Farmacologia clinic a medicaiei antianginoase

Medicaia antianginoas include medicamentele care pot nltura dezechilibrul dintre necesitatea n oxigen i aprovizionarea deficitar cu oxigen a miocardului, cauzat de obstrucia aterosclerotic sau spasmul coronarelor.

Clasificarea preparatelor antianginoase

I. Preparatele ce micoreaz necesitatea n oxigen a miocardului i maresc aportul oxigenului spre miocard: 1. Nitrovasodilatatoarele: A. Nitraii organici: nitroglicerin, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, pentaeritril tetranitrat.B. Compuii similari farmacologici donatori de NO: molsidomina.2. Blocantele canalelor de calciu: A. Fenilalchilamine: verapamil, ronipamil, tiapamil, galopamil.B. Benzotiazepine: diltiazem.C. Dihidropiridine: nifedipin, amlodipin, felodipin, nimodipin, nicardipin, fendilin, nitrendipin.

3. Activatorii canalelor de potasiu: pinacidil, nicorandil, minoxidil, diazoxid.4. Diverse: amiodaron.II. Preparatele ce micoreaz necesitatea n oxigen a miocardului:1. Beta-adrenoblocantele:A. Neselective: propranolol, timolol, nadolol, carvedilol.B. Selective: metoprolol, atenolol, bisoprolol, nebivolol, betaxolol, acebutolol.2. Preparatele bradicardice: ivabradin, alinidin.

Nitraii organici:Farmacodinamia: n urma biotransformrii formeaz oxid de azot (NO) i tionitrii care substituie deficitul de factor endotelial relaxant, ndeplinind funcia vasodilatatoare a acestuia. Biotransformarea n NO este tiol dependent (depinde de gruprile SH din cisteina intracelular).

Efecte farmacodinamice: - efecte vasodilatatoare sistemice (preponderent a venelor, dar i a arterelor);- reducerea presarcinii i postsarcinii pentru inim;- hipotensiune arterial cu tahicardie reflex;- aciune coronarodilatatoare;- aciune antiagregant plachetar;- relaxarea altor muchi netezi cu efect antispastic (la nivelul bronhilor, tubului digestiv, cilor biliare).

Farmacocinetica:- liposolubilitate nalt cu transfer uor prin membranele biologice;- absorbie bun din tubul digestiv, mucoasa bucal, cile aeriene, prin piele;- biotransformare hepatic catalizat de o nitroreductaz n prezena glutationului;- biodisponibilitatea este diferit n dependen de preparat (nitroglicerina are biodisponibilitate mic datorit efectului primului pasaj hepatic).

Efecte adverse: - cefalee (din cauza vasodilataiei cerebrale cu creterea tensiunii intracraniene);- hipotensiune arterial ortostatic cu lipotimie i sincope;- tahicardie cu creterea contractilitii miocardului;- toleran (tiol-dependent) la administrarea de mai multe ori pe zi;- methemoglobinemie.

Indicaii:- cardiopatia ischemic, n toate formele de angin pectoral ( stabil, instabil, vasospastic), pentru cuparea crizelor i pentru tratamentul de fond;- ca vasodilatatoare n tratamentul complex al insuficienei cardiace.

Beta adrenoblocantele:Mecanismul aciunii antianginoase: - micoreaz necesitatea n oxigen a miocardului prin diminuarea frecvenei contraciilor cardiace, diminuarea contractilitii miocardului i a tensiunii arteriale sistemice.

Efecte farmacodinamice: - efect cronotrop negativ, dromotrop negativ, inotrop negativ, batmotrop negativ, tonotrop negativ;- reducerea debitului cardiac;- reducerea tahicardiei induse prin exerciii fizice i stres;- antagonizarea tahicardiei induse reflector de antihipertensivele vasodilatatoare;- antagonizarea efectelor stimulante cardiace ale adrenalinei;- antagonizarea aritmiilor induse de catecolamine, digitalice, anestezice generale;- inhibarea secreiei de renin din aparatul juxta-glomerular renal;- efect antihipertensiv, antiaritmic, antianginos.

Farmacocinetica:Beta blocantele posed profil farmacocinetic diferit n funcie de caracterul hidrofil sau lipofil al preparatelor.Preparatele hidrofile: atenolol, nadolol, sotalol, nebivolol, betaxolol.Preparatele lipofile: propranolol, oxprenolol, metoprolol, timolol, pindolol, acebutolol.

Profilul farmacocinetic al beta blocantelor hidrofile:- absorbie digestiv mai redus (

Profilul farmacocinetic al beta blocantelor lipofile:- absorbie digestiv nalt (80-90%);- biotransformare hepatic masiv cu efect al primului pasaj hepatic;- biodisponibilitate per os redus datorit efectului primului pasaj hepatic;- legare variat, n funcie de preparat, de proteinele plasmatice;- eliminare preponderent hepatic (propranolol, oxprenolol, labetalol) sau mixt hepatic i renal (acebutolol, pindolol, timolol);- T 1/2 relativ scurt (2-5 ore) fiind n corelaie direct cu biotransformarea hepatic.

Efecte secundare:- fenomene depresive la administrare ndelungat a preparatelor lipofile ce trec bariera hemato-encefalic;- astenie, cauzat de reducerea circulaiei periferice, mpiedicarea creterii circulaiei periferice la efort fizic;- bradicardie, bloc AV, decompensarea insuficienei cardiace la bolnavii cu compensare la limit;- hipotensiune arterial;- tulburri ischemice periferice (agravarea sindromului Raynaud, arteritelor, arteriopatiilor);- bronhoconstricie cu diminuarea volumului respirator la astmatici;- potenarea efectului hipoglicemiantelor;- creterea concentraiei plasmatice a trigliceridelor, scderea concentraiei plasmatice a HDL.

Indicaii:- angin pectoral cronic stabil;- postinfarct acut de miocard (din prima zi de debut a infarctului fiind administrate beta blocantele, scad riscul mortalitii i riscul unui nou infarct).

Blocantele canalelor de calciu:

Mecanismul aciunii antianginoase: Microcanalele de calciu de tipul L predomin n inim i mushcii netezi. Acetea conin civa receptori. Dihidropiridinele se leag de un receptor pe microcanal, pe cnd verapamilul i diltiazemul se leag de un receptor asemnator, dar nu identic, n alt regiune a microcanalului. Cuplarea medicamentului cu receptorul modific funcia microcanalului scurtnd intervalul de timp cnd microcanalul este deshis, diminund esenial influxul de calciu n celul ce contribuie la o relaxare prelungit a musculaturii netede, micorarea conductibilitii miocardului, diminuarea automatismului sinusal i conducerii atrio-ventriculare.

Efecte farmacodinamice:Fenilalchilaminele:- efect inotrop negativ, , dromotrop negativ, cronotrop negativ, batmotrop negativ;- diminuarea debitului cardiac;- diminuarea necesitii n oxigen a miocardului;- efect vasodilatator i coronarodilatator slab;- efect antiaritmic, relevant ndeosebi n aritmiile supra ventriculare.

Dihidropiridinele:- provoac predominant vasodilataie arteriolar sistemic, coronarian;- micoreaz postsarcina i respectiv lucrul inimii i necesitatea n oxigen a miocardului;- dilat coronarele i cresc afluxul de snge oxigenat spre miocard (n repaus i la efort, n condiii de ischemie.

Benzotiazepinile:- acioneaz asemnator ca preparatele din grupele descrise mai sus (fenilanchilaminele, dihidropiridinele) fiind mai puin active ca verapamilul ca deprimante a conductibilitii miocardului i mai active ca vasodilatatoare.

Farmacocinetica:- absorbie bun din intestin dar biodisponibilitate limitat dup administrarea oral datorit metabolizrii la primul pasaj hepatic;- se leag n proporie mare de proteinele plasmatice;- se metabolizeaz n ficat cu variaii individuale mari;- T 1/2 relativ scurt (2-7 ore), compuii noi din grupul dihidropiridinelor au timp de njumtire lung i se pot administra ntr-o singur priz n zi.

Efecte adverse: Fenilalchilaminele: - deprimare excesiv a inimii cu bradicardie sinusal marcat, bloc AV, decompensarea insuficienei cardiace, stop cardiac.Dihidropiridinele: - hipotensiune arterial;- arteriolodilataie cu creterea presiunii n capilare, transudare i apariia edemelor;- tahicardie reflectorie.

Farmacologia clinic a preparatelor utilizate n insuficiena cardiac (IC).

Clasificarea:I. Medicamentele inotrop pozitive:a) Inhibitoarele pompei sarcolemice de natriu ( Na / K ATP-aza) glicozidele cardiace.b) Inhibitoarele fosfodiesterezei: amrinona, milrinona, enoximona.c) Stimulatoarele beta adrenergice i dopaminergice: epinefrina, izoprenalina, dobutamina, dopamina, ibopamina.

II. Inhibitorii enzimei de conersie (IEC) i blocantele receptorilor angiotensinici.III. Blocantele beta-adrenergice.IV. Diureticele.V. Vasodilatatoarele.

Medicamentele inotrop pozitive: Glicozidele cardiace:a) grupa digitoxinei (digitoxin, acetildigitoxin) laten (8-12 ore) i durat de aciune (2-3 zile) lung;b) grupa digoxinei (digoxina, lanatozida C) laten (4-6 ore) i durat de aciune (10-12 ore) inermediar;c) grupa strofantinei (stofantina G, strofantina K) laten (7-10 min) i durat de aciune (4-6 ore) scurt.

Mecanismul de aciune:Inhib pompa membranar de sodiu-potasiu (Na / K ATP-aza). Inhib efluxul de sodiu i influxul de potasiu cu creterea concentraiei intracitoplasmatice a ionilor de sodiu. Secundar se activeaz schimbul ionilor Na / Ca cu influxul de calciu i creterea concentraiei intracitoplasmatice a ionilor de calciu. Creterea concentraiei ionilor de calciu n sarcoplasm contribuie la creterea intensitii contraciei.

Farmacodinamia:a) Aciuni cardiace:- efect inotrop pozitiv- efect tonotrop pozitiv- efect batmotrop pozitiv- efect cronotrop negativ- efect dromotrop negativ

b) Aciuni extracardiace:- secundare aciunii inotrop pozitive: creterea debitului cardiac, scderea TA, ameliorarea irigrii i oxigenrii esuturilor, reducerea fenomenelor de staz, aciunea diuretic;- independente de aciunea cardiac:- stimularea unor segmente din SNC (centrii vagali, zona chemoreceptoare declanatoare .a.) manifestat prin influen neuro-modulatoare, dereglri dispeptice (greuri, vom), dezorientare, halucinaii;- efecte gastro-intestinale (prin mecanism central i direct): grea, vom, diaree;- efecte renale benefice ( prin inhibarea Na / K ATP-azei renale) cu scderea reabsorbiei tubulare de natriu i creterea natriiurezei.

Reacii adverse: (sunt medicamente cu indice terapeutic mic):- Cardiace: bradicardie sinusal, bloc AV, extrasistole bigeminate, fibrilaie ventricular.- Digestive: anorexie, grea, vom, diaree, dureri abdominale.- Neurologice i psihice: astenie, somnolen, cefalee, confuzie, halucinaii (mai frecvent la btrni).- Oculare: tulburri de vedere (halouri, margini albe).

Contraindicaii:- bradicardie sinusal, bloc AV;- tahicardie ventricular;- sindrom WPW;- maladii cu obstacol n calea ejeciei ventriculului stng (cardiomiopatie obstructiv, stenoza aortic);- miocarditele acute, cardiomiopatia hipertrofic.

Pruden n: - vrstele extreme (nou-nscui, copii, vrstnici);- insuficien hepatic i renal;- dezechilibrele electrolitice (hipo sau hiperkaliemie, hipomagneziemie).

Principii de utilizare: Glicozidele cardiace tradiional sunt considerate ca unele din principalele remedii n tratamentul insuficienei cardiace cronice, nectnd la faptul c ele nu ncetinesc progresarea maladiei i nu amelioreaz pronosticul. ns aceste preparate amelioreaz simptomatologia clinic i calitatea vieii, micoreaz numarul de spitalizri cauzate de decompensarea insuficienei cardiace. Cea mai eficient este utilizarea glicozidelor la pacienii cu fracia de ejecie mic ( < 25%), cu cardiomegalie marcat (indicele cardiotoracal > 55% i n etiologie neischemic a insuficienei cardiace.

De pe poziiile medicinei bazate pe dovezi, n tratamentul ICC, actualmente poate fi utilizat numai digoxina, deoarece utilizarea altor preparate nu are temei. Administrarea parenteral a glicozidelor este limitat numai la cazurile de ICC pe fondal de fibrilaie atrial tahisistolic. Efectul inotrop pozitiv al glicozidelor se realizeaz numai la utilizarea dozelor mari (pentru digoxin > 0,375 mg/24 ore), dar la aceste doze este nalt riscul intoxicarii i nrutirii pronosticului. Din aceste cosiderente este recomandabil utilizarea digoxinei n ICC n doze mici ( de obicei < 0,25 mg/24 ore) cnd se folosete nu efectul inotrop-pozitiv da efectele neuro- modulatoare. La pacienii senili i la femei dozele nictemerale ale digoxinei trebuie sczute pn la 0,0625mg-0,125mg, deoarece anume la aceste categorii de pacieni mai frecvent apare intoxicaia digitalic i complicaiile mortale.

Asocierea glicozidelor cardiace cu beta-blocantele se consider optimal, deoarece n acest caz se poate controla FCC, se poate diminua riscul aritmiilor cardiace periculoase pentru via i agravarea cardiopatiei ischemice.

Inhibitorii enzimei de conversie (IEC)IEC se consider o prioritate (preparate de prima linie) n tratamentul IEC, inclusiv n IC asimptomatic. Cu peste 15 ani n urm, ntr-un studiu multicentric randomizat a fost confirmat capacitatea lor de a micora riscul morii la pacienii cu ICC aproape cu 25%. Efectele pozitive ale IEC nu depind de vrst i gravitatea ICC. Cele mai studiate preparate din grupul IEC n tratamentul ICC sunt: captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, perindopril, fosinopril.

Administrarea IEC se ncepe cu doze mici. Dozele se cresc lent (nu mai frecvent de o dat n 3 zile, iar n hipotensiune arterial- odat n 7 zile). IEC pot fi indicai bolnavilor cu ICC cnd nivelul TA sistolice >85 mm Hg. Cnd TA sistolic < 85-100 mm Hg IEC sunt eficieni, dar doza iniial trebuie s fie mai mic de 2 ori.

Principiile de dozare a IEC n ICC:

Beta adrenoblocantele:n ICC sistemul simpato-adrenal la bolnavii decompensai se afl ntr-o stare de hiperactivitate cronic i determin un pronostic nefavorabil. Scopul principal n utilizarea beta-blocantelor - diminuarea mortalitii i ameliorarea pronosticului. Actualmente este confirmat c beta-blocantele nu numai blocheaz aciunea catecolaminelor asupra receptorilor beta-adrenergici dar asigur o aciune neuro-umoral complex i suplimenteaz efectele inhibitorilor enzimei de conversie.

Efectele beta-blocantelor n ICC: - diminuarea disfunciei i morii (necroz, apoptoz) cardiomiocitelor;- diminuarea intensitii hibernrii cardiomiocitelor;- ameliorarea indicilor hemodinamici;- creterea densitii i afinitii beta-adrenoreceptorilor ( n ICC afinitatea lor este diminuat );- diminuarea hipertrofiei miocardului;- diminuarea FCC; - diminuarea ischemiei miocardului n repaus i la efort fizic;- diminuarea incidenei aritmiilor ventriculare;- efect antidefibrilator, diminuarea riscului morii subite.

Actualmente, n studii clinice placebo-controlate s-a constatat c beta-blocantele pot diminua cu 30% mortalitatea la pacienii cu ICC decompensat, n majoritatea cazurilor fiind administrate asociat la IEC. A fost confirmat eficacitatea, inofensivitatea i capacitatea de a ameliora pronosticul la bolnavii cu ICC a preparatelor blocante beta-1 selective metoprolol, bisoprolol cu eliminare lent a substanei active i preparatului blocant neselectiv ( beta-1i beta-2)carvedilol, cu aciune suplimentar alfa-1 blocant i antioxidant, iar la pacienii senili (>70 ani)- nebivololul.

Dozele beta-blocantelor n tratamentul ICC:

Diureticele:n tratamentul ICC pot fi utilizate diureticele dig grupul tiazidelor (hidroclortiazid, indapamid, clortalidon), diureticelor de ans (furosemid, bumetanid, torasemid, acid etacrinic) inhibitorilor carboanhidrazei (acetazolamid), antagonitii aldosteronului (spironolacton).

Principiile de utilizare a diureticelor n ICC:- Diureticele se indic numai cnd exist simptome clinice de staz (ncepnd cu gradul II A, clasa funcional II).- Tratamentul se iniiaz cu doze mici.

- Se recomand efectuarea tratamentului n trepte- se ncepe cu cel mai slab diuretic din cele posibil eficiente la pacientul concret (exemplu-hidroclortiazida), apoi - diureticele de ans, combinrile diureticelor. Iniial preparatele se administreaz intern, apoi se poate trece la administrarea parenteral. Una din urmrile tipice a utilizrii diureticelor n ICC hiperactivarea sistemului renin angiotensin aldosteron. Din aceste considerente, administrarea tiazidelor i diureticelor de ans se asociaz cu IEC, blocantele receptorilor angiotensinici i antagonitii aldosteronului.

Vasodilatatoarele:n IC se pot utiliza nitraii (nitroglicerin, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat), nitroprusiatul de sodiu. Vasodilatatoarele, datorit dilatrii venelor i arterelor diminueaz presarcina i postsarcina ce duce la micorarea presiunii n capilarile pulmonare, diminuarea rezistenei vasculare sistemice i scderea TA. Nitraii sunt eficieni n ischemia miocardului, strile acute cauzate de hipertensiunea arterial i insuficiena cardiac cronic.

naintea administrrii vasodilatatoarelor trebuie nlturat hipovolemia. Utilizarea nitrailor poate agrava tahicardia, bradicardia, dereglrile ventilatorii perfuzionale n pulmoni.

Nitroprusiatul de sodiu este indicat n tratamentul strilor grave cauzate de insuficiena cardiac grav ( ndeosebi cauzat de regurgitarea mitral sau aortal) i hipertensiunea arterial.

Principii de dozare: Nitroglicerina se administreaz iniial sublingual ( o comprimat a cte 0,3-0,4 mg fiecare 5-10 min) pn la apariia posibilitii administrrii i/v. Infuzia i/v se ncepe cu doza 10-20 mcg/min. crescnd cu 5-10 mcg/min. fiecare 5-10 min. pn la obinerea efectului hemodinamic i clinic scontat. Nitroprusiatul de sodiu se indic n doza de 0,1-5 mcg/kg/min.(pn la 10 mcg/kg/min.)

Multumesc pentru atentie