neamon-hepa. The results from this studyindicate that the treatment of viral chronic hepatitis and liver cirrhosis showed that the drugNeamon-hepa is characterized by the ability to manifest hepatoprotective effect, as evidenced byimprovement in functional capacity of the liver and the reduction of portal hypertension.

Key words: Neamon-hepa, viral chronic hepatitis, liver cirrhosis.

RezumatImplementarea în practica medicală a inovaţiilor contemporane pentru tratamentul

hepatitelor virale cronice şi cirozei hepatice prezintă o actualitate deosebită. Preparatulmedicamentos combinat indigen Neamon-hepa conţine următoarele principii active: aspartatulde arginină, BioR şi spironolactona. Asupra preparatului dat s-a desfăşurat studiu clinic. Dateleobţinute în acest studiu relevă că în tratamentul hepatitelor cronice şi a cirozei hepatice esteindicat preparatul medicamentos Neamon-hepa, caracterizat prin proprietatea sa dehepatoprotecţie, evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice, precum şireducerea nivelului de hipertensiune portală.

Cuvinte cheie: Neamon-hepa, hepatita virală cronică, ciroza hepatică

ActualitateaDeşi incidenţa hepatitelor virale în Republica Moldova a scăzut considerabil, în bună parte

datorită aprobării în practică a Programelor Naţionale de combatere a maladiilor respective (6),totuşi în ultimii ani se atestă o creştere succesivă a morbidităţii cauzate de ciroza hepatică caredepăşeşte indicii similari din ţările vecine. Prin urmare, implementarea în practica medicală ainovaţiilor contemporane pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepatice prezintă o actualitatedeosebită.

Hepatitele virale rămân a fi o problemă de sănătate publică globală. Ca incidenţă eleurmează după infecţiile respiratorii virale acute şi infecţiile intestinale acute. Dar importanţaabordării acestei probleme se impune nu doar prin morbiditatea înaltă, ci şi prin severitatea şiconsecinţele lor cu un impact biologic şi social ridicat. Infecţia cu hepatita virală B (VHB) esteresponsabilă de peste 1 milion de decese pe an în lume şi de 5-10% din totalul transplantelor deficat. Riscul cirozei hepatice (CH) şi a cancerului hepatic (CCH) rămâne ridicat, incidenţacumulativă la 5 ani a CH este de 8-20%, iar incidenţa anuală a CCH produs de VHB este 2,5%.Impactul biologic şi social al hepatitei determinate de virusul hepatic D (VHD) nu este mai puţin

307

important. De menţionat că cronicizarea după suprainfecţie este extrem de înaltă 70-98%. Lamoment nu este elaborat un vaccin eficient contra hepatitei virale C (VHC) şi în cadrul acesteipatologii procentul de cronicizare este destul de înalt - 50-90% (3, 6).

Au apărut noi concepţii de tratament cu abordare în practica medicală şi în primul rândtratamentul antiviral. Însă experienţa clinică arată că tratamentul antiviral nu poate fi administratîn toate cazurile, având în vedere costul înalt al acestor preparate, iar în unele cazuri efectulterapeutic incomplet sau reacţiile adverse, deaceea sunt necesare preparate medicamentoase carear stopa evoluţia progresivă a afecţiunii hepatice prin reglarea abilităţii virale pentru replicare înorganism, cât şi prin stabilizarea membranei hepatocelulare, reducerea hipertensiunii portale (1,3).

În terapia şi reabilitarea complexă a cirozei hepatice şi a hepatitelor cronice suntvalorificaţi compuşii chimici ai bioelementelor sau suplimentele lor ce conţin vitamine,aminoacizi şi oligopeptide. Numărul de surse vegetale cu proprietăţi polivalente, concomitent şistimulente, este însă redus. Interacţiunile concurente dintre microelemente, nivelul scăzut deasimilare a lor în cazul suplimentelor cu conţinut de acestea, sunt printre cauzele eficienţeireduse a utilizării lor cu succes în ameliorarea diverselor situaţii clinice. Întru soluţionareaproblemei în cauză, drept oportună poate fi considerată utilizarea medicamentelor polifuncţionaleobţinute din preparate cu eficienţă clinică şi inofensivitate bine demonstrate cu efecte polivalente(5, 8).

Preparatele medicamentoase combinate presupun asocierea într-un singur preparatcomercial a doi sau mai mulţi agenţi cu acţiune terapeutică diferită. Ele acţionează asupramecanismelor ce intervin în declanşarea stării patologice, cresc probabilitatea de a obţine unrăspuns terapeutic sporit datorită mecanismelor farmacodinamice sinergice. Reducerea efectelorsecundare rezultată din utilizarea unor doze mai mici de substanţe active cu reacţii adversediferite, creşte tolerabilitatea medicaţiei şi complianţa pacienţilor la tratament (8, 9).

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa, capsule 834 mg, elaborat în cadrulCentrului Ştiinţific în Domeniul Medicamentului (CŞDM) al USMF „Nicolae Testemiţanu”conţine următoarele substanţe active: aspartatul de arginină – 450 mg, spironolactona – 24 mg şiprodusul indigen BioR – 9 mg, pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii fixe demedicamente. Substanţe auxiliare: lactoză anhidră, amidon de cartofi, celuloză microcristalină,stearat de magneziu.

Aspartatul de arginină stimulează metabolismul celular şi cel al ureei, contribuie laneutralizarea şi eliminarea amoniacului, reglează nivelul zahărului în sânge. Manifestă acţiunenootropă şi antiamnezică, preîntâmpină modificările metabolice ale aminoacizilor mediatori,creşte fosforilarea proteinelor în SNC. Arginina se foloseşte în tratamentul şi profilaxiaencefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac în creier (1, 2).

BioR este un preparat indigen obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpineialgei cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl. A fost elaborat de către academicianul ValeriuRudic, director al Institutului National de Microbiologie al AŞM. Posedă un spectru larg deacţiune: citoprotector, regenerant, hepatoprotector, antiinflamator, hipolipemiant,imunomodulator, antiviral, antioxidant. Prezenţa în componenţa lui a aminoacizilor,oligopeptidelor şi a microelementelor stimulează procesele de regenerare a ţesuturilor şiinfluenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale (2, 5).

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul. Esteun antagonist specific al aldosteronului, legându-se competitiv cu receptorii acestuia la nivelultubilor contorţi distali. Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă în schimbul celor de potasiu,magneziu şi hidrogen. Are efect diuretic şi antihipertensiv. Spironolactona este unul din cele maieficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu în celule (2).

Implementarea produsului medicamentos a avut loc în cadrul Proiectului de Inovare şiTransfer Tehnologic al AŞM “Elaborarea şi producţia capsulelor cu conţinut de Neamon–hepa şieficienţa preparatului în hepatită cronică şi ciroza hepatică”, conducătorul proiectului: Vladimir

308

Valica, professor universitar, director CŞDM al USMF “Nicolae Testemiţanu”, cofinanţator S.A.Eurofarmaco (director Natalia Petrova). Proiectul a fost realizat în perioada 2008-2010.

Eficacitatea şi inofensivitatea produsului a fost demonstrată iniţial prin experimentepreclinice pe un lot de 56 şoareci de laborator (linia C57/Bl6) prin determinarea toxicităţii acuteşi toxicităţii cronice şi modelarea hepatitei toxice induse cu CCl4 (tetraclorură de carbon).Rezultatele indică faptul că la animalele de laborator cu afectarea cronică indusă a ficatului,cărora li s-a administrat preparatul Neamon-hepa, s-a redus semnificativ declinul maseicorporale, a diminuat hepatomegalia, a ameliorat starea funcţională a ficatului exprimată prinreducerea bilirubinei totale, AlAT, AsAT, fosfatazei alcaline, lactatdehidrogenazei şicolesterolului seric (4). CCl4 micşorează activiteatea superoxiddismutazei (SOD), catalazei,glutationperoxidazei cu 40 – 60% şi creşte reactivitatea acidului tiobarbituric de 3 ori. S-aconstatat ca preparatul medicamentos studiat preântâmpină modificările acestor indici pe fondalde intoxicaţie prin sporirea activităţii SOD, catalazei, glutationperoxidazei şi diminuăriireactivităţii acidului tiobarbituric. Astfel, s-a determinat efect antioxidant la administrareapreparatului propus care poate preveni stările extremale ale organismului (7).

Rezultatele studiilor preclinice au constituit reper pentru desfăşurarea cercetărilor cliniceulterioare.

Asupra preparatul medicamentos Neamon-hepa, în lunile iunie-noiembrie 2010, s-adesfăşurat studiul clinic la IMSP Spitalul Clinic Republican, Catedra Medicină Internă Nr 4(investigator principal – Vlada-Tatiana Dumbrava, profesor universitar, investigatori - AdelaŢutcanu, dr.med, Elina Berliba, dr.med) şi IMSP Spitalul Republican de Boli Infecţioase „TomaCiorbă”, Catedra Boli Infecţioase FECMF (investigator principal – Victor Pântea, profesor univ.,investigator - Valentin Cebotarescu, conf. univ). Studiul clinic a fost aprobat de către AgenţiaMedicamentului (Aviz nr. 02-0074 din 02.02.2010), Comisia Naţională de Etică (Aviz nr.305 din22.04.2010) şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova (ordin nr.322 din 12.05.2010).Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului EvaluarePreclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM. Studiul clinic sa efectuat, conform protocolului elaborat - NH01, pe 55 pacienţi (bărbaţi şifemei, vîrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B, C, D şi ciroză hepatică de etiologievirală, tip B,D stadiul Child-Pugh A. Selectarea participanţilor a avut loc respectînd criteriile deincludere/excludere în studiul clinic.

Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor.

ScopulEvaluarea eficienţei preparatului medicamentos propus sub forma de capsule, în

tratamentul hepatitelor cronice şi a cirozei hepatice, comparativ cu tratamentul maladiilorrespective conform standardelor farmacoterapeutice.

Sarcinile studiuluiDeterminarea toleranţei şi a efectelor adverse a preparatului Neamon-hepa; Studierea

evoluţiei simptomelor şi sindroamelor clinice de bază (asteno-vegetativ, dispeptic, algic,colestatic); Evaluarea dinamicii indicilor esenţiali de citoliză şi hepatopriv; Apreciereaparametrilor instrumentali (ecografici) la pacienţii incluşi în studiul clinic cu hepatite viralecronice şi ciroză hepatică de etiologie virală.

Metodele de cercetarePacienţii au fost supuşi unui examen clinic, instrumental şi de laborator: determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice, semnelor de hipertensiune portală, a indicilor biochimicide citoliză, colestază şi hepatopriv, monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului, splinei,venei portae, venei lienalis, şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor până şi dupăefectuarea tratamentului.

309

Schema prescrierii preparatului medicamentos:În conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupele de studiu au primit

tratamentul de bază în asociere cu preparatul medicamentos, a cîte 1 capsulă (834 mg) o dată înzi, dimineaţa, timp de 30 zile. Bolnavii din grupele martor au primit doar terapia de bază(vitamine din grupul B, C, riboxină, pentoxifilină, dezintoxicante etc).

La baza SCR au fost apreciaţi parametrii clinico-paraclinici la 20 pacienţi internaţi cuhepatită cronică virală B si D cu semne de hipertensiune portală (grupul I), care au administrattratamentul de bază în asociere cu produsul medicamentos studiat şi la 10 pacienţi, cu aceeaşidiagnoză, care au primit tratamentul de bază conform standardelor terapeutice (grupul II). Deasemenea au fost apreciaţi parametrii clinico-paraclinici la 20 pacienţi cu ciroză hepatita deetiologie virală B şi D, stadiul Child-Pugh A, care au administrat tratamentul de bază în asocierecu produsul medicamentos studiat (grupul III) şi la 10 pacienţi, cu acelaşi diagnostic, care auprimit numai tratamentul de bază (grupul IV).

RezultateSimptomele clinice în loturile I şi II, au evaluat diferit. După 1 lună de tratament s-a

constatat că în grupul I sindromul astenic fiind prezent iniţial la 20 pacienţi s-a redus la 12(60%), iar în grup II de la 10 (100%) pacienţi s-a redus la 5 (50%). Prezenţa sindromului dolor afost depistată la toţi cei 20 (100%) bolnavi din grupul I, anterior tratamentului, iar după terapie s-a evidenţiat numai la 14 (70 %). În grupul II doloritatea a fost prezentă la 10 bolnavi (100 %),după tratament s-a înregistrat la 8 (80%) pacienţi. Evoluţie semnificativă s-a înregistrat în cazulsindromului edematos înregistrat la 12 (60%) bolnavi din grupul I şi la 6 (60%) din grupul II,care după terapia de bază s-a redus numai la 2 bolnavi (20%), iar la pacienţii care au administratpreparatul medicamentos studiat - la 8 pacienţi (30%). De asemenea la pacienţii din grupul I s-aredus semnificativ cefaleea, astfel din cei 10 bolnavi (50%) din grupul I după tratament s-aînregistrat numai la 3 (15%), pe când în grupul II cefaleea a fost evidenţiată la 5 bolnavi (50%) şis-a menţinut la 4 pacienţi (40%).

Evaluarea sindroamelor de laborator după terapia aplicată în cele două grupe. Indiciisindromului citolitic, apreciaţi la pacienţii din grupul I au dovedit diminuarea activităţii AlAT dela 84,9 ±11,4 U/l la 54,7±5,3 U/l. În grupul II AlAT s-a redus de la 79,7±10,6 U/l la 77,4±6,33U/l. Activitatea AsAT de asemenea a variat în funcţie de terapia aplicată. Astfel iniţial valoareaacetui indice fiind înregistrată de 63,02±7,1 U/l în grupul I şi 56,7±8,05 U/l în grupul II, dupătratament s-a redus până la 46,05±4,21U/l (grupul I) şi a sporit la 61,1±5,19 U/l în grupul II.Valoarea gammaglutamiltranspeptidazei (GGTP) indică faptul că preparatul nu posedă acţiunetoxică (iniţial-41,8±6,1, după tratament 43,4±5,25 U/l). Veridicitate statistic semnificativăp<0,05 a fost constatată la AlAT şi AsAT.

Rezultatele de testare a indicilor ce reflectă sindromul hepatodepresiv la bolnavii dingrupul I şi grupul II evidenţiază dinamica de sporire a proteinei totale şi a nivelului deprotrombină: protrombina (grupul I de la 78,48±2,4% până la 79,01±1,6%; grupul II de la78,7±4,8% până la 77,6±2,6%), proteina totală (grupul I de la 77,84±2,04 g/l până la 78,00±2,71g/l; grupul II de la 80,46±3,7 până la 80,9±3,16). Indicii colesterolului au evaluat: grupul I de la4,43±0,12 mmol/l până la 4,12±0,5 mmol/l; grupul II de la 3,9±0,76 până la 4,02±1,3 mmol/l);bilirubina: grupul I de la 18,4±1,04 mcmol/l până la 17,12±0,71 mcmol/l; grupul II de la19,8±1,66 până la 18,9±1,56 mcmol/l).

Analiza parametrilor ecografici indică că la pacienţii din ambele grupe iniţial se apreciazăprezenţa semnelor de hipertensiune portală prin creşterea v. portae şi v. lienalis. După trataments-a determinat o diminuare a dimensiunilor splinei, v. portae şi v. lienalis. Dinamica esteurmătoarea: în grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului: lobul drept de la13,5±0,18 cm la 13,4±1,34 cm, lobul stâng de la 7,77±0,19 la 7,62±0,25 cm, vena portae de la1,24±0,04 la 1,21±0,06 cm şi vena splenica (lienales) de la 0,82±0,35 la 0,75±0,04 cm,dimensiunile splinei au evaluat de la 13,3±4,2 la 13,2±4,4 cm. În grupul II rezultatele sunturmătoarele: lobul drept de la 14,2±2,3 cm la 14,3±3,2 cm, lobul stâng de la 7,8±2,4 la 7,8±1,21

310

cm, splina de la 13,9±3,3 la 13,8±3,9 cm, v. portae de la 1,30±0,1 pînă la 1,31±0,2cm şi v.lienales- de la 0,81±0,2 la 0,80±0,3 cm.

Rezultatele studiului clinic la pacienţii cu ciroză hepatică:La toţi pacienţii cu ciroză hepatita de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A, cărora

li s-a administrat prepapatul studiat, s-a constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice încomparaţie cu grupul martor. S-a ameliorat sindromul edematos (grupul III iniţial au fostprezente la 98% pacienţi, după tratament - la 10%, grupul IV iniţial au fost prezente la 80%pacienţi, după tratament - la 30%), sindromul ascitic (grupul III iniţial ascita a fost constatată la20% pacienţi, după tratament - la 10%, grupul IV iniţial - 25% pacienţi, după tratament - la 20%)şi a diminuat sindromul astenic (grupul III iniţial determinat la 100% pacienţi, după tratament -la 50%, grupul IV iniţial - 100% pacienţi, după tratament - la 65%).

În grupul III s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului: lobul drept de la14,2±0,45 cm la 13,3±0,37 cm, lobul stâng de la 8,64±0,3 la 7,8±0,21 cm, s-a constatatdiminuarea splinei de la 16,0±0,85 la 14,3±0,81 cm, a v. portae de la 1,27±0,06 la 1,12±0,06 cmşi v.lienalis de la 1,1±0,08 la 0,87±0,07 cm. În grupul IV rezultatele sunt următoarele: lobuldrept de la 14,2±2,3 cm la 13,9±2,1 cm, lobul stîng de la 7,9±2,4 la 7,6±0,98 cm, s-a constatatdiminuarea splinei de la 16,2±0,75 la 14,6±0,71 cm, a venei portae de la 1,26±0,10 până la1,21±0,08 cm şi a v. lienalis de la 1,14±0,02 la 0,98±0,03 cm.

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţiicu ciroză hepatică. S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţiiAlAT de la 69,0±13,9 până la 52,5±6,42 U/l (grupul IV de la 69,7±11,6 până la 62,4±5,99) aAsAT de la 85,08±14,4 până la 54,2±5,9 U/l (grupul IV de la 79,8±9,5 până la 68,7±5,2). S-aameliorat sindromul hepatodepresiv: indicele protrombinic s-a majorat de la 70,5±2,5% până la76,4% ±2,5% (grupul IV de la 71,7±4,8 g/l până la 74,6±2,7 g/l), s-a constatat tendinţa decreştere a proteinei totale de la 72,4±2,9 până la 76,4±2,1g/l, (grupul IV de la 70,5±4,2 până la74,9±3,80 g/l) şi a albuminelor de la 35,8±2,6 până la 39,2±1,28 g/l.

În urma terapiei efectuate în grupul de bază (III) s-au ameliorat parametrii sindromuluicolestatic: bilirubina s-a micşorat de la 20,9±2,7 până la 19,5±2,1 mcmol/l (grupul IV de la19,9±1,7 până la 19,3±2,99), fosfataza alcalină a scăzut de la 121,6±11,3 până la 105,5±6,83 U/l(grupul IV de la 3,9±0,7 până la 4,02±1,3), GGTP s-a redus de la 56,2±9,2 la 45,51±6 U/l(grupul IV de la 53,9±6,5 până la 49,5±5,69), colesterolul: grupul III de la 3,3±0,3 mmol/l pânăla 4,1±0,4 mmol/l; grupul IV de la 3,8±0,74 până la 4,02±1,3 mmol/l). De asemenea sadeterminat o îmbunătăţire a parametrilor hematologici-hemoglobina, trombocitele etc

Veridicitate statistic semnificativă p<0,05 s-a constatată la AlAT, AsAT, protrombină şidimensiunile v. lienalis.

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor, care au primit numai terapia debază, evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atât de sugestivă,îndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză, ca în cazul pacienţilordin grupul III.

La SBI „Toma Ciorbă” cercetările clinice au fost efectuate la 17 pacienţi cu hepatităcronică virală B, C şi D cu hipertensiune portală, cărora li s-a administrat tratament de bază încombinaţie cu Neamon-hepa (grupul V). Lotul martor (grupul VI) a fost constituit din 10pacienţi cu aceiaşi patologie care au primit doar terapia de bază.

O analiză comparativă a simptomatologiei clinice în lotul experimental şi lotul martor(tab. 1) demonstrează că la sfârşit de tratament în lotul experimental a fost constatat o scădereconsiderabilă a frecvenţei manifestărilor clinice.

311

Tabelul 1. Dinamica simptomatologiei clinice în lotul de studiu şi lotul martor

Lot experimental Lot martor

ParametriiLa început

de tratamentLa sfârşit de

tratamentLa început de

tratamentLa sfârşit de

tratamentS-m asteno-vegetativ 17 (100%) 7 (41%) 10 (100%) 5 (50%)Sindrom dispeptic 15 (88%) 3 (17,6%) 10 (100%) 3 (30%)Sindrom dolor 14 (82%) 2 (11,7%) 8 (80%) 2 (20%)Sindrom icteric 1 (5,8%) 0 1 (10%) 0Hepatomegalie 17 (100%) 17 (100%) 10 (100%) 10 (100%)Splenomegalie 15 (88%) 15 (88%) 10 (100%) 10 (100%)

Astfel sindromul asteno-vegetativ, prezent la majoritatea pacienţilor până la iniţiereatratamentului s-a redus cu 59% în lotul experimental şi cu 50% în lotul martor, sindromuldispeptic, prezent la 88% până la tratament s-a redus până la 17,6% la pacienţii trataţi cuNeamon-hepa, persistând la 30% dintre pacienţii, care au primit terapia de bază. Sindromuldolor, manifestat prin senzaţii de dureri sau disconfort în hipocondrul drept prezente iniţial la82% pacienţi din lotul experimental s-a redus considerabil, fiind prezent doar la 11% dupătratament, pe când la pacienţii din lotul martor acest sindrom a persistat la 20% pacienţii dupătratament. Icterul prezent la câte un pacient din ambele loturi a regresat cu dispariţia lui după 1lună de tratament în ambele loturi. Evaluarea parametrilor biologici în cele două loturi, de asemenea demonstrează o evoluţiefavorabilă după administrarea tratamentului, în special la cei din lotul experimental (tabelul 2).Analizând parametrii biologici, s-a constatat că valorile transaminazelor, atât AlAT cât şi AsATau prezentat variaţii favorabile sub influenţa tratamentului în ambele loturi, însă mai evident afost scăderea valorii AlAT în lotul experimental de la 147,02±0,32 la 86,45±0,26 U/l (p<0,05),pe când valorile AsAT-ului în lotul experimental a înregistrat o descreştere de la 102±8,58 pânăla 51,3±6,59 (p<0,05). Valorile GGTP nu au înregistrat creşteri în urma tratamentului ceea cedemonstrează absenţa efectului toxic, ci dimpotrivă acest indice este cu scădere după cura detratament în ambele loturi, însă fără diferenţe statistic veridice. Bilirubinemia, iniţial uşorcrescută în ambele loturi, respectiv: 22,9±3,09 mcmol/l grupul V şi 21,25±2,68 mcmol/l îngrupul VI, în rezultatul tratamentului s-a normalizat la majoritatea pacienţilor.

La investigaţiile echografice, s-a stabilit că atât la pacienţii din lotul experimental, cât şila cei din lotul martor se determină îmbunătăţirea îndicilor de hepato-splenomegalie, la uniidintre pacienţi cu semne ecografice de hipertensiune portală, însă fără dinamică statistic veridicăîn ambele loturi.

Tabelul 2. Evaluarea parametrilor biologici în lotul de studiu şi lotul martor

Lot experimental Lot martorParametrii

La începutde tratament

La sfârşit detratament

La început detratament

La sfârşit detratament

AlAT U/l 147±0,32 86±0,26 138±0,36 105±0,25AsAT U/l 102±8,58 51,3±6,59 97,4±7,63 58,7±8,58GGTP U/l 56,6±5,38 42,5±4,42 55,4±6,1 43,4±5,25Bilirubina mcmol/l 22,9±3,09 17,0±183 21,25±2,68 16,09±0,1Colesterol mmol/l 5,0±1,69 4,2±0,94 5,2±1,05 4,3±1,03

De asemenea la 40 pacienţi din grupurile la care au administrat Neamon-hepa şi la 15 dinloturile martor atât la IMSP SCR cât şi la IMSP SBI „T.Ciorbă” au fost efectuate în cadrulLaboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF „Nicolae Testemiţanu”, (şef laborator prof.univ.Valentin Gudumac) cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa. Au fost

312

evaluaţi următorii indici: hidroxiperoxizii lipidelor, dialdehida malonică, oxidul nitric, carnozina,enzimele anitoxidante: glutationperoxidaza, glutationreductaza, SOD, catalaza. S-a confirmat şiefectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa, stabilit şi în cazul cercetărilor preclinice.Indicii sporiţi au fost determinaţi în special în grupul caruia s-a administrat preparatul, şi s-amanifestat prin sporirea activităţii SOD, catalazei, glutationperoxidazei, şi a altor indiciexaminaţi.

Toleranţa preparatului. În studiul realizat nu s-a constatat nici un caz de manifestare areacţiilor adverse la pacienţi în urma administrării preparatului medicamentos Neamon-hepa.

Datele obţinute în acest studiu indică că în tratamentul hepatitelor cronice de origine viralăB,C şi D şi în tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A esteindicat preparatul medicamentos Neamon-hepa, caracterizat prin proprietatea sa dehepatoprotecţie, evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice (îmbunătăţireaindicilor citolitici), precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală.

Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapiastandard este superioară administrării numai a tratamentului de bază. Acest fapt este benefic atâtdin punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe medicamentoaseadministrate, lipsa efectelor adverse, efect sinergic al substanţelor active) cât şi economic.

Preparatul combinat indigen Neamon-hepa a fost conceput ca un medicament cu acţiunepolifuncţională în domeniul abordat în perspectiva reducerii concentraţiei de amoniac în creier,fapt ce ar contribui la diminuarea complicaţiilor în ciroza hepatică. Produsul policomponent ceposedă un spectru de acţiune multidirecţionat este destinat să asigure un efect terapeuticcomplex.

În scopul obţinerii efectului farmacoterapeutic optim se recomandă majorarea dozei până la1-2 capsule în zi timp de o lună, cu prelungirea s-au repetarea perioadei de tratament larecomandarea medicului.

Concluzii1. La pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de etiologie virală B şi D stadiul

Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor clinice de bază: asteno-vegetativ, dispeptic, dolor. De asemenea s-a produs ameliorarea parametrilor biologicicu micşorarea intensităţii sindromului citolitic, colestatic, hepatopriv;

2. Reacţii alergice, efectele adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cuNeamon-hepa nu s-au constatat. Toţi pacienţii au finalizat administrarea preparatuluicercetat conform protocolului clinic, compatibilitatea şi toleranţa tratamentului fiindînaltă;

3. Neamon-hepa poate fi utilizat în calitate de preparat medicamentos hepatoprotector întratamentul complex al hepatitelor virale cronice şi a cirozei hepatice.

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă înimportantă măsură datorită cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii.

Bibliografie1. Chrzanowska A, Gajewska B, Barańczyk-Kuźma A. Arginase isoenzymes in human cirrhotic

liver. Acta Biochim Pol. 2009; 56(3): 465-469.2. Matcovschi C., Procopişin V., Parii B. Ghid farmacoterapeutic. Chişinău, 2006, 1157 p3. Palmer M. Guide to hepatitis and liver disease. New-York, 2004, p 470-472.4. Parii B., Todiraş M., Parii S., Rusnac L., Golovin P., Valica V. Efectele protectoare ale

remediului autohton Neamon-hepa în hepatita toxică indusă cu tetraclorură de carbon.Curierul Medical. Nr 2, 2010. P.31-35.

5. V.Rudic. Bio R: Studii biomedicale şi clinice. Chisinau.2007. 375 p.6. Spînu C., Iarovoi P., Vrânceanu-Beneş A., Isac M. Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B, C şi D în Republica Moldova. Revista Akademos 2009; 1(12): 76-80.

313

7. M. Todiraş, V. Rudic, S. Parii, V.Gudumac, L. Rusnac, P. Golovin, T. Chiriac, V. Valica.Neamon-hepa on Carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity: Antioxidant properties.Curierul Medical. Nr 4, 2010. P.3-6.

8. В.М. Белоусов, М.Ю. Леонова. Основы клинической фармакологии и рациональнойфармакотерапии. Москва, 2002, 375 стр.

9. П.К.Энтони. Фармакология. Перевод с английского под редакцией Д.А. Харкевича.Москва, 2004, 378 стр.

ACŢIUNEA MUSCULOTROPĂ COMPARATIVĂ A PROFETURULUICU ALŢI COMPUŞI IZOTIOUREICI

PE SEGMENTE DE INTESTIN IZOLAT DE ŞOBOLANEcaterina Stratu, Victor Ghicavîi, Ianoş Coreţchi

Catedra Farmacologie şi Farmacologie clinică

SummaryThe comparing musculotropic action of profetur with other iyothyoureic

compounds on the rats intestine isolate segmentsAs the result of pharmacology screening, profetur compounds on the smooth muscles of

isolated parts of intestine have showed the increase of contractile activity. Contractile activityincreases during administration of a higher concentration from l x 10-2M to l x l0-4M. The dose -effect curve goes down when the saturation of occupeid receptors is at a concentration of 1x10-4M.

At the introduction of profetur compounds the contractile activity of bowels does not change atadvance administration of atropine at Зх10-6 М concentration pirensepine at 3xl0-6M concetration.

Profetur and izoturon are not the concurrent agents of histaminoreceptors andcholinoreceptors.

RezumatIn rezultatul screening-ului farmacologic compuşii izotioureici pe musculatura netedă pe

segmente de intestin izolat a demonstrat creşterea activităţii contractile. Administrarea lor inconcentraţie de la 10-2M la 10-4M activitatea contractilă creşte. Saturaţia receptorilor ocupaţi areloc la concetraţia10-4M şi curba doză-efect se micsorează.

Pe fundalul administrării de atropină 3x10-6M şi pirenzepină 3x10-6M activitateacontractila a intestinului nu se schimba la administrarea compuşilor izotioureici profetur şiizoturon, ceia ce rezultă ca aceste substanţe farmacologice nu concurează cu receptoriihistaminici s-au colinergici.

Conform rezultatelor obţinute de H. Rascova si Z. Votava (1950) metilizotiuroniu în doza 10mg/kg măreşte contractilitatea intestinului în experimentele efectuate pe câini. Mecanismul deacţiune al metilizotiuroniului asupra musculaturii netede a fost studiat în experimentele pe organeizolate. După rezultatele lui F. Fastier şi C.S.W. Reid (1952) acetilcolina nu potenţiaza acţiuneametilizotiuronului asupra activităţii contractile a intestinului izolat de iepure. Alt efect a fostobservat la acţiunea histaminei, care pe fonul acţiunii metilizotiuroniului a produs contracţii maivădite asupra intestinului izolat de iepure şi cobai. (F. Fastier şi C.S.W.Reid, 1952).

După observaţiile lui F.Fastier /1950/ preparatul antihistaminic antizan diminuiazăactivitatea stimulantă a metilizotiuroniului asupra intestinului izolat la cobai, iar atropină în acestcaz era neeficace.

Deoarece derivaţii izotioureici în ultimul timp capătă o utilizare mai largă în practicamedicală, prezintă un deosebit interes de a efectua cercetări speciale în studierea acţiunii unui şirde compuşi ai lor asupra activităţii contractile.

314

Materiale şi metodăCercetările au fost efectuate pe intestin izolat a 54 şobolani masculi de linie Wistar, masa

180-200g, ţinuţi la alimentaţie standartă cu foamea preventivă timp de 18 ore şi acces liber la apă.Cu acest scop s-a folosit metodica contracţiei segmentului de intestin izolat (regiunea

ileonului) de şobolan cu aprecierea curbei cumulative „doza-efect" (Van Rosum-1963). Încalitate de „agonist de control” s-a folosit acetilcolina. Segmentul de intestin cu lungimea de 2cm s-a spălat cu soluţie Ringer Loc (NaCl-9,0g, NaHCl-0,5g, CaCl2-0,24g, KCl-0,42g, MgSO4-0,3g, NaH2SO4-0,2g, glucoza-2,0g, la un litru de apă distilată), încălzită până la 37 °C.

Segmentul intestinal se instala în camera termostatică la 37°C cu aeraţie permanentă şi seunia la un traductor, care permitea măsurarea puterii contracţiilor musculare a intestinului înregim izometric. Traductorul era mecanismul de interpretare în sistema automatizată "Organulizolat", instalată în laboratorul de neurofarmacologie a Institutului Ştiinţific de MedicinăExperimentală a AŞM a FR din Sanct-Peterburg.

La începutul experimentului se modela scara dozată "agonistului de control". Substanţamedicamentoasă se adăuga în camera termostatică în concentraţii crescânde, încât creşterea să fieconsecutiv de la 1; 3; 10; 30; 100; 300 ori. Concentraţia se majora până la aşa grad, după careurmătoarea concentraţie nu mai produce o creştere a contractilităţii. Cu acest scop au foststudiate preparatele: izoturon, benzuturon (LL-49), difetur (LL-5), profetur (LL-35), LL-54, MIT-2,LL-186, apreciind curba "doză - efect" după teoria Van Rossum.

Conform acestei teorii interacţiunea dintre agentul farmacologic şi caracterul receptiv secaracterizează prin activitatea agonistului către receptor "affinity", iar capacitatea de a produceefectul respectiv se caracterizează prin activitatea intrinseca "intrinsec activity", care determinăputerea capacitativă a substanţei medicamentoase de a produce un stimul. Afinitatea agonistuluicătre receptor se exprimă prin indicile iD2 - logaritmul negativ al dozei ce produce 50% efect (VanRossum, 1963):

iD2 = -lgA50Activitatea intrinsecă (a) este contractilitatea maximală produsă de substanţa

medicamentoasă cercetată (Ea) către contracţia maximală produsa de „agonistul de control” (E):a= Ea/EAcţiunea derivatului izotioureic izoturon a fost cercetat şi pe fundal de blocare a

structurilor colinergice (atropină 3x10-5M, pirenzepină 3x10-5M), histaminergice (suprastină3x10-6M), blocantelor canalelor de Ca++ (nifedipină 3x10-6M).

Veridicitatea statistică a dozelor înregistrate s-a estimat conform criteriului t-Student.

RezultateCercetările efectuate au demonstrat că compuşii izotioureici cu lanţul scurt de

hiodrocarburi cu radical etilic „izoturon” şi dietilfosfatic „LL-5” măresc activitatea contractilă aintestinului izolat corespunzător cu 40% şi 42% faţă de agonistul de control acetilcolina, totodatăaceşti compuşi posedă o afinitate şi activitate intrinsecă în valori medii (tab.Nl). Compuşii LL-54şi LL-35 cu lanţ hidrocarburic lung (radical propilic şi izopropilic) măresc activitatea contractilăa intestinului cu 85% şi 91% faţă de agonistul de control, afinitatea şi activitatea intrinsecă acărora este mult mai exprimată (tab.Nl).

Compuşii tiazoldinici LL-186 şi MIT-2 au demonstrat o acţiune mai moderată în activitateacontractilă a intestinului comparativ cu efectele manifestate de compuşii izotioureici, careconstituia respectiv 29% şi 36% faţă de acetilcolină, iar afinitatea şi activitatea intrinsecă faţă dereceptorii colinergici sunt sub valorile medii (tab.Nl).

Substanţa LL-49 la primele concentraţii 1x10-7M şi 1x10-5 M, aşază curba "doză- efect"spre dreapta, având o afinitate egală cu zero şi activitate intrinsecă foarte slabă, ce rezultă căLL-49 acţionează ca un antagonist concurent reversibil faţă de compuşii cercetaţi (tab.l).

315

26

100

62

2

56

2

54

0

20

40

60

80

100

N Ach LL-35 Atr LL-35 Pir LL-35

LegendăN – normaAch – acetilcolinăLL -35 – profeturAtr – atropinăPir - pirenzepină

Tabelul nr. 1Valorile indicelor de apreciere comparativă a afinităţii agonistului către receptor (ID2) şi

activitatea intrinsecă (a) obţinute la utilizarea compuşilor cercetaţi (n=10;M±m)

Nr Compuşii cercetaţi iD2 ID2(3´10-8)M ID2(3´10-6M)Activitateaintrinsecă (a)

1 Acetilcolina (agonist de control) 6,5 0,06±0,02 0,47±0.05** 0,672. Izoturon 4,73 0,01±0,003* 0,09±0,01** 0,403. LL-49 0 0,030±0,006* 0,12±0,05** 0,124. LL-5 7,37 . 0,24±0,007* 0.13±002** 0,425. Profetur (LL-35) 6,2 0,04±0,01* 0,25±0.05** 0,91

6. LL-54 5,43 0,03± 0,006* 0,35± 0,04** 0,857. MIT-2 5,9 0,007±

0,003*0.102±0.01** 0,29

8. LL-186 5,4 0,03±0,01* 0.12±0.01** 0,36*-P<0.01 **-P<0.05 NOTĂ:*- veridicitate statistică comparativ cu valorile iniţiale 3x10-8M.**- veridicitate statistică comparativ cu valorile înregistrate la doza3x10-6M.

Fig. N1 Acţiunea profeturului pe fondal de blocare a structurilor colinergice

Valorile indicilor afinităţii agonistului către receptor (iD2) şi activitatea intrinsecă (a),obţinute la utilizarea compuşilor cercetaţi (n = 10;M±m).

Acţiunea profeturului asupra contracţiilor intestinului a fost studiată pe fundal de blocare astructurilor colinergice, histaminergice şi canalelor de Ca2+. Rezultatele experimentelor cublocajul structurilor colinergice au demonstrat că la pretratarea cu atropină sulfat (3.10-5M), câtşi cu pirenzeprina (3.10-5M) profeturul îşi păstrează acţiunea contractilă asupra intestinului(fig.l).

Aceste rezultate demonstrează că profeturul posedă activitate contractilă pe fundal deblocare a colinoreceptorilor.

La administrarea preparatului antihistaminic suprastina (3x10-6M) activitatea contractilă aintestinului la folosirea profeturului cât şi a izoturonului (3x10-6) la fel se păstrează (fig.2).

316

Fig.2 Acţiunea derivaţilor izotioureici (profetur şi izoturon) pe fondal de blocare ahistaminoreceptorilor H1 cu suprastină.

In aşa mod acţiunea profeturului şi izoturonului nu depinde de acţiunea directă a sa asuprareceptorilor histaminici şi colinergici.

Activitatea contractilă a intestinului sub influienţa profeturului şi izoturonului la pretratareaorganului izolat cu verapamil în concentraţie 3x10-6M, se micşorează vădit (fig.3).

42

42

100

240

20

40

60

80

100

N Ach Iz Ver Iz Pr

Fig. 3 Acţiunea izoturonului şi profeturului pe fundal de blocare al canalelor lente de Ca2+ cuverapamil.

Prezentă interes studierea acţiunei profeturului şi izoturonului la micşorarea concentraţiei deCa2+ în perfuzat. Pentru aceasta soluţia Ringer a fost înlocuită cu o soluţie preparată din aceeaşicomponenţi, micşorând doar la jumătate conţinutul de Ca2+ în ea. In aceste experimenteprofeturului şi izoturonul a demonstrat o activitate analogică ca şi pe fundal cu verapamil.

ConcluziiAnaliza mecanismelor posibile de interacţiune cu structurile receptorale a demonstrat că

toţi compuşii izotioureici cercetaţi, cu excepţia substanţei LL-49, stimulează activitatea motoriea intestinului. O stimulare mai pronunţată a contractilităţii intestinului izolat de şobolan audemonstrat compuşii cu lanţul hidrocarbonic lung (Profeturul (LL-35), LL-54).

Cele mai apropiate preparate după activitatea intrinseca şi afinitatea faţă de receptoriicolinergici constituie substanţele Profetur (LL-35) şi LL-54, ce permite de a concluziona că acestesubstanţe în mod vădit exercită acţiune contractilă similară influenţelor parasimpatice, însă

LegendăN – normaAch –acetilcolinaIz – izoturonVer - verapamil

23

100

39

62

32

58

0

20

40

60

80

100

N Ach Iz Pr Supr Iz Pr

LegendăN – normaAch – acetilcolinaIz – izoturonPr - profeturSupr - suprastina

317

acţiunea de stimulare motorie ele o manifestă, probabil, prin alte mecanisme, deoarece efectulstimulant al lor în experimentele în situ şi pe segment izolat de intestin se păstrează dupăpretratarea cu atropină şi pirenzepină.

Acţiunea profeturului şi izoturonului asupra musculaturii netede a intestinului nu este legatăde influenţa lor asupra receptorilor histaminergici şi colinergici.

În rezultatul blocării canalelor de Ca2+ cu verapamil şi micşorării conţinutului de Ca2+ dinperfuzat, derivaţii izotioureici nu manifestă activitate contractilă asupra intestinului.

Rezultatele obţinute mărturisesc despre importanţa calciului în aceste procese de stimulare acontractilităţii musculaturii netede şi permit de a presupune, că derivaţii izotioureici contribuie lainfluxul Ca2+ în celula musculară.

Bibliografie1. Hanin I şi al. Choline and acetylcholine: handbook of chemical assay methods/Ed..N.V.:

Raven Press, 1974.2. Rossum J.M.Van. Cumulative dose-response curvee II. Techinique for the making of dose-

response curves in isolated organs. Arch. int. Pharmacodyn.,1963, 143, 3-4, 299-331.3. Мухин Е.А. и coавторы. Гипертензивные средства//- Кишинев, 1974.4. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л. Очерки

биохимической фармакологии// - Москва, 1996.

UTILIZAREA PROFETURULUI ÎN HIPOTENSIUNEA ARTERIALĂIanoş Coreţchi, Ecaterina Stratu, Victor Ghicavîi

Catedra „Farmacologie şi farmacologie clinică” USMF „N. Testemiţanu”Chişinău, Republica Moldova

SummaryUse of profetur in arterial hypotension

Profetur, used in ganglionic blockade, stabilizes blood pressure and does not affect theinhibitory action of the hexamethonium on cardiovascular pathological reflexes.

RezumatProfeturul, utilizat în blocarea ganglionară, stabilizează presiunea arterială şi nu

influenţează acţiunea inhibitoare a hexametoniului asupra reflexelor patologice cardiovasculare.

ActualitateaDerivaţii izotioureici reprezintă un grup nou de substanţe farmacologic active. Printre ele

există preparate care posedă proprietăţi antihipotensive şi hipertensive ca metiferonul, difeturul(raviten), izoturonul etc.

În multe stări patologice şi intervenţii chirurgicale, se pot produce reflexe patologicecardiovasculare. Pentru profilaxia sau înlăturarea lor ar fi binevenite ganglioplegicele.Concomitent, ele determină micşorarea pronunţată a valorilor presiunii arteriale, situaţie careuneori necesită intervenţie promptă. Profeturul, derivat alchilizotioureic, ar putea fi utilizatpentru stabilizarea nivelului presiunii arteriale şi ar lărgi posibilităţile de utilizare aganglioblocantelor.

ObiectivelePrezenta cercetare are ca scop estimarea posibilităţii de utilizare a profeturului în

hipotensiunea arterială indusă de hexametoniu.

318

Materiale şi metodeDeterminarea acţiunii antihipotensive a profeturului s-a efectuat experimental pe 7 pisici,

cu masa corporală cuprinsă între 1,5 şi 4 kg, anesteziate prin administrarea intraperitoneală auretanului 1-1,2 g/kg. Înregistrarea presiunii arteriale s-a efectuat cu ajutorul manometrului cumercur, în artera carotidă.

Pentru generarea reflexului presor s-a excitat segmentul central al nervului ischiatic cuimpulsuri dreptunghiulare de durata 1 msec, frecvenţa de 300 imp./sec, iar a reflexului depresor– segmentul periferic al nervului vag cu impulsuri dreptunghiulare de durata 1 msec cu frecvenţade 20 imp./sec, timp de 10 sec. Excitarea s-a efectuat cu ajutorul electrostimulatorului ЭИС-01.În calitate de ganglioblocant s-a utilizat hexametoniu în doza de 10 mg/kg. Profeturul a fostadministrat în doza de 10 mg/kg. Substanţele au fost administrate intravenos, fiind dizolvate înprealabil în 2 ml sol. fiziologică.

S-au determinat valorile iniţiale ale PA, apoi cele obţinute la excitarea nervilor vag şiischiatic, apoi s-a determinat gradul de blocare a ganglionilor vegetativi. Ulterior s-a administratprofeturul şi, la 2 şi 15 minute după aceasta, iarăşi s-a determinat valoarea PA până şi dupăexcitarea nervilor respectivi. Datele obţinute au fost prelucrate statistic conform metodeiparametrice de cercetare, cu aprecierea veridicităţii prin intermediul determinării eroriireprezentative şi a limitelor de încredere. Valorile obţinute la administrarea hexametoniului aufost comparate cu cele iniţiale, iar cele obţinute la administrarea profeturului – cu alehexametoniului. Valorile parametrilor înregistraţi după excitarea nervilor au fost comparate cucele predecesoare excitării, corespunzător nervilor.

RezultateS-a determinat, că modificările valorilor PA, obţinute atât la excitarea iniţială a nervilor

vag şi ischiatic, cât şi după administrarea hexametoniului şi profeturului, sunt veridice statistic.Modificările valorilor PA la excitarea nervilor pe fondalul acţiunii hexametoniului şi aprofeturului sunt neveridice statistic, ceea ce denotă prezenţa blocajului ganglionar. De asemeneas-a evidenţiat, că hexametoniul îşi păstrează efectul de blocare a ganglionilor vegetativi şi dupăstabilizarea nivelului PA ca urmare a administrării profeturului (tab.).

TabelProfeturStadiul

cercetăriiParametrii

statistici Iniţial Hexametoniu2 minute 2 minute 15 minute

Anteriorexcitării

nervului vag

M±mp

105,86±2,73

-

57±2,73

<0,001

118,57±6,51

<0,001

107±2,19

<0,001

După excitareanervului vag

M±mp

66,86±4,49

<0,001

56,57±0,2

>0,05

118,29±0,18>0,1

106,86±0,18>0,25

Anteriorexcităriinervuluiischiatic

M±mp

95,14±5,3

-

56,57±1,87

<0,001

118,29±6,7

<0,001

106,86±2,23

<0,001

După excitareanervuluiischiatic

M±mp

110,57±2,67

<0,002

56,71±0,14>0,25

118,57±0,18>0,1

107±0,14>0,25

DiscuţiiHipotensiunea dirijată ca metodă de hemostază la pacienţi şi-a găsit o utilizare largă în

neurochirurgie, traumatologie, oftalmologie, terapie intensivă, cardiochirurgie şi alte ramuri alemedicinii.

319

Metoda de utilizare a ganglioblocantelor în asociere cu adrenomimeticele caantihipotensive sau „blocarea ganglionară fără hipotensiune” a fost propusă de către V. M.Vinogradov în 1962 cu scop de a preveni răspândirea reflexelor patologice şi, totodată, de a evitahipotensiunea arterială periculoasă.

Adrenomimeticele, utilizate în acest scop, posedă un şir de dezavantaje cum ar fi creştereaconsumului oxigenului de către organism, hiperglicemia, dereglări microcirculatorii etc. Ulterior,V. Ghicavîi (1971) a propus utilizarea derivatului izotioureic izoturon, lipsit de dezavantajeleadrenomimeticelor.

Profeturul, spre deosebire de izoturon, posedă o toxicitate mai redusă şi durată de acţiunemai lungă. Reieşind din aceste considerente, el a şi fost utilizat pentru corijarea şi stabilizareanivelului PA în hipotensiunea arterială provocată de ganglioplegice. Cercetările efectuate audemonstrat capacitatea de a obţine majorarea nivelului PA cu ajutorul profeturului pe fondal deblocare a ganglionilor vegetativi, deci cu înlăturarea concomitentă a reflexelor patologicecardiovasculare.

Concluzii1. profeturul, utilizat în hipotensiunea provocată de denervarea farmacologică a

vaselor prin intermediul ganglioblocantelor, determină restabilirea veridică anivelului PA;

2. stabilizarea nivelului PA cu profetur nu a influienţat capacitatea hexametoniului deblocare a ganglionilor vegetativi.

Bibliografie1. Degoute C-S. Controlled hypotension: a guide to drug choice. Drugs, volume 67, N 7,

2007, pp.1053-1076.2. Narendra N, Marc RM, Gene HB. W. James Gardner: pioneer neurosurgeon and

inventor. J Neurosurg 100, 2004, pp. 965-973.3. Stratu E., Ghicavîi V., Todiraş M. ”Noi argumente referitoare la mecanismul de acţiune a

derivaţilor izotioureici, // Probleme medico-biologice şi fundamentale., vol.1.,Conferinţa anuală a universităţii 2000, p.182.

4. Гикавый В.И. Влияния этирона и его комбинации с гексонием на системноекровообращение. // Автореферат дисс. канд. мед.наук. Кишинев 1971.

5. Гикавый В.И. Фармакологическая коррекция растройств кровообращения икислородного баланса при острых артериальных гипотензиях. // Автореф. дис.докт. мед. наук.. Л.1987.

6. Мухин Е.А., В.И.Гикавый., Б.И.Парий «Гипертензивные средства». Кишинёв«Штиинца», 1983, p.89.

NUCOSAN –PRODUS VEGETAL AUTOHTON CUPROPIETĂŢI RADIOPROTECTOARE

1Vadim Gavriluţa, 1Victor Ghicavîi, 2Larisa Cotoneţ1Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

2Secţia radioterapie N1, IMSP IO(*- în baza proiectului programului de stat)

SummaryNucosan – indigenous vegetable product with radioprotective properties

The product „Nucosan” is walnut oil produced from local raw materials by cold pressingmethod. This product is rich in tocopherol, vitamins A, C, Zn and Cu minerals and participate inoxidation-reduction processes, is a powerful antioxidant that reduces free radical content. As a

320

result, it increases resistance to radiation, removes radionuclides, protects the body from theaction of carcinogenic substances.

RezumatProdusul „Nucosan”este ulei din miez de nucă, obţinut din materia primă locală, prin

metoda de presare la rece. Acest produs datorită conţinutului de tocoferol, vitamine A, C,minerale Zn şi Cu, participă la procesele de oxido-reducere fiind un antioxidant puternic carereduce conţinutul radicalilor liberi. În rezultat măresc rezistenţa organismului la iradiere, eliminăradionuclizii, protejază organismul de acţiunea substanţelor cancerogene.

Cuvinte – cheie: nucosan, ulieuri vegetale, ulei din miez de nucă, antioxidant,radioprotectoare.

ActualitateaÎn ultimii ani se determină o creştere a morbidităţii oncologice şi respectiv se modifică şi

muliplică metodele de tratament al maladiilor în cauză. Optimizarea tratamentului antitumoral sedesfăşoară în direcţia integrării diferitor metode de tratament, combinarea metodelor deradioterapie cu chimioterapie şi tratament chirurgical. Esenţial creşte şi rolul metodelor deradioterapie, cu perfecţionarea lor datorită acumulării de experienţă în tratamentul acestormaladii şi preferinţa lor de către pacienţi cu eschivarea de la metodele chirurgicale detratament[1, 2].

Dar necătând la perfecţionarea metodelor de radioterapie, utilizarea lor, ca şi mai înaintesunt însoţite de complicaţii, uneori destul de grave, care impun pacienţii să facă întreruperi încursul radioterapiei, s-au să renunţe la el.

Complicaţiile radioterapiei depind de localizarea tumorii, tipul de iradiere, volumultumoral, factorul timp, vârsta, starea clinica a pacientului, bolile asociate.

După timpul apariţiei lor, complicaţiile radioterapiei pot fi divizate în: acute (apar înprimele zile ale iradierii), precoce (apar după 7-10 zile de radioterapie) şi tardive (apar dupacâteva săptămâni până la 6 luni de la finisarea radioterapiei).

Complicaţii acute: stare de rău de raze - în primele zile de radioterapie se instalează:astenie, anorexie, cefalee, radiodermatita acută (hiperemia cutanata, depilare), radiomucita acută(hiperemia şi tumefierea mucoaselor cu dureri, greaţă şi vome, diaree, dureri abdominale).

Complicaţiile precoce sunt: căderea părului, astenie fizică moderată şi paloareategumentelor (datorită anemiei), risc crescut de infecţii (prin scaderea numărului de leucocite),sângerări diverse (prin scăderea numărului de trombocite).

Efectele secundare tardive: fibroza, radiodermatita cronică (piele fină, uscată), ulceraţii,fistule, insuficienţe de organe (plamâni - fibroză, măduva osoasă - aplazie, rinichi - nefrită, inimă- pericardită, ficat - hepatită, întârziere a creşterii la copii etc). O categorie particulară de efectesecundare sunt cele mutagene şi cancerigene. Radioterapia este încriminată în apariţia unorcancere secundare ce apar la ani de zile de la iradiere (leucemii, mielodisplazii, limfoame,sarcoame).[1, 2]

Din aceste considerente utilizarea produselor ce vor diminua gradul de manifestare acomplicaţiilor radioterapiei şi vor ameliora calitatea veţii pacienţilor este un domenui decercetare absolut necesar şi important.

ObiectiveleAprecierea eficacităţii şi inofensivităţii utilizării produsului „Nucosan” pentru profilaxia

complicaţiilor postiradiante precoce a mucoaselor organelor adiacente şi pielii regiunilor supuseradioterapiei la pacienţii oncologici cu tumori de divere localizări.

Sarcinile studiului1. Determinarea eficacităţii utilizării produsului „Nucosan” pe parcursul perioadei de

radioterapie a pacienţilor oncologici.

321

2. Evidenţierea efectelor adverse posibile ale preparatului.3. Stabilirea dozei şi schemei de administrare a produsului.

Materiale şi metodeStudiul a fost efectuat pe 30 pacienţi cu cancer al regiunii cap şi gât (preponderent cu

cancer laringian şi regiunii nazofaringelui) supuşi radioterapiei. Vârsta pacienţilor a variat de la40 până la 68 ani (în mediu de 52 ani). În procesul de studiu pacienţii au fost repartizaţi în 3grupe. Grupa de bază a fost constituită din10 pacienţi la care radioterapia a fost efectuată pefundalul utilizării produsul „Nucosan”, grupa de referinţă – formată din 10 pacienţi la care a fostefectuată radioterapia şi utilizat uleiul de cătină şi grupul martor– formată din 10 pacienţi careau fost supuşi radioterapiei fără utilizarea produselor în cauză.

Radioterapia a fost efectuată cu instalaţia TERABALT (ca sursă a servit Cobaltul-60).Durata şedinţelor a fost în mediu de 1 – 1,6 minute (cu o frecvenţă de 60 – 80 impulsuri peşedinţă). Pacienţii– au fost supuşi la 21 şedinţe de radioterapie la distanţă.

Pe parcursul perioadei de radioterapie pacienţii au fost supuşi supravegherii zilnice cucolectarea analizei generale a sângelui (la începutul şi sfârşitul radioterapiei).Regimul de dozare a produsului:

Produsul “Nucosan” a fost administrat peroral, în volum de 15 ml de 2 ori pe zi. Anteriorde utilizare a produsului, cavitatea bucală a pacienţilor a fost prelucrată cu soluţie de nitrofural(furacilină) de 0,02% s-au infuzie de muşeţel. Produsul a fost administrat zilnic, cu 4 zileanterior de la iniţierea radioterapiei şi pe tot parcursul ei.

Aprecierea eficacităţii utilizării produsului „Nucosan” a fost efectuată în dependenţă degradul de manifestare a afectării mucoaselor şi pielii regiunii date la pacienţii supuşiradioterapiei.Pentru aprecierea rezultatelor au fost selectaţi următorii indici:

- timpul apariţiei simptomelor afectării mucoasei cavităţii bucale (în dependenţă denumărul de şedinţe din cura de radioterapie);

- nivelul de exprimare a simptomelor;Pentru aprecierea gradului de exprimare a complicaţiilor postiradiante precoce din partea

regiunilor supuse iradierii, au fost repartizate pe grade - hiperemia şi edemul mucoasei cavităţiibucale conform următoarei scheme:

- Gradul I (+) - hiperemie şi edem neesenţial.- Gradul II (++) - o hiperemie şi edem al mucoasei de intensitate mică fără dureri în cazul

masticării.- Gradul III (+++) – o hiperemie şi edem al mucoasei de intensitate medie cu dureri numai

în cazul masticării, fără stoparea radioterapiei.- Gradul IV (++++) - o hiperemie şi edem al mucoasei foarte exprimate care provoacă o

dereglare gravă a procesului de masticare la pacienţi cu dureri insuportabile şi care auimpus stoparea şedinţelor de radioterapie.

De asemenea au fost înregistrate:- nivelul leucociemiei şi VSH-ului din analiza generală a sângelui

Prelucrarea rezultatelor obţinute a fost efectuată la calculator prin utilizarea normelorstatistice standarde din programul Excel. În calitate de parametrii statistici au fost utilizaţi M±m(media aritmetică şi eroarea standardă a mediei). Pentru calcului diferenţelor dintre grupe a fostutilizat criteriul Stident cu inerval de credibilitate de 95% şi 99% (indicele de adeverire p<0,05 şip<0,01).

Sinteza rezultatelor obţinuteUtilizarea produsului „Nucosan” a demonstrat o eficacitate înaltă în profilaxia

complicaţiilor mucoasei cavităţii bucale şi organele adiacente la pacienţii cu cancer laringiansupuşi tratamentului radiologic. Eficacitatea utilizării lui este adeverită prin faptul că,complicaţiile radioterapiei la pacienţii care au asociat acest produs apar cu 8 – 9 zile mai târziu,

322

coparativ cu cei care nu au folosit produsul deloc şi cu 2 – 3 zile mai târziu comparativ cupacienţii care au folosit uleiul de cătină (tab.1).

Tabelul 1

Deasemenea din tabelă se observă o diminuare a intensităţii şi durabilităţii durerilor culipsa epitelitei şi depunerilor de exudat fibrinos pe mucoasă cavităţii bucale la pacienţii dingrupul de bază, care pe perioada radioterapiei au utilizat produsulul „Nucosan”. La pacienţii careau utilizat în timpul radioterapiei uleiul de cătină au fost depistate depunerile de exudat fibrosaproximativ la toţi pacienţii, după gradul de exprimare au fost puţin mai superficiale comparativcu manifestările respective de la pacienţii din grupul martor. Aplicarea uleiului de cătină înregiunile depunerilor fibrinoase provoca o uscare mai exprimată a mucoasei cavităţii bucale cecauzează inconveniente sub formă de mici dureri la masticare. Respectiv din punct de vedere algradului de protecţie a mucoase cavităţii bucale, conform rezultatelor obţinute cel mai efectiveste considerat produsul „Nucosan”.

Gradele de exprimare a hiperemiei şi edemului mucoasei cavităţii bucale sunt prezentateîn tabel.

Din tabelă se observă vădit o diminuare a gradului de exprimare a edemului mucoaseicavităţii bucale la pacienţii supuşi radioterapiei regiunii date din gupul de bază care suplementarau utilizat pe parcursul curei de radioterapie a produsului „Nucosan”. Nivelul edemului la toţi10 pacienţi din acest grup a fost stabilit de gradul I caracterizat ca un edem de intensitate micăneesenţial. Rezultate similare de diminuare a gradelor de exprimare au fost obţinute şi în cazulhiperemiei mucoasei cavităţii bucale. Hiperemia cavităţii bucale, la pacienţii din grupul de bază afost apreciată de gradul I – la 5 pacienţi şi de gradul II la ceilalţi 5 pacienţi.

La pacienţii din grupul martor gradele de exprimare a edemului şi hiperemiei mucoaseisunt esenţial mai exprimate. Edemul şi hiperemia mucoasei la 7 pacienţi din acest grup a foststabilit de gradul III caracterizat ca un edem şi hiperemie de intensitate medie cu dureri numai încazul masticării, fără stoparea radioterapiei. I-ar 3 pacienţi au fost nevoiţi să stopeze pe operioadă de timp, cursul de radioterapie din cauza hiperemiei şi edemului mucoasei foarteexprimate care a provoacat o dereglare gravă a procesului de masticare cu dureri insuportabile.

Rezultate intermediare au fost obţinute la pacienţii care au utilizat în perioadaradioterapiei uleiul de cătină. La toţi pacienţii în mediu a fost stabilit Gradul II (++) demanifestare caracterizat printr-o hiperemie şi edem al mucoasei de intensitate mică fără dureri încazul masticării.

Indici şi simptome Grupul martor(n=10)

Crupulde referinţă

(n=10)

Grupulde bază(n=10)

Timpul apariţiei simptomelor(numărul de cure deradioterapie)

5±1,6 11±1,34 14±1,24

Nivelul de exprimare adurerilor permanente

puternice

periodice deintensitate

medie

periodiceneesenţiale

Apariţia epitelitei şidepunerilor de exudat fibrinos focare multiple unice lipsă

323

Tabelul N2Gradul de dezvoltare a hiperemiei şi edemului mucoasei

cavităţii bucale la pacienţii cu cancer laringian.

Pacienţi cu cancer laringianHiperemia

mucoasei cavităţiibucale

Edemul mucoasei cavităţiibucale

1 + +2 + +3 ++ +4 ++ +5 + +6 ++ +7 + +8 ++ +9 + +

Pacienţi din grupul de bază careau utilizat produsul „Nucosan”

10 ++ +1 ++++ +++2 +++ +++3 ++++ ++++4 +++ +++5 +++ +++6 +++ +++7 +++ +++8 +++ +++9 ++++ ++++

Pacienţi din grupul martor

10 +++ +++1 ++ ++2 ++ ++3 ++ ++4 ++ ++5 ++ ++6 ++ ++7 ++ ++8 ++ ++9 ++ ++

Pacienţi din grupul de referinţă

10 ++ ++

Rezultatele numărului de leucocite, nivelului VSH la pacienţii participanţi în studiu suntprelucrate statistic şi prezentate în tabelul N3.

Tabelul 3

Indicii hematologici Grupul martor(n=10)

Grupul dereferinţă (n=10)

Grupul de bază(n=10)

Nivelul leucocitelor însângele periferic 19 ± 1,4 11± 1,2 5 ± 1,14

Nivelul VSH-ului 15 ± 1,25 8± 1,23 4± 1,24

324

Conform rezultatelor din tabelă se determină o diminuare esenţială a numărului deleucocite şi nivelului VSH-ului la pacienţii din grupul de bază, care pe perioada curei deradioterpie a utilizat produsul “Nucosan”. Rezultate intermediare au fost obţinute în cazulutilizării uleiului de cătină.

Alte efecte ce ar determina manifestările unei reacţii adverse a produsului “Nucosan” peparcursul utilizării lui nu s-au determinat.

Concluzii1. Produsul „Nucosan” diminuiază esenţial gadul de manifestare al complicaţiilor

postiradiante precoce din partea mucoaselor şi organelor regiunilor supuse radioterapieila pacienţii oncologici.

2. Regimul de dozare: produsul „Nucosan” este utilizat zilnic câte 15 ml de 2 ori pe zi înperioada curei de radioterapie i-ar în perioada de recuperare a pacienţilor este recomandatîn doză de 15ml zilnic o dată pe zi.

3. Produsul „Nucosan” este bine tolerate de către pacienţi (în timpul testărilor nu au fostînregistrate efecte adverse) şi poate fi uilizate timp îndelungat.

Bibliografie1. Ролик И.С. Биологические препараты в реабилитации больных раком: руководство

для врачей. – М.: Арнебия, 2000.2. Видал, Лекарственные препараты в России, издание пятнадцатое, 20093. Kаприн А.Д., Семин А.В., Костин А.А., Эффективность препарата «Канефрон Н» у

онкологических больных получающих лучевую терапию на органы малого таза.Человек и лекарство, N5, том 15, 2007.

4. Р.У.Хабриев, Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучениюновых фармакологических веществ, Москва, 2006.

5. V.Simon, Radiatiile nucleare si mediul inconjurator, Casa Cartii de Stiinta, 2004.6. Mircea Oncescu, Conceptele radioprotectiei, Ed. Horia Hulubei, Bucuresti, 1996.

EFICACITATEA UTILIZĂRII DOVISANULUI ÎN TRATAMENTUL COMPLEX ALLEZIUNILOR ULCEROASE DUODENALE

Lilia Podgurschi1, Victor Ghicavîi1,Vadim Gavriluţa1,Ivan Butorov2, Doina Barba2

1Catedra farmacologie şi farmacologie clinică, 2Boli interne №6

SummaryThe efficacy of the Dovisan în the complex treatament of ulcerous duodenal lessionsComparative clinical efficacy of treatment with Dovisan- a vegetable produce-oil, in

association with the standard triple therapy has been studied in patients with ulcerous lessions ofthe duodenum. It has been established a better influence of the evolution of the ulcerous defectby an earlier disappearing of pain and dyspeptic syndromes and faster shrinking of the diameterof the defect, an earlier disappearing of inflammatory syndrome of the duodenal mucosa incomparison with the usage of standard therapy only.

RezumatDovisanul-uleiul din seminţe de dovleac în asociere cu terapia triplă standard pantoprazol-

claritromicină-amoxicilină la pacienţii cu leziuni ulceroase duodenale exercită influenţă maibenefică asupra evoluţiei leziunilor ulceroase, prin diminuarea mai precoce a sindromului algic şidispeptic, cicatrizarea mai intensă a leziunilor ulceroase, diminuare mai rapidă a procesuluiinflamator în mucoasă în comparaţie cu pacienţii, trataţi doar conform schemei clasice.

325

Ulcerul duodenal se plasează printre primele locuri în structura maladiilor tractuluidigestiv, reprezentând o problemă majoră atât din punct de vedere medical, cât şi socio-economic.

Numărul impunător de scheme de tratament ale ulcerului gastro-duodenal, actualmente, nurezolvă totuşi problema recidivelor şi complicaţiilor. Deaceea, cercetările în acest domeniucontinuie prin elaborarea şi utilizarea medicamentelor noi eficiente, inofensive şi puţincostisitoare. Una din direcţiile farmacoterapiei ulcerului peptic, constituie preparatelemedicamentoase gastro- şi citoprotectoare, ce accelerează capacitatea de regenerare a defectelorulceroase ale mucoasei. Datele ştiinţifice de ultima oră relevă, că utilizarea produselor vegetalebiologic active asigură efectul farmacologic maxim, contribuind la normalizarea şi stimulareaproceselor metabolice, majorarea capacităţilor adaptive ale organismului. Una din grupele depreparate, ce posedă acţiune citoprotectoare şi regeneratoare constituie uleiurile vegetale, aşa cauleiul de cătină albă, uleiul de măceş, uleiul din seminţe de struguri etc., care de mai mulţi ani sefolosesc în tratamentul complex la pacienţii cu ulcer gastro-duodenal.

Obţinerea medicamentelor din surse naturale, inclusiv vegetale, rămâne o direcţie foarteimportantă în sinteza noilor compuşi. Un interes deosebit prezintă sursele autohtone de produseindustriale, precum sâmburii de fructe, seminţe de struguri etc. Un interes deosebit pentrucercetătorii din republică prezintă seminţele de dovleac, din care s-a obţinut uleiul vegetal –Dovisan.

S-a constatat, că Dovisanul conţine aceeaşi compuşi ca şi uleiul de cătină, uleiul dinseminţe de struguri. Dovisanul este bogat în substanţe antioxidante: tocoferoli, flavonoizi, acizigraşi polinesaturaţi, care de rând cu acţiunea antioxidantă pronunţată participă la sintezaprostaglandinelor şi fosfolipidelor din structura membranelor celulare şi, astfel, poate intensificămecanismele de protecţie din mucoase şi piele.

Studiul Dovisanului efectuat în laboratorul catedrei farmacologie şi farmacologie clinică aUSMF „ Nicolae Testemiţanu” a demonstrat accelerarea regenerării şi epitelizarea focarelorafectate ale pielii fără fenomene de inflamaţie, cu formarea cicatricelor netede [5]. Aceste dateau fost confirmate clinic la utilizarea Dovisanului în tratamentul combustiilor. Dateleexperimentale şi clinice obţinute, cât şi ale literaturii despre utilizarea uleiurilor vegetale şicomponenţa asemănătoare a Dovisanului cu uleiul din seminţe de struguri şi cel de cătină albăetc., au iniţiat studierea efectului regenerator şi citoprotector în tratamentul leziunilor ulceroaseale mucoasei duodenale [2].

ScopulStudierea eficacităţii Dovisanului - ulei din seminţe de dovleac ca preparat citoprotector şi

regenerator în tratamentul complex al pacienţilor cu leziunile mucoasei duodenale: studiulinfluenţei asupra tabloului clinic şi endoscopic, influenţa asupra eradicării H. Pylori.

Materiale şi metodeÎn studiu au fost incluşi 30 de pacienţi (vârsta medie-34±3,0 ani) cu afecţiuni duodenale, la

care s-a determinat influenţa dovisanului asociat la schema de tratament standard claritromicină–pantoprazol – amoxicilină asupra dinamiei manifestărilor clinice, modificărilor endoscopice alemucoasei duodenale şi a eradicării infecţiei Helicobacter Pylori. Pacienţii au fost divizaţi în 2loturi în dependenţă de schema terapeutică utilizată: pacienţii lotului I au administratclaritromicină cîte 250 mg de 2 ori în zi, pantoprazol – 40 mg în zi, amoxicilină cîte 500 mg de 2ori în zi asociat cu preparatul „Dovisan” cîte o lingură de masă de 3 ori pe zi cu 30 - 40 minuteînainte de mese. Durata tratamentului a fost de 14 zile în dependenţă de evoluţia maladiei,rezultatele analizelor şi starea pacientului. Lotul II au constituit 10 pacienţi, care au primit doartratamentul standard: claritromicină - pantoprazol- amoxicilină. Tratamentul aplicat a corespunsterapiei de linia I conform Maastricht-2 şi -3, terapia “triplă”, considerată drept “standard de aur”în tratamentul ulcerului gastro-duodenal.

326

Rezultatele tratamentului au fost apreciate clinic şi endoscopic. Controlul endoscopic a fostefectuat până la iniţierea tratamentului, iar următoarele investigaţii endoscopice s-au efectuat lapacienţi peste 10±2,0 şi 20±1,0 zile la necesitate pentru aprecierea stării şi caracteruluicicatrizării defectului ulceros. În timpul endoscopiei se efectua biopsia ţintită a tunicii mucoaseidin regiunea periulceroasă şi din mucoasa antrală. Determinarea H.pylori s-a efectuat prin 2metode: microscopică şi ureazică, studiindu-se fragmentele colectate endoscopic. Eficienţaeradicării H. pylori a fost apreciată conform consensusului de la Maasticht – 2, nu mai devremede 4 săptămâni după finisarea administrării preparatelor antibacteriale şi antisecretoare.Determinarea pH-metriei sucului gastric s-a e efectuat după metoda cunoscută cu pH-metrul,care a determinat aciditatea în corpul şi partea antrală a stomacului. Aciditatea bazală s-a apreciatca foarte mărită la indicii 0,9-1,3; mărită la-1,4-1,9; medie -2,0-3,0; pH-acid -3,1-5,0;aclorhidrie-5,1-8,0.

RezultateLoturile de pacienţi examinate au fost omogene după sex, vârstă şi gravitatea evoluţiei

bolii.La internare în staţionar, sindromul algic şi manifestările dispeptice în formă de greaţă,

vomă, eructaţii cu aer şi alimente, senzaţie de acrime în gură s-au determinat cu aceeaşiintensitate la pacienţii din loturile martor şi de bază (p>0,1). Dimensiunile defectelor ulceroase,gradul de manifestare a gastritei depistate în timpul fibrogastroduodenoscopiei până la începutultratamentului, au fost similare la pacienţii ambelor loturi (tab. 1).

Tabelul 1Modificările inflamatoare şi dimensiunile defectelor ulceroase duodenale

Numărul de pacienţi şi tipul afecţiuniiLotul Ulcer duodenal (dimensiune) Eroziune (dimensiune)de bază (n=10) 15 (1,25±0,2 cm) 5 (0,32±0,1 cm)martor (n=10) 7 (1,27±0,1 cm) 3 (0,35±0,1 cm)

Eficienţa terapiei antiulceroase în ambele loturi a fost determinată prin obţinerea remisieiclinice şi endoscopice, perioada de cicatrizare a defectului ulceros şi gradul de eradicare ainfecţiei H. pylori. Analiza rezultatelor obţinute a demonstrat că pacienţii lotului de bază, ce ausuplimentat preparatul „Dovisan” la tratamentul de bază, s-a semnalat reducerea sau dispariţiaslăbiciunii, restabilirea apetitului şi ameliorarea somnului cu 2-3 zile mai rapid decât la lotulmartor de bolnavi, care au urmat doar tratamentul clasic triplu. Ameliorarea stării generale a fostînsoţită de diminuarea durerilor în regiunea epigastrică şi a manifestărilor dispeptice (Tabelul 2).

Din Tabelul 2 se observă, că abolirea completă a sindromului algic după 5 zile de trataments-a constatat la 7 pacienţi (70%) din lotul martor şi la 18 pacienţi (90%) din lotul de bază. Duratamedie de jugulare a sindromului algic în loturile martor şi de bază a constituit 7,5±0,2 şi 5,4±0,1zile respectiv ( p<0,001) (Tabelul 2).

Tabelul 2Eficienţa clinică comparativa a tratamentului la pacienţii cu ulcer duodenal

Loturile de bolnaviIndicii martor (n=10) de bază (n=20)Termenii medii de dispariţie a durerii, zile 7,5±0,2 5,4±0,1***Termenii medii de dispariţie a durerii la palpare, zile 8,0±0,2 6,2±0,2***Termenii medii de abolire a sindromului dispeptic, zile 4,5±0,2 3,6±0,1***Suspendarea s-mului algic peste 5 zile 7 (70%) 18 (90%)Suspendarea s-mului dispeptic peste 3 zile 8 (80%) 19 (95%)

Notă: *** - p<0,001 – diferenţa indicilor între datele loturilor studiate.

327

Dispariţia manifestărilor dispeptice după 3 zile de tratament s-a depistat la 8 pacienţi(80%) din lotul martor şi 19 pacienţi (95%) din lotul de bază (durata medie fiind de 4,5±0,2 şi3,6±0,1 zile, respectiv (p<0,001).

În ambele loturi s-a constatat o dinamie pozitivă a manifestărilor sindromului dispeptic:greaţa, voma, pirozisul, eructaţia, meteorizmul şi constipaţia (Tabelul 3). Din tabelul 3 se vede,că includerea preparatului „Dovisan” în tratamentul complex a contribuit la regresia completă asindromului dispeptic, în timp ce la bolnavii care au utilizat doar terapie de bază în câte 2 cazurise menţinea micşorarea apetitului, eructaţia şi constipaţia.

Tabelul 3Dinamica simptomelor sindromului dispeptic pe fondalul tratamentului

la pacienţii cu afecţiuni gastro-duodenale.Lotul martor (n=10) Lotul de bază (n=20)

Iniţial După tratament Iniţial După tratamentSimptoameAbs. % Abs % Abs % Abs %

Voma 3 30,0 - - 5 25,0 - -Greaţa 5 50,0 - - 10 50,0 - -Pirozisul 6 60,0 - - 12 60,0 - -Micşorarea apetitului 3 30,0 1 10,0 7 35,0 - -Eructaţii cu aer 3 30,0 1 10,0 8 40,0 - -Meteorism 2 20,0 - - 4 20,0 - -Constipaţii 2 20,0 1 10,0 6 30,0 - -

Datele prezentate permit să concluzionăm că medicaţia complexă cu preparatul „Dovisan”s-a dovedit mai eficace ca terapia triplă prin dispariţia mai rapidă a sindromului algic şidispeptic.

La toţi pacienţii cu afecţiuni duodenale examinaţi au fost constatate leziuni ale porţiuniiantrale a stomacului. De asemenea, la pacienţii studiaţi s-a depistat gastrită cu diferit grad deactivitate.

Conform diametrelor leziunilor mucoasei duodenale loturile de pacienţi erau omogene(Tabelul 4).

Dinamia modificărilor endoscopice ne-a permis să elucidăm, că la pacienţii din lotulmartor diametrul mediu al ulcerelor până la tratament a constituit 1,27±0,1 cm, care la 10±2,0 zide tratament la 5 din 7 pacienţi leziunea s-a cicatrizat complet (71,4%, p<0,001), ca la a 21±2,0zi să se producă cicatrizarea completă la toţi 7 pacienţi. La pacienţii din lotul de bază diametrulmediu al ulcerelor până la tratament a constituit 1,25±0,2 cm, care la a 10±2,0 zi de tratament s-acicatrizat complet la toţi 15 pacienţi (100,0%). E necesar de menţionat, că la toţi pacienţii, careau utilizat preparatul „Dovisan” s-au format cicatrice fine ale mucoasei duodenale.

Tabelul 4Influenţa tratamentului asupra dinamicii diametrelor ulceroase

Loturile de pacienţiMartor (n=10) De bază (n=10)Indicii

Ulcer Eroziune Ulcer EroziuneNr. de pacienţi 7 3 15 5Diamentrul iniţial 1,27±0,1

cm0,35±0,1

cm1,25±0,2

cm0,32±0,1

cmCicatrizare completă după10±2 zile 5 (71,4%) 3 (100%) 15 (100%) 5 (100%)

Cicatrizare completă după21±2 zile 2 (28,6%) 0 0 0

328

Afecţiunile duodenale erozive s-au cicatrizat la toţi pacienţii atât în lotul martor, cât şi înlotul de bază la ziua a 10±2,0 de tratament.

Un criteriu important al eficacităţii tratamentului în afecţiunile duodenale este eradicareainfecţiei cu H. pylori. La pacienţii incluşi în studiu a fost depistată infecţia cu H. pylori în 100%cazuri cu o distribuţie omogenă după gradul de infectare. Studiul efectuat a demonstrat cătratamentul administrat a redus numărul bolnavilor şi gradul de infectare cu H. pylori în ambeleloturi. Terapia triplă la pacienţii din lotul martor a contribuit la eradicarea completă la 8 din 10pacienţi (80,0%) şi incompletă la 2 pacienţi (20,0%), iar la bolnavii din lotul de bază, care ausuplimentat preparatul „Dovisan”, eradicarea completă a survenit la toţi pacienţii (Tabelul 5).

Tabelul 5Influenţa tratamentului antiulceros asupra dinamicii eradicării H. pylori în mucoasa.

Lotul martor (n=10) Lotul de bază (n=20)După tratament După tratamentIndicii Iniţial Eradicare

completăEradicareparţială

Iniţial Eradicarecompletă

Eradicareparţială

Prezenţa H. pylori 10(100%)

8(80%)

2(20%)

20(100%)

20(100%) 0

Gradul deinfectare H.pylori (un/op)

0,28±0,04 0 0,03±0,01*** 0,29±0,05 0 0

Notă: ***- p<0,001 – diferenţa indicilor iniţiali şi după tratament.

La pacienţii din loturile studiate s-a diagnosticat o populare mai intensă a mucoaseigastrice cu H. pylori. La pacienţii din lotul martor gradul de infectare cu H. pylori a constituit0,28±0,04 un/op până la tratament, iar după tratamentul timp de 14 zile acesta s-a redus până la0,03±0,01 un/op (cu 89%, p<0,001). La bolnavii din lotul de bază acest indice s-a redus de la0,29±0,05 un/op până la 0, adică a avut loc eradicarea completă a infecţiei (tab. 8).

Este cunoscut faptul că mucusul care acoperă mucoasa stomacului şi a duodenului,prezintă un strat de 1-1,5 mm, ce include glicoproteine (fucoza, galactoza, glucozamina, acidulN-acetilneuraminic). Procesele fizico-chimice din mucoasă împiedică pătrunderea ionilor dehidrogen în straturile profunde. Hidrogenul, care în normă pătrunde în stratul superficial almucoasei în cantităţi mici parţial se cuplează cu grupele carboxilice ale glicoproteinelor şi înmare parte cu bicarbonaţii din straturile mai profunde ale mucoasei. Cantitatea de ioni de H- caredifuzează prin membrană mucoasă este limitată şi este direct proporţională cu concentraţieaglicoproteinelor şi bicarbonaţilor în mucus.

Aprecierea eficacităţii clinice a schemelor de tratament utilizate la pacienţii din loturilemartor şi de bază peste 10 şi 14 zile de observaţie a demonstrat o dinamică pozitivă atât în lotulmartor, cât şi în lotul de bază, dar totuşi a variat în funcţie de tratamentul administrat. S-aconstatat o evoluţie mai benefică a clinicii afecţiunilor gastro-duodenale la bolnavii, ce ausuplimentat preparatul „Dovisan” la schema triplă standard de tratament

Astfel, după 10 zile de tratament, eficienţă clinică (conform scării intensităţii a 10simptome gastro-intestinale de bază după Gubergriţ) la pacienţii din lotul de bază a constituit80% în comparaţie cu 60% la bolnavii care au administrat doar tratament standard. După 14 zilede tratament, eficienţa clinică a fost de 1,3 ori mai mare la bolnavii care au inclus preparatul„Dovisan” în tratamentul complex faţă de cei ce au urmat doar terapia standard. Eficacitateaclinică după 2 săptămâni de tratament la bolnavii din lotului de bază a fost de 100% faţă de 90%la pacienţii din lotul martor.

Astfel, includerea în terapia triplă standard a preparatului „Dovisan” creşte semnificativeficienţa acesteia, contribuie la reducerea simptomaticii afecţiunilor gastro-duodenale, dispariţiasau diminuarea manifestărilor inflamatorii din zona gastro-doudenală şi normalizareaparametrilor stresului oxidativ, ce asigură micşorarea riscului apariţiei recidivelor maladiei.

329

Eficienţa clinică înaltă, răspunsul adecvat la tratament a indicilor stresului oxidativ, suportareabună şi inofensivitatea înaltă a preparatului „Dovisan” sunt argumente în favoarea utilizării pelarg a preparatului în terapia complexă a bolnavilor cu afecţiuni gastro-duodenale.

Toleranţa la „Dovisan” a fost satisfăcătoare – efecte adverse nu au fost semnalate.Preparatul „Dovisan” este un produs natural autohton, obţinut prin tehnologii

contemporane. Preparatul este inofensiv şi posedă proprietăţi citoprotectoare, regeneratoare şiantioxidative. Acestea se manifestă prin ameliorarea mai evidentă a simptomelor clinice,creşterea gradului de eradicare a infecţiei cu H. pylori, diminuarea proceselor lipoperoxidării şiactivarea potenţialului antioxidant, ceea ce argumentează utilizarea preparatului „Dovisan” întratamentul complex al pacienţilor cu afecţiuni gastro-duodenale. Asocierea preparatului„Dovisan” la schema standard de tratament a demonstrat un efect terapeutic eficient cu unavantaj economic semnificativ.

Concluzii1. Preparatul „Dovisan” în asociere cu terapia triplă standard exercită influenţă benefică asupra

evoluţiei afecţiunilor gastro-duodenale prin diminuarea mai precoce a sindroamelor algic şidispeptic în comparaţie cu pacienţii, trataţi conform schemelor clasice.

2. Includerea preparatului „Dovisan” în tratamentul standard al pacienţilor cu afecţiuni eroziv-ulceroase ale zonei gastro-duodenale contribuie la cicatrizarea completă a leziunilorulceroase peste 10 zile la 100% cazuri cu formarea de cicatrice fine, pe când doar tratamentulstandard – 71,4% cazuri după 10 zile şi în 100% cazuri doar după 3 săptămâni de tratament.

3. Asocierea preparatului „Dovisan” la tratamentul standard al afecţiunilor eroziv-ulceroasegastro-duodenale a contribuit la eradicarea completă a infecţiei H. pylori peste 14 zile în100% cazuri faţă de 80% în lotul martor.

Bibliografie1. Dejica D. Stresul oxidativ în bolile digestive. Ulcerul gastric şi duodenal. Actualităţi în

medicina internă, Helicon, Timişoara, 1993, p.209-211.2. Ghicavîi V., Gavriluţa V., Ciocîrlan A. Principiile active esenţiale din uleiuri vegetale. În:

Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei. Ştiinţe medicale.Chişinău,I (24), 2010, p.94-97.3. Виноградова Т.А. , Гажев Б.Н. и др. Полная энциклопедия практической фитотерапии ,

Москва: Олма-Пресс, Санкт-Петербург, Валерии СПД, 1998, с. 640.4. Ланкин В.З., Тихазе А.К. Концентрационная инверсия антиоксидантного и

прооксидантного действия ß – каротина в тканях in vivo. // Бюллетеньэкспериментальной биологии и медицины, 1999, №128,(9), с. 314-316

5. Гикавый В.И., Гаврилуца В.В. Тыквенное масло - источник биологических активныхвеществ с регенерирующими свойствами. В: Материалы научно-практическойконференции «Равнодействие», Минск, 2010, с.54-56.

6. Титов В.Н. Олеиновая жирная кислота. Олеиновые, линолевые и леноленовые липо-протеины низкой плотности. B: Клиническая лабораторная диагностика, 2006, №6, c.3-13.

330

TRATAMENTUL COMPLEX CU IMUPURIN AL FORMELOR SIMPTOMATICE ŞIASIMPTOMATICE ÎN HIV SIDA

Ina Pogonea1, Nicolae Bacinschi1, Victor Ghicavîi1, Svetlana Popovici2

Catedra farmacologie şi farmacologie clinica, USMF „Nicolae Testemiţanu”1, ChişinăuIMSP Dispensarul Dermatovenerologic Republican2

(* lucrarea a fost îndeplinită în cadrul Programului de Stat)

SummaryComplex treatment with imupurin in symptomatical and asymptomatical

types of AIDS HIVEntomologic drugs exerted significant influence on the nonspecific resistance of the body

humoral and cellular immunity. In that way, entomologic drug contributed to the normalizationof lymphocytes B and T. Simultaneously, considerable changes in the population of Tlymphocytes take place, with the increase of Th, responsible for the formation of interleukines,with subsequent activation of B-lymphocytes, their blasttransformation and production ofimmunoglobulins.

Entomologic drug has contributed to amelioration of clinical picture evolution,diminishing of viral quantity (ARN HIV) and transaminases activity in patients with AIDS HIVinfection.

Key words: entoheptin, imupurin, adenoprosin, imuheptin, entomologic, immunity,hepatoprotection, anti-inflammatory.

RezumatO nouă strategie în medicină reprezintă entomoterapia – tratamentul cu produşi activi

obţinuţi din diferite etape de dezvoltare a insectelor (ouă, pupe, larve). Preparatele de origineentomologică exercită o influenţă semnificativă asupra rezistenţei nespecifice a organismului,asupra imunităţii umorale şi celulare, contribuind la normalizarea funcţiilor limfocitelor B şi T.Concomitent au loc modificări importante ale populaţiilor limfocitelor T, cu majorarea Th,responsabile de formarea interleukinelor cu activarea în continuare a limfocitelor B, cublasttransformarea lor şi producerea de imunoglobuline.

Preparatul entomologic a contribuit la ameliorarea evoluţiei tabloului clinic, diminuareaîncărcăturii virale (ARN HIV) şi activitatea transaminazelor la bolnavii cu infecţia HIV SIDA.

Cuvinte cheie: entoheptin, imupurin, adenoprosin, imuheptin, entomologic, imunitate,hepatoprotecţie, anti-inflamator

Imunodeficienţele reprezintă o problemă acută a contemporanităţii. Infectia HIV SIDAeste o maladie grava nu numai din punct de vedere al tabloului clinic asimptomatic, pericolulcrescut de contaminare, dar si a lipsei pîna in prezent a unui tratament adecvat. Pentru studiulunui nou preparat în tratamentul HIV SIDA în lume se cheltuie 824 de milioane - 1 miliard deeuro

Un domeniu nou în imunofarmacologie sunt produsele entomologice – preparate bazate pesistemul imunitar al insectelor. Specialiştii acordă o atenţie tot mai mare insectelor, clasificate încirca 1,5 mln. de specii, număr cu mult mai mare decât al plantelor. Insectele prezintă interes nunumai datorită diversităţii lor, dar şi modului de a reacţiona şi a se apăra în anumite condiţii alemediului. În activitatea lor, oamenii s-au ciocnit mai mult cu consecinţele negative aleimpactului insectelor; totodată însă, în unele situaţii, insectele sau formele lor de dezvoltare(larvele, pupele etc.) le-au salvat viaţa [1, 2, 3].

Tratamentul infectiei HIV SIDA este axat împotriva replicării retrovirusului si stimulăriiimunităţii. Administrarea imunomodulatoarelor în tratamentul pacienţilor cu HIV SIDA multtimp a fost un exerciţiu, la rezolvarea caruia unii savanţi se uitau destul de sceptic. Insa studiimai recente au demonstrat că imunomodulatoarele pot contribui la ameliorarea stării acestorpacienţi, la micşorarea încărcăturii virale şi la prelungirea vieţii lor. Se consideră oportună

331

administrarea imunomodulatoarelor pentru stimularea CD8+ T celulelor. De asemeneaimunomodulatoarele pot contribui la micşorarea infecţiilor asociate pe fondal de imunodepresievirală. Numeroase proiecte de cercetare europene au demonstrat posibila utilizare aimunomodulatoarelor în tratamentul HIV SIDA, care contribuie la micşorarea cantităţii deAMPc si proteinkinazei A1 tip I (PKAI), care cresc evident la pacienţii infectaţi şi contribuieulterior la distrugerea celulelor albe ale sângelui (4).

În cadrul catedrei Farmacologie şi farmacologie clinică a USMF “Nicolae Testemiţanu” aufost elaborate şi sintetizate preparate entomologice din insecte de ordinul Lepidoptera, familiaLemantria la diferite stadii de dezvoltare. Studiile s-au efectuat în cadrul Programului de Stat„Elaborarea şi implementarea noilor preparate farmaceutice în baza utilizării materiei primelocale”, în baza a două proiecte: „Produse entomologice cu acţiune hepatoprotectoare,imunomodulatoare şi antiinflamatoare” pentru anii 2007–2008 şi „Utilizarea imupurinului înprofilaxia stărilor imunodeficitare dobândite” pentru anii 2009 – 2010.

Unul dintre produsele studiate este imupurinul, obţinut din insectele sus-numite la staduiulde pupă, care conţine în componenţa sa un bogat complex lipoproteic.

Scopul studiului: elucidarea posibilităţii administrării imupurinului în profilaxia şitratamentul complex al pacienţilor cu imunodeficienţe în infecţia HIV SIDA.

Materiale si metodeStudiul a inclus 12 pacienţi cu infecţie HIV, dintre care 2 cu formă asimptomatică şi 10 cu

formă simptomatică, asociată cu maladii concomitente (1 -cu HVB + HVC, 1 - cu herpes zoster,2 - cu TBC pulmonară diseminată, 2 - cu HVB, dintre care 1 cu sarcoma Kapoşi, 3 – cucandidoză orofaringiană, 1 - cu psoriazis şi candidoză orofaringiană). Unsprezece pacienţi auprimit imupurin câte 300 mg/zi, asociat cu TARV. Un pacient a primit doar imupurin, timp de 9luni.

Pe toată perioada studiului, pacienţii au fost examinaţi clinic şi anamnestic. Pentruconfirmarea infecţiilor virale au fost efectuate investigaţii serologice:-decelarea markerilor ARNHIV, markerilor hepatitei virale C ( anti-HVC tot.), hepatitei virale B ( Ag HBs, anti-HBcorsumar). Pentru aprecierea evoluţiei hepatitei s-au determinat parametrii biochimici: AlAT,bilirubina totală, proba cu timol.

S-a efectuat analiza generală a sângelui, cu determinarea numărului eritrocitelor,leucocitelor şi trombocitelor, conţinutului hemoglobinei şi indicelui de culoare.

Pentru aprecierea imunodeficienţei s-au efectuat investigaţii imunologice: determinareamarkerului de suprafaţă specific infecţiei HIV CD4.

Schema prescrierii tratamentului. Toţi pacienţii au făcut tratament cu imupurin (6 – 3luni, 4 – 6 luni, iar 2 au insistat să continue tratamentul timp de 9 luni – câte 2 capsule a 150 mgdupă 2 ore de la cină. Studiul s-a efectuat fără placebo. Pacienţii au participat în studiu benevol.Indicii clinici şi paraclinici s-au determinat o dată la trei luni.

RezultateE necesar de menţionat că simptomatologia clinică a bolnavilor era destul de săracă. Pe

parcursul tratamentului, acuzele pacienţilor simptomatici au dispărut. Toate maladiile asociate nus-au acutizat, rămânând în stadiul de remisie completa pe parcursul tratamentului. Pacientul cuHIV în asociere cu herpes zoster nu a avut recidive herpetice.

După 3-4 luni de la iniţierea tratamentului cu imupurin s-a determinat creşterea procentuluilimfocitelor T-helper (CD4) - de la 296,7±95 pana la 302±88, (p>0,05), iar la un pacient CD4 acrescut de la 635 la 807% la a 6-a lună de tratament (tab.1).

332

Tabelul 1Dinamica creşterii CD4 la pacienţii cu HIV

Parametrii Până la tratament După 3-4 luniCD4 296,7±95% 302±88%

p>0,1

Începutul tratamentului cu imupurin s-a determinat ARN HIV la toţi pacienţii:: (la 9,cantitatea de ARN HIV era <400, la 1– 576, la 1 –5670, la 1–35 400). Din cauza devierii mari aindicilor, nu a fost posibilă efectuarea statisticii. Astfel, spre finele lunii a 4 –a, 11 pacienţi aveauARN HIV <400.

Pacientul nr. 3 a refuzat TARV şi a iniţiat tratamentul cu imupurin, fără tratament de baza.Astfel, se observă o dinamică pozitivă a maladiei, cu micşorarea încărcăturii virale de la 35 400până la 2 500 după 4 luni, iar după 9 luni – <400 (micşorarea cantităţii de CD4 nu s-a determinat,rămânând la datele iniţiale (346) după 3 luni, iar după 9 luni, CD4 era 900 u.c.) (tab.2).

Tabelul 2Dinamica încărcăturii virale ARN HIV în Infecţia HIV peste 4 luni

După tratament s-a observat o micşorare a dimensiunilor ficatului la 3 pacienţi, caresufereau de hepatite virale. La iniţierea tratamentului, activitatea AlAT era crescută la 2 pacienţi.Astfel, la un pacient cu HVC, valoarea iniţială a AlAT era 113,6 mmol/L, iar după 4 luni arevenit la 18,0 mmol/L. La acelaşi pacient, proba cu timol s-a micşorat de la 8,1 un. până la2,5 un. spre finele lunii a 4-a de tratament. La pacientul al doilea care suferea de HVC+HVB,iniţial activitatea AlAT a constituit 95,7mmol/L, iar după 3 luni de tratament cu imupurin s-amicşorat până la 79,5 mmol/L. Proba cu timol la acest pacient s-a redus de la 7,1 un. la 5,8 un. lafinele lunii a 3-a de tratament. La toţi pacienţii, bilirubina totală era în limitele normei şi nu asuferit modificări pe fundalul tratamentului cu imupurin.

La examinarea iniţială, numărul de eritrocite, conţinutul de hemoglobină şi indicele deculoare au fost normale si nu s-au modificat după tratament. La începutul tratamentului, numărulleucocitelor era scăzut micşorat (sever) la 2 pacienţi (2,5 x109/L şi 2,9 x109/L), dar care dupătratament el a crescut la ambii pacienţi până la 3,7 x109/L. La ceilalţi 10 pacienţi, modificări nus-au constatat.

Pe parcursul tratamentului, pacienţii nu au avut nici o reacţie adversă sau alte manifestărinedorite. Toţi pacienţii au suportat bine tratamentul şi nici unul nu a refuzat tratamentul.

Concluzii1. Pe fondal de tratament cu imupurin a pacienţilor cu HIV SIDA s-a micşorat încărcătura

virală ARN HIV, s-a ameliorat simptomatologia clinică, s-a determinat o creştere avaloarei markerului de suprafaţă CD4, care relatează o optimizare a tratamentului;

2. S-a determinat compatibilitatea imupurinului cu preparate antiretrovirale (TARV),folosite ca tratament specific de bază in Infecţia HIV;

Pacienţii trataţi cu imupurinARNHIV

1 2 3Fără

TARV

4 5 6 7 8 9 10 11 12

Iniţial<400 5670 35400 <400 <400 <400 <400 567 <400 <400 <400 <400

Dupătratam. <400 <400 2500 <400 <400 <400 <400 <400 <400 <400 <400 <400

333

5. Reiesind din micşorarea incarcaturii virale ARN HIV pe fondal de tratament cu imupurin,putem conchide reducere riscului de contaminare cu infecţia HIV a partenerilorinfectaţilor.

6. Acţiunea benefică a tratamentului cu imupurin se manifestă in lunile a 3-4 de la iniţiereatratamentului, efectul optimal (creşterea CD 4 pâna la valorile normale şi micşorareaîncărcăturii virale (ARN HIV <400) determinându-se la a 4-6-ea lună de tratament.

7. S-a determinat reducerea in volum a ficatului cu normalizarea activităţii transaminazelorşi probei cu timol;Inofensivitatea şi eficacitatea preparatului contribuie la optimizareatratamentului farmacoterapeutic al stărilor patologice imunodeficitare si maladiiloroportune.

Bibliografie1. Chernysh S.I., Filatova N. ., Chernysh N.S., Nesin A.P. „Cytotoxic activity of blowfly

Calliphora vicina hemocytes.” J Insect Physiol, 2004, Sep;50(9):777-781.2. Chiu H., Gardner C.R., Dambach D.M. et al. „Role of tumor necrosis factor receptor 1

(p55) in hepatocyte proliferation during acetaminophen-induced toxicity in mice.”Toxicol. Appl Pharmacol, 2003 Dec. 1; 193(2)218-227.

3. Gao B., Jeong W.I., Tian Z. „Liver: An organ with predominant innate immunity”.Hepatology, 2007, Dec. 31; 47:729–736.

4. McPherson E., E. Mejia, M. Ragasa, et.al., Immunomodulation therapy and solubleinterleukin-2 receptor (sIL-2R) levels in patients with HIV- myeloma (HIV-M, triclonalgammopathy) treated with biaxin-pentoxifylline-decadron (BPD), Journal of ClinicalOncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No 16S (June 1Supplement), 2005: 6739.

UNELE ASPECTE METABOLICE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERIIIZOTURONULUI ŞI DIAZEPAMULUI CU OXIGENUL HIPERBARIC

Eduard Cheptea, Veaceslav GonciarCatedra Farmacologie şi farmacie clinică, Centrul Ştiinţific al Medicamentului

SummarySome metabolic aspects of the izoturone and diazepam association

interaction with hyperbaric oxygenIn the experiments on rats the aspects of the izoturone and diazepam association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied. HBO (6ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids, total phospholipids,total cholesterol, esterified cholesterol, fatty nonesterified acids, total lipoproteins, α+γ-lipoproteins, β-lipoproteins, cholesterol of lipoproteins. Association of the izoturone (20 mg/kg)and diazepam (5 mg/kg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content ofesterified cholesterol and the increase of total phospholipids. A complex metabolic interaction ofthe level of lipidic and lipoproteinic metabolism on the simultaneous prescription of izoturoneand diazepam combination and HBO was revealed. In some of cases the association of izoturoneand diazepam and HBO reciprocally normalized the modification of parameters of lipidicmetabolism, in other pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effectsaccumulation.

RezumatÎn experimente pe şobolani au fost studiate aspectele metabolice ale interacţiunii asocierii

izoturon şi diazepam cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic. OHB (6ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale, fosfolipide totale,

334

colesterol total, colesterol esterificat, acizi graşi neesterificaţi, lipoproteine totale, α+γ-lipoproteine, β-lipoproteine, colesterol al lipoproteinelor. Asocierea izoturonului (20 mg/kg) şidiazepamului (5 mg/kg) în condiţii normobarice a micşorat concentraţia plasmatică de colesterolesterificat şi a majorat de fosfolipide totale. La administrarea concomitentă a asocieriiizoturonului şi diazepamului cu OHB s-a observat o interacţiune complexă la nivelulmetabolismului lipidic şi lipoproteic. În unele cazuri combinaţia şi OHB normalizează reciprocmodificările indicilor metabolismului lipidic, în altele – agenţii farmacologici acţionează similar,manifestând tendinţă de acumulare a efectelor.

ActualitateaOxigenul hiperbaric (OHB) actualmente are o aplicare largă în tratamentul complex al

diferitelor maladii şi intoxicaţii [11, 20, 6, 8, 35, 14, 22, 32, 27, 21, 29, 30, 33], însă posibilitateapotenţială a evoluţiei efectelor nefaste, chiar până la intoxicaţie cu oxigen, limitează aplicarealargă a acestei metode [29, 33, 15, 4, 3, 26, 7, 1]. În scopuri curative OHB se utilizează, deregulă, în asociere cu alte medicamente, care pot modifica acţiunea acestuia asupra organismului.OHB, la rândul său, poate modifica efectul farmacologic al medicamentelor [31]. Analizadetaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte şi animalelor cu diversepatologii, efectuată pe parcursul a mai multor ani, a servit drept temelie [23] în fundamentareaconcepţiei metabolice a acţiunii OHB, care ulterior a fost desfăşurată [24, 25, 30, 33]. Multeprobleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate în ample şi valoroasecercetări de specialitate [3, 4, 7, 11, 15, 30, 14, 33], însă aspectul metabolic al interacţiuniimedicamentelor cu OHB, profilaxia efectelor toxice ale OHB în aceste lucrări sunt descriseinsuficient. Conform concepţiei sus-numite, evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată, în temei,de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de cătreradicalii liberi care se formează în exces [28, 15, 3, 33, 34, 12, 9, 19]. În literatura de specialitatesunt comunicări despre modificări esenţiale ale metabolismului lipidic, cauzate de OHB în regimtoxic [10, 13, 16, 17]. Totodată, reişind din aceste considerente, diagnosticul şi profilaxia acţiuniitoxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor indicilormetabolismului respectiv. În comunicările anterioare s-a demonstrat, că asocierea izoturonului cudiazepamul previne pe deplin sindromul convulsiv cauzat de OHB. Prezintă interes investigareainteracţiunii combinaţiei izoturon şi diazepam cu oxigenul hiperbaric la nivelul metabolismuluilipidic.

ObiectiveleS-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi diazepam

cu OHB la nivelul metabolismului lipidic, urmărind să evaluăm rolul acestora în asemenea efecteşi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a organismului laaplicarea OHB.

Material şi metodeProgramul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de animale, şobolani albi

masculi cu masa corporală 180-250 g, ce s-a întreţinut în condiţii atmosferice obişnuite – lotulintact (martorul 1). Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice – lotulneprotejat (martorul 2). Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectatintraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 ml/kilocorp. Următorul lot (martorul 3) a cuprinsanimalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mg/kg şi diazepam 5 mg/kg. Şobolaniidin acest lot s-au întreţinut în condiţii atmosferice obişnuite. Animalelor din lotul 4 li s-a injectatdeasemenea intraperitoneal izoturon şi diazepam într-aceleaşi doze cu 10-15 min înainteaşedinţei de hiperoxibarie. Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen înbarocamera S-203 cu volumul de 0,45 m3 în regimul 6 ata 50 min. Compresiunea şidecompresiunea au alcătuit câte 10 min. După decompresiune şobolanii erau decapitaţi, iarsângele colectat. În sânge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

335

reactive „Lahema” (Cehia), a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP, β-LP),colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP, CS β-LP) după metoda [5]. Nivelulfosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul în ele a fosforului [18], colesterolului totalprin metoda bazată pe reacţia Liberman-Burhard [18], colesterolului esterificat prin metoda cudigitonină [18], acizilor graşi neesterificaţi după reacţia de culoare cu cupral [2], trigliceridelorprin reacţia de culoare cu acidul cromotropic [18]. Rezultatele de investigaţie au fost supuseanalizei statistice, folosind criteriul „t” Student.

Rezultate şi discuţiiDupă cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab. 1), OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+30,6%), FL totale (+27,3%), CS esterificat (+55,3%), CS total(+29,5%), acizi graşi neesterificaţi (+67,5%) şi practic n-a influenţat nivelul de TG. Despreacţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB în regim toxic au comunicat [10, 13, 16,17]. OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de LP totale (+35,4%) şi a fracţiunilor lor(tab. 2). Aşa, nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 31,4%, β-LP cu 47,7%. În aceste condiţii s-a majoratconsiderabil conţinutul de CS al LP totale (+38,5%) şi al fracţiunilor lui în lipoproteinelerespective. Astfel, concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu 31,9%, de CS al β-LP cu 47,8%.

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei, probabil, este rezultatul creşterii nivelului deFL totale, CS total, CS esterificat şi acizi graşi neesterificaţi. Posibil, sporirea procesului lipoliticeste legată de activarea de către stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale, glanda tiroidă şi, probabil, altele. Afară de aceasta, modificărilemetabolismului lipidic, provocate de OHB, sunt legate, posibil, de efectul membranotrop aloxigenului, influenţa radicalilor liberi, intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc.

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS total poate fi rezultatul eliberării dincomponentele lipoproteice respective, dar şi a biosintezei de novo. Creşterea nivelului de FL,observată în condiţiile stresului hiperoxic, ca şi în alte tipuri de stres, este însoţită de sporireaconcomitentă a conţinutului de CS total ce, posibil, indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice în membranele biologice şi, prin urmare, microviscozităţii bistratului lipidic. Biosintezasporită, deasemenea, poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice. Majorarea concentraţiei deFL şi CS, care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi, astfel, împiedică activarea excesivăa POL, se poate atribui la mecanismele de protecţie, îndreptate spre reducerea oxidabilităţiilipidelor membranare. Probabil, hiperbetalipoproteinemia şi hipercolesterolemia sunt rezultatuldereglării funcţiei B-receptorilor. Posibil, OHB dereglează funcţia B-receptorilor cu careinteracţionează apo-B lipoproteinele, ce conduce la creşterea nivelului acestora. Pe de altă parte,probabil, OHB provoacă modificări calitative ale apo-B, care pierd capacitatea de a interacţionacu B-receptorii. Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate lămuri prin intensificareaesterificării colesterolului în plasmă prin activarea enzimei lecitin-colesterol-acil-transferaza(LCAT). Această reacţie se manifestă şi în alte forme de stres-sindroame. Păstrarea conţinutuluide TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe fondal de lipoliză sporită, probabil,este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL). Ca confirmare a acesteia este majorarea concen-traţiei de acizi graşi neesterificaţi. Posibil, majorarea conţinutului acestora poartă un caracter detransportare şi este consecinţa măririi tonusului sistemului simpatoadrenal, care conduce lamobilizarea resurselor de lipide cu ajutorul hidrolizei TG din depozitele adipoase şi ieşireaacizilor graşi liberi în plasma sanguină. Modificări analogice au loc şi în alte tipuri de stres.

Se poate presupune, că creşterea cantităţii de LP de densitate înaltă sub influenţa OHB,este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor, care duce la scăderea accepţiei CSde către hepatocite. Afară de aceasta, posibil, OHB modifică calitativ apo-E. Micşorareacantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau detransformarea sporită în alfa-lipoproteine.

336

Tabelul 1Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea asocierii izoturonului şi diazepamului cu OHB (6 ata 50 min)

IndiciiNr.ord.

Condiţiileexperimentului Lipidele totale, g/l Fosfolipidele totale, g/l Trigliceridele,

g/lColesterolul esterificat,

mmol/l1. CAO+apă purificată 3,24±0,14

(31)1,32±0,05

(25)0,33±0,02

(29)0,94±0,06

(37)2. O2+apă purificată 4,23±0,25*

(20)1,68±0,08*

(16)0,32±0,03

(26)1,46±0,012*

(21)3. CAO+izoturon+diazepam 3,19±0,15

(10)1,67±0,05*

(10)0,34±0,03

(10)0,6±0,07*

(10)4. O2+izoturon+ diazepam 3,64±0,21

(10)1,41±0,03**

(10) ***0,42±0,05

(10)0,87±0,09** (13) ***

Tabelul 2Indicii metabolismului lipoproteic la interacţiunea derivaţilor izotioureici cu OHB

IndiciiNr.ord.

Condiţiileexperimentului LP totale, g/l α+γ-LP, g/l β-LP,

g/lCS LP totale,

mmol/lCS α+γ-LP,

mmol/lCS β-LP,mmol/l

1. CAO+apă purificată 2,6±0,08(53)

1,94±0,08(53)

0,66±0,059(53)

1,69±0,049(53)

1,004±0,041(53)

0,69±0,03(53)

2. O2+apă purificată 3,52±0,25*(18)

2,55±0,21*(18)

0,975±0,087*(18)

2,34±0,16*(18)

1,324±0,109*(18)

1,02±0,09*(18)

3. CAO+izoturon+diazepam 2,82±0,18(16)

2,08±0,15(16)

0,726±0,082(16)

1,84±0,12(16)

1,09±0,08(16)

0,75±0,08(16)

4. O2+izoturon+diazepam 3,19±0,23* (14)

2,18±0,23(14)

1,003±0,074* (14) ***

2,22±0,13* (14) ***

1,13±0,12(14)

1,09±0,08* (14)***

Notă: * - P < 0,05 în comparaţie cu animalele intacte; ** - P < 0,05 în comparaţie cu animalele neprotejate; *** - P < 0,05 în comparaţie cu indicii respectivi la administrarea numai a preparatelor; CAO - condiţii atmosferice obişnuite;

- în paranteze este indicat numărul animalelor.

337

Homeostazia CS membranelor celulare în stare normală se menţine cu ajutorul funcţionăriiadecvate a sistemului plasmatic de transport al CS. Sistemul indicat este reprezentat de LP, caretransportă CS în celulă, beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile deextragerea colesterolului din membranele celulare – alfa-lipoproteinele. Toate lipoproteinelerealizează transportul TG şi esterilor CS. După pătrunderea în patul vascular, transformareaulterioară a LP (până la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţiaconcretă a apo-lipoproteinei în particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime.Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat(exogenă sau endogenă). Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei, iarnivelul acestor proteine în sânge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de maideparte. Acţiunea a două enzime, care participă la modificarea moleculelor lipidice –lipoproteinlipaza (LPL) şi LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP,lipidele cărora sunt substrate pentru acţiunea enzimelor. La nivelul organismului integru,activitatea proceselor care catalizează LPL şi LCAT, se efectuează pe calea reglării adaptive decătre hormoni (insulină, glucocorticoizi, estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor, careînfăptuiesc funcţia de activatori sau inhibitori ai enzimelor sus-numite. Aceste sistemeenzimatice sunt unele din cele mai vulnerabile locuri în metabolismul lipidelor în patul vascular.

Metabolismul lipidic, mai întâi de toate, se reglează de SNC. Scoarţa cerebrală manifestăacţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC – sistemelesimpatic şi parasimpatic, fie prin glandele endocrine. Probabil, hiperoxia intervine înmetabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şiindirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului.

Izoturonul în asociere cu diazepamul, pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuatsemnificativ nivelul de colesterol esterificat(-40,4%) şi de fosfolipide totale (-16,1%). În acestecondiţii s-a depistat micşorarea conţinutului de lipide totale cu 14% şi creşterea trigliceridelor cu31,25%, însă diferenţa s-a dovedit a fi neveridică. Studiul influenţei combinaţiei asupramodificărilor lipoproteinogramei, provocate de oxigenul comprimat, denotă tendinţă de scădere anivelului lipoproteinelor totale (-9,4%), alfa+gama-lipoproteinelor (-14,5%), colesteroluluilipoproteinelor totale (-5,2%), colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor (-14,7%), pe cândconţinutul de beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor s-a modificat nesemnificativîn direcţia majorării. În comunicările anterioare (2010) s-a demonstrat, că izoturonul şidiazepamul în majoritatea cazurilor a inversat efectele oxigenului hiperbaric asuprametabolismului lipidic şi lipoproteic. Comparând combinaţia după efectul antilipolitic şiantilipoproteinemic, se poate constata, că ea nu are prioritate atât faţă de izoturon, cât şi faţă dediazepam. Combinaţia izoturonului cu diazepamul în condiţii atmosferice obişnuite a micşoratesenţial concentraţia sanguină a colesterolului esterificat (-36,2%) şi a majorat – a fosfolipidelortotale (+26,5%). Nivelul lipidelor totale şi al trigliceridelor practic n-au suferit modificări.Conform comunicărilor anterioare, separat nici izoturonul, nici diazepamul nu descrescconcentraţia de colesterol esterificat, dimpotrivă – manifestă tendinţă de majorare. Aceeaşidirecţie de acţiune s-a observat şi în privinţa fosfolipidelor totale. Izolat preparatele reducneesenţial nivelul fosfolipidelor totale. Indicii metabolismului lipoproteic în aceste condiţii n-ausuportat modificări considerabile. S-a depistat numai o creştere nesemnificativă a nivelului delipoproteine totale (+8,4%), alfa+gama-lipoproteine (+7,2%), beta-lipoproteine (+10%),colesterol al lipoproteinelor totale (+8,8%), colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (+8,5%) şicolesterol al beta-lipoproteinelor (+8,7%). Comparând influenţa separată a izoturonului şidiazepamului asupra metabolismului lipoproteic, se poate menţiona că primul sporeşte veridicconcentraţia de CS al LP totale şi CS al beta-LP, iar al doilea scade – al alfa+gama-LP şi CS alalfa+gama-LP. Este important de marcat, că preparatele în asociere corectează reciprocmodificările menţionate.

Hiperoxibaria pe fondalul acţiunii asocierii izoturonului şi diazepamului a micşorat veridicconcentraţia de fosfolipide totale (-15,6%) şi a majorat a colesterolului esterificat(+45%).Totodată a avut loc o creştere nesemnificativă a nivelului de lipide totale (+14%) şi trigliceride

338

(+23,5%). Astfel, oxigenul comprimat a modificat efectele asocierii în direcţie opusă. Dacă secompară acţiunea hiperoxiei asupra efectelor preparatelor administrate separat, atunci tendinţaacţiunii se păstrează afară de trigliceride, concentraţia cărora este majorată de hiperoxie.

Oxigenul hiperbaric pe fondalul acţiunii combinaţiei a produs majorarea veridică aconţinutului de lipoproteine totale (+13,1%), beta-lipoproteine (+38,1%), colesterol allipoproteinelor totale (+20,6%) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+45,3%). În privinţaconcentraţiei de alfa+gama-lipoproteine şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor s-a observatnumai o sporire neesenţială. Mai sus s-a demonstrat că combinaţia în condiţii normobarice amanifestat tendinţă de majorare a indicilor metabolismului lipoproteic. Hiperoxia pe acest fondala acţionat într-aceeaşi direcţie cu asocierea, intensificând efectele ei.

Comparând acţiunea hiperoxiei asupra preparatelor administrate separat, conformcomunicărilor anterioare, se poate observa că pe fondalul izoturonului hiperoxia nu produceschimbări esenţiale a metabolismului lipoproteic. Se poate menţiona numai în unele cazuritendinţe de a influenţa într-aceeaşi direcţie, de exemplu, în privinţa beta-LP şi CS beta-LP. Ce sereferă la diazepam, nu are loc o astfel de tendinţă, dimpotrivă, într-o măsură sau alta ea poartă uncaracter contrar.

Analizând datele obţinute, se poate conchide, că a fost demonstrată o interacţiunecomplexă a asocierii izoturon+diazepam cu oxigenul hiperbaric în regim toxic la nivelulmetabolismului lipidic şi lipoproteic. Oxigenul comprimat în majoritatea cazurilor a provocatmodificări esenţiale atât cantitative, cât şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şilipoproteic. Totodată, şi combinaţia studiată influenţează într-o măsură sau alta parametriirespectivi. De menţionat, că la administrarea concomitentă a combinaţiei în multe cazuri s-aobservat corecţia modificărilor metabolice, provocate de OHB cu ajutorul asocierii, care aacţionat contrar hiperoxiei, în alte cazuri agenţii acţionau într-aceiaşi direcţie sau nu le-aumodificat. Comparând interacţiunea izoturonului şi diazepamului administrate separat cuoxigenul hiperbaric, în majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenulcomprimat. Astfel, confruntând combinaţia după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic, sepoate constata, că ea nu are prioritate atât faţă de izoturon, cât şi faţă de diazepam.

Concluzii1. Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale, fosfolipide totale, colesterol total, colesterol esterificat, acizi graşi neesterificaţi,lipoproteine totale, alfa+gama-lipoproteine, β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelortotale şi fracţiunilor lor.

2. Combinaţia izoturonului cu diazepamul în condiţii normobarice a produs descreştereaconţinutului plasmatic de colesterol esterificat şi a majorat a fosfolipidelor totale. Nivelullipidelor totale, al trigliceridelor şi parametrilor metabolismului lipoproteic în aceste condiţiinu au suportat modificări considerabile.

3. La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi diazepamului cu oxigenulhiperbaric s-a observat o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şilipoproteic. În unele cazuri combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciprocmodificările indicilor metabolismului lipidic, în altele – agenţii farmacologici acţioneazăsimilar manifestând tendinţă de acumulare a efectelor.

Bibliografie1. Clark J.W., Lambertsen C.J. Pulmonary oxygen toxicity: a review. //Pharmacological

Rewies, v.23, N2, 1971, p.37-133.2. Duncnhe N.G. The colorimetric microdetermination of non-esterified fatty acid in plasma.

//Clin. Chim acta, 1964, 8, 2, p.122-125.3. Frank L. Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review) //Free

radical Biology and medicine.- 1991.- vol. 11.- N.5.- p.463-494.4. Jenkinson S.G. Oxygen toxicity (Review). //New Horizons.- 1993.- Vol. 1, N.4.- p.504-511.

339

5. Reisz Gh. Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a lipoproteinelorfracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă. //Viaţa Medicală, 1967, vol. XIV, nr. 32, p.1551-1556.

6. Santamaria J.P., Wiliams E.T., Desautels D.A. Hyperbaric oxygen therapy in pediatrics.//Advances in Pediatrics.- 1995.- nr. 42.- p. 335-366.

7. Stogner S.W., Payne D.K. Oxygen toxicity. //Annals of Pharmacotherapy.- 1992.- V.26.-N.12.- P.1554-1562.

8. Weiss L.D., Van Meter K.W. The applications of hyperbaric oxygen therapy in emergencymedicine. //American Journal of Emergency Medicine.- 1992.- 10 (6).- P. 558-568.

9. Альвьев В.А., Столяр В.П., Яковлев Н.В. Окислительный стресс в здоровых легкихпри терапевтических режимах ГБО. В кн.: Баротерапия в комплексном лечении иреабилитации раненых, больных и пораженных. Санкт-Петербург.- 2009.- с. 9-10.

10. Бачинский Н.Г. //Фармакология нитроглицерина, обзидана и изоптина при сочетанномприменении с кислородом под повышенным давлением. Автореф. дисс. канд. мед.наук.- Ярославль.- 1986.- 20 с.

11. Бураковский В.И., Бокерия Л.А. Гипербарическая оксигенация в сердечно-сосудистойхирургии.- М.: «Медицина», 1974.- 336 с.

12. Воробьев К.П. Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО.//Вопросы гипербарической медицины.- М.- 2007.- №1-2.- с. 18-19.

13. Гаснаш В.Б. //Фармакологическое исследование нероболила в условиях кислорода подповышенным давлением: Автореф.дисс.канд.мед.наук.- Ярославль.- 1988.- 25 с.

14. Гипербарическая медицина. //Под ред. Д. Матьё. М. Бином. Лаборатория знаний.-2009.- 720 с.

15. Гипербарическая фармакология: фармакология гипероксических состояний. /МухинЕ.А., Кептя Э.Б., Николай С.Л. и др.- Кишинев: «Штиинца», 1985.- 120 с.

16. Гончар В.И.//Фармакологическое исследование преднизолона в условияхгипербарической оксигенации: Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Ярославль.- 1985.-28 с.

17. Дубченко В.В. //Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации:Автореф.дисс.канд.мед.наук.- Ярославль.- 1984.- 22 с.

18. Колб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической химии. Минск: «Беларусь».-1982.- 366 с.

19. Колесничеснко И.В., Левин Г.Я., Боровков Н.Н. Влияние оксигенобаротерапии нагемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической болезньюсердца. В кн.: Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больныхи пораженных. Санкт-Петербург.- 2009.- с. 22.

20. Колосюк-Выхрова Т.В., Трихлеб В.И., Ляшенко В.Г. Место ГБО при интенсивнойтерапии инфекционных заболеваний. //Вопросы гипербарической медицины.- 2007.-№1-2.- с. 37-38.

21. Кулешов В.И., Тюрин В.И. Оксигенобаротерапия В кн.: Восстановительное лечение.-Санкт-Петербург.-1997.-с. 108-138.

22. Левина О.А., Ромасенко М.В., Крылов В.В. и др. Гипербарическая оксигенация вкомплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга. В кн.:Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных.Санкт-Петербург.- 2009.- с. 25-26.

23. Леонов А.Н. Метаболические механизмы гипербарической оксигенации. Воронеж.-1980.- с. 161-168.

24. Леонов А.Н. Естественнонаучные элементы теории гипербарической медицины.Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза. //Гипербарическая физиология имедицина.- 1997.-№1.- с. 14-21.

25. Леонов А.Н. Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к гипероксии.//Вопросы гипербарической медицины.- 2007.- №1-2.- с. 24-25.

26. Лисовская Н.А. Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у больного

340

А., 44 лет. В кн.: Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых,больных и пораженных. Санкт-Петербург.- 2009.- с. 28-29.

27. Лягин С.В., Лукич В.Л., Ломакин В.В. Использование гипербарической оксигенациипри ишемической болезни сердца. //Вопросы гипербарической медицины.- 2007.- №1-2.- с. 28-29.

28. Очерки гипербарической фармакологии //Мухин Е.А., Кептя Э.Б., Матковский К.Л. идр. Кишинев: «Штиинца», 1978.- 124 с.

29. Петровский Б.В., Ефуни С.Н. Основы гипербарической оксигенации. .- М.:«Медицина», 1976.- 344 с.

30. Петровский Б.В., Ефуни С.Н., Демуров Е.А., Родионов В.В. Гипербарическаяоксигенация и сердечно-сосудистая система.- М.: «Наука», 1987.- 328 с.

31. Резников К.М. Влияние гипербарической оксигенации на действие фармакологическихсредств. В кн.: Метаболические механизмы гипербарической оксигенации. Воронеж.-1980.- с. 28-34.

32. Ромасенко М.В., Левина О.А., Крылов В.В. и др. Гипербарическая оксигенация (ГБО)при неотложных хирургических заболеваниях. //Вопросы гипербарической медицины.-2007.- №1-2.- с. 41-43.

33. Руководство по гипербарической оксигенации. /Под ред. С. Н. Ефуни. - М.: «Медици-на», 1986.- 416 с.

34. Савилов П.Н., Яковлев В.Н. Свободно-радикальные процессы и гипероксическийсаногенез. В кн.: Баротерапия в комплексном лечении раненых, больных ипораженных.- Санкт-Петербург.- 2006.- с.53.

35. Сосюкин А.Е., Щербак С.Г., Дорошенко В.А. и др. Клиническая эффективностьгипербарической оксигенации в лечении различных заболеваний и отравлений. В кн.:Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных.Санкт-Петербург.- 2000.- с. 27-28.

INFLUENŢA PREPARATELOR ENTOMOLOGICE ASUPRA STRESULUI OXIDATIVÎN AFECŢIUNILE HEPATICE TOXICE.

Nicolae BacinschiCatedra farmacologie şi farmacologie clinică

Universitatea de Sta de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

SummaryThe influence of entomological drugs on oxidativ stress in the toxic liver diseasesEntoheptin, imuheptin, less imupurin prevent the hepatotoxic action of CCl4 and

paracetamol through maintainance of total antioxidant activity and diminishing of initial, ofintermediate and final hydroperoxides fromation

RezumatEntoheptinul, imuheptinul şi, într-o măsură mai mică, imupurinul preîntâmpină acţiunea

hepatotoxică a CCl4 şi paracetamolului prin menţinerea activităţii antioxidante totale şidiminuarea formării hidroperoxizilor iniţiali, intermediari şi finali.

Cuvinte cheie: preparate entomologice, entoheptin, imuheptin, imupurin, afecţiunehepatică, stres oxidativ, proprietăţi hepatoprotectoare

ActualitateaMaladiile hepatice de diferită geneză au constituit una din primele dovezi ale implicării

stresului oxidativ în patogeneza diferitor afecţiuni. Studiile experimentale şi clinice audemonstrat implicarea speciilor reactive ale oxigenului (SRO) în dezvoltarea şi evoluţia

341

leziunilor hepatice, cum ar fi cele alcoolice, toxice, medicamentoase sau virale, precum şi dinciroza hepatică şi biliară, bolile colestatice şi cele metabolice, carcinomul hepatic (Dejica D.,2001). Ficatul, datorită rolului esenţial în metabolizarea compuşilor exo- şi endogeni, este expusunui stres oxidativ continuu cu epurarea SRO datorită conţinutului important de antioxidanţienzimatici şi non-enzimatici.

Actualmente hepatitele virale şi toxice reprezintă o problemă importantă a hepatologieiatât din punct de vedere al diagnosticului, cât şi al tratamentului. În ultimele decenii a crescutvădit incidenţa leziunilor toxice ale ficatului produse de xenobiotice, inclusiv de toxiceindustriale (tetraclorura de carbon, tricloretan etc.) şi medicamente (analgezice antipiretice,antiinflamatoare nesteroidiene, citostatice, antituberculoase, antibiotice, antiaritmice, preparatehormonale etc.). Un loc separat îl ocupă hepatitele toxice induse de tetraclorura de carbon(utilizat în diferite ramuri ale industriei) şi paracetamolul (component frecvent al preparateloreliberate fără prescripţie medicală) (Венгеровский А.И., Саратиков А.С., 1991, КуценкоC.А., 2002, Grigorescu T., 2004). În acest context un interes deosebit prezintă elucidareaeficacităţii hepatoprotectoarelor în leziunile toxice ale ficatului şi optimizarea utilizării lor. Uncompartiment separat reprezintă studiul influenţei preparatelor cu presupusă acţiunehepatoprotectoare asupra dezvoltării şi evoluţiei stresului oxidativ, care va permite de a elucidastarea sistemului pro- şi antioxidant şi direcţiile prioritare de corecţie a lor. Studiileexperimentale au demonstrat, că stresul oxidativ în afecţiunile toxice este responsabil dedezvoltarea sindromului citolitic, colestatic şi al intoxicaţiei endogene, precum şi a dereglărilormetabolice şi morfologice (Login C., 2009; Noguiera C.W. et al., 2009, Lee M.K. et al , 2009;Cemek M. et al., 2010, Uzma N.et al., 2010)..

În ultimele decenii, de rând cu spectrul larg de preparate hepatoprotectoare studiate, la unnivel ştiinţific şi metodologic avansat se efectuează cercetări pentru o argumentare minuţioasă aeficacităţii preparatrelor din această grupă în baza unor recomandări unificate.

E bine cunoscut faptul, că plantele medicinale au fost şi continuă să fie o sursă importantăde obţinere a preparatelor hepatoprotectoare. În ultimii ani un interes deosebit prezintăsubstanţele biologic active obţinute din insecte, studiul aprofundat al cărora va deschide undomeniu nou de utilizare a produselor naturale în practica medicală. Folosirea empirică a unorinsecte în tratamentul unor maladii actualmente tinde să fie pusă pe o bază ştiinţifică, insecteleservind o sursă bogată de substanţe biologic active. Elucidarea acestora va deschide noiperspective, care cu ajutorul procedeelor biotehnologice şi ingineriei genetice va da posibilitatede a obţine preparate noi, inclusiv hepatoprotectoare.

În baza celor expuse s-au iniţiat studii experimentale şi clinice a unor produse obţinutedin insecte la diferite etape de dezvoltare (ouă, pupe, larve) în vederea studierii proprietăţilorfarmacologice (hepatoprotectoare, imunomodulatoare, antiinflamatoare, antivirale, antibacterieneetc.).

Scopul lucrării a constat în studiul influenţei prepartelor entomologice asupra unorparametri ai stresului oxidativ în afecţiunile hepatice toxice.

Obiectivele1. Elucidarea dinamiei proceselor de peroxidare lipidică în ficat la utilizarea prepartelor

entomologice în afecţiunile toxice experimentale.2. Determinarea influenţei entoheptinului, imuheptinului şi imupurinului asupra stării

sistemului antioxidant în leziunile hepatice toxice.

Materiale şi metodeStudiile experimentale au fost efectuate pe 84 şobolani albi, masculi şi femele, cu masa

150 – 250 g. Animalele au fost repartizate în două serii. În prima s-a studiat influenţaentoheptinului, imuheptinului şi imupurinului la pretratarea timp de 7 zile asupra conţinutuluihidroperoxizilor iniţiali (HPLi), intermediari (HPLm) şi finali (HPLf) în ficat şi activităţii

342

antioxidante totale (AAT) a plasmei şi nivelul ceruloplasminei şi carnozinei în ser dupăadministrarea intraperitoneală a tetraclorurii de carbon 0,4 ml/kg la a 7-a zi. Animalele au fostsubdivizate în 5 loturi: I-ul – martor; al II-lea – CCl4 0,4 ml/kg soluţie 50% în doză unică la a 7zi; al III-lea – entoheptin 50 mg/100g timp de 7 zile intragastral + CCl4 0,4 ml/kg soluţie 50% îndoză unică la a 7 zi; al IV-lea – imuheptin 50 mg/100g timp de 7 zile intragastral + CCl4 0,4ml/kg soluţie 50% în doză unică la a 7 zi; al V-lea – imupurin 50 mg/100g timp de 7 zileintragastrl + CCl4 0,4 ml/kg soluţie 50% în doză unică la a 7 zi;. În seria a doua s-a stuiatinfluenţa preparatelor entomologice asupra parametrilor respecivi după administrarea la a 7 zi adozelor toxice de paracetamol. Animalele au fost subdivizate în 5 loturi: I-ul – martor; al II-lea –paracetamol în doză unică de 500 mg/kg intraperitoneal la a 7 zi; al III-lea – entoheptin 50mg/100g timp de 7 zile intragastral cu injectarea la a 7-a zi a dozei unice de 500 mg/kgparacetamol intraperitoneal; al IV-lea – imuheptin 50 mg/100g intragastral timp de 7 zile +paracetamol în doză unică de 500 mg/kg intraperitoneal la a 7 zi;; al V-lea – imupurin 50mg/100g intragastral timp de 7 zile + paracetamol în doză unică de 500 mg/kg intraperitoneal laa 7 zi. La a 8-a zi s-au determinat indicii respectivi. Datele obţinute au fost prelucrate statisticdupă criteriul t-Student.

Stresul oxidativ reprezintă un dezechilibru dintre genararea de radicali liberi şiantioxidanţi şi constituie o reacţie patologică tipică organismului în diferite patologii. Din acestecomsiderente cercetarea stresului oxidativ (a nivelului hidrperoxizilor, produselor peroxidăriilipidice şi a connţinutului antioxidanţilor) prezintă un interes în evoluţia maladiilor şi stărilorpatologice. Pentru a caracteriza pulul heterogen al diferitor clase de antioxidanţi se foloseşte onoţiune integrală nespecifică – activitatea antioxidantă totală (AAT). Aceasta permite a aprecia ocomponentă integrală ce caracterizează potenţialul posibil al acţiunii antioxidante a tuturorcomponenţilor ce se află în lichidul biologic nu separat, ci ininteracţiunea între ele în sistemulbiologic compus, luând în consideraţie sinergismul cooperativ al acţiunii lor antioxidante şiimplicaţiile antioxidanţilor necunoscuţi, rar întâlniţi sau cu efect minor (Беляков Н.А.,Семесько С.Г., 2005). Determinarea AAT presupune nu determinarea uneia sau mai multorsubstanţe, ci a activităţii antioxidante funcţionale, ce poate fi remodelată în sistemul convenabilunde au loc reacţiile oxidative. Orice metodă de determinare a AAT în lichidele biologice sebazează pe utilizarea istemului ce constă minim din 2 componente: generatorul de radicali liberişi detectorul lor. Introducerea în sistem a captatorului radicalilor liberi sau substanţelor ceinfluenţează concentraţia sau starea catalizatorului va produce micşorarea radicalilor liberi, ce seva răsfrânge asupra detectorului lor. Astfel, AAT se determină după capacitatea de a inhibaformarea radicalilor liberi. În aceasta constă sensul analizei inhibitoare, iar principiul ei de bază– concurenţa dintre antioxidantul lichidului biologic şi indicator pentru oxidator sau mai precisradicalul liber.

Activitatea antioxidantă totală este nu pur şi simplu suma activităţii diferitor antioxidanţi,aceasta este un parametru ce se modifică dinamic, determinat de interacţiunea dintre fiecarecomponent. Efectul cooperativ al antioxidanţilor asigură o protecţie mai mare de atacurileradicalilor liberi decât fiecare component (Беляков Н.А., Семесько С.Г., 2005).

Cercetarea AAT a lichidului biologic are semnificaţie clinică (diagnostică şi prognostică).O importanţă mai mare au nu valorile absolute ale AAT, ci dinamica lor pe durata procesuluipatologic. AAT nu manifestă nici specificitate antioxidantă, nici nozologică, dar poate fi unul dincriteriile efective de control al evoluţiei maladiei, în dezvoltarea căreia un rol primordial revineproceselor POL, precum şi de selectare individuală a terapiei medicamentoase şi apreciereaeficacităţii tratamentului în practica medicală.

Ceruloplasmina reprezintă o proteină plasmatică cu proprietăţi antioxidante, care sesiuntetizează în ficat şi în alte organe (limfocite, pulmoni, creier, uter etc.) (Логинов А.С. идр.., 1998). Ceruloplasmina transferă formele toxice ale fierului (Fe2+) în cele netoxice (Fe3+),inhibă generarea radicalilor hidroxil (OH-), reacţionează cu superoxidul (O.-) şi peroxidul dehidrogen (H2O2), inhibă lipoperoxidaza dependentă de fier şi, astfel, împiedică peroxidareaacizilor graşi nesaturaţi şi inactivarea enzimelor ce conţin grupe tiolice (SH) [Костюченко А.Л.,

343

и др.., 2002]. În acelaşi timp, ceruloplasmina se consideră un indicator al capacităţii de inhibiţie aproceselor de peroxidare a lipidelor (POL), care se intensifică şi stau la baza patogenezei maladiilorşi stărilor patologice. Afecţiunile hepatice, inclusiv cele toxice, se caracterizează prin activareaproceselor de formare a radicalilor liberi şi POL cu acumulare de produse intermediare şi finale(dialdehida malonică, conjugaţii dienici, bazele SHIF etc.), cu dereglarea funcţiilor şi stabilităţiihepatocitelor [Kaur G et al., 2006, Chandan B.K et al., 2007, Lee K.J. et al., 2007, Wu Z.M. etalş., 2007, Венгеровский А.И. и др., 2000, Гутникова А.Р. . и др., 2003]. Una din verigilepatogenetice, în aceste cazuri, reprezintă dezvoltarea endotoxemiei ce iniţiază sau susţineprocesele POL.

Rezultate şi discuţiiLa modelarea afecţiunii hepatice prin CCl4 s-a constatat o tendinţă de micşorarea a

conţinutului HLPi şi HLPm cu o creştere nesemnificativă a HLPf (tab.1). La administrareahepatotoxicului la animalele pretratate timp de 7 zile cu entoheptin în doza de 50 mg/100g s-adepistat o diminuare semnificativă a nivelului hidroperoxizilor. Astfel, la şobolanii trataţi cuentoheptin în comparaţie cu lotul control (CCl4 0,4 ml/kg) concentraţia HLPi s-au redus de la0,68 ± 0,07 până la 0,29 ± 0,05, cea a HLPm de la 0,61 ± 0,07 până la 0,3 ± 0,03 şi cea a HLPfde la 0,26 ± 0,02 până la 0,15 ± 0,02 (P < 0,05). Efect similar asupra nivelului hidroperoxizilorîn leziunea toxică a ficatului indusă prin CCl4 s-a relevat şi la pretratarea animalelor timp de 7zile cu imuheptin (tab.1). Imupurinul în aceste condiţii nu modifica esenţial efectelehepatotoxicului (tab.1 ).

La administrarea dozei toxice de paracetamol (500 mg/kg) s-a depistat o tendinţă demicşorare a HLPi şi de majorarea a HLPm şi HPLf (tab.1). La utilizarea preventivă aentiheptinului timp de 7 zile s-a constatat o diminuare mai accentuată a HLPi cu o inversare aefectului hepatotoxicului faţă de HLPm şi HLPf (tab.1). Imuheptinul în aceste condiţii acontribuit la o reducere semnificativă a HLPi de la 0,65 ± 0,15 până la 0,31 ± 0,04, a HLPm de la0,72 ± 0,2 până la 0,39 ± 0,05 şi a HLPf de la 0,24 ± 0,04 până la 0,16 ± 0,02 (P < 0,05).Imupurinul, utilizat timp de 7 zile nu a modificat caracterul influenţei paracetamolului asupranivelului hidroperoxizilor (tab.1).

La administrarea tetraclorurii de carbon (CCl4) în doza unică de de 0,4 ml/kg nu s-auconstatat devieri semnificative în nivelul activităţii antioxidante totale (AAT) (tab.2). Lainjectarea hepatotoxicului după utilizarea preventivă a entoheptinului în doza de 50 mg/100gtimp de 7 zile s-a relevat o majorarea a AAT faţă de lotul intact ( de la 44,74 ± 1,92 până la53,59 ± 1,79 P < 0,05 ) şi cel cu CCl4 ( de la 45,74 ± 3,68 până la 53,59 ± 1,79 P> 0,05). Încondiţii similare imuheptinul şi imupurinul practic nu influenţau nivelul AAT la şobolani dupăadministrarea dozelor toxice de CCl4 (tab.1).

În cazul modelării afecţiunii heptice toxice prin paracetamol s-a constatat o diminuare anivelului AAT de la 44,74 ± 1,92 în lotul intact până la 38,51 ± 2,69 (P> 0,05). Entoheptinul şiimuheptinul la administrarea preventivă timp de 7 zile au contribuit la anihilarea efectuluiprooxidant al hepatotoxicului relevat prin normalizarea AAT (tab.2). Imupurinul în acestecondiţii nu a modificat efectul hepatotoxic al analgezicului antipiretic, nivelul AAT fiind similarcu cel depistat la animalele pretratate cu paracetamol (tab.2).

Astfel, rezultatele obţinute ne denotă, că entoheptinul restabileşte nivelul AAT în cazuladministrării dozelor toxice de paracetamol şi îl majorează la urilizarea CCl4. În acelaşi timpimuheptinul nu influenţează AAT la acţiunea hepatotoxică a CCl4 şi preîntâmpină diminuarea eiîn cazul paracetamolului. Imupurinul practic nu modifică acţiunea ambelor hepatotxice asupraAAT.

La injectarea dozelor toxice de CCl4 s-a constatat o micşorare a nivelului ceruloplasmineiîn ser de la 108,7 ± 9,2 până la 99,5 ± 7,0 (P>0,05). La administrarea preventivă timp de 7 zile apreparatelor entomologice conţinutul ceruloplasminei în ser era mai mic decât la animaleleintacte şi cele din lotul cu afecţiune hepatică (tab.2).

344

Tabelul 1 Modificarea conţinutului hidroperoxizilor (HLPi, HLPm, HLPt) în ficat înafecţiunile hepatice toxice

Nr GrupeleNumărulşobolani-

lorHLPi HLPm HLPf

1 Intact 12 0,71± 0,04 0,68 ± 0,04 0,21 ± 0,02

2 CCl4(0,4 ml/kg ) 7 0,68 ± 0,07

P1-2 > 0,050,61 ± 0,07P1-2 > 0,05

0,26 ± 0,02P1-2 > 0,05

3

Entoheptin (50mg/100g)

7 zile + CCl4 (0,4ml/kg)

9

0,29 ± 0,05P1-3 < 0,001P2-3 < 0,001

0,3 ± 0,03P1-3 < 0,001P2-3 < 0,05

0,15 ± 0,02P1-3 > 0,05P2-3 < 0,05

4

Imuheptin(50mg/100g)

7 zile + CCl4 (0,4ml/kg)

10

0,31 ± 0,04P1-4 < 0,001P2-4 < 0,001

0,35 ± 0,03P1-4 < 0,05P2-4 < 0,05

0,17 ± 0,02P1-4 > 0,05P2-4 < 0,05

5

Imupurin(50mg/100g)

7 zile + CCl4 (0,4ml/kg)

10

0,63 ± 0,05P1-5 > 0,05P2-5 > 0,05

0,67 ± 0,05P1-5 > 0,05P2-5 > 0,05

0,25 ± 0,03P1-5 > 0,05P2-5 > 0,05

6 Paracetamol (500mg/kg) 7 0,65 ± 0,15

P1-6 > 0,050,72 ± 0,2P1-6 > 0,05

0,24 ± 0,04P1-6 > 0,05

7

Entoheptin(50 mg/100g)

7 zile + paracetamol(500 mg/kg)

10

0,53 ± 0,07P1-7 < 0,05P6-7 < 0,05

0,57 ± 0,09P1-7 > 0,05P6-7 > 0,05

0,21 ± 0,03P1-7 > 0,05P6-7 > 0,05

8

Imuheptin(50mg/100g)

7 zile + paracetamol(500 mg/kg)

10

0,31 ± 0,04P1-8 < 0,001

P6-8 < 0,05

0,39 ± 0,05P1-8 < 0,05P6-8 > 0,05

0,16 ± 0,02P1-8 > 0,05P6-8 > 0,05

9

Imupurin(50mg/100g)

7 zile + paracetamol(500 mg/kg)

10

0,65 ± 0,06P1-9 > 0,05P6-9 > 0,05

0,68 ± 0,07P1-9 > 0,05P6-9 > 0,05

0,24 ± 0,03P1-9 > 0,05P6-9 > 0,05

Paracetamolul, administrat în doze de 500 mg/kg a contribuit la majorarea neesenţială aconţinutului ceruloplasminei în ser de la 108,7 ± 9,2 până la 119,1 ± 19,6 (P>0,05). Utilizareatimp de o săptămână a entoheptinului a determinat o creştere nesemnificativă a niveluluiproteinei respective în ser atât faţă de lotul intact, cât şi cel de control (tab.2). Imuheptinul şiimupurinul în aceste condiţii au micşorat neesenţial concentraţia ceruloplasminei în ser.

Studiul concentraţiei carnozinei în ser ne-a relevat o micşorare nesemnificativă a acesteiala administrarea dozelor toxice de CCl4 (tab.2). Entoheptinul la utilizarea timp de 7 zile nu apreîntâmpinat diminuarea nivelului carnozinei induse de hepatotoxic. În condiţii similareimuheptinul şi imupurinul au contribuit la menţinerea conţinutului carnozinei la nivelulanimalelor intacte (tab.2).

Administrarea dozelor toxice de paracetamol a determinat o creştere neesenţială anivelului carnozinei în ser de la 445,5 ± 24,1 până la 460,3 ± 10,8 (P>0,05). Entoheptinul şiimupurinul au anihilat efectul respectiv al analgezicului antipiretic, diminuând conţinutulcarnozinei de la 460,3 ± 10,8 până la 390,2 ± 20,1 şi 398,0 ± 16,3 (P>0,05) respectiv. În acelaşitimp folosirea imupurinului n-a influenţat efectul paracetamolului asupra concentraţieicarnozinei în ser.

345

Tabelul 2 Modificarea activităţii antioxidante totale (AAT) şi conţinutului ceruloplasminei,carnozinei în ser în afecţiunile hepatice toxice

Nr Grupele Numărulşobolanilor Ceruloplasmina Carnozina AAT

1 Intact 12 108,7 ± 9,2 445,5 ± 24,1 44,74 ± 1,92

2 CCl4(0,4 ml/kg ) 7 99,5 ± 7,0

P1-2 > 0,05410,8 ± 32,0P1-2 > 0,05

45,74 ± 3,68P1-2 > 0,05

3

Entoheptin (50mg/100g)

7 zile + CCl4(0,4 ml/kg)

992,5 ± 9,6P1-3 > 0,05P2-3 > 0,05

380,8 ± 19,6P1-3 > 0,05P2-3 > 0,05

53,59 ± 1,79P1-3 < 0,05P2-3 > 0,05

4

Imuheptin(50mg/100g)7 zile + CCl4(0,4 ml/kg)

1088,0 ± 7,4P1-4 > 0,05P2-4 > 0,05

435,6 ± 11,2P1-4 > 0,05P2-4 > 0,05

44,79 ± 1,76P1-4 > 0,05P2-4 > 0,05

5

Imupurin(50mg/100g)7 zile + CCl4(0,4 ml/kg)

1088,5 ± 5,2P1-5 > 0,05P2-5 > 0,05

447,7 ± 20,8P1-5 > 0,05P2-5 > 0,05

42,54 ± 3,07P1-5 > 0,05P2-5 > 0,05

6 Paracetamol(500 mg/kg) 7 119,2 ± 19,6

P1-6 > 0,05460,3 ± 10,8P1-6 > 0,05

38,51 ± 2,69P1-6 > 0,05

7

Entoheptin(50 mg/100g)

7 zile +paracetamol(500 mg/kg)

10136,7 ± 19,1P1-7 > 0,05P6-7 > 0,05

390,2 ± 20,1P1-7 > 0,05P6-7 > 0,05

45,44 ± 2,73P1-7 > 0,05P6-7 > 0,05

8

Imuheptin(50mg/100g)

7 zile +paracetamol(500 mg/kg)

1099,0 ± 5,8P1-8 > 0,05P6-8 > 0,05

398,0 ± 16,3P1-8 > 0,05P6-8 > 0,05

47,1 ± 3,72P1-8 > 0,05P6-8 > 0,05

9

Imupurin(50mg/100g)

7 zile +paracetamol(500 mg/kg)

1085,9 ± 5,1P1-9 > 0,05P6-9 > 0,05

459,9 ± 12,4P1-9 > 0,05P6-9 > 0,05

37,19 ± 1,82P1-9 < 0,05P6-9 > 0,05

Rezultatele relatate ne permit să conchidem, că entoheptinul şi imuheptinul preîntâmpinăefectele negative ale hepatotoxicelor asupra nivelului AAT şi hidroperoxizilor, în timp ceimupurinul practic nu influenţează aceste acţiuni ale CCl4 şi paracetamolului. În aceste condiţiiimuheptinul anihilează acţiunea prooxidantă a CCl4 şi paracetamolului, în timp ce entoheptinulmai efectiv cea a tetracolurii. E necesar de remarcat, că entoheptinul în cazul afecţiunii toxiceinduse de CCl4 creşte atât nivelul AAT, cât şi reduce intensitatea formării hidroperoxizilor, iar înleziunea produsă de paracetamol influenţele sunt mai puţin relevante. Imuheptinul în ambelecazuri de hepatotoxicitate modifică mai esenţial nivelul hidroperoxizilor, iar AAT este beneficinfluenţată în hepatita toxică indusă de analgezic. Astfel, preparatele entomologice entoheptin şiimuheptin manifestă proprietăţi antioxidante în afecţiunile toxice ale ficatului relevate prinmenţinerea potenţialului antioxidant şi preîntâmpinarea proceselor peroxidării lipidelor.

346

Bibliografie1. Cemek M., et al., Protective potential of Royal Jelly against carbon tetrachloride induced-

toxicity and changes in the serum sialic acid levels. Food Chem. Toxicol., 2010, Jul.15.2. Chandan B.K., Saxana A.K., Shukla S. et al. Hepatoprotective potential of Aloe

barbadensis Mill. Egainst carbon tetrachloride induced hepatotoxicity. J.Ethnopharmacol.2007 May 22; Vol. 111 (3), p. 560-566.

3. Dejica D. Terapia antioxidantă. 2001.4. Grigorescu T., Tratat de hepatologie, Bucureşti, 2004;5. Kaur G., Alam M.S., Jabbar Z. et al. Evaluation of antioxidant activity of Cassia siamea

flowers//J. Ethnopharmacol. 2006 Dec 6; Vol. 108 (3), p. 340-348.6. Lee K.J., Choi J.H., Jeong H.G. Hepatoprotective and antioxidant effects of thecoffee

diterpenes andcafstol on carbon tetrachloride-induced liver damage in mice. Food Chem.Toxicol., 2007. May 24.

7. Lee M.K et al. Asiatic acid derivatives protect primary cultures of rat hepatocytes againstcarbon tetrachloride-induced injury via the cellular antioxidant system. Nat ProdCommun. 2009 Jun;4(6):765-8.

8. Login C.C., Implicaţiile stresului oxidativ în mecanismele patogenetice ale hepatopatiilortoxice experimentale. 2009.

9. Nogueira CW et al. Oral administration of diphenyl diselenide potentiates hepatotoxicityinduced by carbon tetrachloride in rats. J Appl Toxicol. 2009 Mar;29(2):156-64.

10. Wu Z.M. et al. Effects of salvanolic acid a on oxidative stress and liver injury induced bycarbon tetrachloride in rats. Basic Clin.Pharmacol. toxicol. 2007 Feb; Vol.100 (2), p.115-120.

11. Uzma N, et al. Hepatoprotective, Immunomodulatory, and Anti-inflammatory Activitiesof Selenocystine in Experimental Liver Injury of Rats. Biol Trace Elem Res. 2010 Aug25.

12. Беляков Н.А., Семесько С.Г. Антиоксидантная активность биологическихжидкостей человека: методология и клиническое значение. Эфферентная терапия,2005, т.11, nr .1, с.5-20

13. Венгеровский А.И., Саратиков А.С.. Фармакология и токсикология, 1991, т.54, N. 1,c. 76 – 80.

14. Венгеровский А.И., Головина Е.Л., Чучалин В.С., Саратиков А.С. Терапевтическаяэффективность энтеросорбентов при экспериментальном токсическом гепатите.Эфферентная терапия, 2000, т. 6, № 1, с. 47-50.

15. Гутникова А.Р., Махмудов К.А., Саидханов Б.А. и др. Пути восстановлениядетоксикационной функции печени при токсическом гепатите. Эфферентнаятерапия, 2003, т. 9, № 4, с. 42-45.

16. Костюченко А.Л., Гуревич К.Я., Беляков Н.А. Повышение активности защитныхмеханизмов детоксикации при эндотоксикозе. Сообщение 2. Тактика активнойинтракорпоральной детоксикации. Эфферентная терапия, 2002, т. 8, № 4, с. 3-13.

17. Куценко С.А. Основы токсикологии, 2002.18. Логинов А.С., Матюшин Б.Н., Чебанов С.М., Решетняк В.И. Оценка холестаза по

активности антиоксидантных ферментов и составу липопротеидов плазмы кровибольных с патологией печени.Терапевтический архив, 1998, т. 70, № 4, с. 40-42.

347

PREPARATE CARE INFLUENŢEAZĂ PLASTICITATEA NEURONALĂLudmila Bumacov

Catedra farmacologie şi farmacologie clinic

SummaryInfluence of different classes of drugs on neural plasticity

Recent studies demonstrate that neurogenesis, the creation of new brain cells, occurs inthe adult human. Many of these new neurons survive and integrate themselves into the workingbrain, suggesting the potential for a self-healing brain.

Adult neurogenesis is an extremely dynamic process that is regulated in both a positiveand negative manner by environmental, endocrine, and pharmacological stimuli. This indicatesthat neurogenesis is a form of neural plasticity that contributes to the ability of the brain toprocess, adapt, and respond to stimuli.

Antidepressants (SSRI and tricycles) opiates, benzodiazepines, psychostimulants, andother classes of drugs (antipsychotics, antiepileptics, analgesics) are known to have long-termeffects that are mediated by alteration of synaptic plasticity. In addition to their properties,repeated use of these drugs can influence cognition, learning, and memory.

The focus of this work is to briefly describe influence of different drugs on neuralplasticity.

RezumatCercetări recente au constatat, că creierul are proprietăţi de recuperare funcţională în

urma unei leziuni prin sinteza de noi celule nervoase şi formarea de noi conexiuni între neuroni- neurogeneza sau neuroplasticitatea.

Exista dovezi că neurogeneza serveşte ca suport specific al memorării şi invăţării.Neuroplasticitatea este un process dinamic pe parcursul dezvoltării umane - de la stadiul de nou-născut până la batrâneţe şi poate fi influenţat de diferiţi factori endogeni şi exogeni.

Preparatele medicamentoase cu acţiune specifică asupra sistemului nervos centralprecum şi alte clase de medicamente (inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei,antidepresivele triciclice, opiidele, antipsihoticele, analgezicele, ş.a) pot influenţa pozitiv saunegativ plasticitatea cerebrală.

Lucrarea este dedicată relatării influenţei unor preparate medicamentoase asupraneurogenezei.

S-a considerat mult timp că sistemul nervos central nu îşi poate înlocui celuleledegenerate. Această incapacitate era pusă pe seama depistării cicatricelor gliale, lipsei factorilorneurotrofici care susţin creşterea celulară, prezenţei factorilor neurotoxici care impiedicăremielinizarea în creerul afectat de diferite afecţiuni. Recuperarea parţială a unor funcţiicerebrale pierdute, era explicată prin preluarea funcţiei date de către alte structuri nervoase, prinactivarea unor circuite secundare, prin mecanisme adaptatorii celulare sau prin reînvăţare.

Cercetări recente au constatat, că creierul are proprietăţi de recuperare funcţională înurma unei leziuni şi ca urmare a preluării funcţiei de către alte structuri nervoase, dar şi caurmare a reorganizării ţesutului nervos, care are la bază sinteza de noi celule nervoase şiformarea de noi conexiuni între neuroni - neuroplasticitatea sau neurogeneza.

Mai multe echipe de cercetatori au descoperit în ultimul deceniu probe de neurogenezaadultă în cazul pasărilor, sobolanului, maimuţelor şi omului. Procesul de regenerare ar survenisub efectul diferiţilor factori: acumulării de cunostinţe, exerciţiilor fizice sau stării de bine.

A fost demonstrat, că neuroplasticitatea se manifestă în trei ipostaze principale: peparcursul dezvoltării umane - de la stadiul de nou-născut până la batrâneţe, în cursul învăţării şiîn cursul recuperării după o leziune sau boală neurologică la nivel motor, senzitiv sau cognitiv.Există dovezi că neurogeneza serveşte ca suport specific al memorării şi invăţării.

Fenomenu neurogenezei apare mai evident în anumite regiuni ale creierului, cum ar figirusul denţat, hipocamp şi sistemul olfactiv. Plasticitatea sinaptică se manifestă în creierul

348

limbic (compus din amigdală, hipocamp) care participă la formarea amintirilor şi controleazaemoţiile şi motivaţiile. Mai ales, plasticitatea e activă în cortex, o zonă care acoperă emisferelecerebrale şi care este sediul funcţiilor mentale la mamiferele superioare.

În urma observaţiilor la microscop a fost relevat că plasticitatea cerebrală nu constituieapanajul neuronilor. Există şi alte tipuri celulare în creier, cum ar fi celulele gliale, de 5-10 orimai numeroase decât neuronii, care ar juca un rol important în crearea unor „rezervoare” dememorie. Fenomenul se poate produce în urma unor exerciţii de învăţare care angajeazacircuitele neuronale ale creierului. În acest caz, nu doar numarul contactelor sinaptice creşte, cişi suprafaţa unui tip de celule gliale (astrocitele) care ar fi capabile sa se transforme în neuroni încaz de leziune, ce constitue o speranţă pentru terapiile viitorului.

Studierea sistemelor care continuă să producă noi neuroni de-a lungul vieţii poate ficheia stimulării neurogenezei în creierul lezat în urma unor boli degenerative, epilepsie,traumatisme cranio-cerebrale severe, accidente vascular-cerebrale, ş.a.

Preparatele medicamentoase cu acţiune specifică asupra sistemului nervos central precumşi alte clase de medicamente cu acţiune asupra altor sisteme şi organe pot influenţa pozitiv saunegativ plasticitatea cerebrală.

Una din cele mai recente descoperiri este aceea că antidepresivele din clasa inhibitorilorselectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), respectiv ai noradrenalinei cresc neurogeneza. (7).Tratamentul antidepresiv reglează neuroplasticitatea la nivelul hipocampului, crescînd numărulde neuroni noi. Tratamentul cu antidepresive influenţează două aspecte importante aleneurogenezei: rata proliferării celulare (numărul de neuroni noi) şi supravieţuirea neuronilor nouapăruţi (8). Creşterea numărului de neuroni poate contribui la reversia atrofiei hipocampaleprezente la pacienţii depresivi.

Activarea neurogenezei este dependentă de tratamentul cronic cu antidepresive,corespunzând timpului de acţiune terapeutică a antidepresivelor Studiile demonstrează cătratamentul cronic cu antidepresivele inhibitoare ale recaptării de serotonină şi noradrenalină potbloca scăderea neurogenezei care rezultă prin expunerea la stres şi blochează atrofia dendritelorapicale de la nivelul regiunii CA3 a hipocampului date de stress. (5)

Plasticitatea neuronală indusă de tratamentul antidepresiv implică o adaptare a unormultiple cascade intracelulare şi a interrelaţiilor dintre acestea. Una din aceste căi care estereglată de către antidepresive este cascada AMPc-CREB (cAMP response element-binding). CREB este unul din factorii transcripţionali majori care mediază acţiunea calciului şisemnalizarea AMPc. CREB joacă un rol în modelele celulare şi comportamentale ale învăţării

Neurogeneza în hipocamp sub acţiunea medicamentelor antidepresive explică atât efectulterapeutic specific, cât şi stoparea deteriorării cognitive şi creşterea performanţei (dupăChambers RA. et al., 2004).

Rezultatele altui studiu au arătat că la pacienţii cu stroke ischemic şi deficit motormoderat sau sever, prescrierea precoce a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei(fluoxetina) alături de fizioterapie a accelerat recuperarea motorie după 3 luni de la debutul bolii.Acest fapt a demonstrat că modularea plasticităţii cerebrale prin terapie medicamentoasă este ometodă promiţătoare în tratamentul deficitelor motorii post-AVC.

În contrast, antidepresivele triciclice prin efectele lor anticolinergice sunt candidate,aproape sigure la inducerea unei simptomatologii foarte dezagreabile în sfera funcţiilorcognitive, prin urmare a plasticităţii creierului.

Un studiu farmacologic sugerează că mărirea dozei de magneziu la nivelul creieruluicreşte neuroplasticitatea, stimulând memoria subiecţilor tineri sau bătrâni, sporind multe formediferite de învăţare. O examinare atentă a schimbărilor celulare asociate cu memoria a scos laiveală creşterea numarului de sinapse funcţionale, activarea moleculelor semnalizatoare-cheie şimajorarea proceselor sinaptice pe termen scurt şi lung, procese care sunt cruciale pentru învăţareşi pentru memorie. Acest fapt poate reprezenta o strategie bună pentru a mări funcţia cognitivăşi abilităţile de cunoaştere, mai ales la copii şi oamenii în vărstă.

349

Unele psihostimulante ca metilfenidatul au început sa fie folosite în scopuri nemedicale,ca „steroizi academici”, destinate să crească performanţele cognitive ale studenţilor. Subiecţiiunei anchete printre studenti au susţinut, că preparatul imbunătăţeşte capacitatea de concentrare,te face să te simţi mai treaz sau chiar stimulează intelectul, adică infuenţează pozitiv plasticitateacerebrală. Specialiştii neurologi şi farmacologi sunt rezervaţi asupra acestor efecte.

Metilfenidatul a fost creat pentru a compensa funcţionarea deficitară a unor circuitecerebrale din partea anterioară a creierului la pacienţii cu tulburări de hiperactivitate şi deficitatenţional (ADHD). Este vorba despre circuite nervoase care leagă zonele prefrontale de alteregiuni din creier, cu funcţii importante în concentrare şi atenţie, planificare, reglare emotională.Pentru a comunica în aceste circuite nervoase, neuronii folosesc ca neurotransmiţători dopaminaşi adrenalina. În sindromul de deficit atenţional (ADHD) această comunicare este disfuncţionalăiar metilfenidatul îmbunătăţeşte funcţionarea acestor circuite nervoase, pastrând mai multăvreme dopamina eliberată de neuroni în sinapse. Aică, metilfenidatul, administrat în sindromulde deficit atenţional (ADHD) influenţează pozitiv neurogeneza şi plasticitatea sinapticăMedicamentul însă nu acţioneaza la fel în creierul sănătos şi poate avea efecte adverse grave,deoarece în timpul activităţii cognitive, neuronii consumă mai multă glucoză, moleculă a căreidegradare le asigură energia.

Un studiu recent de tomografie cu emisie de pozitroni a arătat că administrarea demetilfenidat la indivizi sănătoşi, în timpul unor sarcini cognitive care solicită concentrareaatenţiei, reduce cu cel puţin jumătate consumul de glucoză la nivel prefrontal. Mai mult, la ceicare au avut performanţe cognitive mai slabe, metilfenidatul a scăzut şi mai mult capacitatea deconcentrare atenţională.

Prin urmare, metilfenidatul compensează disfunctiile prefrontale din ADHD, dar poateinterfera cu funcţionarea circuitelor prefrontale la indivizi sănătoşi, afectând plasticitateacerebrală. La toate acestea se adaugă posibilele efecte secundare ale medicamentului: halucinaţii,insomnii, schimbări de dispoziţie, nervozitate, migrene.

Dezvoltarea creierului produce modificări vizibile până după 30 de ani, dar continuă petot parcursul vieţii sub forma modificării conexiunilor dintre neuroni, iar de aceste modificăridepind procesele cognitive (învăţarea, memoria) şi emoţionale esenţiale. Abuzul de metilfenidatar putea avea efecte negative ireversibile şi pe termen lung asupra acestor procese de dezvoltareşi plasticitate ale sistemului nervos.

O trecere succintă în revistă a medicaţiei cu toxicitate cognitivă concomitentă,demonstrează importanţa temei şi complexitatea alternativelor cu care sunt confruntaţi terapeuţiiîn deciderea unui tratament adecvat, inofensiv.

Este deja de notorietate că preparatele cu efecte asupra unor funcţii fundamentale aleorganismului, mai ales implicate în reglarea şi controlul homeostazic generează efecte de lungădurată cu risc semnificativ asupra neurogenezei şi plasticităţii cerebrale.

Astfel în tratamentul cronic cu β-blocante adrenergice, tratamentul cu clonidină,benzodiazepine, antiepileptice, anticolinergice, etc., odată cu efectul therapeutic se manifestăpotenţiala şi probabila toxicitate asupra plasticităţii cerebrale, care este prezentă în diapazonulreacţiilor adverse.

β-blocantele produc tulburări depresive, tulburări de memorie cu fenomene depseudodemenţă, mai ales la propranolol şi la administrarea instilaţiilor oculare de timolol înglaucom.

Digoxina, cel mai prescris drog în insuficienţa cardiacă la persoanele vârstnice (FamiliesUSA Foundation, 2000) influenţează neuroplasticitatea prin producerea unor stări de depresie,anxietate, confuzie cu şi fără episoade halucinatorii, care pot apărea şi în absenţa unor fenomenede cardiotoxicitate chiar la concentraţii plasmatice terapeutice (0,6 – 2,6 nmol / L).

Corticosteroizii, mai ales prednisona, poate induce stări psihotice, tulburări de memoriepersistente în cursul terapiilor de lungă durată.

Imunochimioterapicele - interferon-α şi interleukina-2 produc stări depresive severe(Malaguarnera et al., 1998).

350

Antibioticele - penicilinele, cefalosporinele, chinolonele, produc tulburări cognitive.Ciprofloxacina produce anxietate şi agitaţie, iar imipenemul produce confuzie şi crizeconvulsive.

Analgezicele opiacee provoacă depresie şi delirium atât în postnarcoză (în perioadapostoperatorie), cât şi în managementul durerii cronice. Meperidina produce tulburări cognitivemajore şi frecvente, mai ales prin metabolitul său anticolinergic – normeperidina. Codeinaproduce sau agravează stările depresive.

Fenitoina, antiepileptic folosit pe larg, mai ales la copii cu epilepsie, poate induceneurotoxicitate corelată cu doza de administrare, dar care poate apărea şi în limitele uneiconcentraţii plasmatice normale de 40 – 79 μmol /L (Wong et al., 1997).

Unele preparate antiparkinsoniene au efecte negative asupra plasticităţii cerebrale.Selegilina este răspunzătoare de frecvente stări de delirium, episoade halucinatorii, agitaţie, stăride sedare. L-Dopa – folosit ca atare sau în combinaţie cu carbidopa iniţiază o suită de urmăriclinice de aspect cognitiv. Amantadina – folosit ca antiparkinsonian şi ca antivirotic predispunela accidente de tip suicidar, stări confuzionale, depresie, dezvoltări paranoice, modificăriorganice de personalitate.

Lidocaina anestezic local este predispus la simptome de confuzie şi delirium.Tratamentul cronic cu antipsihotice, prin interferenţă complexă cu mai multe sisteme de

neurotransmisie în unele cazuri pot genera modificări importante şi durabile asupra ariilorcerebrale ţintă, influenţând negativ plasticitatea creierului.

Benzodiazepinele care ocupă un loc preferenţial în tratamentul diferitor maladii alesistemului nervos central dar şi în cele somatice au o variate mare de pattern-uri de răspuns,efecte şi consecinţe, care influenţează neuroplasticitatea. Ca urmare a unor administrări curentede benzodiazepine dar mai ales în urma folosirii cronice a acestor sedative şi hipnotice, producmai frecvent efecte de sedare şi lezări pronunţate ale performanţelor cognitive.

O nouă categorie de medicamente împotriva durerii ar putea avea efecte secundare graveasupra plasticităţii cerebrale, afectând funcţii importante ale creierului precum cele legate deprocesul de învăţare şi memorie.

Conform unui studiu publicat de oamenii de stiinţă americani, noile medicamenteacţionează prin blocarea unui receptor specific al durerii cunoscut sub numele de TRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 ), cunoscut şi sub denumireade capsaicin - receptor sau vanilloid -receptor 1, care se află în neuronii nociceptivi periferici şiîn creier. În urma unor experimente realizate pe cobai, oamenii de stiinţă americani au stabilit olegatură dintre receptorii durerii şi mecanismul memoriei şi invăţării. S-a constatat că receptoriiTRPV1 regularizeaza o funcţie nervoasă cunoscută sub numele de „depresie pe termen lung”,modificând intensitatea conexiunilor interneuronale. Acest proces este considerat mecanismulcelular care asigura functia memorării.

În concluzie: plasticitatea neuronală este un proces fundamental dynamic, care permitecreierului să recepţioneze informaţii din mediu şi să formeze răspunsuri adaptate la stimuli noi.O serie întreagă de medicamente, reputate pentru eficienţa lor terapeutică în diferite maladii şistări patologice, posedă printre proprietăţile lor farmacologice şi efecte ce influenţează pozitivsau negativ plasticitatea cerebrală. Aceste date nu trebuie omise de clinicieni dar necesită a filuate în considerare la instituirea unui tratament farmacologic adecvat.

Bibliografie1. Lamprecht R, LeDoux J, 2004 – Structural plasticity and memory. Nat Rev Neurosci. 5, 45-

54. Ann Rev.2. LeDoux J, 2000 – Emotion circuits in the brain. Ann Rev Neurosci., 23, 155-184.3. Kim J, Diamond DM, 2002 – The stressed hippocampus, synaptic plasticity and lost

memories. Nat Rev Neurosci., 3, 453-462.4. Watanabe Y, Gould E, Daniels DC, Cameron H, McEwen BS, 1992 – Tianeptine attenuates

stress-induced morphological changes in the hippocampus. Eur. J.Pharmacol., 222, 157-162.

351

5. Trentani A, Kuipers SD, Ter Horst GJ, Den Boer JA, 2002 – Selective chronic stress-inducedin vivo ERK1/2 hyperphosphorylation in medial prefrontocortical dendrites: implications forstress-related cortical pathology? Eur J Neurosci., 15, 1681-1691.

6. Duman R, 2004 – Role of neurotrophic factors in the etiology and treatment of mooddisorders. Neuromol Med., 5, 11-26.

7. Malberg J, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS, 2000 – Chronic antidepressant treatmentincreases neurogenesis in adult hippocampus. J Neurosci., 20, 9104-9110.

8. Manev H, Uz T, Smalheiser NR, Manev R, 2001 – Antidepressants alter cell proliferation inthe adult brain in vivo and in neural cultures in vitro. Eur J Pharmacol., 411, 67-70.

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE COPTIZINEIRodica Peredelcu1, Veaceslav Gonciar1, Corina Scutari1, Vasile Cazacu1,

Igor Casian2, Ana Casian2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF „Nicolae Testemiţanu” 1,Agenţia Medicamentului2

SummarySome pharmacological effects of coptisine

Celandine is a very valuable plant for medicine and pharmacy because of rich content ofbiologically active compounds. It is used widely in popular medicine as spasmolytic,cholagogue, antiseptic, antiinflammatory, diuretic, analgesic drug. It is used in the treatment ofdiseases of the gastrointestinal and urinary tract. Due to the fact that have not been sufficientlyelucidated mechanisms of mentioned pharmacological effects, it is necessary to makeexperimental studies with the fundamental and practical implementation of coptisine.

RezumatRostopasca este o plantă foarte valoroasă pentru medicină şi farmacie, datorită

conţinutului bogat de compuşi biologic activi. Se utilizează pe larg în medicina populară încalitate de remedii spasmolitice, colagoge, antiseptice, antiinflamatoare, diuretice, analgezice etc.Tratează boli ale tractului gastrointestinal şi urinar. Datorită faptului, că până în prezent nu aufost elucidate pe deplin mecanismele efectelor farmacologice nominalizate, este necesarăînfăptuirea studiilor experimentale asupra coptizinei cu implimentarea fundamentală şi aplicativăa acesteea.

Substanţele biologic active naturale se utilizează pentru sintetizarea unui număr mare deremedii terapeutice, de aceea obţinerea fitopreparatelor eficiente rămâne actuală, întrucât ele auunele priorităţi în comparaţie cu remediile sintetice. Una din sursele de perspectivă pentruobţinerea remediilor din acest grup este rostopasca.

Nu se ştie data exactă când rostopasca i-a dezvăluit omului virtuţile sale vindecătoare.Cert este, că ea era folosită în antichitate pentru vindecarea bolilor de ficat. Studiul ei sistematica inceput abia în secolul al XIX-lea, dar până în prezent, reţetele populare depăşesc ca număr şiimportanţă medicamentele sintetizate din ea. Rostopasca e foarte populară şi răspândită în toatezonele ţării, dovadă fiind numeroasele denumiri cu care a fost botezată din sud şi până în nord(multe dintre ele pornind chiar de la bolile pe care le vindecă): buruiană de negei, buruiană depecingine, gălbenare, oiască etc. În folclor, sub numele de Crucea Voinicului şi Buruiană de celesfinte, rostopasca era considerată ca plantă magică, adusă din Rai. Cu toate că, folosită în dozemari, planta e toxică (provoacă vome, colici abdominale, diaree şi ameţeli), oamenii o folosescde sute de ani, ştiind să-i valorifice virtuţile vindecătoare, numeroase şi foarte eficiente întratarea negilor şi a altor afecţiuni ale pielii, precum şi în tratarea bolilor de splină, de fiere şi deficat [1, 3, 9, 13].

352

Având în vedere că ea are un conţinut chimic complicat, se utilizează pe larg în medicinapopulară în calitate de remedii spasmolitice, colagoge, antiseptice, antiinflamatoare, diuretice,analgezice etc. Tratează boli ale tractului gastrointestinal: gastrite, colite, ulcere gastrice şiduodenale; boli ale ficatului, vezicii biliare si ale tractului urinar [2, 15].

În ultimele decenii rostopasca (Chelidonium majus L.) centrează atenţia unui număr totmai mare de cercetători. Din ea sunt obţinute zeci de preparate galenice, neogalenice şisemisintetice.

În majoritatea surselor ştiinţifice consacrate plantelor medicinale şi în monografii desprerostopască sunt aduse date despre conţinutul calitativ de alcaloizi al acestei plante, inclusiv şi ceiminori, care după structura lor chimică fac parte din diferite subgrupuri ale izochinoliniei:coptizina, berberina, chelidonina, homochelidonina, oxichelidonina, cheleritrina,dihidrocheleritrina, chelamina, sanguinarina, oxisanguinarina, dihidrosanguinarina, protopina,alfa- şi beta-alocriptopine, sparteina, d,l-stilopina, chelirubina, chelilutina, chelidamină,corizamina, tetrahidrocorizamina, chelidimerina, sanguidimerina, de asemenea conţine tiramină,colină, histamină, metilamină. Raportul alcaloizilor variază în dependenţă de condiţiile devegetaţie, timpul de colectare a materiei prime şi locurile de creştere ale plantei. În afară deaceasta, în iarba de rostopască se conţine ulei eteric (0,01%), acid ascorbic (până la 170 mg%),caroten (până la 14,9 mg%), acizi organici (până la 4,3%): chelidonic, malic, citric, succinic;flavonoizi, saponine, fitoncide, acizi fenolcarbolici (n-cumarinic, galic, cafeinic, ferulic), alcoolialifatici superiori (ginol, cerilic). Seminţele de rostopască conţin până la 60% acizi graşi (ulei) şilipază. Iarba de rostopască conţine: cenuşă - 15,01%; macronutrienţi (mg/g): potasiu – 58,20;calciu - 27,20; magneziu - 4,30; fier - 0,60; microelemente: mangan -0,16; cupru - 1,34; zinc -1,16; cobalt – 0,31; molibden - 12,50; crom - 0,33; aluminiu - 0,25; bariu -2,48; vanadiu - 0,20;seleniu - 12,50; nichel - 0,35; stronțiu - 0,49; plumb - 0,14; iod - 0,08; brom -111,60; argint -8,00; carbon – 55,00 mcg/g. Nu s-au identificat cadmiu, litiu, aur. Concentrează rostopascacupru, zinc, molibden, bariu, seleniu, argint, fier, brom. Se pot acumula mangan, cupru, cobalt.

Conţinutul de bază pe toată perioada de vegetaţie îl constituie coptizina (figura 1), pe cândrestul alcaloizilor se modifică substanţial pe parcursul dezvoltării plantei [4, 7, 12, 14].

Alcaloizii din Chelidonium majus L. au mai multe acţiuni farmacodinamice importante: înspecial chelidonina şi homochelidonina manifestă efecte similare morfinei, fiind deprimante alemiocardului, au acţiune sedativă şi narcotică asupra sistemului nervos central. Relaxeazămusculatura neteda a vaselor mari şi, în special, a celor coronariene; asupra respiraţiei au efectuşor stimulator. Sanguinarina are acţiune excitantă asupra centrilor medulari, stimuleazămotilitatea intestinală şi secreţia salivară, local provoacă iritaţie cu o ulterioară anestezie.Cheleritrina are proprietatea de a micşora tensiunea arterială, acţiune iritantă locală, stimuleazăperistaltismul intestinal şi contracţiile uterine. În schimb, chelidonina diminuează tonusulmusculaturii netede intestinale, uterine, bronhiale şi a altor organe, având în această direcţieacţiune antispastică de tipul papaverinei, prezentând şi avantajul unei toxicităţi mai reduse.Homochelidonina este o substanţă toxică, ce provoacă convulsii şi un efect anestetic localmarcat. Protopina reduce reactivitatea sistemului nervos vegetativ, tonizează musculatura netedăa uterului. Alcaloidul berberina posedă acţiune analgezică, stimulează contracţiile uterine,intestinale, scade tensiunea arterială şi activează acţiunea colagogă. S-a stabilit, că berberinaposedă activitate antitumorală, la baza căreia stă inhibarea enzimelor lanţului respirator. Deasemenea, berberina posedă acţiune antimicrobiană [6, 8].

353

Figura 1. Tabloul electronic al coptizinei clorhidrat.

În doze mici la animalele experimentale berberina provoacă respiraţie accelerată şi maiprofundă, iar în doze mari – bradipnee şi accelerează contracţiile cardiace, scade tensiuneaarterială. Posedă, de asemenea, acţiune hemostatică şi sporeşte contracţiile uterine, în doze toxice– creşte activitatea motorie, provocând dispnee, hipersalivare şi inhibarea generală a sistemuluinervos central.

Cheleritrina, sanguinarina, berberina şi coptizina sunt alcaloizi cu un puternic efectinhibitor al respiratiei mitocondriale. În particulele submitocondriale berberina şi coptizinamanifestă efect marcant asupra NADH-dehidrogenazei şi, practic, nici un efect asuprasuccinatdehidrogenazei, pe când cheleritrina şi sanguinarina inhibă mai puternic succinatulîn comparaţie cu NADH.

Coptizina manifestă experimental efect inhibitor reversibil asupra activităţiimonoaminooxidazei A din creierul de şobolan, folosind un substrat de kynuramină şi nici oacţiune asupra monoaminooxidazei B, ce poate influenţa nivelul catecolaminelor sistemuluinervos central [10].

Coptizina şi 8-oxocoptizina manifestă acţiune protectivă asupra membranei mucoaseigastrice, posedând o activitate mai puternică ca cimetidina şi sucralfatul, astfel oferindu-seposibilitatea administrării în ulcere gastro-duodenale [5].

Coptizina şi berberina inhibă proliferarea celulelor cancerigene. Pe lângă acţiunilemajore, extractele totale din această plantă au remarcabile efecte antimicrobiene pe un marenumăr de germeni patogeni. Nici acţiunea mitoclazică a alcaloizilor din Chelidonium majus nueste lipsită de importanţă pentru fitoterapie [11]. În special, sanguinarina, conform cercetărilormai recente, s-a dovedit a avea efecte antitumorale de tip colchicinic. Extractele apoase sau slabhidroalcoolice din plantă au şi acţiune coleretic-colagogă, fapt cunoscut în medicina populara dintimpuri stravechi, fiind utilizate în afecţiunile hepatobiliare, colecistopatii şi în ciroza hepaticainiţială.

În fine, rostopasca posedă importanţă semnificativă pentru medicină şi farmacie, datorităconţinutului bogat de compuşi biologic activi. Acest fapt oferă plantei un spectru vast de acţiunifarmacologice: antihepatotoxică, spasmolitică, neurotropă, antimicrobiană, antioxidantă,gastroprotectoare, antiinflamatoare, antitumorală, colagogă etc., care au fost confirmate în studiipreclinice şi clinice. S-a constatat eficienţa şi inofensivitatea rostopascăi în afecţiuni hepatice,bronhopulmonare, virale şi tumorale, fiind recomandată în tratamentul complex al acestora. Cele

354

expuse anterior, denotă necesitatea studierii ulterioare a particularităţilor farmacologice alecoptizinei, alcaloid cu efecte benefice marcante în maladiile gastrointestinale, ale sistemuluinervos central, dermatologice şi tumorale. Datorită faptului, că până în prezent nu au fostelucidate pe deplin mecanismele efectelor farmacologice nominalizate, este necesară efectuareastudiilor experimentale asupra coptizinei cu implimentarea fundamentală şi aplicativă a acesteea.

Bibliografie1. Bojor O., Alexan M. Plantele medicinale de la „A” la „Z”. Ed. a V-a, Ed. Ulpia Traian,

Bucureşti, 1997, 273 p.2. Botez M., Radu M. ş.a. Fitoterapie clinică (o alternativă tămăduitoare a unui viitor mereu

prezent). Iaşi, 2005, 450 p.3. Calalb T., Bodrug M. Botanică farmaceutică. Ch.: CEP „Medicina”, 2009, 472 p.4. Casian I., Diug O., Diug E. ş.a. Dozarea coptizinei în produsele vegetale şi extractive din

specia Chelidonium majus L. Materialele Conferinţei ştiinţifice anuale „ZiuaMedicamentului” cu tema „Medicamentul de la idee la farmacie”. Chişinău, 2003, p. 186-194.

5. Colombo M.L., Bugatti C., Mossa A. et al. Cytotoxicity evaluation of natural coptisine andsynthesis of coptisine from berberine. Farmaco, 2001, May-Jolie, vol.56, no 5-7, p. 403-409.

6. Diug O., Diug E. Specia Chelidonium majus L. – sursă de noi forme farmaceutice. Chişinău,„Digital Hardware” SRL, 2010, 162 p.

7. Diug O., Casian I., Diug E. ş.a. Dinamica acumulării coptizinei şi chelidoninei înChelidonium majus L. Materialele Conferinţei ştiinţifico-practice „Ziua Medicamentului laINF” cu tema „Medicamentul de la idee la farmacie”. Chişinău, 2004, p. 63-68.

8. Gilca M, Gaman L, Panait E, Stoian I, Atanasiu V. Chelidonium majus-an integrativereview: traditional knowledge versus modern findings. Forsch Komplementmed. 2010Oct;17(5):241-8. Epub 2010 Oct 8.

9. Laza D. Îndreptar profilactic şi terapeutic de medicină naturistă. Ch.: „Sănătate şi educaţie”SRL, 2007, 296 p.

10. Ro J.S., Lee S.S. et.al. Inhibition of type A monoamine oxidase by coptisine in mouse brain.Life Sci. 2001, Dec 28; vol.70, no 6, p. 639-645.

11. Suzuki H, Tanabe H, Mizukami H, Inoue M. Differential Gene Expression in Rat VascularSmooth Muscle Cells Following Treatment with Coptisine Exerts a SelectiveAntiproliferative Effect. Laboratory of Medicinal Resources, School of Pharmacy, AichiGakuin University , 1-100 Kusumotocho, Chikusaku, Nagoya 464-8650, Japan. J. Nat Prod.2011, Mar 14.

12. Taborska A.E., Bochoracova H., Dostal J. The greater celandine (Chelidonium majus L.) –review of present knowledge. Ceska a slovenska Farmacie, 1995, vol.44, p. 71-75.

13. Tămaş M., Oniga I. Produse fitoterapeutice româneşti. Cluj-Napoca, 2000.14. Булатов А.А., Бузук Г.Н., Ловкова М.Я. Изменчивость качественного и

количественного состава алкалоидов чистотела большого в течение вегетации.Химико-фармацевтический журнал.- 1990.- том 24.- №5.- с. 50-53.

15. Зузук Б.М. и др. Чистотел большой. Chelidonium majus L. Аналитический обзор.Лекарственные растения тысячелетия.- 2006.- №11.

355

FARMACO - ŞI FITOTERAPIA MODERNĂ A MIGRENEISofia Cerlat

(Conducător ştiinţific, Veaceslav Gonciar, d.h.m., profesor universitar)Catedra Farmacologie şi Farmacie clinică, USMF „Nicolae Testemiţanu"

SummaryModern pharmaco- and phytotherapy of the migraine

It was made an analysis of contemporary therapy of migraine, a review of preclinical andclinical data of a new migraine management, presenting clinical trial results based on theinformation from the observation files of patients with chronic migraine. Migraine treatment hasevaluated in the last decade, several new approaches to the treatment of migraine have beensubstantially advanced, including selective 5-hydroxytryptamine 1B/1D (5-HT1B/1D) receptoragonists, the launch of sumatriptan was later followed by the appearance of a series of newcompounds serotonin agonists, second generation (5-TH B/D): almotriptan, eletriptan,frovatriptan, naratriptan, zolmitriptan and a new class of drugs 5-HT(1F) receptor agonists,called third generation, such as LY344864.

RezumatA fost efectuată o analiză a terapiei contemporane a migrenei, revizuirea datelor preclinice

şi clinice în managementul migrenei, cu prezentarea rezultatelor studiului clinic în baza fişelorde observaţie a pacienţilor cu migrenă cronică. Tratamentul migrenei a evoluat în ultimuldeceniu, au fost avansate substanţial multe abordări noi antimigrenoase, inclusiv introducereaagoniştilor selectivi ai receptorilor 5-hidroxitriptamină 1B/1D (5-HT1B/1D). Lansareasumatriptanului a fost ulterior urmată de apariţia unei serii de noi compuşi agoniştiserotoninergici, de generaţia doua (5-TH B/D): almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan,zolmitriptan şi o nouă clasă de medicamente, de generaţia a treia, agoniştii receptorilor 5-HT(1F), cum ar fi LY344864.

ActualitateMigrena este una dintre cele mai vechi şi mai răspândite boli cunoscute de omenire.

Migrena este o afecţiune neurologică cronică caracterizată prin episoade cefalalgice recurente şisimptome asociate, cu o durată comună de 4-72 h; reprezintă o cefalee cu caracter familial,periodică, cu topografie frecvent unilaterală, pulsatilă, care debutează în copilărie, adolescenţăsau la adultul tânăr, diminuând ca frecvenţă odată cu înaintarea în vârstă, asociată cu fenomeneoculare şi disautonomice. Potrivit datelor statistice, prevalenţa migrenei după vârstă şi sex esteurmătoarea: femei – 25 % şi bărbaţi – 8%; băieţi > fete până la pubertate; femei > bărbaţi adulţi;prevalenţă maximă se întîlneşte în viaţa activă între 22-55 ani. Raportul bărbaţi/femeiconstituie1/5.

Deşi exista mai multe tipuri de medicamente care sunt folosite în prevenirea şi tratarearecidivelor migrenoase, nu există un tratament curativ ce ar satisface completamente cerinţeleimpuse de maladie. Toate se rezumă la reducerea intensităţii şi duratei durerii, cât şi afenomenelor asociate ei. Studiile recente arată că utilizarea necontrolată a analgezicelor face casă sporeasca intensitatea urmatoarei migrene cu apariţia ulterioară a cefaleei de rebound. Aceastadin urmă impune cercetarea şi elaboarea în continuare a noilor remedii pentru combatereamigrenei.

DiscuţiiLa mijlocul sec. X.X. Wolff (1963) a propus teoria vasculară pentru a explica

fiziopatologia migrenei. Conform acestei teorii, migrena se datorează unei perturbări a reglăriivasculare cerebrale: aura rezultă dintr-o „ischemie cerebrală tranzitorie” indusă prinvasoconstricţie, iar cefaleea migrenoasă apare în consecinţa unei vasodilataţii ulterioare a vaselorintra- şi extracerebrale, care activează nociceptorii vasculari. Efectele vasoconstrictorii ale

356

ergotaminei şi triptanilor sunt compatibile cu această teorie, dar în acelaşi timp aceste remediiposedă şi acţiune inhibitoare puternică asupra transmisiei nociceptive în sistemul trigemino-vascular (STV).

Ulterior teoriei vasculare apare o teorie neuronală. Este foarte probabil faptul că în cursulcrizei de migrenă apar atât fenomene neuronale, cât şi vasculare, care interferează concomitent.

În patogenia migrenei există două structuri ce declanşează atacul migrenos: trunchiulcerebral şi scoarţa cerebrală. Creşterea activităţii nucleului locus coeruleus cu eliberare crescutăde noradrenalină şi a nucleului dorsal al rafeului cu creşterea eliberării de serotonină, produce ovasodilataţie cu creşterea permeabilităţii vasculare şi extravazarea proteinelor, favorizeazăsinteza tromboxanilor de către macrofage, activează limfocitele, degranulează mastocitele cueliberare de histamină rezultând o inflamaţie aseptică neurogenă algogenă.

Receptorii 5-HT2B/5-HT2C, cu o largă răspândire în substanţa cerebrală, probabilcontribuie la declanşarea crizei migrenoase favorizând eliberarea de oxid nitric cu rolvasodilatator şi de iniţiere a "inflamaţiei aseptice neurogene" prin eliberarea peptidului legat degena calcitoninei.

Reeşind din patogenia maladiei majoritatea preparatelor au ca scop refacerea activităţiiserotoninei prin mimarea ei, acţionând asupra receptorilor serotoninergici, au alte mecanisme denormalizarea a dereglărilor vasculare la nivel cerebral. Astfel, metodele contemporane de tratarea migrenei se bazeaza pe două principi. Tratamentul abortiv al crizei are ca scop: îndepărtareacefaleei şi prevenirea disabilităţilor, într-un interval de 2-4 ore de la iniţierea terapiei.Tratamentul profilactic are ca obiective: reducerea frecvenţei, intensităţii şi duratei atacurilormigrenoase, îmbunătăţirea răspunsului la terapia abortivă, prevenirea cronicizării, reducereadisabilităţilor.

Principalele grupe de medicamente utilizate în tratamentul profilactic al migreneisunt:

§ Antiinflamatoare nesteroidiene (paracetamolul; acidul acetilsalicilic în asocierimedicamentoase cu cafeina, barbituricele; ibuprofenul; diclofenacul; indometacina;Inhibitorii ciclooxigenazei 2 – colecoxib).

§ Beta – blocante (cele mai folosite, aproximativ 60-80% eficiente în reducerea cu 50%a crizelor): propranolol, atenolol, metoprolol, timolol.

§ Antagoniştii serotoninei: metisergida, ciproheptadina.§ Antidepresive triciclice: imipramina, amitriptilina, nortriptilina, amoxapina.§ Inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei: fluoxetina, trazodona, paroxetina,

fluvoxamina.§ Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO): tranylcypromina, moclobemida§ Blocantele canalelor de calciu: verapamil, diltiazem, nifedipina.§ Anticonvulsivante: valproat de sodiu, fenitoina, carbamazepina.§ Alfa2-adrenomimetice cu acţiune centrală: clonidina.

Chiar dacă există pe piaţa farmaceutică o gamă variată de preparate, tratamentul crizelormigrenoase rămâne, o problemă greu de depăşit. În acest domeniu, se încearcă în continuare săse ajungă la mari progrese despre care se va menţiona pe parcurs, fiind promiţătoare pentruviitor. Actualmente medicina recurge la preparate clasice, care şi-au dovedit eficacitatea: beta-blocantele, care acţionează asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace, dar care potdetermina oboseală, impotenţă, tulburări de somn şi antiserotoninergice, ce au ca efectesecundare luarea în greutate, greţuri, vertijuri şi risc de somnolenţă.

Un interes deosebit pentru medicina practică şi experimentală din domeniul antimigrenosrămân a fi receptorii serotoninergici, care precum s-a văzut şi din patogenie joacă un rol esenţialîn dezvoltarea migrenei. Dea lungul timpului şi mai cu seamă în ultimii ani sau descoperit maimulte tipuri de receptori serotoninergici (5-HT). Până în prezent au putut fi indentificate 7 grupeprincipale de receptori 5-HT1-7, care la rindul lor se împart în subtipuri.

357

Acţiunea neselectivă asupra diferitor tipuri de receptori face ca medicamentele de tipulergotaminei, dihidroergotaminei (acţionează neselectiv asupra receptorilor 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT1B, D2 şi adrenergici) să provoace un şir de reacţii adverse. Până la apariţia sumatriptanului,derivaţii de ergot (tartratul de ergotamină şi dihidroergotamina) constituiau unicul tratamentsimptomatic specific pentru migrena moderată şi severă şi cefaleele înrudite, şi deveniseră agenţide elecţie în terapia migrenei severe. În pofida atenţiei sporite şi binemeritate, care este acordatăîn prezent triptanilor, multe autorităţi în domeniul cefaleelor mai consideră că dihidroergotamina(DHE) parenterală continuă să-şi menţină importanţa achiziţionată, graţie eficienţei şiinofensivităţii. Dihidroergotamina este în prezent disponibilă în ambele forme – parenterală şiinhalarea nazală (spray) (Migranal).

Pentru medicaţia migrenei sunt mai importanţi prima grupă de receptori (5-HT1), dat fiindfaptul că influenţează cu predelecţie asupra peretelui vaselor cerebrale. Primele remedii selectivede acest gen au fost triptanii. În conformitate cu teoriile vasculară şi neurogenă a migrenei, toţitriptanii produc vasoconstricţie (inclusiv carotidiană prin intermediul receptorilor 5-HT1B) şiinhibarea presinaptică a răspunsului trigeminovascular implicat în dezvoltarea migrenei prinreceptorii 5-HT1D/5-HT1F.

Triptanii au deschis realmente o nouă eră în abordările terapeutice ale atacului de migrenă.Ele sunt considerate medicamente de primă alegere în cazul migrenelor medii şi severe, dacăcontraindicaţiile sunt absente. În cazurile de accese asociate cu greaţă şi/sau vomă este indicatăcalea endonazală sau subcutanată de administrare. Tratamentul cu triptani mai este indicat şi încazurile de eşec terapeutic al utilizării AINS sau analgezicelor neopioide sau combinaţiilor deaspirină, acetaminofen, sau cafeină. Fiind cele mai frecvent utilizate medicamente, din lume, întratamentul abortiv, triptanii sunt şi cele mai bine studiate.

Analiza publicaţiilor consacrate noilor forme de triptani oferă, totuşi, posibilitatea de aîntrevedea „individualiatea” fiecărui produs nou lansat în circulaţia clinică. Fiecare triptan are otrăsătură specifică, care face posibilă o alegere raţională adecvată cazului concret. Astfel,sumatriptanul are cel mai înalt potenţial terapeutic (injecţie) şi acţiune rapidă (injecţie şi spraynazal) fiind asociat cu o flexibilitate remarcabilă. Zolmitriptanul, cel mai consistent în studiiopen-label are 2 posologii şi el poate fi utilizat cu succes pentru tratamentul cefaleelorpersistente. Efectele adverse ale naratriptanului sunt din cele mai blânde, fiind asociate cu o ratăde recurenţă joasă. Rizatriptanul are debutul efectului terapeutic din cele mai uşoare cu cea maimare probabilitate de a menţine o perioadă de 2 ore fără durere şi cea mai mică doză de preparatutilizată la fiecare atac. Având forţa şi eficienţa sumartiptanului oral, almotriptanul are un profilal afectelor adverse cu mult mai mic decât sumatriptanul. Eletriptanul este cel mai lipofil produsdin familia triptanilor şi are o acţiune legată direct cu doza, precum şi o rată înaltă de răspuns înperioada iniţială de 2 ore, dar are un mare potenţial de interacţiune cu alte droguri. Frovatriptanulare o perioadă de înjumătăţire lungă. O parte din pacienţi trataţi cu acest produs constată oalinare rapidă a cefaleei cu o rată mică de recurenţă.

Actualmente se cercetează o nouă clasă de preparate antimigrenoase – agonişti selectivi aireceptorilor 5HT1F (LY344864 sau LY334370) cu nici un efect vasoconstrictor la concentraţiirelevante clinic, evitând respectiv toate reacţiile adverse legate de vasoconstricţie. Ei blocheazăadenilat ciclaza cu acumularea de AMPc. Fiind localizaţi în sistemul trigeminal, stimularea 5-HT1F duce la inhibarea activităţii neuronilor nociceptivi din nucleul caudat al trigemenului ceeste excitat prin stimularea electrică a durei sau ganglionilor trigeminali, astfel, demonstrând căare loc blocarea transmiterii durerii din migrenă dintre ganglionul trigeminal şi nucleul caudat,fără a modifică diametrul vaselor craniene. Un al mecanism sar putea datora localizăriireceptorilor 5-HT1F în neuronii ce conţin glutamat, ştiind faptul că excesul de glutamat joacă unrol în patogenia migrenei, activarea receptorului duce la blocarea eliberării mediatorului dincelulă, urmând un efect antimigrenos.

Eficacitatea agoniştilor 5HT1F a fost dovedită în mai multe studii preclinice şi clinicecontrolate în tratamentul acut al migrenei, care au demonstrat înalta siguranţă şi eficacitate anoilor preparate. De asemenea alte cercetări au confirmat eficacitatea compusului LY334370 în

358

tratamentul migrenei acute fără a cauza careva simptome sau semne de vasoconstricţie, inclusivcea coronariană. Aceste date au fost ulterior validate în cadrul congresului European de Cefaleeşi Migrenă (lucrări prezentate la European Headache and Migraine Trust International Congress,2008).

Rezultatele studiului clinic pe baza fişelor de observaţie ale pacienţilor cu migrenă dinsecţia Cefalee şi Tulburări Vegetative al Institutului de Neurologie şi Neurochirurgie din

Republica Moldova

Realizând scopul trasat în lucrare pe baza studiului complex al farmaco- şi fitoterapieicontemporane a afecţiunilor cefalgice, în special a Migrenei Cronice au fost studiate şi analizatefişele de observaţie şi foile de indicaţii a 50 de pacienţi spitalizaţi în secţie pe parcursul anului2010.

Aşadar, analizând istoricul bolii a fiecăruia din cei 50 de pacienţi, se observă cu uşurinţăcă migrena se atestă mai des la femei – 88% decât la bărbaţi – 12%.

Conform vârstei bolnavilor ce au fost spitalizaţi menţionăm următoarele grupe:· până la 20 ani – 4%;· între 21 şi 40 ani – 30%;· între 41 şi 60 ani – 56%;· peste 61 ani – 10%.

Pacienţii incluşi în categoriile de vârstă de la 21 până la 60 ani (vârsta activă), constituie90%, astfel putem spune cu certitudine că migrena are un impediment negativ socio-economic,limitând mult activitatea profesională. Durerea de cap severă şi frecventă, migrena, estecostisitoare pentru societate atât prin costurile directe cât şi prin cele indirecte. Efectele socio-economice fiind simţite în mod special la nivelul serviciilor medicale prin absenteismul pe cazde boală şi scăderea eficienţei la locul de muncă.

Ca orice patologie cronică, migrena, îşi are debutul diferit. Studiul efectuat arată că primelesemne şi crize migrenoase au loc de la o vârstă destul de fragedă, în copilărie sau adolescenţă.Datele statistice arată că la 58% din pacienţi debutul maladiei a fost până la vârsta de 20 de ani;între 21 şi 30 ani – 22%; între 31 şi 40 ani – 18% şi respectiv peste 41 ani – 2%. Astfel, studiulsugerează rata înaltă a prevalenţei cefaleelor şi a migrenei în rândul populaţiei infantilă şiadolescentă. Comparând datele obţinute din studiul efectuat şi datele statistice ale OMS, undeprevalenţa migrenei după vârstă şi sex: Femei – 25% şi 8% bărbaţi; băieţi > fete până lapubertate; Femei > bărbaţi adulţi; prevalenţă maximă în viaţa activă = 22-55 ani. RaportulB/F=1/5, observăm coincidenţa datelor studiului cu cele internaţionale.

Frecvenţa atacului migrenos poate varia considerabil, de la un atac pe parcursul vieţii pânăla câteva pe săptămână. Din istoricul pacienţilor, putem ajunge la următoarele grupe: până la 5zile pe luna – 10%; de la 5 pâna la 15 zile pe luna – 36%; mai mult de 15 zile pe luna – 32%; 1-2ori pe an – 22%.

Conform definiţiei migrenei, caracteristicile tipice ale durerii de cap sunt: localizareunilaterală, caracter pulsatil, intensitate moderată sau severă, este asociată cu greaţă şi/saufotofobie, fonofobie. Astfel, observăm că intensitatea durerii este unul din criteriile de bază îndiagnosticul migrenei. Din totalul de 50 de fişe de observaţie s-a ajuns la următoarele date: 54%din pacienţi suferă de migrenă de intensitate severă şi 46 % de intensitate medie. Nu s-a atestatnici un caz de migrenă de intensitate uşoară şi foarte severă.

Aura reprezintă un complex de simptome neurologice, ce apar înainte sau la debutulatacului de cefalee migrenoasă. Majoritatea pacienţilor cu migrenă suferă în mod exclusiv deatacuri fără aură. O mare parte din pacienţii, care au frecvente atacuri cu aură, suferă şi de atacurifără aură. Studiul ne arată că din cei 50 de pacienţi, 68,4 % suferă de atacuri fără aură şi 31,6%de atacuri cu aură.

Orice factor care amplifică nivelul psihoemoţional poate cauza dureri de cap sau migrene.Cefaleea determinată de stările de tensiune poate fi cauzată de modificarea compoziţiei chimice a

359

creierului sau de spasmul musculaturii de la nivelul gâtului, feţei, mandibulei sau scalpului.Durerile de cap pot fi determinate de nenumăraţi factori triggeri, printre cei mai importanţiregăsindu-se: stresul – 40,7%; efortul fizic – 25,9%; menstruaţia/menopauza – 18,5%; alte (dietă,alcool, cafea, meteo-modificări, foame, soare, sunete şi mirosuri puternice) – 14,8 %.

Cele mai multe cefalei şi atacuri de migrenă sunt dureroase şi inconfortabile, limitândpersoana de activităţile obişnuite. Dintre manifestările secundare ale migrenei cele maiimportante sunt următoarele: fono-fotofobie - 12,2%; greţuri-vome - 24,4 %; ameţeli - 12,2%;lipotimii-sincope - 29,3%; alte (anxietate, dispnee, insomnii) - 21,9%.

S-a constatat, că toţi pacienţii migrenoşi suferă şi de alte maladii concomitente, careagravează starea generală a acestora sau duc la un lanţ de alte boli, de cele mai multe ori aleSNC, greu de tratat definitiv. Conform fişelor de observaţie cele mai des întâlnite maladiiconcomitente sunt:

§ Disfuncţie vegetativă suprasegmentară psihogenă (DVSP) – 33,7 %§ Sindrom anxios – 24,8 %§ Traumatism cranio-cerebral (TCC) – 11,9 %§ Cervicotoracalgie vertebrogenă (CTAV) – 4%§ Alte (maladii cardio-vasculare, dereglări ale TGI, radiculopatie discogenă,

tremor, reumatism, microangiopatie cerebrală) – 25,7 %Tratamentele anterioare de multe ori erau de sine stătătoare, astfel că automedicaţia poate

duce la diferite erori în tactica corectă de tratament antimigrenos. Pacienţii tratează simptomele,dar nu şi cauza durerii, crescând în aşa mod probabilitatea farmacorezistenţei. Din studiulefectuat, cele mai frecvente grupe de preparate administrate anterior sunt:

¨ AINS + combinaţii – 41,9 %¨ Ergotamină – 12,2 %¨ Antagonişti serotoninergici – 5,4 %¨ Amitriptilina, Diazepam, Fezam – 12,2 %¨ Alte ( în dependenţă de maladiile asociate) – 28,4 %

Tratamentul din staţionar a cuprins mai multe preparate dintre care putem menţiona celemai frecvent întâlnite ca: magneziu sulfat, alprazolam, dexametazon şi amitriptilina. Acestepreparate au fost prescrise la peste 30 de pacienti din 50. Alte medicamente indicate în proporţiesumară de 28% sunt: cianocobalamina (B12) 0,05% 1ml N10, clonazepam 2 mg N30comprimate; eurovita + Fe drajee N30; piridoxin clorhidrat (B6) 5% 1ml N10; stilnox 10 mgN20; triampur N50.

În concluzii putem afirma cu certitudine că terapia antimigrenoasă începe o nouă etapădatorită descoperirii mai multor mecanisme implicate în dezvoltarea cefaleii. Astfel se studiazănoi preparate ce acţionează asupra receptorilor serotoninei 5-HT1F şi 5-HT1D, adenozină A1,TRPV1 şi receptorilor anandamidelor. Dezvoltarea unuia sau mai multor astfel de compuşi vordeschide noi oportunităţi în tratamentul acceselor migrenoase, non-vasoconstrictoare, cuminimalizarea numărului de efecte secundare şi vor aduce mari beneficii pacientului.

Bibliografie1. Agosti R.M. 5HT1F- and 5HT7-receptor agonists for the treatment of migraines. CNS

Neurol Disord Drug Targets. 2007; №.6(4). p.235-7.2. Bouchelet I, Case B, Olivier A, Hamel E. No contractile effect for 5-HT1D and 5-HT1F

receptor agonists in human and bovine cerebral arteries: similarity with human coronaryartery. Br. J. Pharmacol. 2000, №129. p.501-508

3. Clasificarea Internaţională a Tulburărilor Cefalgice. Ediţia II-a, 2004. Traducere din engleză.Coordonator Ştiinţific: Prof. Univ Dr. Ion Moldovanu. Chiţinpu, 2004, 270 pag.

4. Cohen ML, Schenck K. 5-Hydroxytryptamine(1F) receptors do not participate invasoconstriction: lack of vasoconstriction to LY344864, a selective serotonin(1F) receptoragonist in rabbit saphenous vein. J Pharmacol Exp Ther. 1999; №290(3), p.935-9.

360

5. Filla SA, Mathes BM, Johnson KW, et al. Novel potent 5-HT(1F) receptor agonists:structure-activity studies of a series of substituted N-[3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]amides. J Med Chem. 2003, №46(14). p.3060-71.

6. Goadsby PJ. Post-triptan era for the treatment of acute migraine. Curr Pain Headache Rep.2004, №8(5). p.393-8.

7. Goldstein DJ, Roon KI, Offen WW et al. Selective serotonin 1F (5HT1F) receptor agonistLY334370 for acute migraine: a randomized controlled trial. Lancet 2001, №358. p.1230-1234.

8. Hu XH, Markson LE, Lipton RB, Stewart WF, Berger ML. Burden of migraine in the UnitedStates: disability and economic costs. Arch. Intern. Med. 1999, №159. p.813-818.

9. Mitsikostas DD, del Rio MS, Moskowitz MA, Waeber C. Both 5HT1B and 5HT1F receptorsmodulate c-fos expression within rat trigeminal nucleus caudalis. Eur. J. Pharmacol. 1999,№369. p.271-277.

10. Odobescu S., Moldovanu I. Chronic migraine: the frequency of cutaneous allodynia.Chephalgia V 25, Number 10, October 2005, p. 971.

11. Shepheard S, Edvinsson L, Cumberbatch M, Williamson D, Mason G, Webb J, Boyce S, HillR, Hargreaves R. Possible anti-migraine mechanisms of action of the 5HT1F receptor agonistLY334370. Cephalalgia 1999, №19. p.851-858

12. Slassi A. Recent advances in 5-HT1B/1D receptor antagonists and agonists and theirpotential therapeutic applications. Curr Top Med Chem. 2002 Jun; №2(6). p.559-74.

13. Tfelt-Hansen P, De Vries P, Saxena PR. Triptans in migraine: a comparative review ofpharmacology, pharmacokinetics and efficacy. Drugs. 2000, №60(6). p.1259-87.

14. Tzabazis AZ, Niv SH, et al. Trigeminal antihyperalgesic effect of intranasal carbon dioxide.Life Sci. 2010.

15. Villalón CM, Centurión D, Valdivia LF, de Vries P, Saxena PR. Migraine: pathophysiology,pharmacology, treatment and future trends. Curr Vasc Pharmacol. 2003, №1(1). p.71-84.