Medicin veterinar farmacologie veterinar

Farmacologia generalveterinar

Definiia. Ramurile. Relaiile cu alte tiine. Importana farmacologiei

Definiii: Farmacologia este o tiin medical derivat din biologie i care se ocup cu studiul medicamentelor.

gr. pharmakon = medicament, logos = tiin, cuvnt.

Medicamentul reprezint o substan care se utilizeaz n scopul ameliorrii sau vindecrii unei stri morbide sau pentru prevenirea i chiar diagnosticarea acesteia.

Medicamentele pot deveni otrvuri dac se depete doza sau dac starea organismului este profund afectat.

Medicamentele pot fi uneori veritabile alimente, vitamine sau sruri minerale.

Exemplul: glucoza poate fi: medicament n unele afeciuni; aliment excelent; otrav n urma administrrii n cazul diabetului zaharat.

Ramurile farmacologieiFarmacodinamia studiaz schimburile survenite n organismul bolnav sau sntos sub aciunea medicamentelor.

Farmacocinetica studiaz soarta medicamentelor n organism, respectiv, se refer la absorbie, difuzarea, metabolizarea i eliminarea lor din organism.Farmacodinamia este o disciplin experimental i se ocup cu lmurirea proceselor biochimice moleculare i submoleculare care stau la baza aciunii medicamentoase. Aceste cercetri se continu n clinic, aceast ramur purtnd denumirea de farmacologia clinic.

Farmacoterapia se ocup cu cazurile n care se prescriu medicamentele, sub ce form, n ce concentraii, doza i calea de administrare.

Farmacocnozia se ocup cu studiul drogurilor.

Prin drog se nelege materia brut de origine vegetal, animal i chiar mineral din care provine un medicament; ele conin principii active, singure sau n asociere, putnd fi considerate ulterior medicamente.

Chimia farmaceutic este tiina ce studiaz proprietile fizico-chimice ale substanelor organice i anorganice ntrebuinate n medicin, modul lor de obinere i prelucrare, metodele de control ale calitii i condiiile de conservare optim.

Receptura (recepta = reet) studiaz modul de redactare al reetelor, precum i prepararea i conservarea formelor medicamentoase i a preparatelor galenice.

Farmacotoxicologia se ocup cu studiul efectelor duntoare ale diferitelor substane medicamentoase ajunse n organism n doze mult mai mari dect cele terapeutice.

Farmacovigilena se ocup cu studiul efectelor adverse, nefavorabile ale medicamentelor asupra organismului.Placeboterapia reprezint o modalitate de cur psihologic (n medicina uman).

Talasofarmacologia (farmacologia marin = biomedicina marin) i propune s valorifice teoretic i practic tot ceea ce poate da oceanul planetar.

Farmacogenetica studiaz influena medicamentelor asupra ereditii i posibilitile de cercetare a viciilor genetice pe cale medicamentoas.Cronofarmacologia studiaz metodele de administrare a medicamentelor, inndu-se cont de bioritmurile existente (sezoniere, bianuale, etc.).

Thanatofarmacologia studiaz terapia muribunzilor.

Imunofarmacologia studiaz influena medicamentelor asupra rspunsului imun.

tiina farmacologic este o verig ntre disciplinele teoretice i practice.

Istoricul farmacologiei

primele ncercri de utilizare a unor leacuri au fost sub forma practicilor vrjitoreti din timpuri foarte vechi;

primul document, Tblia de argil sumerian de la Nippur 2100 .e.n. este considerat prima farmacopee din lume;

papirusul Georg Moriz ce cuprinde cunotiine despre circa 200 plante medicinale;

Hippocrate susine c medicamentele sunt doar adjuvani ai organismului animal; este printele alopatiei al crui principiu de baz este contraria contrariis curantur = contrariile se combat prin contrarii (medicina clasic);

Dioscoride este considerat printele farmacocnoziei prin lucrarea sa De materia medica; Gallenus arat c drogurile mai conin pe lng substanele utile n terapie i unii factori dunatori ce trebuie nlturai nainte de utilizare preparate galenice;

n Evul Mediu s-au nregistrat progrese remarcabile n lumea arab care elaboreaz codexuri de medicamente; Avicena cu lucrarea Canonul medicinei;

n perioada Renaterii, Paracelsus ajunge la concluzia c numai cantiti reduse dintr-un drog sunt responsabile de efectul terapeutic (quinta esentia), anticipnd noiunea de principiu activ. Ulterior, chimia i fizica i fac simit prezena n farmacologia modern;

Sammuel Hahneman pune bazele homeopatiei al crui principiu este similia similibus curantur (asemntoarele se combat prin asemntoare); susine c principiul vindecrii bolilor este pe baza administrrii unor doze infinitezimale dintr-un medicament care n doze mari la subiecte sntoase provoac simptomele bolii respective;

n Romnia, printele farmacologiei veterinare este Al. Locuteanu ce a fost urmat de Grigore Slavu, Francisc Popescu, Emilian Licperta; un aport important l-au avut i: Olimpia Vechiu, Petre Balaci i Marin Mircea.

Nomenclatura medicamentelor

denumirea internaional (DCI = denumirea comun internaional) este recomandat de OMS cu scopul de a internaionaliza;

denumirea oficinal este aceea din farmacopee (FR X); multe denumiri corespund cu cele internaionale;

denumirea comercial este dat de firma productoare;

denumirea chimic se utilizeaz n practic numai pentru substanele cu structur simpl;

denumirea generic (aprobat) este denumirea oficial valabil pentru anumite ri, pentru medicamentele stabilite de comitete speciale.

Circuitul biologic al medicamentelor

Farmacocinetica medicamentelor

Acest fenomen cuprinde dou momente:1. invazia medicamentului eliberarea medicamentului din forma farmaceutic n care este nglobat, absobia acestuia la locul aplicrii i difuzarea sa n snge i esuturi.

2. evazia medicamentului metabolizarea i eliminarea medicamentului din organism.

Invazia medicamentelor

n majoritatea cazurilor, medicamentele NU se administreaz sub forma lor pur, ci sunt nglobate ntr-un excipient la care se adaug diveri adjuvani (emulgatori, antioxidani, conservani, etc.).

Dup administrare trebuie s aib loc dezintegrarea formei farmaceutice i eliberarea substanelor active. Cantitatea de substan activ din forma farmaceutic poart denumirea de disponibilitatea farmaceutic, care depinde de mai muli factori:

natura solventului;

gradul de dizolvare al substanei active;

temperatura, pH-ul i vscozitatea mediului, la locul de dizolvare i absorbie;

micarea particulelor din mediu;

solvatarea medicamentului, funcie de cantitatea de ap din compoziia chimic a mediului; ex: forma anhidr a ampicilinei are la nivelul tubului digestiv o solubilitate mai mare dect forma hidratat.

Eliberarea medicamentului din forma farmaceutic este urmat de o absorbie la nivelul sngelui, proces care poate fi mai rapid sau mai lent n funcie de diveri factori.

Cantitatea de medicament care se absoarbe n circulaia sangvin poart denumirea de biodisponibilitate farmaceutic ce se stabilete prin experimente clinice, administrndu-se iniial un preparat farmaceutic de referin cu o biodisponibilitate foarte mare. Apoi se administreaz forma farmaceutic de cercetat i de fiecare dat se cerceteaz nivelul sangvin.B% = unde, CT = cantitatea absorbit din preparatul de cercetat i CR = cantitatea absorbit din preparatul de referin.

Factorii care influeneaz biodisponibilitatea: disponibilitatea farmaceutic;

viteza i gradul de absorbie a substanei active.

n cazul administrrii medicamentelor pe cale oral, biodisponibilitatea descrete astfel: soluii ( emulsii ( suspensii ( pulberi ( capsule ( comprimate (drajeuri).

Biodisponibilitatea n timp NU este relevant sub aspectul eficacitii medicamentelor. Un medicament poate avea o biodisponibilitate mare, n timp, dar nivelurile sale sangvine NU sunt eficace. Un medicament poate realiza rapid niveluri sangvine foarte mari, chiar toxice, dar care scad rapid. Situaia optim este atunci cnd nivelul sangvin este optim, iar biodisponibilitatea este ct mai mare.Dac nivelul sangvin este prea ridicat, absobia poate fi ntrziat prin adugarea unui excipient uleios i a unor adjuvani lipofili; ex: o suspensie uleioas de procain-penicilin G (nivel sangvin eficace n 24 ore) va realiza nivelul eficace timp de o sptmn dac i se adaug stearat de Al.Absobia medicamentelor

Cile de administrare ale medicamentelor se clasific astfel:

1. Ci naturale (indirecte cu absorbie indirect): calea enteral (intern): administrarea medicamentelor pe cale: oral (per os); rectal (per rectum); calea extern: administrarea medicamentelor: la nivelul mucoaselor: respiratorie, conjunctival, genito-urinare, mamar, mucoasei conductului auditiv;

la nivelul pielii.2. Ci artificiale (directe cu absorbie direct): calea parenteral: administrarea prin injecii sau la nivelul leziunilor de continuitate (plgi traumatice i/sau operatorii).

Viteza cu care se absoarbe un medicament de la locul de aplicare depinde de: vascularizaia esutului; concentraia medicamentului la locul de aplicare; proprietile fizico-chimice ale medicamentului; forma farmaceutic.Calea de administrare determin NU numai viteza de absorbie, dar i natura efectului. Exemple: -sulfatul de Mg (sarea amar) administrat per os are efect purgativ, iar injectabil are efect narcotic sau hipnotic;

-eterul etilic administrat prin inhalaii are efect narcotic, administrat s.c. are aciune analeptic (restaurarea marilor funcii), iar administrat per os are efect analgezic digestiv.1. cile naturale

a) Calea oral este una dintre cela mai uzuale ci de administrare. Este folosit la bovine, ovine, purcei, carnivore, psri. La cal i porcul adult, aceast cale se preteaz mai puin. La cal se pot administra medicamente cu sonda nazoesofagian sau sub form de electuarii, iar la porc, sub form de electuarii sau instilaii nazale.

Exist modaliti: colective; individuale, de administrare a medicamentelor per os.

modaliti colective: prin intermediul furajelor sau a apei medicamentate.

modaliti individuale: cu ajutorul sondelor; breuvajul (butura forat); bolurile; pilulele; comprimatele; drajeurile; electuariile.

Se prefer modalitile colective, cu specificarea faptului c amestecul medicamentului cu furajul sau apa de but trebuie realizat ct mai omogen.

Avantaje ale administrrii per os: administrarea poate fi fcut i de ctre o persoan nespecializat; nu este nevoie de instrumentar special; este o cale cu efect general; se pot trata mai multe animale concomitent; nu necesit pregtire, fiind o cale comod i cu economie de timp.

Dezavantaje ale administrrii per os: dozele trebuie s fie mai mari dect n cazul administrrii parenterale; exist pericolul de a nghii fals i de a se produce bronhopneumonie ab ingestis; pierderea unei pri din doz, mai ales la animalele nelinitite; imposibilitatea de a administra pe aceast cale unele medicamente care se descompun: penicilina, adrenalina, insulina, ocitocina, hormonii gonadotropi; imposibilitatea de a obine un efect general n cazul unor medicamente care NU se absorb, ele avnd numai efect local; imposibilitatea folosirii acestei ci atunci cnd exist tulburri digestive: diaree, constipaie, meteorism, unele indigestii.Medicamentele se pot absorbi pe tot traseul tubului digestiv, dar n cea mai mare parte la nivelul intestinului subire, unde mucoasa este specializat n acest sens.

Efectul unui medicament administrat pe cale oral apare n decurs de 20 minute pn la 2 ore i dureaz un timp foarte variabil de la cteva ore la cteva zile.

Absobia medicamentelor la nivelul mucoasei bucale

Are loc mai ales la om, n cazul comprimatelor sublinguale (cu nitroglicerin, hormoni estrogeni). n regiunea sublingual, mucoasa este mai subire i permite o absorbie rapid nct medicamentele ajung n vena cav superioar, apoi la nivelul cordului, n mic i marea circulaie, ocolind ficatul. n plus, se scap de aciunea sucului gastric i intestinal.

Dezavantajul este c pe aceast cale se pot administra numai doze mici.

O particularitate o reprezint substanele digestive aromatice care trebuie administrate obligatoriu sub form de soluii deoarece prin excitarea papilelor gustative declaneaz un efect excitomotor digestiv i o secreie crescut de suc gastric.

Absobia medicamentelor la nivelul mucoasei gastrice

Este nensemnat fa de cea de la nivel intestinal. Pe la acest nivel se absorb mai bine medicamentele liposolubile (alcoolul cu molecul ntreag i cu pH acid).

Majoritatea medicamentelor sunt ns baze slabe care se ionizeaz sub influena sucului gastric absorbindu-se greu la acest nivel.

Alcalinizarea mediului gastric prin administrarea concomitent de substane antiacide, face ca medicamentele bazice s fie mai puin disociate i s treac mai uor n snge. n schimb, alcalinizarea mediului gastric n cazul administrrii medicamentelor acide duce la ionizarea acestora i dificulti n absorbie.

Nu pot fi administrate per os substane prea iritante, deoarece provoac spasmul pilorului i reflex, voma. Ele ns se pot ngloba ntr-un mucilag sau se administreaz pe stomacul plin; ex: iodurile, salicilatul de Na, CaCl2.Unele substane sunt inactivate de HCl din stomac, ele trebuind s se administreze sub form de comprimate, capsule sau pilule, acoperite de un nveli gastrorezistent.

Stomacul are uneori un rol important n eliberarea unor principii medicamentoase din produsele iniiale; ex: HCl transform srurile trivalente de Fe n sruri bivalente, absobia acestora fcndu-se preponderent sub form bivalent.Dac regimul alimentar este bogat n grsimi, mucoasa gastric secret enterogastran substan ce reduce motilitatea gastric i ntrzie absobia.

La rumegtoare, este o situaie particular majoritatea medicamentelor trebuie nglobate n lapte, soluii dulci sau srate, sub aciunea acestora avnd loc o nchidere reflex a jgheabului esofagian, iar medicamentele trec direct n cheag.

Particulariti la om: timpul mediu de golire a stomacului este de 4 ore; prezena unor lichide grbete evacuarea; mncarea consumat rece este evacuat mai rapid; poziia culcat pe stnga ntrzie evacuarea.

Absobia medicamentelor la nivelul intestinului subireMajoritatea medicamentelor se absorb preponderent la nivelul intestinului subire. Ulterior, trec n vena port, iar apoi la nivelul ficatului unde se transform, uneori chiar inactivate sau depozitate. Unele medicamente sunt ns sechestrate la nivelul bilei, o dat cu aceasta vrsndu-se n intestin de unde sunt resorbite strbtnd un ciclu entero-hepato-enteric (ex: purgativele antrachinonice).

Absobia ionilor la nivel intestinal este diferit. Astfel, ionii monovaleni se absorb mai uor, n timp ce cei bivaleni se absorb mai greu.

Medicamentele existente sub form de soluii, suspensii i emulsii se absorb mai uor dect cele existente sub form de boluri, pilule sau comprimate.

Absobia medicamentelor poate fi grbit prin nglobarea lor n soluii apoase cldue sau administrate pe stomacul gol.

Absobia poate fi ntrziat n urma administrrii pe stomacul plin sau n urma asocierii lor cu lapte, substane mucilaginoase, substane adsorbante sau uleiuri minerale.

Exist i asocieri nepermise cum sunt: tetraciclinele cu lapte, cnd n prezena Ca se formeaz chelai insolubili; srurile biliare pot forma cu anumite medicamente produi insolubili (ex: negamicina i kanamicina absobia este ntrziat).

Mucina este un polizaharid care acoper mucoasa gastric i intestinal sub forma unui strat subire care NU influeneaz absobia. n unele cazuri, ns, formeaz cu medicamentul un compus greu absorbabil (ex: streptomicina).O alimentaie bogat n grsimi mrete absobia intestinal a unor medicamente prin stimularea secreiei biliare (ex: griseofulvina).Strile inflamatorii de la nivelul mucoasei intestinale influeneaz absobia. Respectiv, n prima faz a acesteia, absobia poate fi ncetinit, iar n cea de-a doua faz, absobia este mai rapid i neselectiv.

Flora intestinal intervine fie n activarea, fie n inactivarea unor medicamente. Exemple de activare: ftalilsulfatiazolul, n prezena florei intestinale, elibereaz sulfatiazolul ce se absoarbe. Exemple de inactivare: flora intestinal inhib absobia vitaminei B12.

Secreiile intestinului subire pot avea, de asemenea, un rol activator (ex: trigliceridele din uleiul de ricin se hidrolizeaz n prezena sucului intestinal rezultnd acidul ricin-oleic ce are rol purgativ).

Absobia medicamentului depinde n acelai timp i de mrimea particulelor. Cu ct particulele sunt mai fine cu att se absorb mai uor (ex: o suspensie de sulfatiazin cu particule de 1 2 i o alta cu particule de 7 ; n cazul primei suspensii, concentraia sangvin este cu 40% mai mare dect n cazul celei de-a doua).Medicamentele care NU s-au absorbit la nivelul intestinului subire i pot contiua absobia ntr-o proporie mai redus la nivelul colonului i a rectului.n cazul administrrii orale a medicamentelor trebuie s se in seama de ritmul de furajare i de momentul zilei.Exemple: -exist medicamente care se administreaz naintea tainului de diminea (antihelminticele i hepatoprotectoarele); -exist medicamente care se administreaz naintea tainurilor n general (substanele digestive); -exist medicamente care se administreaz dup tainuri (medicamentele iritante, antiacide, stimulante ale secreiei tubului digestiv); -exist medicamente care se administreaz ntre tainuri (substanele antimicrobiene, antitusive, tranchilizante, antialergice).

b) Calea rectalAvantaje: unele medicamente vor produce un efect mai rapid, mai intens i de durat mai lung; n urma absorbiei la acest nivel medicamentul ajunge n venele hemoroidale inferioare i de aici n vena cav inferioar, ocolind ficatul; dac ns medicamentele se introduc profund intrarectal, absobia se poate face i prin venele hemoroidale superioare care au anastomoze cu sistemul port astfel c 50% ajung n ficat.

Dezavantaje: medicamentele se absorb numai parial nct trebuie administrate doze mari (excepie, la iepure unde absobia este mai bun i doza rectal este mai mic dect doza oral); exist medicamente care NU se pot administra pe aceast cale ntruct mucoasa este sensibil.

Absobia medicamentelor n urma administrrii pe cale rectal se face ntr-un interval de timp variabil, de la 7 la 40 minute.

Modalitile de administrare rectal: supozitoare; clisme.

c) Calea respiratorieMedicamentele administrate la nivelul aparatului respirator pot fi absorbite att prin mucoasa nazal, rinofaringian, bronhic, dar mai ales prin epiteliul alveolei pulmonare (100 m2).De la nivelul circulaiei alveolare, medicamentele absorbite ajung n venele pulmonare, apoi n marea circulaie, evitndu-se bariera hepatic. Efectul lor apare n 20 30 secunde, dar, de obicei, este de scurt durat.

n urma utilizrii medicamentelor la nivelul aparatului respirator se urmrete uneori un efect local, alteori general.

Exemple: -instilaiile nazale efect local; -anestezia prin intubaie (narcoza general) efect general.

d) Calea conjunctivalPe aceasta cale, medicamentele se absorb rapid, dar datorit sensibilitii mucoasei, calea se prefer pentru tratamenul local.

Se utilizeaz soluii, ungvente, pulberi care trebuie s fie sterile, s aib un pH alcalin i s fie izotone cu lacrimile. Izotonizarea se poate face cu ajutorul NaCl, acidului boric i a tetraboratului de Na; ex: vaccinarea antipseudopestoas la psri se realizeaz la acest nivel (ridic pragul imunitii).

e) Calea genito-urinarSe utilizeaz, n special, pentru tratamentul afeciunilor localizate la nivelul aparatului genital i urinar. O parte ns din antibioticele administrate intrauterin pot fi absorbite n circulaia general.

Modaliti de administrare: la femele se pot face irigaii vaginale, uterine, aplicri intravaginale, intrauterine sub form de ungvente, comprimate, bujiuri, irigaii ale vezicii urinare; la masculi se pot face irigaii i aplicri de ungvente.

Spre exemplu, ntr-o endometrit tratamentul local se asociaz cu un tratament general (prin injecii).f) Calea mamarSe utilizeaz exclusiv n scopul local pentru tratamentul mamitelor.

Medicamentele se introduc pe canalul papilar i sinusul mamelonar (iap, vac, oaie, capr) putndu-se utiliza soluii, suspensii, ungvente pe baz de chimioterapice i antibiotice.

g) Calea cutanatSe poate vorbi despre o absorbie a medicamentelor de-a lungul canalelor glandelor sebacee i sudoripare, precum i de-a lungul foliculilor piloi.

Ptrunderea medicamentelor este ngreunat de stratul protector de grsime secretat de glandele sebacee, precum i de stratul cornificat al epidermei.

Absobia poate fi mrit prin: masaj; aplicarea de cldur local; degresarea prealabil; nglobarea medicamentului n excipieni diadermici.

Ptrunderea prin piele poate fi grbit prin adugarea de dimetilsulfoxid, ce este un adjuvant inofensiv ce NU irit pielea.

Leziunile de continuitate ale pielii i dermatitele duc, de asemenea, la o absorbie intensificat. Aceast situaie devine periculoas n unele cazuri de medicamente foarte active (ex: mbierile cu substane antiparazitare).

Aplicarea medicamentelor la suprafaa pielii poate s urmreasc dou scopuri:

1. un tratament local prin pudrri, pulverizri, pensulaii sau aplicri de ungvente;2. un tratament reflex al unor organe care se afl localizate sub piele cnd se utilizeaz friciuni, comprese reci i calde, cataplasme.

h) Calea auricular (a conductului auditiv)Tratamentele auriculare urmresc numai un scop local. Se utilizeaz medicamente sub form de soluii, ungvente i pulberi, mai ales n cazul otitelor externe i a rilor auriculare (la cine i iepure).

2. cile artificiale

Se refer la administrarea medicamentelor prin injecii.

Avantaje: efectul se instaleaz rapid; se poate administra o doz precis pentru c NU se pierde nimic din medicament; doza este mai mic dect cea administrat pe cale intern sau extern.

Dezavantaje: pericolul provocrii unor infecii, hematoame, ocului medicamentos (n cazul administrrii prea rapid sau a unui volum mare de lichid); este necesar un instrumentar adecvat, sterilizat.Se mai numete calea parenteral.

Modaliti de administrare: subcutanat; intramuscular; intravenos; intraperitoneal, etc.

Difuziunea medicamentelor n organism

n organism, medicamentele se distribuie succesiv n 3 compartimente: snge; spaiul interstiial; spaiul intracelular.

Ca urmare se pot distinge 2 faze: faza circulaiei sangvine; faza de difuziune n esuturi.

1. faza circulaiei sangvine

Cel mai important fenomen care are loc n timpul acestei faze este legarea medicamentelor de proteinele serice. Din cele aproximativ 35 proteine, cel puin 15 dintre ele servesc la transportul medicamentelor. Unele proteine transport un singur medicament.

Exemple: -transferina transport Fe; -transcobalamina transport vitamina B12; -transortina transport substanele steroide.

Alte proteine sunt vehicule polivalente; ex: albuminele transport vitamine i hormoni.

Legturile dintre medicamente i proteinele serice pot fi: covalente (cele mai puternice); ionice; Van der Waals (cele mai slabe).

Fiecare medicament are o constant K de legare de proteinele serice n funcie de concentraia sa n snge.

Atta timp ct medicamentul este legat de proteinele serice, el NU poate aciona, ci acioneaz numai dup desprinderea de proteine.NU ntreaga cantitate de medicament care ajunge la nivel sangvin este legat de proteinele plasmatice, ci numai o parte din aceast cantitate. Astfel, se distinge o fraciune liber de medicament i o fraciune legat, dar care elibereaz, n mod treptat, medicamentul n stare liber.

Determinarea nivelului sangvin al unui medicament se refer numai la fraciunea liber. Natura nespecific a legturii explic fenomenul de competiie ce exist ntre medicamente. Astfel, un medicament A poate ndeprta un medicament B de pe receptorul proteic, crescnd nivelul sangvin al acestuia din urm (B). Problema are i un aspect negativ; ex: salicilaii, sulfamidele i derivaii pirazolonului ndeprteaz de pe receptorul proteic anticoagulantele i antidiabeticele crescnd nivelul sangvin al acestora i determinnd hemoragii grave, respectiv, hipoglicemie.Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice pot avea uneori drept urmare formarea unor complexe alergogene; ex: penicilina, unele sulfamide, digitalicele.

n unele boli de nutriie nsoite de hipoproteinemie, scade capacitatea de legare i ca urmare unele medicamente care n doze normale sunt puin inofensive, pot deveni toxice; ex: cardiotonicele la om.

Capacitatea de legare a proteinelor serice este limitat. Dac ajung n snge cantiti prea mari de medicament care depesc capacitatea de legare, fraciunea liber poate deveni toxic.

n timpul fazei de circulaie sangvin, concentraiile cele mai mari de medicament se nregistreaz n organele bine vascularizate (suprarenalele, rinichi, cord, ficat, pulmon, SNC), iar concentraiile cele mai mici se obin la nivelul pielii, esutului adipos i al extremitilor membrelor.

Concentraia sangvin a unui medicament are o importan deosebit att pentru efectele terapeutice, ct i n ceea ce privete reaciile adverse sau efectele toxice.

Ea depinde de urmtorii factori: doza; calea de administrare; forma farmaceutic; capacitatea de filtrare a rinichiului.Exemple: -n cazul unui medicament ce se administreaz pe cale intravenoas, imediat dup administrare se nregistreaz un nivel sangvin maxim care ulterior scade treptat; -n cazul unui medicament prevzut iniial cu o faz de absorbie, respetiv, cele ce se administreaz per os, per rectum, intramuscular, subcutanat, intraperitoneal, concentraia sangvin crete pn la o concentraie maxim ce marcheaz un echilibru ntre absorbie i eliminare. Apoi, dei absobia mai continu, eliminarea devine preponderent, iar concentraia sangvin scade.

Determinarea concentraiei sangvine a unui medicament este necesar att pentru stabilirea dozelor, ct i a interveniei de administrare.

n practic se pot distinge: o concentraie sangvin terapeutic; o concentraie sangvin toxic; o concentraie sangvin letal.

Exemplu: aspirina la om: -concentraia terapeutic = 2 10 mg%; -concentraia toxic = 10 30 mg%; -concentraia letal = 50 mg%.

Concentraia sangvin a unui medicament se definete cu ajutorul sufixului emie; ex: sulfamidemie, penicilinemie, etc.

Concentraia bacteriostatic minim a sulfamidelor este de 5 mg, iar a penicilinei de 0.03 0.06 UI/ml.Nivelul sangvin i ritmicitatea administrrilor n cazul administrrii per os i per rectum face ca dozele astfel calculate s ating nivelul optim sangvin dup circa 2 administrri.2. Faza de difuziune n esuturi

Dup absorbie, medicamentele se distribuie n cele trei compartimente hidrice ale organismului (intravascular, interstiial, intracelular), compartimente ce sunt separate prin membrane biologice.

Faza de difuziune n esuturi cunoate mai multe momente:

a. difuziunea prin peretele capilarelor;

b. difuziunea prin barierele organismului;

c. difuziunea prin membrane biologice;

d. distribuia n esuturi i fixarea pe farmacoreceptorii specifici.

a. Difuziunea prin peretele capilarelor

Medicamentele difuzeaz n snge la nivelul capilarelor ce reprezint un adevrat ultrafiltru.

Pereii capilarelor sunt formai din celule endoteliale, substan fundamental i sunt situate pe o membran bazal.

Trecerea medicamentului se realizeaz prin mecanisme cunoscute, viteza de difuziune fiind n funcie de: numrul capilarelor; diametru capilarelor; nsuirile fizico-chimice ale medicamentului (ex: iodul difuzeaz la nivelul capilarelor n circa 2 minute).

b. Difuziunea prin barierele organismuluiBarierele organismului sunt reprezentate, n principal, de ctre: bariera hematoencefalic; bariera placentar.

Bariera hematoencefalic este format din celulele gliale cu rol n protecia, susinerea i nutriia neuronilor. Aceste celule gliale permit trecerea medicamentelor liposolubile i a celor neionizate.Bariera placentarPlacenta are roluri multiple: asigur schimburile nutritive i respiratorii ntre mam i ft; protejeaz ftul de aciunea factorilor fizici; are rol de gland endocrin; are rol de depozit pentru vitamine.

Fa de microorganisme, medicamentele i substanele imunizante, placenta este o barier mult mai puin sever. Reine i NU las s treac n circulaia fetal, alcaloizii (pilocarpina, morfina, ezerina, etc.).

Sulfamidele circul bine la nivelul placentei. Streptomicina ajunge n circulaia fetal n procent de 50% din cea din circulaia mamei.

Penicilina, cloramfenicolul i tetraciclinele trec prin placent n concentraie terapeutic, n general, mai puin la bovine i suine.

Pe msura avansrii gestaiei, placenta se subiaz, suprafaa ei se mrete i, n acest mod, circulaia medicamentelor se uureaz spre ft.

c. Difuziunea prin membrane biologice

Majoritatea medicamentelor pot s difuzeze intracelular, dar n cantiti mici; ex: dac se noteaz cu 1 concentraia n snge a unui medicament, n spaiul interstiial ea NU depete , iar intracelular NU depete 1/15.

Difuziunea se face prin mecanisme: specifice; nespecifice.

Mecanisme nespecifice: difuziunea simpl prin cimentul intercelular; picnoza i fagocitoza; difuziunea simpl a moleculelor liposolubile prin straturile lipidice din membranele biologice; filtrarea osmotic conform gradientului de concentraie; filtrarea prin pori conform gradientului de concentraie. Porii membranei au un diametru de 4 Ao i NU las s treac moleculele medicamentoase cu un lan mai mare de 3 atomi de carbon (C). Excepie, fac membranele glomerulilor i tubilor renali ce au pori cu diametru de 40 Ao prin care trec moleculele mari, dar NU cele proteice. Datorit acestui fapt, ct timp sunt legate de proteinele plasmatice, medicamentele NU se pot elimina pe cale renal; transportul mediat cu ajutorul unor transportori (crui; se mai numesc i substane carrier care leag medicamentele i posed o anumit structur chimic) care sunt enzime cu urmtoarele roluri: formeaz cu medicamentul un complex; traverseaz membranele biologice; elibereaz medicamentul i se rentorc la locul de unde au plecat. Dezavantajul este c sistemul devine repede saturat i ineficient.Transportul cu ajutorul acestor substane are dou variante:

1. transport activ, cu consum de energie metabolic i mpotriva gradientului de concentraie;

2. transportul facilitat, fr consum de energie i NU mpotriva gradientului de concentraie.

Moleculele hidrofobe difuzeaz simplu prin membranele lipidice, iar cele hidrofile prin canalele formate de moleculele proteice.

d. Distribuirea n esuturi i fixarea pe farmacoreceptorii specifici

Gradul sau volumul aparent de distribuire a unui medicament n organism este o constant care se poate calcula matematic dup formula:

Vo = doza administrat (mg/kg) x 100, unde Vo volumul aparent concentraia plasmatic (mg/ml)

Cu ct concentraia plasmatic este mai mic cu att valoarea lui Vo este mai mare i medicamentul se distribuie mai mult n organism.

Exist substane care se distribuie uniform n toate esuturile; ex: alcoolul are Vo = 60 70%.

Substanele care rmn n snge au volum de distribuie mic; ex: dextranii.

Volumul de distribuie se rsfrnge i asupra vitezei de eliminare. Astfel medicamentele care se distribuie mai mult, se elimin mai lent.

Din punct de vedere al difuziunii medicamentelor exist 2 clasificri:

I. Dup compartimentul hidric n care se distribuie: substane care NU prsesc patul vascular; substane care difuzeaz n spaiul interstiial, dar NU ajung intracelular.

II. Dup uniformitatea cu care se distribuie: medicamente ce se distribuie uniform n toate esuturile; medicamente ce se distribuie selectiv n anumite esuturi.

Ca i n snge, n esuturi medicamentele se fixeaz reversibil de structuri proteice sau lipoproteice. Aceasta se explic astzi prin teoria modern a farmacoreceptorilor. Acetia sunt compui chimici situai pe suprafaa sau n interiorul celulelor care au rolul de a fixa medicamentul i de a elabora rspunsul. Din aceast interaciune rezult un complex substan receptor, care n majoritatea cazurilor rspunde de efectul farmacodinamic al medicamentului. Legturile dintre substan i receptor sunt aceleai ca i n faza de circulaie sangvin, dar se ntlnesc cu o frecven mult mai mare legturile Van der Waals.

Intensitatea efectului este n funcie de numrul receptorilor ocupai sau de viteza cu care se formeaz complexul substan receptor.Clasificarea farmacoreceptorilor

Exist receptori: de membran: receptori simpli; canale ionice; receptori cuplai cu proteina G;

receptori intracelulari.

Receptorii simpli de membran se caracterizeaz prin aceea c secvena lor extracelular este hidrofob, iar secvena intracelular este capabil de reacii de fosforilare.

Canalele ionice se compun din subuniti notate cu literele alfabetului grecesc. Au o parte citosolic, mai ngust dect partea extracelular. Exemple: -receptorul pentru nicotin; -receptorii pentru acidul -aminobutiric; -receptorii pentru glicin.

Receptorii cuplai cu proteina G se compun din 3 domenii extracelulare, 7 domenii transmembranare i 3 domenii intracelulare.

Receptorii intracelulari sunt mai greu de studiat dei structura lor genetic este mai bine definit dect cea a receptorilor de membran. Pn n prezent se cunosc lucruri sigure despre receptorii pentru hormonii tiroidieni i receptori pentru hormonii cu structur steroidic.

n urma cuplrii medicamentului cu farmacoreceptorul su specific se produc modificri metabolice la nivelul membranei celulare i/sau la nivelul organitelor celulare. Ca urmare, se schimb permeabilitatea membranei i chiar compoziia chimic a celulei. Treptat, aceste modificri celulare sau extracelulare i gsesc rspuns clinic prin intensificarea sau inhibarea unei funcii fiziologice.Evazia medicamentului

Acest fenomen cuprinde dou momente: metabolizarea medicamentului; eliminarea din organism a medicamentului.Metabolizarea medicamentelor

nc din momentul absorbiei lor i pn la eliminarea din organism, medicamentele sufer o serie de transformri structurale cuprinse sub denumirea de metabolizarea sau biotransformarea medicamentelor.

Aceste noiuni NU sunt sinonime cu descompunerea medicamentelor pentru c un medicament poate fi transformat d.p.d.v. chimic ntr-un produs mai complicat.

De asemenea, noiunile NU sunt sinonime cu inactivarea medicamentelor, deoarece un medicament poate suferi n organism, iniial, o inactivare i dup aceea o activare.

Clasificarea medicamentelor d.p.d.v. al metabolizrii lor

n funcie de activitatea metaboliilor lor, medicamentele se clasific n 4 grupe:

I. medicamente ce NU sufer transformri n organism, fiind eliminate ca atare; ex: eterul, stricnina, penicilina.

II. medicamente ce sunt transformate iniial n metabolii activi i, ulterior, n metabolii inactivi; ex: fenacetina se transform n paracetamol, diazepamul n oxazepam, codeina n morfin, iar uleiul de ricin n acid ricin-oleic.

Cunoscndu-se metaboliii activi ai unor medicamente s-a trecut la prepararea acestora prin sintez i la introducerea lor n terapeutic.

III. medicamente ai cror metabolii sunt inactivi; ex: barbituricele.

IV. medicamente ai cror metabolii au alt aciune; ex: fenilbutazona este cunoscut pentru efectul su antiinflamator; unul dintre metaboliii si se numete fenilbutilfenazon i are efect uricozuric (eliminarea acidului uric i a urailor aciune antigutoas).

Locul metabolizrii

Metabolizarea are loc la niveluri diferite: la locul de administrare: snge, esuturi; n organele de eliminare; se transform n ficat (majoritatea).Exemple: -la locul de administrare: uleiul de ricin i bicarbonat de Na; -n snge: procaina i aspirina; -n organele de eliminare: n rinichi, urotropina se transform n urotropin cu efect antiseptic i diuretic.

Majoritatea biotransformrilor sunt catalizate de ctre enzimele microsomale (reductaze, esteraze, sintetaze, oxidaze) ce sunt foarte active la nivelul ficatului, rinichiului i creierului.

Similar se metabolizeaz i unele substane toxice. Tulburrile funcionale i lezionale ale organelor de metabolizare pot duce la intoxicii medicamentoase; ex: n hepatita i n ciroza hepatic, capacitatea oxidativ a ficatului este redus la 40 50%.

Grbirea i ncetinirea metabolizrii se poate obine prin activarea sau inhibarea sistemelor enzimatice care particip la metabolizare.Grbirea metabolizrii

O serie de medicamente administrate o dat sau de mai multe ori determin o cretere nsemnat a enzimelor metabolizante, mai ales la nivelul ficatului. La nivelul ficatului se observ o cretere n volum i o modificare electronomicroscopic la nivelul reticulului endoplasmatic (RE) al hepatocitelor, fenomenul purtnd denumirea de inducie enzimatic, astfel enzimele provoac o descompunere mai rapid a medicamentului care a produs inducia, dar i a altor substane.Exemple: -alcoolul etilic determin o metabolizare mai intens a pentobarbitalului; -prednisonul grbete metabolizarea fenilbutazonei.

Exist foarte multe medicamente ce produc inducie enzimatic; ex: la obolan, astfel de medicamente sunt substanele hipnotice, sedative, narcotice, excitante centrale, tranchilizante, analgezice, antihistaminice, hormonii steroizi.

ncetinirea metabolizrii se poate obine cu ajutorul unor substane ce au efect inhibitor; ex: hormonii gestageni diminu biotransformarea tranchilizantelor fenotiazinice (romtiazin). Astfel se poate obine o intensificare a efectului substanei ce poate merge pn la apariia efectelor adverse.Fazele i tipurile de transformri suferite de medicamente n organism

Transformrile se produc n 2 faze:

I. n prima faz au loc transformri (procese) de oxidare, reducere, hidroliz;

II. a doua faz are 2 etape: n prima etap acioneaz oxidazele, reductazele i hidrolazele determinnd apariia n compoziia chimic a medicamentului a unor grupri hidrofile care realizeaz n cea de-a doua etap conjugri cu acidul glucuronic, glutamina, glicina, grupul sulfat. Toate acestea duc la formarea de compui hidrosolubili, uor de eliminat.

n a doua etap au loc: glucuronoconjugri, ntlnite la substane ca: fenolul, camforul, acidul salicilic; glicocoloconjugri, ntlnite n cazul benzoailor; sulfoconjugri, ntlnite n cazul derivailor fenolici i a alcoolilor; acetilri, ntlnite la sulfamide, aminofenazin; metilri, ntlnite la acidul nicotinic, nicotinamid, adrenalin, noradrenalin, histamin, etc.

Eliminarea medicamentelor din organism

Este ultima etap din ciclul biologic al medicamentelor. De ea depinde n mare msur durata efectului respectivului medicament.

Eliminarea unui medicament din organism poate fi caracterizat prin indicele biologic de njumtire sau semivia biologic (T50).

Acest indice exprim timpul care trece de la administrarea medicamentului pn ce s-a eliminat jumtate din doza administrat i poate avea o durat de la cteva minute la civa ani.

Se calculeaz dup formula:

unde, y1 = concentraia medicamentului n snge n momentul t1; y2 = concentraia medicamentului n momentul t2;

t1 t2 = intervalul de timp, n minute ntre cele dou recoltri de snge.

T50 depinde de mai muli factori:

specia: T50 la om este mai mare dect la animalele de laborator; T50 pentru hexobarbital este la om 360 minute, la cine 259 minute, la obolan 140 minute, la iepure 61 minute, iar la oarece, 18 minute.

calea de administrare: T50 este mai scurt n cazul administrrii i.v. i mai lung n cazul administrrii per os; n cazul suzotilului, T50 n cazul administrrii i.v. este de 4 6 ore, iar n cazul administrrii per os de 16 17 ore.

vrsta: este n strns legtur cu starea de funcionare a organelor de eliminare.Un alt aspect legat de eliminarea medicamentelor este posibilitatea de a trata organul de eliminare.

Exemple: -proprietatea unor antibiotice de a se elimina netransformate prin rinichi avnd importan n tratarea infeciilor urinare (penicilina, tetraciclinele, cloramfenicolul); -proprietatea uleiurilor eterice i a unor sruri de a se elimina prin glandele bronice stimulnd secreia acestora.

Eliminarea medicamentelor pe la nivel renal

Cel mai important organ de excreie este rinichiul (90%); n urin se realizeaz concentraii crescute; ex: la penicilin, concentraia n urin este de 50 100 ori mai mare dect n snge.

Eliminarea renal poate avea 2 mecanisme: prin filtrare glomerular; prin secreie tubular.

Penicilina se elimin 80% prin secreie tubular i 20% prin filtrare glomerular, viteza eliminrii fiind de ordinul minutelor, orelor sau lunilor. Ea depinde de modul cum se distribuie medicamentul n organism i de mecanismele de eliminare renal.

La om, s-a calculat T50 = 24 zile, pentru medicamentele ce se distribuie uniform n toate compartimentele organismului i sufer o reabsorbie intens la nivelul rinichiului.

Substanele care se distribuie n toate compartimentele organismului, dar NU se resorb i se elimin prin filtrare glomerular au T50 = 4 ore.Substanele care se distribuie n toate compartimentele organismului, dar NU se resorb i se elimin prin secreie tubular au T50 = 50 60 minute.Substanele ce NU ptrund intracelular i care se elimin prin secreie tubular au T50 = 15 minute.Rinichiul trebuie s fie ntr-o stare bun de funcionare pentru a-i ndeplini misiunea de organ de eliminare.

n medicina uman, la pacienii cu afeciuni renale care ar putea influena eliminarea unor medicamente ce urmeaz a fi administrate se face testul numit clearence-ul renal pentru creatinin. Acesta se mai numete i puterea de eliminare a rinichiului. El exprim ci mililitri snge purific rinichii n decurs de 1 minut. Pentru aceasta trebuie determinat cantitatea de creatinin din snge i urin; ex: valoarea de 25 ml/minut exprim o insuficien renal.

unde, U concentraia de creatinin din urin;

V volumul de urin excretat/minut;

S concentraia creatininei din snge.

Multe medicamente sunt nefrotoxice; ex: srurile de Hg sau uleiul de terebentin provoac inflamaia epiteliului tubular i necroza acestuia.

Sulfamidele au i ele potenial nefrotoxic deoarece metabolitul acetilat cristalizeaz n rinichi i poate provoca blocaj renal; din acest motiv se alcalinizeaz urina prin administrarea per os de bicarbonat de Na.

n intoxiciile medicamentoase se grbete eliminarea renal prin administrarea de diuretice i alcalinizarea urinei.

Eliminarea medicamentelor pe la nivelul tubului digestiv

Medicamentele se elimin, n primul rnd, prin saliv (halogenurile cloruri, ioduri, bromuri). Srurile metalelor grele pot provoca apariia unor stomatite. Alcaloizii se elimin tot pe la acest nivel. Pe acest principiu se bazeaz proba dopping la caii de curse, constnd n eliminare unor alcaloizi cu ajutorul crora se stimuleaz n mod fraudulos capacitatea sportiv a animalelor.Prin stomac se elimin similar halogenurile i unii alcaloizi. Caracteristici: unele medicamente care se elimin prin bil sufer un ciclu entero-hepatic-enteric; ex: unii alcaloizi, cloramfenicolul, tetraciclinele, unii silicilai.

Pe la nivelul intestinului gros se elimin substanele purgative i srurile de Ca. Prin fecale se pot elimina medicamentele insolubile, neabsorbabile (crbunele medicinal, srurile de bismut) i unele solubile, neabsorbabile (MgSO4, streptomicina).

Eliminarea medicamentelor pe la nivel pulmonar

Pe la acest nivel se elimin medicamente sub form gazoas sau volatil care stimuleaz n mod reflex respiraia (alcoolul, eterul, uleiurile eterice).

Prin glandele bronice se elimin unele medicamente cum sunt bicarbonatul de Na sau benzoatul de Na ce stimuleaz n acelai timp secreia glandelor bronice.

Eliminarea medicamentelor pe la nivelul pielii i a glandelor existente n piele

Se elimin unele medicamente ce pot provoca dermatite sau dermatoze exsudative sau exfoliative; ex: iodurile, unele sruri de Hg, Pb, As.

Pe la nivelul glandei mamare, respectiv, prin lapte se elimin alcoolul, alcaloizii, antibioticele, aspirina, derivaii salicilici, barbituricele, cafeina, ionii de Ca, cloralhidratul, estrogenii, iodurile, sulfamidele i vitaminele.Unele medicamente pot transmite mirosul lor neplcut laptelui (ex: camforul, uleiul de terebentin).

Laptele care conine antibiotice i sulfamide NU mai coaguleaz (NU se pot fabrica lactate acide i brnzeturi fermentate).

n urma administrrii intramamare, medicamentele se elimin n 1 3 zile, atunci cnd sunt sub form de soluii, n 1 14 zile cnd sunt sub form de soluii uleioase i n 1 12 zile cnd sunt sub form de ungvente.

n urma administrrii parenterale, obinuit NU se elimin n circa 3 zile. n unele afeciuni mamare, eliminarea este prelungit.

n urma administrrii intramusculare, nivelul maxim sangvin se percepe de la 4 6 ore, iar medicamentul se elimin n 24 48 ore.

Legislaia rii prevede un timp de ateptare pentru carne i lapte de 14 zile, iar pentru ou de 7 zile n cazul administrrii antibioticelor.

Exemple: -5 zile pentru hormonii estrogeni; -25 zile pentru rafoxanid; -7 zile pentru nilverm (pentru carne) i 2 zile (pentru lapte).

Doza medicamentoasDoza medicamentoas este cantitatea de medicament cu ajutorul creia se obine un efect farmacodinamic dorit.

Clasificarea dozelor: dup efect; dup cantitate; dup orar; dup unitatea de animal.

I. Dup efect: doza terapeutic (doza eficace sau doza util); doza toxic; doza letal.

Doza terapeutic se noteaz cu DE25 (minim), DE50 (medie) sau DE100 (maxim).

Doza toxic este doza care produce semne de intoxicaie la o anumit specie; se noteaz cu DT25, DT50 sau DT100.

Doza letal este doza ce produce moartea la o anumit specie de animale; se noteaz DL25, DL50 sau DL100 (absolut).

Intervalul dintre doza eficace minim i maxim se numete zon maneabil.

II. Dup cantitate: doza de atac; doza de ntreinere; doza de depozit.

Doza de atac se utilizeaz, de obicei, la nceputul tratamentelor n cazul sulfamidelor i antibioticelor cu scopul de a realiza n timp scurt concentraii terapeutice mari (mult peste concentraia optim).

Doza de ntreinere este o doz terapeutic medie prin care se urmrete meninerea unor concentraii mult peste concentraia optim.Doza de depozit este utilizat n stri cronice i subacute i urmrete realizarea unor concentraii sangvine la limit, dar eficiente un timp ndelungat. Aceasta se realizeaz cu ajutorul medicamentelor retard care au absorbie i eliminare lent.

III. Dup orar: doza pro dosi; doza pro die; doza pro cura.

Doza pro dosi reprezint cantitatea de medicament care se utilizeaz la o singur administrare.

Doza pro die reprezint cantitatea de medicament care se administreaz pe zi. Dac ntr-o zi se face o singur administrare, doza pro dosi corespunde cu doza pro die.Doza pro cura reprezint cantitatea de medicament care se administreaz n cursul unui ciclu de tratament; cnd ntregul tratament const dintr-o singur administrare se vorbete despre o administrare unic.

IV. Dup unitatea de animal: doza per animal; doza per kilocorp; doza per m2 suprafa corporal.

Doza per animal se utilizeaz n cazul unor medicamente mai puin toxice. n domeniul farmacografiei (arta de a scrie reete) se lucreaz cu 4 categorii de animale: animale mari (cabaline, taurine); animale mijlocii (ovine, caprine i suine peste 20 kg); animale mici (carnivore, purcei, animale de blan); psrile.

Doza per kilocorp se utilizeaz n cazul medicamentelor active.

Doza per m2 suprafaa corporal se utilizeaz n cazul medicamentelor active i foarte active; ex: digoxinul la cine (cardiotonic) 0.22 mg/m2 suprafa corporal.

Indicele terapeutic

Se mai numete i indice de siguran i arat de cte ori este mai mare doza letal comparativ cu doza eficace. El exprim toxicitatea unui medicament; cu ct acest indice este mai mare cu att toxicitatea este mai mic.

It este minim 10; n cazul sulfamidelor It = 20 400.

Relaia doz efect

Teoretic, efectul unui medicament trebuie s creasc proporional cu doza. n fapt ns aceste relaii prezint 3 aspecte:1. efectul crete proporional cu doza, medicamentul acionnd prin mecanisme fizice;

2. efectul crete disproporional cu doza, medicamentul acionnd prin mecanisme chimice, enzimatice i prin fixarea pe farmacoreceptorii specifici;

3. efectul crete disproporional cu doza n sensul c multiplicarea de cteva ori a dozei NU produce dect un efect slab, apoi efectul crete puternic i din nou se reduce (curba Trevan).

Factorii care influeneaz doza

Exist unele medicamente pentru care farmacologii i medicii au acceptat o doz fix; ex: doza pentru stricnin este de 0.1 mg/kg indiferent de specie.

Pentru majoritatea medicamentelor, doza terapeutic are un interval mai larg i medicul este acela care alege doza potrivit n funcie de situaie.

n principiu, medicul va alege o doz care se situeaz la jumtatea intervalului recomandat; ex: doza n cazul tetraciclinelor este de 0.02 0.05 g/kg/zi; medicul va alege ns doza de 0.035 g/kg/zi, dac NU intervin factori care s-l fac s ridice sau s coboare doza.

Exist mai muli factori de care depinde stabilirea dozei:

# Specia:Dozele per kg corp la animalele de talie mic sunt mai mari dect dozele pentru kg corp la animalele de talie mare, deoarece animalele mici au un metabolism mai activ i descompun, respectiv, elimin mai repede medicamentele.

Se pot administra doze mai mari per kg corp dect la animalele mari, dar cele mai mari doze per kg corp se administreaz la psri.

Se consider c exist un sistem de indicatori: dac la un cal de 400 kg se doza 1, la o vac de 400 kg doza este 1 1.5; la o oaie ce reprezint 1/8 din greutatea calului doza este de 1/5 1/6; la porc ce reprezint 1/8 din greutatea calului doza este de 1/6 1/8; cinele ce reprezint 1/40 din greutatea calului doza este de 1/8 1/16; pisic ce reprezint 1/200 din greutatea calului doza este de 1/20 1/32; pasrea ce reprezint 1/400 din greutatea calului doza este de 1/20 1/40.

Aceti indicatori NU sunt valabili n toate cazurile. Astfel exist specii foarte sensibile la anumite medicamente, dup cum exist i specii rezistente.

Specii sensibile: bovinele la preparatele mercuriale; cabalinele la fenotiazin i procain, deoarece dispun de un echipament enzimatic mai srac pentru descompunerea acestor substane; cinii i vulpile la sulfamide, deoarece NU au capacitatea de a le descompune prin acetilare; pisicile sunt foarte sensibile la fenol i aspirin deoarece NU au enzima glucuronil-transferaza cu care se conjug aceste substane.Specii rezistente: calul i cinele necesit doze mari de fenilbutazon pentru c descompunerea acestor substane este de 150 ori mai rapid la acestea n comparaie cu omul; rumegtoarele sunt rezistente la administrarea de atropin pentru c o descompun n prestomace, dar sunt sensibile la administrarea ei parenteral; iepurii sunt rezisteni la atropin pentru c dispun de un metabolism mai bogat n enzima tropinesteraza; ei suport doze mari de digitalice ntruct acestea se fixeaz ntr-o proporie mare de proteinele serice; obolanii suport doze de digoxin de 100 ori mai mari dect cele de la om presupunnd o insensibilitate a farmacoreceptorilor i o eliminare mult mai rapid.

# Vrsta:n general, doza per kg corp la tineret poate fi ceva mai mare dect la animalele adulte, iar la cele btrne scade.

Tineretul are un metabolism mai intens, astfel nct descompunerea medicamentelor este mai rapid.

Excepie, n medicina uman, se constat o sensibilitate crescut a copiilor fa de deprimantele sistemului nervos i fa de cloramfenicol datorit aciunii diminuate a glucuronil-transferazei.La animalele btrne, doza trebuie diminuat, din cauza modificrilor degenerative ale organelor i deficienelor de metabolizare i eliminare.# Starea fiziologic:La femelele gestante se reduce doza per kg corp cu 5 10% fa de femelele negestante. Se administreaz doze mici sau se evit administrarea urmtoarelor medicamente: parasimpaticomimetice; purgative drastice; ocitocice; narcotice; tranhilizante.La femelele n lactaie, dozele sunt cele uzuale, dar se evit administrarea unor medicamente care imprim gust i miros neplcut laptelui. La nevoie, se amn tratamentul cu substane care necesit perioad de ateptare pentru lapte (circa 7 zile).

# Starea de ntreinere:La animalele cahectice, slabe, carenate, surmenate sau prost ntreinute, doza per kg corp trebuie redus comparativ cu un animal n stare bun de ntreinere. Se poate recurge la fracionarea dozelor normale.

Prin nfometare se reduce aciunea enzimelor microzomale hepatice, iar organismul devine mai sensibil la medicamente.La animalele obeze se reduce doza pentru c depozitul de grsime reprezint un balast ce NU intervine n circuitul farmacologic al medicamentelor.

# Sexul:n general, doza per kg corp la femele NU difer fa de cea de la masculi. Adesea difer ns doza per animal datorit diferenei de greutate ntre cele dou sexe. Exist ns unele medicamente a cror metabolizare i eliminare se interfereaz cu echipamentul hormonal al individului (doza este diferit).

La obolan, masculii sunt mai rezisteni, de aceea se administreaz doze mai mari pentru c enzimele microsomale hepatice sunt mai active la mascul dect la femel favoriznd descompunerea i eliminarea mai rapid a medicamentelor.# Evoluia afeciuniilor:

Influeneaz n mod hotrtor nivelul dozei. Astfel n afeciunile acute se utilizeaz doze mari ce se administreaz la intervale scurte. n afeciunile subacute i cronice se administreaz doze mici la intervale mai lungi de timp.# Calea de administrare:Cele mai mari doze se utilizeaz n cazul administrrii per os i per rectum. Pe cile parenterale, dozele utilizate se reduc.

# Repetarea i asocierea medicamentelor:Dac se repet adminsitrarea unui medicament i se constat fenomenul de cumulare, doza utilizat se va diminua.

Dac se constat fenomenul de toleran, doza va fi crescut.

Dac se constat fenomenul de intoleran, administrarea dozei se va ntrerupe.

Dac medicamentul se asociaz cu un altul cu efect asemntor, doza utilizat se va reduce n funcie de gradul de sinergism.# Temperatura ambiant:Dac temperatura ambiant depete o anumit limit se constat o scdere a proceselor metabolice, o biotransformare ncetinit a medicamentelor, un efect mai intens i de durat mai lung. Datorit acestui fapt, doza trebuie sczut.

# Stresul:

n condiii de stres crete nivelul de adrenalin i se produce o eliminare mai lent a medicamentelor. Vasoconstricia i hiperventilaia pulmonar influeneaz distribuia medicamentului n organism i datorit acestui fapt doza se va reduce.

# Individul:

Doza este determinat de starea funcional a organelor interne i, n primul rnd, a organelor care metabolizeaz sau elimin medicamentele (ficatul, rinichii, sistemul nervos, glandele endocrine). n medicina uman, o parte dintre aceste diferene individuale sunt explicate prin deficiene de ordin genetic.

Exemple: -prezena unei colinesteraze atipice; -deficiene ale sistemului enzimatic ce rspunde de glucuronoconjugare sau dezalchilare.

Factorul individual duce la apariia unor diferene privind efectul medicamentului. Acest fenomen poate fi reprezentat prin curba lui Gaus, conform creia o parte din indivizi vor reaciona prin efect mediu. O alt parte vor reaciona prin efect mediu 2; alt parte printr-un efect slab, alii prin efect puternic.Efectele medicamentelor

Tipuri de aciune a medicamentelor1. aciune cauzal/simptomatic/patogenic/substitutiv;

2. aciune primar/secundar;

3. aciune general/local;

4. aciune direct/indirect.

Aciunea cauzal (etiotrop) se ntlnete cnd medicamentul acioneaz asupra cauzei bolii.

Exemple: -sulfamidele i antibioticele posed aciune antimicrobian; -substanele antiparazitare posed aciune asupra helminilor i a paraziilor externi.Aciunea simptomatic se ntlnete la medicamentele care prezint aciuni pentru combaterea simptomelor unei boli.

Exemple: -substanele antitusive; -substanele antifebrile; -substanele analgezice (combat durerea); -substanele antiinflamatorii.

Aciunea patogenetic: atunci cnd un medicament acioneaz asupra mecanismului de producere al unei boli.

Exemple: -substanele antihistaminice acioneaz prin blocarea receptorilor histaminergici i n acest fel mpiedic aciunea histaminei ce se produce n organism n diverse afeciuni; -substanele cardiotonice ce se grefeaz pe miocard i l stimuleaz n cazul insuficienei cardiace; -substanele vasoconstrictoare.

Aciunea substitutiv: cnd mediamentul nlocuiete o substan biologic care n mod obinuit este deficitar n organism; ex: terapia cu Fe, Ca, vitamine, enzime, hormoni.

Aciunea primar, aciune prin care se justific utilizarea unui medicament.

Exemple: -aciunea primar a streptomicinei este cea antimicrobian; -adrenalina produce tahicardie i vasoconstricie; -aspirina are aciune antifebril, analgezic, antiinflamatoare i antireumatic.

Un medicament poate avea una sau mai multe aciuni secundare, ce pot fi:

a. aciuni utile d.p.d.v. teraputic; ex: efectul hipotensiv i sedativ al substanelor antihistaminice;

b. aciune indiferent; ex: uscciunea gurii n cazul utilizrii atropinei;

c. aciune duntoare; ex: streptomicina poate da reacii alergice la bovine, stri de oc, tulburri acustice sau vestibulare la om.

Conform OMS, reaciile adverse sunt reacii duntoare, nedorite care apar n cazul administrrii unor doze normale; ex: vom, colici, modificri ale sngelui, fenomene alergice, tulburri nervoase. Cu studiul lor se ocup o ramur a farmacologiei numit farmacovigilena.

Reaciile adverse NU se confund cu reaciile toxice, deoarece reaciile toxice apar n caz de supradozare.

Aciunea general este aciunea pe care o desfoar un medicament n ntreg organismul dup ce s-a absorbit n circulaie; ex: cloroformul, dup ce se absoarbe la nivelul circulaiei alveolei pulmonare, are efect general narcotic.

Aciunea local este aciunea pe care o desfoar medicamentul la locul de aplicare, fr a ptrunde n circulaie; ex: cloroformul la nivelul pielii are efect vasodilatator, hiperemiant i uneori analgezic.

Aciunea direct se produce n urma fixrii medicamentului pe farmacoreceptorii specifici.

Aciunea indirect se traduce prin efectul asupra altor organe i sisteme; ex: cafeina are aciune central n urma fixrii ei la nivelul scoarei cerebrale. Aciunea stimulant la nivelul cordului are mecanisme indirecte datorit stimulrii centrilor nervoi ai cordului, a musculaturii striate i datorit vasodilataiei coronariene. Efectul diuretic al cafeinei este produs datorit vasodilataiei renale, acesta fiind un efect direct; acest fenomen poate fi datorat i mririi debitului sangvin (efect indirect).

Mecanisme de aciune ale medicamentului

n general, medicamentele au aciune de stimulare i de inhibare, ele fie c amplific, fie c reduc o funcie fizic ce exist deja n organism, dar n nici un caz NU pot crea o funcie nou.

Funcia amplificatoare se obine fie prin activare, fie prin deprimare.

Exemple: -efectul diuretic al unor medicamente se produce fie prin mrirea filtratului glomerular, fie prin scderea reabsorbiei tubulare; -efectul tahicardizant este produs de adrenalin prin stimularea -receptorilor i de ctre atropin prin blocarea receptorilor colinergici cardiaci.Funcia de reducere se obine fie prin deprimare, fie prin activare.

Exemple: -efectul antifebril se poate produce fie prin stimularea centrului termolizei urmat de vasodilataie (ex: aspirina i piramidonul), fie prin inhibarea centrului termogenezei, scznd temperatura corporal.

Unele medicamente i exercit efectul ntr-o situaie patologic.

Exemple: -substanele antipiretice coboar numai temperaturile crescute ale organismului, neavnd nici un efect asupra temperaturii normale; -adrenalina produce bronhodilataie numai n cazul n care exist bronhoconstricie.Medicamentele i exercit efectele prin intemediul urmtoarelor mecanisme: mecanisme fizice; mecanisme chimice; mecanisme biochimice.

Mecanismele fizice: mecanisme osmotice; ex: purgativele i diureticele osmotice; mecanisme coloid-osmotice; ex: nlocuitorii de plasm; mecanisme de reducere a tensiunii superficiale; ex: detergenii; mecanisme de adsorbie; ex: substanele adsorbante (crbunele medicinal).Mecanisme chimice: precipitarea reversibil/ireversibil a proteinelor; ex: substanele astringente i dezinfectante; reacia de neutralizare; ex: bicarbonatul de Na ce neutralizeaz HCl din stomac; formarea unor sruri; ex: citratul de Na, n prezena sngelui, formeaz citratul de Ca (pe acest mecanism se bazeaz aciunea anticoagulantelor).

Mecanisme biochimice: mecanisme enzimatice; mecanisme la nivelul membranelor biologice; mecanisme antimetabolii; mecanisme la nivelul organitelor celulare; mecanisme legate de mediatorii chimici.

Mecanisme enzimatice: aciunea inhibant pe care o au unele medicamente asupra enzimelor.Exemple: -sulfamidele diuretice inhib anhidraza carbonic din peretele tubului renal scznd astfel reabsobia tubular; -substanele parasimpaticomimetice indirecte i esterii organofosforici inhib colinesteraza astfel nct acetilcolina NU mai este descompus i se acumuleaz n organism.

Mecanisme la nivelul membranelor biologice: la acest nivel au loc reacii ntre medicament i farmacoreceptori.

Exemple: -anestezicele locale blocheaz transportul pasiv de ioni prin membranele fibrelor nervoase; -atropina blocheaz receptorii pentru acetilcolin de la nivelul membranelor celulare.

Mecanisme antimetabolii: antimetabolitul este o substan natural sau sintetic cu structur asemntoare metabolitului pe care l poate nlocui. Complexul rezultat este inactiv biologic, ducnd la blocarea ci metabolice. Astfel acioneaz sulfamidele i unele substane antitumorale.Exemple: -sulfamidele datorit asemnrii structurale substituie acidul para-aminobenzoic necesar la sinteza acizilor nucleici la nivelul celulei bacteriene.

Mecanisme la nivelul organitelor celulare: spre exemplu, hormonii glucocorticoizi au efect antiinflamator printr-o presupus aciune de stabilizare a lizozomilor.

Mecanisme legate de mediatorii chimici: se refer la blocarea receptorilor acestora sau la mpiedicarea sintezei lor.

Exemple: -antihistaminicele blocheaz receptorii pentru histamin; -miorelaxantele blocheaz receptorii pentru acetilcolin.

Relaiile ntre structura chimic i aciunea medicamentului

Din punct de vedere al asemnrii lor chimice, n raport cu aciunea farmacodinamic, medicamentele se mpart n:

1. medicamente cu structur chimic asemntoare i efect asemntor: de la acest principiu se pornete la sinteza de produse noi; ex: grupa sulfamidelor cuprinde circa 30 substane cu efect asemntor, respectiv, antimicrobian;

2. medicamente cu structur chimic asemntoare, dar efect diferit: uneori datorit unei grupri chimice, aciunea se poate schimba foarte mult.Exemple: -sulfamidele au aciune antimicrobian, iar procaina este un anestezic local, dei cele dou substane prezint structur chimic foarte asemntoare; -tetraclorura de carbon are aciune antihelmintic, iar cloroformul are efect narcotic, cele dou substane prezint structur chimic foarte asemntoare.3. medicamente cu structur chimic diferit, dar efect asemntor: sunt frecvente astfel de situaii.Exemplu: -vasoperiful este un ester carbamic al colinei, iar pilocarpina este un derivat imidazolic, dei ambele sunt parasimpaticomimetice.

O molecul dintr-un medicament se compune dintr-un nucleu i una sau mai multe grupri funcionale. Nucleul confer aciune specific.Exemple: -nucleul fenotiazinic are aciune tranchilizant i antihelmintic; -nucleul steroidic are aciune antiinflamatorie, hormonal i cardiotonic.

Gruprile funcionale confer aciuni specifice suplimentare sau ntresc sau slbesc efectul nucleului sau influeneaz etapele farmacocinetice (fixarea, distribuirea i eliminarea medicamentului din organism) sau pot produce efecte secundare. Astfel se explic de ce medicamente asemntoare pot produce efecte foarte diferite.

Fenomene care au loc consecutiv adminsitrrii repetate a medicamentelorRepetarea administrrii unui medicament este urmat de un efect asemntor cu cel al administrrii precedente dac se respect doza i intervalul dintre administrri. Cu toate acestea pot s intervin diverse situaii neprevzute: cumularea; tolerana; intolerana.Cumularea const n creterea concentraiei unei substane att n snge, ct i n esuturi peste limitele dozelor terapeutice. Consecina este creterea efctului farmacodinamic nsoit uneori de apariia efectelor adverse.Cauzele acestui fenomen pot fi multiple:

dozele prea mari;

administrri prea frecvente;

absorbii prea intensificate ce se datoreaz atoniilor intestinale sau enteritelor grave;

metabolizarea lent n cazul unor medicamente ca: digitala, stricnina, arsenul, barbituricele. n cazul acesta se recurge la diverse scheme terapeutice: mrirea intervalului dintre administrri; diminuarea dozei; se efectueaz serii de tratamente ntrerupte de pauze;

eliminarea sczut se ntlnete n caz de afeciuni la nivelul organelor de eliminare (inflamaii, scleroze, obstrucii renale), situaii n care se prelungete timpul de eliminare i se poate ajunge la concentraii renale periculoase datorit cumulrii.n general, cumularea NU impune ntreruperea tratamentului, ci doar msurile menionate anterior.

Tolerana, tahifilaxia, dependena medicamentoasTolerana reprezint starea de sensibilitate redus fa de medicamente.

Tahifilaxia (tolerana acut) reprezint tolerana ce se instaleaz rapid, dup un numr mic de administrri fcute la intervale scurte de timp.

Dependena medicamentoas reprezint starea patologic complex ntlnit la om i caracterizat prin: toleran; dependen fizic;

dependen psihic.

Tolerana, n aceast situaie, reprezint nsuirea organismului de a suporta doze toxice fr s apar semne clinice de intoxicie. Ea poate fi: nnscut, const n proprietatea unor specii de a suporta doze mari dintr-un medicament, fenomen ce se explic prin particularitile enzimatice ale acelei specii; ctigat reversibil caracterizat prin faptul c dispare la ntreruperea tratamentului.Tolerana nnscutExemple: -iepurele dispune de un echipament enzimatic bogat n tropin-esteraz, enzim ce descompune atropina; aa se explic rezistena acestei specii fa de atropin; -iepurele prezint rezisten crescut la digital pe care o neutralizeaz prin fixarea pe proteinele serice; -la unele specii exist o toleran crescut de individ: unii oameni sunt rezisteni la anticoagulante nct necesit o doz iniial mai mare pentru scderea timpului de protrombin.Tolerana ctigat (midriatism, obinuina la medicamente)

Exist o toleran reversibil ce se instaleaz dup mai multe administrri, toleran instalat prin mecanisme diferite: saturarea farmacoreceptorilor ce se ntlnete n cazul tranchilizantelor i purgativelor; scderea sensibilitii farmacoreceptorilor (n cazul barbituricelor); scderea absorbiei intestinale (n cazul arsenului); inducia enzimatic (n cazul alcoolului, nicotinei, barbituricelor, tranchilizantelor, stupefiantelor, analgezicelor); ex: n urma unor administrri repetate de As per os, individul poate deveni rezistent chiar la doze mortale.

Tolerana medicamentoas face necesar administrarea unor doze crescute pentru a obine acelai efect terapeutic, ceea ce explic n medicina uman mania unor oameni de a consuma cantiti mari de substane analgezice, hipnotice sau tranchilizante.

Tahifilaxia (tolerana acut) se instaleaz dup cteva administrri efectuate la intervale scurte. Este un fenomen rar i NU are importan practic n medicina veterinar. Se semnaleaz, n special, dup administrarea unor amine simpaticomimetice indirecte cum sunt: efedrina, amfetamina, precum i consecutiv administrrii extractelor totale de hipofiz posterioar la animalele de laborator i la om.

Dependena medicamentoas apare, de obicei, dup consumul de stupefiante, ce pot fi: stimulante de tipul amfetaminei; deprimante de tipul morfinei; halucinogene de tipul dolantinului; unii solveni organici volatili de tipul aurolacului.Se caracterizeaz prin 3 fenomene:

1. toleran astfel c sunt necesare doze tot mai mari pentru a obine acest efect;

2. dependen psihic ce const n modificri de comportament i o stare psihic imperioas de administrare a medicamentului pentru a preveni sau nltura starea de disconfort;

3. dependen fizic ce const n apariia unor tulburri somatice, vegetative i psihice n cazul n care se ntrerupe administrarea.

Dependena medicamentoas are 2 faze:

a. habituaia situaie n care dup intreruperea administrrii medicamentului NU se produce sindromul de abstinen;

b. adicia situaie n care sindromul de abstinen este bine exprimat.

Intolerana reprezint starea de sensibilitate individual sau de specie fa de un medicament.

Ea poate fi: nnscut; ctigat.

Intolerana nnscut poate fi observat la toi indivizii dintr-o specie.

Exemple: -cobaiul, hamsterul, chinchila au intoleran la penicilin; -calul are intoleran la fenotiazin i procain; -pisic are intoleran la aspirin i fenol.

Atunci cnd intolerana se ntlnete numai la anumii indivizi dintr-o specie poart denumirea de idiosincrazie. Aceasta NU trebuie confundat cu alergia medicamentoas. Ea se manifest dup prima doz de medicament sau la scurt timp de la nceperea tratamentului. NU este vorba de o reacie alergic acut, ci de o deficien genetic de metabolizare, incriminndu-se anomalii enzimatice.Intolerana ctigat (cumulare funcional) este alergia medicamentoas i apare pe baza reaciei Ag Ac. Unele medicamente sunt Ag primare, altele devin Ag numai dup ce se leag de proteinele plasmatice = haptene.Alergia medicamentoas se poate manifesta prin: oc alergic medicamentos (oc anafilactic); tulburri alergice grave ce se traduc prin astm bronic, febr, erupii cutanate, edeme, urticarie, colici, tumefacii auriculare, leucopenie, agranulocitoz.

Pot exist uneori tulburri alergice uoare care sunt ca i cele anterioare ns cu exprimri mult mai slabe.

ocul anafilactic

Este manifestarea cea mai grav i se declaneaz uneori chiar n cursul administrrii; ex: la bovine, n cazul administrrii serului de iap gestant pot apare urmtoarele fenomene: dispnee intens, prurit cutanat, tremurturi musculare, creterea temperaturii corporale, salivaie abundent, edem facial, puls slab, respiraie uiertoare, iar moartea poate surveni n circa 15 minute.Medicaia de elecie n astfel de situaii este adrenalina injectat subcutanat.

n medicina veterinar s-au semnalat reacii alergice la: antibiotice: ampicilin, penicilin, moldamin, oxitetraciclin, tylosin, griseofulvin, streptomicin; sulfamide; hormoni glucocorticoizi; hormoni gonadotropi (corionici i serici).

n medicina uman pentru precizarea diagnosticului se efectueaz teste cutanate care au dezavantajul ca pot declana ocul anafilactic.

Fenomene ce au loc dup asocierea medicamentelor

Prin asocierea a dou sau mai multe medicamente se urmrete fie un efect sinergic, fie un efect antagonic.

Sinergismul (gr. sin = mpreun, ergos = putere) reprezint aciunea a dou medicamente de a se completa reciproc n ceea ce privete efectul lor farmacodinamic.

Prin efectul sinergic se urmrete unul din urmtoarele obiective: tratarea concomitent a mai multor boli sau simptome; lrgirea spectrului de aciune; potenarea unui efect anume; diminuarea reaciilor adverse.

Sinergismul poate fi: de nsumare; de potenare.

Sinergismul de nsumare se ntlnete cnd cele dou medicamente acioneaz asupra aceluiai tip de farmacoreceptori:

A sau B

Avantajele acestui sinergism constau n: lrgirea spectrului de aciune; diminuarea reaciilor adverse.

Exemple: Suzotril reprezint o asociere de 3 sulfamide: -sulfametazina (absorbie mai rapid i un nivel sangvin mai crescut); -sulfacetamida (toleran renal mai bun); -sulfatiazol (ajut la economicitatea produsului).

Sinergismul de potenare se ntlnete atunci cnd cele dou medicamente acioneaz pe farmacoreceptori diferii, dar au efecte de acelai sens.

A sau B.

Avantajele acestui sinergism constau n: dozele pariale pot fi reduse; spectrul de aciune poate fi lrgit; pot fi reduse efectele nedorite.

Exemple: -n medicina uman, doza de atropin i 1/3 doza de papaverin reprezint doza normal de atropin; -n medicina veterinar, asocierea cloralhidratului cu MgSO4 poate duce la reducerea dozei de cloralhidrat.

Cocteiulul medicamentos NU este un sinergism propriu-zis, ci este o sum de medicamente cu care se trateaz o boal.Exemple: -atonia rumenal poate fi tratat cu: parasimpaticomimetice + purgative saline + cafein. Fiecare substan are rolul su n vindecarea acestei afeciuni; -n medicina uman, reumatismul poate fi tratat cu: analgezice + antipiretice + antiinflamatorii + miorelaxante + vitaminele complexului B.

n astfel de situaii, exist pericolul unor biotransformri neateptate i a unei toxiciti crescute.

Antagonismul este proprietatea a dou medicamente de a-i anihila reciproc efectul datorit unor fenomene fizice, chimice sau farmacodinamice.n medicin, acest fenomen se numete incompatibilitate.

El poate fi: unilateral: se reduce numai efectul unuia dintre medicamente; reciproc, cnd este vorba de efectele ambelor medicamente asociate.

Incompatibiliti: fizice: fenomenul de nemiscibilitate, insolubilitate, lichefiere reciproc; chimice: fenomenul de oxidare, reducere, neutralizare, precipitare, chelatare, etc. n general, aceste fenomene se folosesc pentru combaterea intoxiciilor; farmacodinamice: se exprim numai in vivo i constau n efectele farmacodinamice opuse ale celor dou medicamente.

Antagonismul direct se ntlnete atunci cnd medicamentele au efect contrar asupra aceluiai farmacoreceptor; ex: parasimpaticomimeticele i parasimpaticoliticele.

Antagonismul indirect se ntlnete atunci cnd aciunea este opus, dar prin fixare pe farmacoreceptori diferii; ex: adrenalina este un vasoconstrictor, iar histamina are efect vasodilatator, ambele acioneaz asupra aceeai funcii, dar acioneaz asupra unor elemente morfologice diferite.Reaciile adverse ale medicamentelor

Ramura farmacologiei care se ocup cu studiul reaciilor adverse poart denumirea de farmacovigilen.

1. Reaciile alergice se traduc prin urticarie, eczeme, oc anafilactic sau edem Quinche. Cele mai cunoscute medicamente ce sunt alergice fa de organism sunt penicilinele, sulfamidele, aminofenazona, acidul acetilsalicilic, etc. Unele medicamente pot deveni alergice fa de organism n urma cuplrii lor cu proteinele plasmatice.

Idiosincrazia atunci cnd reacia apare dup prima administrare de medicament sau n urma administrrii unor doze mici.

2. Reaciile anafilactoide se produc n urma punerii n libertate la nivelul esuturilor a histaminei ce la rndul ei declaneaz un ntreg tablou clinic.

3. Reacia de rezisten se produce n urma administrrii repetate a medicamentului avnd drept urmare i scderea intensitii efectelor farmacodinamice.

4. Reacia de toleran acut (tahifilaxia) const n diminuarea treptat a efectelor farmacodinamice pn la abolirea lor. O repetare a administrrii NU mai gsete receptorii liberi.

5. Reacia de toleran const n diminuarea treptat a rspunsurilor la medicamentele ce se introduc treptat n organism; fenomenul se datoreaz fie accelerrii metabolizrii medicamentului, fie diminurii absorbiei.

6. Reaciile farmacogenetice unii indivizi datorit caracteristicilor genetice manifest reacii adverse neobinuite la medicamente, fenomenul datorndu-se unor anomalii enzimatice ereditare; ex: sulfamide, acid acetilsalicilic i salicilai, unii corticoizi, etc.

Reaciile adverse se manifest la doze terapeutice.Testarea medicamentelor

Cercetarea farmacocinetic contribuie la aprofundarea principiilor active utilizate n terapie i la fundamentarea tiinific a celor mai recente produse farmaceutice.

Cercetarea farmacologic este un instrument de seam al efecturii controlului al aciunii farmacodinamice i toxicitii medicamentelor. Studiul complet i complex al efectelor biologice ale medicamentelor este laborios, cercetrile fiind migloase i mult extinse n timp.

Exemplu: dac se cerceteaz 100 substane numai una poate ajunge s fie cercetat clinic; din 45 teste, abia una singur poate deveni medicament. Din 400 medicamente noi de acelai fel, foarte puine rezist timpului.

O cercetare a unui nou medicament dureaz circa 10 ani; ex: aspirina descoperit n 1836 (Gerhard) este valabil i astzi (gsindu-se sub foarte multe forme).n linii mari, cercetarea farmacologic pornete iniial de la structuri farmacognostice sau chimice cunoscute c ar avea efecte biologice. n continuare, se lucreaz la grefarea anumitor radicali chimici, la combinarea de substane, etc. pn se ajunge la noile produse, care de multe ori pot avea caracteristici chiar deosebite de cele ale substanelor iniiale. Evidenierea aciunii substanelor nou-create se realizeaz ntr-o faz preclinic prin screening (a trece prin sit) ce const n efectuarea testrilor pe animalele de laborator i totdeuna se bazeaz i pe explorri fiziologice.

Screening-ul poate fi: simplu: se materializeaz prin 1 2 teste simple n vederea descoperirii unei anumite aciuni; orb: const n bateri de teste simple permind, rapid i economic, ns aproximativ, punerea diagnsoticului de substane ce prezint interes; se numete orb pentru c una dintre substane ce se folosete n experimentare NU are nici o aciune = placebo (placeboterapie); programat: cuprinde o baterie de teste riguroase ajungndu-se la concluzii globale n legtur cu substanele reinute pentru calitatea lor.O dat screening-ul terminat, substanele de perspectiv se supun unor teste cantitative care elucideaz relaia dintre posologie (se refer la doze i concentraii) i farmacodinamia lor.

n continuare, se fac teste de toxicitate acut, subacut i cronic pe 2 3 specii de animale de laborator crora li se administreaz substane pe mai multe ci. Dac medicamentele trec de testele de toxicitate urmeaz cercetrile de farmacocinetic ce dau informaii cu privire la modificrile medicamentului n organism, de la absorbie pn la eliminare.

Mai departe, n a doua parte a cercetrilor n clinic se fac teste i pe om n clinici, dar exist normative (pentru asta, pacientul trebuie internat).

Se fac cercetri de mutagenez i carcinogenez (ex: thalidomid).

n Romnia s-a elaborat o norm sanitar-veterinar (1992) de ctre Ministerul Agriculturii, care prin direcia de specialitate s-a stabilit Testarea, autorizarea, nregistrarea, controlul i supravegherea produselor de uz veterinar i a aditivilor furajeri.n aceast norm se trateaz:

Capitolul I Generaliti definiii, principii generale de control, metodologii de preparare i control, norme tehnice (toate se revizuiesc o dat la 5 ani).

Prin produs de uz veterinar se nelege includerea produselor biologice, medicamentelor, dezinfectantelor, raticidelor, insecticidelor.a. produse biologice de uz veterinar sunt utilizate la animale pentru producerea unei imuniti active sau pasive (vaccin, seruri imune, seruri alergene, antigeni, etc.).

b. medicamentul de uz veterinar este orice compus sau amestec de compui chimici de origine vegetal sau animal, condiionate ntr-o form farmaceutic, utilizate ca atare fr modificri care n urma administrrii la un animal are drept scop diagnsoticarea, prevenirea, ameliorarea sau vindecarea unei stri patologice.

c. dezinfectantele sunt substane sau produse chimice ce n contact cu germenii infecioi au asupra lor o aciune distructiv, neutralizant.

d. raticidele (rodenticidele) sunt substane chimice cu aciune toxic letal sau rapid folosite n scopul distrugerii roztoarelor duntoare i vectoare de boli transmisibile.

e. insecticidele sunt substane chimice cu efect distrugtor n mas a insectelor duntoare.

Aditivii furajeri constituie o grup de ingrediente chimice ce se adaug n anumite proporii n nutreurile combinate cu scopul de a satisface unele cerine privind stimularea ritmului de cretere, a produciei animaliere, diminuarea consumului specific, profilaxia i combaterea bolii, corectarea gustului i mirosului (factori de palatabilitate).

Capitolul II. Monitorizarea testrii i autorizrii produselor de uz veterinar care se finalizeaz prin aprobarea arjei O ce urmrete s se produc ntr-o cantitate suficient pentru a trece n etape la verificri tehnologice i fiziologice dac toate testele au fost favorabile (rezultatele din cadrul cercetrii farmaceutice, cercetrii farmacologice preclinice, cercetrii toxicologice, cercetrii clinice i al cercetrii privind reziduurile de medicament sau de metabolii n produsele alimentare de origine animal i n dejeciile animalelor tratate, inclusiv a cercetrii mutagenetice i carcinogenetice).Capitolul III. Testarea biopreparatelor, medicamentelor, dezinfectantelor, raticidelor, insecticidelor i a aditivilor furajeri dndu-se importan inocuitii, criteriilor de responsabilitate, la urm ntocminu-se un raport final de ctre Laboratorul Central de Control al Medicamentului de Uz Veterinar (LCS). Documentaia se nainteaz la Direcia Sanitar-Veterinar din Minister i, ulterior, se trece la producerea arjei O din cadrul liniei tehnologice care va rezulta ulterior (producia de serie a noilor produse).

Capitolul IV. Autorizarea fabricrii produselor de uz veterinar i a aditivilor furajeri cnd LCS-ul prezint ultimele rapoarte finale Comisiei Medicamentului pentru Avizarea Produselor de Uz Veterinar. Se poate ntmpla ca aceste produse s fie refuzate. n caz pozitiv, se elibereaz autorizaia de fabricaie.

Capitolul V. nregistrarea produselor biologice, medicamentelor, etc., operaie prin care se aprob de ctre direcia de specialitate din Minister introducerea n practic a lor. n acest scop se elaboreaz prospectele, se descriu ambalajele i etichetele i dup ce se achit taxele legale n vigoare sunt valabile 5 ani.

Capitolul VI. Controlul i supravegherea produsului de uz veterinar cnd LCS elibereaz certificatul de calitate al produsului respectiv.

Capitolul VII. Dispoziii finale n care se specific faptul c pe teritoriul Romniei pot fi fabricate numai produse autorizate ce se urmresc ulterior de toi factorii de rspundere, inclusiv de medicii veterinari practicieni.

1. Verificarea n vederea testrii i autorizrii:a. efectuarea de ctre productor a cercetrii farmaceutice, farmacologice, toxicologice, preclinice i a celor clinice i a celor cu privire la reziduuri i metabolii.

b. studii de mutagenez i carcinogenez.

2. Testarea:a. prezentarea la LCS a probelor i documentaiei tehnice de preparare i control;

b. examinarea probelor i documentaiei;

c. raportul LCS-ului;

d. aprobarea Ministerului pentru testarea clinic;

e. testarea clinic se realizeaz numai de ctre LCS i instituiile de cercetare i nvmnt.Instituii abilitate pentru testarea clinic:

Institutul Pasteur;

Institutul de Diagnostic i Sntate Animal (IDSA);

Institutul de Biologie i Nutriie Animal Baloteti;

Oficiul de tehnologii, testare, control specializat pentru industria de nutreuri combinate Voluntari;

Facultile de Medicin Veterinar din ar (Bucureti, Iai, Cluj, Timioara);

Societatea ROMVAC Voluntari;

Unitile de producie stabilite de Comisia Medicamentului ce ntrunesc calitile necesare desfurrii testrii i la care particip specialiti autorizai de aceeai comisie.

3. Autorizarea fabricaiei

a. prezentarea rapoartelor finale i a documentaiei tehnice la Comisia Medicamentului de Uz Veterinar;

b. avizarea i propunerea autorizrii de ctre comisie;

c. aprobarea Ministerului i eliberarea autorizaiei de fabricaie.

4. nregistrareaa. prezentarea documentaiei a produselor autorizate de Minister;

b. achitarea taxei de nregistrare;c. nscrierea n Registrul Naional i eliberarea certificatului de nregistrare.

5. Controlul i supravegherea se realizeaz de ctre LCS i de ctre autoritile sanitar-veterinare din ar.

Circulaia produselor de uz veterinar este reglementat prin Ordinul nr. 43 din 24 septembrie 1993.

Alineate:

1. Pot produce, deine i comercializa produse de uz veterinar unitile specializate cu capital de stat, privat sau mixt abilitate n acest sens prin autorizaie emis de Minister, prin Direcia sanitar-veterinar, pe baza avizului Comisiei Medicamentului.

2. Produsele veterinare fabricate n ar sau din import n vederea folosirii lor n Romnia trebuie s fie autorizate i nregistrate n Registrul Naional al Ministerului.

3. Deinerea, difuzarea i folosirea produselor de uz veterinar destinate diagnosticrii, prevenirii i combaterii bolilor la animale sunt permise numai medicilor veterinari autorizai.

4. Personalul mediu veterinar poate folosi aceste medicamente numai sub ndrumarea medicului veterinar.

5. Deinerea, difuzarea, folosirea i evidena produselor toxice i stupefiante se realizeaz respectnd strict prevederile i reglementrile n vigoare.6. Achiziionarea, depozitarea i livrarea produselor se realizeaz numai de ctre agenii economici specializai, de farmaciile veterinare i de punctele farmaceutice veterinare. Este interzis vnzarea lor n alte locuri.7. Nerespectarea celor de mai sus se sacioneaz administrativ, contravenional sau penal, conform legii.

Comisia pentru Autorizarea, nregistrarea i Supravegherea Medicamentului, Aditivilor Furajeri i a altor Produse de Uz Veterinarn componena acestei comisii intr foarte muli specialiti. Exist mai multe subcomisii (de remarcat subcomisia pentru avizarea medicamentelor de uz veterinar).

Comisia medicamentului este singura autoritate care monitorizeaz testarea medicamentelor de uz veterinar n ar.

Exist i o comisie a medicamentului de uz uman ce funcioneaz n paralel cu prima, avnd ca sarcin major testarea medicamentelor de uz uman.

n medicina veterinar se folosesc n terapie i numeroase medicamente de uz uman, pentru unele nefiind necesar retestarea lor, dar exist i cazuri cnd cercetarea trebuie s fie completat cu o cercetare specific pentru medicina veterinar.

Prin testarea medicamentelor trebuie s se ajung la realizarea unor produse valoroase, calitativ superioare, prin calitatea unui medicament se nelege suma factorilor ce contribuie la puritatea, inocuitatea (nsuirea de a NU duna organsimului), eficacitatea i stabilitatea produsului.

n Romnia, exist Legea privind asigurarea sntii populaiei:

puritatea se refer la limitele contaminrii mecanice, chimice i microbiologice;

inocuitatea medicamentul NU trebuie s aib toxicitate local sau sistemic; eficacitatea se refer la valoarea terapeutic determinat de interaciunea substanelor medicamentoase cu farmacoreceptorii specifici efectuat prin triere farmacologic preclinic sau clinic, prin determinarea biodisponibilitii i prin efectuarea unor teste biologice;

stabilitatea fizico-chimic: se refer la identitatea i coninutul de substan activ pe doza unitar i la pstrarea caracteristicilor iniiale pe toat durata de valabilitate.

n perspectiv, medicamentele pn astzi au parcurs 4 generaii:

I. generaia medicamentelor clasice, convenionale (soluii, ungvente, supozitoare);

II. generaia medicamentelor cu cedare prelungit (susinut) de substane active (forme farmaceutice cu precursori medicamentoi bioreversibili);

III. generaia dispozitivelor i sistemelor de cedare a substanelor active cu viteza controlat (pompe portabile cu prorgamarea cedrii sau cu senzori).IV. generaia sistemelor farmaceutice de transport la int a substanelor medicamentoase pentru a se realiza o terapie cu localizare de organ, cu specificitate pentru un anumit tip de celule i organite celulare.

Obiectivul principal al asigurrii calitii medicamentelor const n garanterea faptului c fiecare lot de produs este corespunztor specificaiilor i este n concordan cu scopul utilizrii sale.

Controlul calitii medicamentelor este stabilit de normele de calitate ce sunt standarde elaborate de productor.

1993 Comisia European Economic a elaborat spre aplicare un ghid n 5 volume:

1. Reglementarea medicamentelor de uz uman;

2. Avizul de cereri de autorizaie, de punere pe pia a medicamentelor de uz uman n statele membre ale CEE;

3. Note explicative privind calitatea, securitatea i eficacitatea medicamentelor de uz uman;

4. Ghidul bunei practici de fabricare a medicamentelor;

5. Produse medicinale veterinare.

1995 n Romnia au intrat n aplicare urmtoarele ghiduri:

a. Reguli de bun practic farmaceutic;

b. Reguli de bun practic n fabricarea medicamentelor.

Recomandrile NU sunt restrictive; se admite c pot exista i alte metode n msur s rspund principiilor de asigurare a calitii, dar acestea trebuie s fie validate i s dea un nivel al garaniei cel puin echivalent cu cel prevzut n ghid. Ghidurile se revizuiesc periodic spre a fi reactualizate.

Calitatea medicamentelor realizate n farmacie de ctre farmaciti este asigurat de respectarea unor standarde stabilite la nivel naional, acestea referindu-se la promovarea sntii, aprovizionrii cu medicamente i articole de uz medical, la ndrumarea pacienilor pentru autongrijire i ngrijire deosebit.

Se iau msuri necesare pentru realizarea unor medicamente de calitate la nivelul farmaciilor.

Calitatea med