farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel snc

551

Click here to load reader

Upload: tkycara

Post on 30-Jul-2015

2.687 views

Category:

Documents


45 download

DESCRIPTION

.ppt

TRANSCRIPT

Page 1: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

FarmacologiaFarmacologia si chimia substantelor si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel medicamentoase cu actiune la nivel

SNCSNC

• 1. Anestezice generale• 2. Hipnotice• 3. Anxiolitice• 4. Antipsihotice• 5. Antidepresive• 6. Miorelaxante centrale• 7. Antimigrenoase• 8. Analgezice opioide• 9. AINS• 10. Excitante ale SNC

Page 2: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anestezicele generaleDefiniţie

• Substanţe medicamentoase care provoacă deprimarea funcţiilor SNC - cu pierderea conştienţei şi a percepţiei durerii.

• Să determine:

– pierderea conştienţeipierderea conştienţei,

– analgezieanalgezie şi relaxarea musculaturii striaterelaxarea musculaturii striate,

– să fie stabil metabolicstabil metabolic şi să se elimine rapidelimine rapid din organism.

Page 3: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anestezicele generale Clasificare

Page 4: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anestezia generală - stadii

• 1. Premedicaţia,

• 2. Inducţia,

• 3. Relaxarea musculară şi intubarea,

• 4. Menţinerea anesteziei generale,

• 5. Analgezia,

• 6. Trezirea din anestezie.

Page 5: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anestezia generală - Premedicaţia

• Benzodiazepine,

• Antipsihotice: fenotiazine (prometazina) şi butirofenone,

• Parasimpatolitice (atropina)

• Opioide (morfina, petidina, fentanilul, sufentanilul,

alfentanil)

• Substanţe medicamentoase care reduc secreţia de HCl

gastric:

– Antihistaminice H2, IPP

Page 6: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Inducerea anesteziei, relaxarea musculaturii striate

• Anestezice generale i.v. sau inhalatorii,

– anestezicele generale i.v.:

• tiopentalul, etomidatul, propofolul, ketamina.

• Opioide cu timp de acţiune scurt:

– alfentanil, sufentanil, fentanil, remifentanil

• Benzodiazepine: midazolam,

• Blocatorii neuromusculari cu acţiune:– rapidă, – lungă durată,

Page 7: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Menţinerea anesteziei• Anestezic general inhalator,

• Anestezic general administrat i.v.

• Opioidelor administrate i.v., singure sau în combinaţie.

Trezirea din anestezia generală:• Neostigmină, edrofoniu;

• Atropina,

• Antagoniştii opioizi: naloxona,

• Flumazenil.

Page 8: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anestezice generale administrate inhalator

Reprezentanţi

 • PROTOXIDUL DE AZOT– Obţinere: încălzirea azotatului de amoniu, la 2000C:

NH4NO3 = N2O + 2 H2O•  • Proprietăţi fizico-chimice:

– gaz incolor, inodor, cu gust dulceag, mai greu decât aerul, p.f. = - 88.50C.

– solubil 1:1.3 în apă, – solubil în alcool, eter, ulei. – stabil în aer, la temperatura obişnuită. – nu arde, – întreţine arderea, este explozibil, la peste 7000C:

2N2O = 2N2 + O2

– se conservă în stare lichidă în cilindri de oţel, ferit de căldură, la 50 de atmosfere.

– foarte pur, lipsit de dioxid de carbon, acizi, amoniac şi alţi oxizi de azot.

• spălări repetate cu soluţii de carbonat de potasiu şi sulfat feros, cu scopul reţinerii celorlalţi oxizi de azot.

Page 9: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anestezice generale administrate inhalatorReprezentanţi – Protoxidul de azot

• Acţiune şi indicaţii:

• anestezic general cu potenţă redusă,

– efectul se instalează la concentraţii cuprinse între 35 şi 80%.

• concentraţiile mici de protoxid de azot au acţiune analgezică

– 20-30% analgezia comparabilă morfina

– evitarea hipoxiei:

• oxigen în proporţie de 30%,

• anestezia realizată nu este suficientă – se asociază altor anestezice mai active.

• Avantaje:

– inducţia şi revenirea din anestezie se realizează rapid,

– efectul deprimant respirator este redus şi nu irită mucoasa traheo-bronşică.

• La oprirea inhalării de protoxid de azot - pentru prevenirea scăderii presiunii parţiale

alveolare :

– se administreză aer îmbogăţit în oxigen

Page 10: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anestezice generale administrate inhalator

Protoxidul de azot• Reacţii adverse:

– greaţă (10-15%) din cazuri, vomă.

– determină inhibarea toxică a măduvei hematoformatoare (pentru personalul care manipulează).

– ceilalţi oxizi de azot (impurificatori)

• methemoglobinemie cu cianoză rapidă şi progresivă

• Specialităţi: PROTOXID DE AZOT, cilindri metalici ce conţin 98% protoxid de azot şi 2% oxigen.

Page 11: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anestezice generale administrate inhalatorReprezentanţi – Halotanul

• substanţă de referinţă.

• Proprietăţi fizico-chimice:

– lichid incolor, volatil, neinflamabil, neexplozibil, cu miros asemănător cloroformului, cu gust dulceag,

– p.f. = 49-510C.

– puţin solubil în apă,

– solubil în alcool absolut, eter, cloroform şi ulei.

F3C CH2Cl F3C CH

Br

Cl

Br2

- HBr2-Bromo-2-cloro-1,1,1-trifluor-etan

Page 12: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anestezice generale administrate inhalator

Reprezentanţi – Halotanul• Acţiune:

– anestezic inhalator de intensitate medie.

– concentraţii de 2% induc somn anestezic,

• ~10’, practic fără efecte nedorite.

– analgezia pe care o produce este redusă,

– relaxarea musculaturii striate este incompletă,

• Indicaţii:

– anesteze generală la astmatici,

– în chirurgia cardiacă,

– toracică,

– obstetricală şi

– neurochirurgie.

Page 13: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anestezice generale administrate inhalatorReprezentanţi – Halotanul

• Indice terapeutic mic:

– doza să fie bine calculată.

• Avantaje:

– nu are acţiune iritantă locală,

– favorizează intubaţia prin relaxarea faringelui şi laringelui.

Page 14: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anestezice generale administrate inhalatorReprezentanţi – Halotanul

• Reacţii adverse: – vărsături,

– cefalee, frison,

– hipotensiune (pericol ce creşte cu creşterea dozei), aritmii,

– deprimare respiratorie, ceea ce impune ventilaţie (oxigenoterapie),

– hipertermia malignă.

• Metabolizare:– derivaţi de tip: bromură, clorură, ai acidului trifluoro-acetic.

– F2C = CClBr - reacţionează cu grupările tiolice din glutation.

• necroza hepatică şi decese insuficienţă hepatică.

Page 15: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anestezice generale administrate inhalatorReprezentanţi – Halotanul

• Contraindicaţii:

– afecţiuni hepatice,

– febră înregistrată la o altă intervenţie cu halotan,

– în timpul travaliului:

• inhibă motilitatea uterină,

• favorizează metroragia post-partum.

• Asocieri favorabile:

– Opioide,

– Protoxid de azot.

• Specialităţi:

– HALOTHANE, NARCOTAN, flacon a 250 ml, cu lichid pentru administrare inhalatorie.

Page 16: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Eteri halogenaţi

F2CH O C

F

CH

ClF

F F3

Cl

CH COF2CH FCH2 O CCH

CF3

F3

ENFLURAN IZOFLURAN SEVOFLURAN

Proprietăţi fizico-chimice:

• lichide volatile, stabile la aer,

• nu sunt inflamabile şi nu explodează,

• Izofluranul are un miros înţepător neplăcut,

• nu atacă metalele,

• dizolvă cauciucul degradare incompatibilitate

Page 17: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Eteri halogenaţi

• Acţiune şi indicaţii:

– Enfluranul şi izofluranul

• relaxarea musculaturii striate bună dar nu suficientă,

• analgezia este slabă

– asociere cu analgezice opioide şi cu curarizante favorabilă

– Sevofluranul – avantaj – mai puţin iritant asupra mucoasei respiratorii.

Page 18: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Eteri halogenaţi

• Reacţii adverse – dependent de doza:

– deprimare respiratorie (ceea ce necesită ventilaţie),

– deprimarea funcţiilor cardiace,

– hipotensiune ortostatică, aritmii,

– greaţă şi vomă după trezire.

– excitaţie motorie şi convulsii - enfluran

• Specialităţi: lichide pentru inhalaţie

– enfluranul - ETHRANE flacon a 250 ml,

– isofluranul în FORANE (ISOFLURANE) flacon a 100 ml,

– sevofluranul în SEVORANE flacon a 250 ml.

Page 19: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anestezice generale administrate intravenos (AG-iv)

N

NH5C2

H7C3 CH

CH3 H

O

O

CH3

CHH7C3 Br HCCOOC2H5

H5C2

COOC2H5

+ H5C2ONa

- HBr

COOC2H5

COOC2H5C

H5C2

H7C3 CH

CH3

H2NC S

H2N+

- 2 H5C2OH

S-Na+S

O

O

HCH3

CHH7C3

H5C2

H

N

NH5C2ONa+

- H5C2OH

(1) (1')

(4)

(2) (3)

(5)

• DERIVAŢI BARBITURICI şi TIOBARBITURICI

• lipofilie crescută, • acţiune de scurtă durată,• metabolizare rapidă.

Page 20: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

(AG-iv) Tiopental

•  Proprietăţi fizico-chimice:

– substanţă cristalină incoloră, – insolubilă în apă, solubilă în alcool, eter, cloroform, – se solubilizează în soluţii alcaline:

• sarea de sodiu este solubilă în apă, pH-ul = 10.5.– P.t. = 128-1300C. – Soluţia injectabilă de tiopental sodic se prepară în

momentul utilizării!

Page 21: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

(AG-iv) Tiopental sodic• Acţiune şi indicaţii:

– anestezic general, durată f.s., • Induce somnul în 10-30 “, • revenire - 20-30’, • fără fenomene de excitaţie.

– efecte analgezice - absente, – relaxarea musculaturii - redusă.

• Indicat: – anestezia de scurtă durată,– inducere anestezie

• Reacţii adverse: – deprimare respiratorie (doze ), – aritmii, – tuse, strănut, spasm glotic,

bronhospasm.

• Contraindicaţii:

– alergie la derivaţi barbiturici,

– astm,

– boli cardiovasculare grave,

– insuficienţă renală şi/sau hepatică

• Specialităţi:

– PENTHOTAL (NESDONAL, THIOPENTAL SODIUM)

• flacon pentru administrare injectabilă a 500 mg sau 1 g pulbere liofilizată (doza este de 150-200 mg).

• Soluţia se prepară extempore 2.5% în apă distilată, ser fiziologic sau ser glucozat

Page 22: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variate

O

Cl

NH2CH3Cl-+

N

N

H5C2OOC

C

CH3

H

R (+)-1-(α-Metilbenzil)-imidazol-5-carboxilat de etil

(RS) Clorhidrat de 2-(o-cloro-fenil)-2-metilamino-ciclohexanona

OH

CH(CH3)2(H3C)2HC

2,6-Diizopropil-fenol

Ketamina

Etomidat Propofol

S(+) ketamina: hipnotic şi analgezice, R(-) ketamina R.A. S(+)-ketaminei >> 3-4XR(-)-ketamina.

Page 23: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variate Proprietăţi fizico-chimice

• Clorhidratul de ketamină – pulbere cristalină, albă, solubilă în apă, – P.t. cu descompunere la 262-263 0C.

• Etomidat– pulbere cristalină albă, – foarte puţin solubilă în apă, solubilă în alcool şi diclormetan, – p.t. 680C, se conservă ferit de lumină– se condiţionează sub formă de emulsie.

• Propofol– substanţă lichidă, uşor gălbuie cu p.f. 1360C, – insolubilă în apă, miscibilă cu hexanul şi metanolul.– administrare i.v. sub formă de emulsie

Page 24: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variate

• Ketamina antagonist competitiv al acidului glutamic (NMDA).

• 30 ‘’pierderea conştienţei, cu somn superficial şi analgezie intensă.

• are proprietăţi analgezice,

• avantaj: nu produce deprimare respiratorie sau circulatorie.

• Etomidat

• foarte rapid somn anestezic superficial cu o durată de aproximativ 5-10 minute.

• Nu are proprietăţi analgezice.

• Propofol

• induce anestezia în 30’’, iar revenirea se face mai rapid decât în cazul tiopentalului.

Page 25: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variateIndicaţii

• Ketamina– anestezic unic în intervenţii de scurtă durată

• care nu necesită relaxarea musculaturii, – pentru inducerea anesteziei – suplimentarea efectului anestezic în cazul compuşilor cu efect

scăzut (cum este protoxidul de azot).– proceduri dureroase,

• intervenţii ginecologice, ORL, proceduri ortopedice.– preferat în cazul pacienţilor care suferă de astm bronşic şi în

cazul copiilor.

• Propofol– inducerea anesteziei şi menţinerea ei, – pentru sedare în cursul unor proceduri de diagnostic sau în

anestezia locală.

Page 26: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variateIndicaţii

• Etomidat– inducerea anesteziei,

asociat cu anestezice de inhalaţie.

• asociere cu analgezice şi curarizante.

• metabolizarea este sterospecifică.

H

N

NCOOC2H5

CH CH3

C6H5 C6H5

CH3H C

COOH

N

N

N

N

CH CH3

C6H5

hidrolază- CO2

C6H5

CH3HO C

COOC2H5

N

N

P450

N

NCOOC2H5

+ O = C CH3

C6H5

R

S

Metabolit toxic

Page 27: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variateReacţii adverse

• Ketamina– tahicardie, HTA (catecolamine),

– presiunea intracraniane

– greaţă, vomă,

– creşteri ale secreţiilor salivare şi traheobronşice,

– creşte tonusul uterin şi intensitatea contracţiilor.

– tulburări psihice cu delir, halucinaţii, confuzie.

• Etomidat –greaţă, vomă,

–deprimarea secreţiei de corticosteroizi,

–urticarie,

–fenomene excitatorii, mioclonice involuntare (diazepam sau analgezice opioide).

• Propofol– hipotensiune arterială,

– apnee trecătoare,

– deprimare respiratorie,

– tremor, mişcări involuntare,

– flebite la locul administrării.

–persoane vârstnice dozele 1/2.

Page 28: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variateSpecialităţi

• Ketamina– fiole

• 50 mg/ml de 5 sau 10 ml

– Sinonime: • Calypsol, Ketamine

panpharma.

• Etomidat– emulsie injectabilă

• 2 mg/ml, fiole a 10 ml.

• Propofol– emulsie injectabilă

• 10 mg/ml, fiole de 10, 20 şi 100 ml.

– Sinonime: • Recofol, Propofol Lipuro.

Page 29: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Antipsihotice - DROPERIDOLUL

• Droperidol + Fentanil = Neuroleptanalgezie – fiole a 2.5 mg/ml– dozarea în funcţie de:

• vârsta pacientului, • funcţia renală şi hepatică.

– produce:• calm, indiferenţă la ceea ce se întâmplă în jur, răspunzând încă la

comenzi. – Utilizare:

• proceduri de diagnostic şi tratament din mica chirurgie, • endoscopie, • schimbul pansamentelor.

• Droperidol + Fentanil + Tiopental = Narco-neuroleptanalgezie• Droperidol + Fentanil + Protoxid de azot + Curarizant = Neuroleptanestezie

 

N NHNF C

O

(CH2)3

O

Page 30: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

SUBSTANŢELE PSIHOTROPE• Sunt acele substanţe care acţionează asupra funcţiilor şi

comportamentului psihic. Clasificare:• Substanţe psiholeptice

– HIPNOTICE– ANXIOLITICE– ANTIPSIHOTICE

• Substanţe psihoanaleptice– ANTIDEPRESIVE– PSIHOSTIMULENTE

• Substanţe psihodisleptice

Page 31: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

HIPNOTICE ŞI SEDATIVEInsomnia

• Se caracterizează prin:– imposibilitatea de a adormi – treziri repetate, – trezire timpurie cu imposibilitatea de a adormi.

• Numărul celor care acuză stări de insomnie : – 10% - 45%

• Apare mai des la vârstnici şi la femei

• Cauze:– stresul, – consumul exagerat de cafea sau alcool înainte de culcare, – diverse afecţiuni caracterizate prin dureri puternice,– reacţie adversă la medicamente.

Page 32: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Terapia insomniilor• Regim non-medicamentos

– îndepărtarea factorilor cauzatori,

– regim igeno-dietetic sănătos.

• Administrare de medicamente– Sedativ – hipnotice

– Antidepresive cu efect sedativ

– Antihistaminice H1 cu efect sedativ

Page 33: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

HIPNOTICE ŞI SEDATIVE• Efectul sedativ

– deprimare psihomotorie,

– liniştire,

– micşorarea performanţelor psihice,

– instalarea somnului.

• Efectul hipnotic – instalarea somnului

Page 34: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

HIPNOTICE ŞI SEDATIVE Clasificare

În funcţie de structura lor:

• ureide ciclice (derivaţi barbiturici)

• ureide aciclice: bromizoval

• derivaţi heterociclici

– derivaţi de piperidindiona

– derivaţi de fenotiazină

– derivaţi benzodiazepinici

– derivaţi cu structuri variate

• aldehide

• săruri anorganice

Page 35: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

HIPNOTICE ŞI SEDATIVE UREIDE CICLICE

H

O

O

HO

N

N

- 2 ROH

H2N

COH2N

+

COOR

COOR

H2C

1

234

5

6

pKa = 4

Derivaţii 5,5 disubstituiţi: pKa-ul = 7.2 şi 8

Derivaţii la care şi hidrogenul din poziţia 1 este substituit pKa-ul = 8-8.3.

HO

O

X

R1

R5'

R5

N

N

Page 36: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICEReprezentanţi

DCI (Sinonime) R1 R5 R5’ X

Barbital (Veronal), (Barbitalum Natricum FR X)

H C2H5 C2H5 O

Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbitalum, Phenobarbitalum

Natricum FR X)

H C2H5 C6H5 O

Mefobarbital (Mebaral) CH3 C2H5 C6H5 O

HO

O

X

R1

R5'

R5

N

N

Page 37: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICEReprezentanţi

H3C CH (CH2)2

CH3

CH3

CHCH2H3C

DCI (Sinonime) R1 R5 R5’ X

Amobarbital (Amital, Barbamil) (Amobarbitalum Natricum FRX)

H C2H5 O

Butabarbital (Butisol) H C2H5 O

Ciclobarbital (Cyclobarbitalum Calcicum FR X)

H C2H5 O

HO

O

X

R1

R5'

R5

N

N

Page 38: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICEReprezentanţi

CH3

CH(CH2)2H3C

CH3

CH(CH2)2H3C

CH

CH3

CCH2C5

CH3

CH(CH2)2H3C

DCI (Sinonime) R1 R5 R5’ X

Pentobarbital H C2H5 O

Secobarbital H H2C=CH-CH2 O

Metohexital CH3 H2C=CH-CH2 O

Tiopental H C2H5 S

HO

O

X

R1

R5'

R5

N

N

Page 39: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICEClasificare după durata

efectului hipnotic• Cu durată scurtă de acţiune (3-6h)

– Ciclobarbital, Secobarbital

• Cu durată medie de acţiune (6-8h)

– Amobarbital, Butabarbital

• Cu durată lungă de acţiune 12h

– Fenobarbital

Page 40: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICEMetode de obţinere

HO

O

R5'

R5

H

N

NR5

R5'

O

O H

O

ONa

N

NH

H

OC2H5

OC2H5

+H5C2ONa

+ HCl

- NaClN

NR5

R5'

O

O H

H

O

(1) (2)

(3) (4)

- 2H5C2OH

Page 41: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICEObţinerea esterului malonic

disubstituit

Na R5 R5

Cl

CH2

COOH COOH

CH2

CN COOH

CH2

COOH COOC2H5

CH2

COOC2H5

KCN H3O+ H5C2OH/H3O+NaOC2H5

COOC2H5

CH Na

COOC2H5

R5Br R5'Br

COOC2H5

CH

COOC2H5

R5NaOC2H5

COOC2H5

C

COOC2H5

COOC2H5

C

COOC2H5

R5'

(1) (2) (3) (4)

(6) (8)(5) (7)

Page 42: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICEObţinerea esterului malonic

disubstituit

C6H5

(3a)

COOC2H5

CH

COOC2H5

CN

CH2

C6H5

NaOC2H5 C2H5BrC6H5

COOC2H5

C

COOC2H5

C6H5

COOC2H5

C

COOC2H5

(1a) (2a)

(4a) (5a)

O C(OC2H5)

C6H5

CH

CN

COOC2H5+

- C2H5OH

H5C2Na

1. H2O2. H5C2OH2

Page 43: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Obţinerea ciclobarbitalului

O

H

HO

O

N

N

H5C2 H5C2N

NO

O H

H

O+ 2H2

Page 44: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICEProprietăţi fizico-chimice

• sunt substanţe solide cristaline albe sau slab gălbui

• insolubile în apă, solubile în alcool

• prezintă caracter acid

– monoacizi slabi, pKa-ul = 7.2 şi 8.4

– la pH-ul fiziologic se găsesc sub formă neionizată ceea ce favorizează absorbţia de la nivel gastric.

Page 45: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICEProprietăţi fizico-chimice

N

NR5

R5'

R1

X

O

O H O

O R1

R5'

R5

N

N

X - Na+NaOH

Page 46: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICETautomerie lactam-lactimică

HO

O

XR5'

R5

N

N

N

NR5

R5'X

O

OH

H

HH

N

NR5

R5'

O

O H

X

H

N

NR5

R5'X

O

O H

HO

O

R5'

R5

N

N

X

X

HO

-O

R5'

R5

N

NH

H

-O

O

XR5'

R5

N

NN

NR5

R5'X

O

O H

HO-+

- H2O

-

N

N

X -R5

R5'

O

O H

Page 47: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Sunt deprimante neselective ale SNC

– sedativ-hipnotică - sunt hipnocoercitive

– anticonvulsivantă

• Sunt inductoari enzimatici – determină reducerea hiperbilirubinemiei

– modifică metabolism

• Efect analgezic slab, pragului reacţiei la durere.

UREIDE CICLICE - Acţiune

Page 48: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICE - Indicaţii• Tratamentul de scurtă durată al insomniilor:

– Ciclobarbital, secobarbital – probleme de adormire

– Amobarbital, pentobarbital – treziri repetate

– Fenobarbital – somnoterapie

• Tratamentul nu va depăşi 2 săptămâni

• Sedativ, în doze mici, administrat de 3 ori pe zi

Page 49: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICE - Indicaţii

• Tratamentul convulsiilor (fenobarbitalul):

– convulsii tonico-clonice sau convulsii focale

– convulsii de altă natură

– în status epilepticus, eclampsie, meningite, reacţii toxice la stricnină - parenteral

– Mefobarbitalul şi metarbitalul alternativă la fenobarbital.

Page 50: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICE - Indicaţii

• Premedicaţie preoperatorie

– reduce anxietatea

– facilitează inducerea anesteziei:

• Asociat cu analgezice

– în dureri de etiologii diverse

Page 51: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICE Reacţiile adverse

• grave sau mai des întâlnite:

– dermatita exfoliativă şi sindromul Stevens-Johnsons

– deprimare respiratorie, apnee, spasm laringian, bronhospasm

• hipertensiune (i.v. rapide)

• osteopenie (administrare prelungită)

• dependenţă

Page 52: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICE Precauţii

• alăptare

• vârstnici şi copii

• afectare renală sau hepatică - se impune reducerea dozelor

Page 53: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICEInteracţiuni medicamentoase

• Anestezice generale inhalatorii

• Chinidina, contraceptivele orale, ciclosporina, doxiciclina, digitalicele, griseofulvina, glucocorticoizii, metronidazolul, mineralocorticoizii,

• Alcoolul, antipsihoticele fenotiazinice, tioxantenice, unele antidepresive (maprotilen)

• Anticoagulante (derivaţi de cumarină şi indan)

• Viaminele D

• Inhibitorii anhidrazei carbonice

• Carbamazepina, Fenitoina

• Derivaţii xantinici (aminofilina, teofilina, cafeine)

Page 54: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICE Forme farmaceutice

DCI Forme farmaceutice Indicaţii Doze

AmobarbitalInstalare efect 60 minuteDurată efect 6-8 h

Amital comprimate a 200 mg Amobarbital comprimate a 100 mg

Hipnotic Oral: 65-200 mg la culcare

Sedativ Oral: 50-300 mg divizat în mai multe prize/zi

FenobarbitalInstalare efect 60 minuteDurată efect 8-12 h

Gardenal comprimate a 10 mg şi 100 mg; fiole 10% a 2 ml în propilenglicol.

Hipnotic Oral: 100-320 mg la culcare

Sedativ Oral: 30-120 mg în 2-3 prize.

Hiperbilirubinemie Oral: 30-60 mg de 3 ori/zi.

CiclobarbitalInstalare efect 10-15 minute Durată efect 3-6 h

Ciclobarbital comprimate a 200 mg sare de calciu

Hipnotic

Sedativ

200-400 mg cu 30’ înainte de culcare.50-200 mg divizatîn 2-3 prize.

Page 55: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICESpecialităţi - asocieri

• EXTRAVERAL comprimate: fenobarbital 20 mg şi extract valeriana 80 mg;

• FASCONAL P comprimate: acid acetilsalicilic 200 mg, paracetamol 200 mg, cafeină 25 mg, codeină 10 mg, fenobarbital 25 mg.

• DISTONOCALM comprimate: extract de belladona 0.25 mg, extract din cornul secarei 0.30 mg, propranolol 15 mg, amital 25 mg.

• FR X oficializează monografia Compressi Phenobarbitali a 15 mg şi 100 mg.

Page 56: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICE Relaţii structură chimică –

acţiune (R5 şi R5’)

• Poziţia 5 disubstituită– Grupări favorabile:

• Alchil – Liniare: - CH2 – CH3

– Ramificate:

– Nesaturate: H2C=CH-CH2,

• Fenil

N

NR5

R5'

R1

X

O

O H

12

34

56

H3C CH (CH2)2

CH3

CH

CH3

CCH2C5

Page 57: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICE Relaţii structură chimică –

acţiune

• N-metilarea poziţiei 1 sau 3

• Substituirea ambilor atomi de azot N

NR5

R5'

R1

X

O

O H

12

34

56

Page 58: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE CICLICE Relaţii structură chimică –

acţiune

• Înlocuirea izosterică a atomului de oxigen din poziţia 2 cu sulf (X=S).

• Compuşii N-metilaţi, (X=S) - Tiopental.

N

NR5

R5'

R1

X

O

O H

12

34

56

Page 59: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

UREIDE ACICLICE BROMISOVAL

(BROMISOVALUM FRX)

2-Bromo-3-metil-butanoil-uree

H3CCH CH CO NH CO NH2

H3CBr

Proprietăţi fizico-chimice• pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust amar• p.t. 145-1530C• solubilă în alcool, cloroform şi eter, greu solubilă în apă. Se păstrează la SEPARANDA.

Page 60: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BROMISOVAL

• Acţiune: – sedativ (instalare: 20-40’; durată: 3-5h) – hipnotic şi anticonvulsivant – redus

• Indicaţii:

– tulburări nevrotice, – stări de hiperexcitabilitate, – insomnii

Page 61: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Reacţii adverse: – Ocazional: greaţă, cefalee, ameţeli– Utilizarea îndelungată: fenomene de bromism (depresie,

iritabilitate, erupţii cutanate). – Poate determina instalarea dependenţei

• Contraindicaţii: – intoleranţă la bromuri, – insuficienţă respiratorie, – insuficienţă cardiacă, renală, hepatică, – sarcină

• Prudenţă: şoferi, persoanele astmatice.

BROMISOVAL

Page 62: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Specialităţi: BROMOVAL comprimate a 300 mg.

• Posologie:

– adulţi

• ca sedativ, câte un comprimat de 2-3 ori pe zi,

• ca hipnotic doza este de 600-900 mg cu 30 de minute înainte de culcare.

– copii în funcţie de vârstă:

• 1-15 ani - 150-300 mg de 1-3 ori pe zi;

• 3 luni-1 an - 75 mg de 1-3 ori pe zi.

BROMISOVAL

Page 63: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI HETEROCICLICIDERIVAŢI DE PIPERIDIN-

DIONĂGLUTETIMID

(GLUTETHIMIDUM FRX)

Proprietăţi fizice: • pulbere cristalină albă, practic insolubilă în apă, • solubilă în cloroform, uşor solubilă în alcool, • p.t. 85-880C. Se păstrează la SEPARANDA.

O

C2H5

HON

3-Etil, 3-fenil-piperidin-2,6-diona

Page 64: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

GLUTETIMID

• Acţiune – sedativ-hipnotice (se instalează în 15-30’ şi durează ~ 6h) – inductor enzimatic - precauţii - la asociere cu alte substanţe

medicamentose (se va evita asocierea cu codeină - favorizează metabolizarea la morfină - instalarea dependenţei)

• Specialităţi: GLUTETIMID comprimate a 250 mg

• Posologie: • ca sedativ 1 comprimat pe zi, • ca hipnotic 1-2 comprimate cu 15-30 de minute înainte

de culcare.

Page 65: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

GLUTETIMID• Izomerul R(+) > izomerul S(-)

• În terapie se foloseşte însă racemicul

Metabolit inactivMetabolit activ

HO

OH

CH3CH

O

C2H5

HON N O

HO

Page 66: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI DE FENOTIAZINĂHidrogenomaleat prometazina

• Specialităţi: ROMERGAN sirop 0.124%• Posologie: în funcţie de vârsta copilului se administrează ½-1

linguriţă, seara la culcare.

+

H

H

C COO-

COOHC

CH3

CH NH(CH3)2CH2

N

S

Page 67: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI BENZODIAZEPINICIClasificare structurală

• 7-Nitroderivaţi şi 7-Cloroderivaţi

1,3-Dihidro-7-nitro-5-fenil-2H1,4-benzodiazepin-2-ona

NITRAZEPAM

O2N

N

N

OH

7-Cloro-1-[3-ciano-propril]-3-hidroxi-5-(o-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

CINOLAZEPAM

CN

N

N

O

ClOH

F

(CH2)3

Page 68: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI BENZODIAZEPINICIClasificare structurală

• Derizaţi de imidazol

Cl

N

N

NH3C

F

MIDAZOLAM

8-Cloro-6-(o-fluorfenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepina

Page 69: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI BENZODIAZEPINICIIndicaţii terapeutice

• Insomnie tranzitorie

• Insomnie pe perioade scurte

• Insomnie cronică

• Preanestezie

Page 70: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI BENZODIAZEPINICISpecialităţi

DCI Denumire produs, forma farmaceutică

Posologie

Nitrazepam Nitrazepam comprimate a 2.5, 5, 10 mg

2.5-10 mg la culcare

Cinolazepam

Gerodorm comprimate a 40 mg 40 mg la culcare

Midazolam Dormicum comprimate a 7.5 mg;

Soluţie injectabilă a 1mg/ml – 5ml şi 5mg/ml – 1ml

7.5-15 mg la culcare

- preanestezie

Page 71: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI BENZODIAZEPINICIPrecauţii la utilizare

• se administrează oral,• se prescriu cele mai mici doze eficiente, • durată de maxim 4 săptămâni

• O administrare îndelungată poate conduce la:– apariţia dependenţei

• Atenţie în cazul: – pacienţilor vârstnici ½ din doza adultului),– conducătorilor auto,– pacienţilor cu insuficienţă respiratorie,– pacienţi cu farmacodependenţă în antecedente.

Page 72: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI Contraindicaţii

• gravide, • miastenie, • persoane care prezintă apnee în timpul somnului.• Nu se asociază cu alcool, alte psihotrope, macrolide.

Page 73: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI HETEROCICLICI CU STRUCTURI VARIATE (hipnotice

selective)• ZOPICLON

– Derivat pirazino-pirolidinic

• ZOLPIDEM

– Derivat imidazo-piridinic

• ZALEPLON

– Derivat pirazolo-pirimidinic

N

N

N

N

N

N

N N

Page 74: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ZOPICLON

• (±) Esterul acidului 4-metil-piperazinil-1-carboxilic cu 6-(5-cloro-piridin-2-il)-6,7-dihidro-7-hidroxi-5H-pirolo[3,4-b]-pirazin-5-ona

O

O

CH3CO

N

Cl

N NN

N

N

1

2

4

5

6

7

5

1 4

Page 75: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ZOPICLON• Proprietăţi fizice:

– pulbere cristalină albă,

– greu solubilă în apă şi alcool, solubilă în tampon fosfat.

• Indicaţii:

– Insomnii (la instalarea şi menţinerea somnului)

Page 76: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ZOPICLON

• Reacţii adverse:– uscăciunea gurii, arsuri la nivel digestiv, indigestii, creşterea

sau pierderea apetitului, – hipersalivaţie, stări de vomă, limbă încărcată, gust amar,

halenă– tulburări de vedere, dificultăţi de vorbire, – scăderea tonusului muscular,– somnolenţă, ameţeală, instabilitate, confuzii, halucinaţii

(vizuale, auditive), stări de nervozitate, iritabilitate, gânduri sinucigaşe, tulburări de memorie

– tulburări de ritm cardiac, transpiraţii abundente, – produce fenomene amnezice, se impune un regim de 7-8

ore de somn, înainte de a începe activitatea.

Page 77: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ZOPICLON• Contraindicaţii:

– persoane care consumă băuturi alcoolice, – antecedente în utilizarea abuzivă a medicamentelor – persoane cu probleme respiratorii (emfizem, astm,

bronşite), – stări depresive, – miastenia gravis, – apnee în timpul somnului – probleme hepatice sau/şi renale ! Aceste contraindicaţii sunt valabile şi în cazul celorlalţi

reprezentanţi (Zaleplon, Zolpidem).

Page 78: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ZOPICLON

• Specialităţi: comprimate filmate a 7.5 mg - IMOVANE

• Sinonime: ZOPICLON, ZOPIMERCK.

• Posologie:

– un comprimat seara la culcare.

– vârstnici: ½ de comprimat

– utilizarea de scurtă durată 1-2 zile,

– la nevoie 1-2 săptămâni.

Page 79: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

S-ZOPICLON • Specialităţi:

– LUNESTA comprimate a 1, 2 şi 3 mg.

• Posologie: – 2 mg seara la culcare (3 mg).

– persoanelor vârstnice: 1 mg (2 mg).

! Atenţie Nu este recomandată administrarea după o masă bogată în lipide creşte timpul necesar instalării efectului.

N

N

N

N N

N

Cl

O C CH3

O

O

H

Page 80: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ZOLPIDEM

N,N,-Dimetil-2-[6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]acetamida

• Proprietăţi fizice:– pulbere cristalină albă,– p.t. 193-1970C,– sub formă de tartrat este solubilă în apă 23 mg/ml la 200C, soluţia

apoasă fiind stabilă într-un interval de pH de 1.5-7.4

N

NCH3

H3C

CH2 CON(CH3)2

Page 81: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ZOLPIDEM• Acţiune:

– sedativ-hipnotic,

• Indicaţii: insomnii ocazionale sau cronice.

• Reacţii adverse:

– somnolenţă, stări de ameţeală, confuzie,

– dureri de cap,

– greaţă, vomă

Page 82: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ZOLPIDEM

• Specialităţi: – comprimate a 10 mg - STILNOX, comprimate a 5 şi 10 mg - SANVAL.

– spray - ZOLPIMIST

• Sinonime: HYPNOGEN, ZOLPIDEM.

• Posologie: 10 mg seara la culcare (vârstnici 1/2)

Page 83: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ZALEPLON• Proprietăţi fizice:

– pulbere cristalină albă,

– insolubilă în apă, puţin solubilă în alcool

N

N N

CN

NC2H5

C CH3

ON-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il)-fenil]- N-etil-acetamida

Page 84: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ZALEPLON• Indicaţii:

– stări de insomnie cu probleme de adormire

– timp de acţiune de scurtă durată, T ½ fiind de o oră.

• Reacţii adverse: – dureri de cap,

– astenie, somnolenţă, ameţeală, amnezie anterogradă (riscul creşte cu creşterea dozei),

– halucinaţii, coşmar, psihoză, euforie la doze mari.

– o utilizare prelungită - dependenţă fizică şi psihică.

Page 85: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ZALEPLON

• Specialităţi: comprimate a 5 şi 10 mg - SONATA .

• Posologie:

– 10 mg la culcare

– în cazul vârstnicilor doza este de 5 mg

– durata tratamentului nu va depăşii 2 săptămâni.

Page 86: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BIOSINTEZA MELATONINEI

N-acetil transferaza

Melatonina

N-Acetil-serotonina5-Hidroxitriptamina (Serotonina, 5-HT)

L-5-HidroxitriptofanTriptofan

H

NHCH2H2C

N

H3COCO CH3

CH3CO

HO

N

H2C CH2 NH

HH

NH2CH2H2C

N

HO

HO

N

H2C CH NH2

COOH

H

Hidroxi-indolO-metiltransferaza

(5-HT-acetilaza)

Decarboxilaza pentru aminoacizi cu nucleu aromatic

Triptofan hidroxilaza

H

COOH

NH2CHH2C

N

Page 87: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

SEROTONINA ŞI DERIVAŢI

Serotonina (5-HT)H

H2N (CH2)2

N

OH

Melatonina

OCH3

N

(CH2)2HNCO

H

H3C

(CH2)2NHCOH5C2 H

O

RamelteonCIRCADIN comprimate eliberare prelungită a 2 mg

Page 88: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AGONIŞTI AI MELATONINEI RAMELTEON

• (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-propanamida

O

HH5C2 CO NH (CH2)2

Page 89: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

RAMELTEON

• Acţiune:

– Agonist-selectivă pe receptorii melatoninei MT1 şi MT2

• Indicaţii:– tratarea insomniei - dificultate de adormire.

! Avantaj - Nu produc dependenţă sau tendinţa spre abuz.

Page 90: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

RAMELTEON• Reacţiile adverse:

– cefalee, somnolenţă, stare de oboseală, ameţeală,

– greaţă,

– predispoziţie la infecţii respiratorii

– paradoxal - insomnie

– administrarea pe termen lung poate determina creşterea concentraţiei de prolactină.

Page 91: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

RAMELTEON

• Interacţiuni medicamentoase: – CYP1A2 izoenzima implicată în metabolizarea

ramelteonului

• Fluvoxamina - inhibă puternic activitatea CYP1A2

• Fenitoină, rifampicină - inductorii enzimatici

• Ketoconazol - inhibă CYP2C9

• Fluconazol – inhibă CYP3A4

Page 92: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

RAMELTEON• Contraindicaţii:

– pacienţi cu afecţiuni hepatice grave

• Specialităţi: comprimate a 8 mg - ROZEREM.

• Posologie: – se administrează câte 8 mg cu 30 de minute înainte de culcare.

– Se va evita administrarea imediat după o masă bogată în grăsimi, pentru că este redusă biodisponibilitatea.

Page 93: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI AI RAMELTEONULUI

• Ramelteon

• Tasimelteon

• Agomelatina

(antidepresiv)

(CH2)2NHCOH5C2 H

O

OHNH5C2 CO

H3C CO NH (CH2)2

OCH3

Page 94: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANXIOLITICE

ANXIETATEA - generalităţi

• Anxietatea:

– insomnie,

– stare de nesiguranţă,

– nervozitate,

– dureri de cap, stomac,

– dispnee, tahicardie,

– transpiraţii etc.

• Forme ale anxietăţii:

– anxietatea generalizată,

– atacurile de panică,

– stările de fobie socială,

– afecţiunea obsesiv-

compulsivă,

– stări de stres post-traumatic

Page 95: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANXIOLITICE

• Reduc:

– starea de tensiune psihică,

– anxietatea,

– reacţiile psihomotorii şi vegetative,

– echilibrează reacţiile emoţionale (efect ataractic efect ataractic - st- stare de calm şi are de calm şi indiferenţăindiferenţă)

• Efectul anxiolitic + sedativ = ACŢIUNE HIPNOTICĂ

• Anxioliticele se utilizează în tratamentul:

– nevrozelor,

– afecţiunilor psihosomatice,

– asociat în psihoze.

Page 96: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANXIOLITICE – Clasificare În funcţie de structura chimică

• S. M. cu structură BENZODIAZEPINICĂ

• S. M. cu structură NON-BENZODIAZEPINICĂ

Page 97: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANXIOLITICEBENZODIAZEPINE – elemente

structurale

N

N

+N

N

+

N

N

12

34

a

b

cd

e 3H-benzo[e]1,4-diazepinacunoscut sub denumirea de1,4 -Benzodiazepina

1 23e

4

123

4

65

a

b

cN

N1 2

345

3H-benzo[b]1,5-diazepinacunoscut sub denumirea de1,5 -Benzodiazepina

2H-1,4-diazepina

6H-1,4-diazepina

4H-benzo[d]1,2-diazepinacunoscut sub denumirea de1,2 -Benzodiazepina4

21

N

N

d

cb

a

6

21

6H-1,2-diazepina

+ N

N

Page 98: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANXIOLITICEBENZODIAZEPINE – elemente

structurale

3 2N

23 1

N

N

N

43

21

N

N

N

N

N

Triazolo[4,3-a]-benzo-1,4-diazepinacunoscut sub denumirea de1,2,4-Triazolo-benzo-1,4-diazepina

a

N

NN

1 23

4

Imidazo[2,3-a]-benzo-1,4-diazepinacunoscut sub denumirea de1,3-Imidazo-benzo-1,4-diazepina

ab

NN

N

1

4

NN1

234

Imidazo[3,4-a]-benzo-1,4-diazepina4

321a

N

N

1234

N

Page 99: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANXIOLITICEBENZODIAZEPINE – Clasificare

structurală• Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepină

• DERIVAŢI DE DIAZEPINONĂ

– Derivaţi de 7-Cloro- sau 7-Bromo-benzodizepinonă

– Derivaţi de 7-Nitro-benzodizepinonă

– Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepinolonă

– Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepinon-4-carboxilici

• DERIVAŢI DE TRIAZOLO- ŞI IMIDAZO-1,4-BENZODIAZEPINE

• BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI VARIATE

Page 100: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEDerivaţi de 7-Cloro-benzodiazepină7-Cloro-benzodiazepină

• CLORDIAZEPOXID CLORDIAZEPOXID – Librium, NapotonLibrium, Napoton drajeuri a 5 mg, 10 mg – 7-Cloro-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-

oxid

N

N

NHCH3

ClO-

+

C6H5

Page 101: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI DE DIAZEPINONĂDIAZEPINONĂ

• Derivaţi de 7-Cloro- sau 7-Bromo-benzodizepinonă

N

D.C.I. şi specialităţi X R1 R2

DIAZEPAM (DIAZEPAMUM FRX) (Valium, Calmpose) comprimate a 2 mg, 5 mg, 10 mg; fiole a 5 mg/ml de 2 ml; soluţie rectală 5 mg/2.5 ml, 10 mg/2.5 ml

Cl CH3 C6H5

BROMAZEPAM (Calmepam, Lexotanil) comprimate de 1.5 mg, 3 mg.

Br H

TETRAZEPAM(Myolastan, Relaxan comprimate filmate divizabile a 50 mg)

Cl -CH3

R2

R1

X

N

N

O

Page 102: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI DE DIAZEPINONĂ

• Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepinon-4-carboxilici– CLORAZEPATCLORAZEPAT sare dipotasică (Tranxene capsule a 5

mg, 10 mg, 20 mg)

R1

N

N

O

Cl

COOK KOH.

Page 103: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEDERIVAŢI DE DIAZEPINONĂ

• Derivaţi de 7-Nitro-benzodiazepinonă7-Nitro-benzodiazepinonă

D.C.I. şi specialităţi X R1

NITRAZEPAM (Nitrazepamum FRX) comprimate a 2.5 mg şi 5 mg H H

CLONAZEPAM (Rivotril comprimate a 0.5 mg, 2 mg; fiole a 1 mg/2 ml).

Cl H

FLUNITRAZEPAM (Nilium, Rohypnol, Roxypnol comprimate 1mg; 2 mg) F CH3

O2N

X

R1

N

N

O

Page 104: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEDERIVAŢI DE DIAZEPINONĂ

• Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepinolonă

D.C.I. şi Specialităţi X R1

OXAZEPAM comprimate a 10 mg. H H

LORAZEPAM (Anxiar, Lorans, Lorivan, Merlit comprimate a 1 mg, 2 mg, 2.5 mg)

Cl H

CINOLAZEPAM (Gerodorma comprimate a 40 mg)

F (CH2)2CN

OH

Cl

N

N

OR1

X

Page 105: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE DERIVAŢI DE TRIAZOLO-1,4-BENZODIAZEPINE

• ALPRAZOLAM

• Alprox, Frontin, Helex, Neurol, Prazolex, Xanax, Zolarem

– comprimate a 0.25 mg, 0.50 mg, 1 mg;

– comprimate cu eliberare prelungită a 0.5 mg, 1 mg şi 2 mg, 3

mg

H3C

Cl N

N

N

N

Page 106: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

MIDAZOLAM

Comprimate a 7.5 mg, fiole a 1mg/ml-5ml, a 5mg/ml-1ml)

Dormicum, Fulsed

BENZODIAZEPINE DERIVAŢI DE IMIDAZO-1,4-BENZODIAZEPINE H3C

N

N

N

F

Cl

Page 107: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI VARIATE

• Derivat de 1,4-Benzodiazepină

– MEDAZEPAM

• Comprimate sau capsule a 10 mg

– Ansilan, Rudotel

N

NCl

CH3

Page 108: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI VARIATE

• Derivat de 1,5-Benzodiazepin-2,4-diona (1)

– CLOBAZAM (Frisium comprimate a 10 mg şi 20 mg)

• Derivat de 1,2-Benzodiazepina (2)

– TOFISOPAM (Grandaxin comprimate a 50 mg)

CH3

Cl

N

N

O

O

OCH3

OCH3

C2H5

N

N

CH3

H3CO

H3CO

1 2

Page 109: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEDerivat de Imidazo-1,4-benzodiazepin-5-ona

• FLUMAZENIL

– fiole a 0.1 mg/ml de 5 şi 10 ml

• Anexate

COOC2H5

F

O CH3

N

N

N

Page 110: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINERelaţii structură acţiune terapeutică

• CLORDIAZEPOXID

– funcţia N-oxid

– dubla legătură din poziţia 1-2, 4-5

! NU sunt indispensabile pentru activitate:

- funcţia N-oxid

- dubla legătură 1-2

C6H5

+

O-

N

N

NHCH3

Cl

1 2

5 4

Page 111: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINERelaţii structură acţiune (RSA)

• Modificări la nivelul ciclurilor– A– B– C– Introduceri de cicluri suplimentare pe latura 1,2

N

N

R2

R3

R'

R7

R1

1 23

4567

2'6'

R1 = H, CH3, CH2 etc.R2 = 2H, O, SR3 = H, OH, COOH, COORR7 = Cl, F, Br, NO2

R' = H, Cl, F

A B

C

Page 112: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului A

nucleul A A

R7

N

N

OR1

X

Page 113: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului A

• substituentul R7 este indispensabil:

– Cl, F, NO2, Br, CF3.

– Acţiunea se intensifică cu capacităţii electronoatrăgătoare a substituentului.

• dacă R7: NO2 - hipnotice şi antiepileptice

– Flunitrazepam, Nitrazepam, Clonazepam

• Absenţa substituentului R7: efect

A

R7

N

N

OR1

X

Page 114: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului A

• substituenţii donori de electroni

• puţin voluminoşi

• dispariţia acţiunii miorelaxante (Tofisopam)

• substituenţi suplimentari

• înlocuirea nucleului benzenic cu tiofen

• substituent electronodonor (Clotiazepam)

H3CO

H3COCH3

N

N

C2H5

OCH3

OCH3

12

Cl

CH3

N

NSH5C2

O

Page 115: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului B

• hidrogenarea dublei legături 1-2:

• hidrogenarea dublei legături 4-5:

• R1 = CH3 R1 - voluminos

• R2 = O - funcţia lactamă (diazepinone)

• R2 = 2H: efectului sedativ şi hipnotic, cu păstrarea celui anxiolitic

(tranchilizant diurn Medazepam)

• Înlocuirea izosterică a O cu S nu este benefică

– selectivitate de legare faţă de complexul GABA-receptor BZD

R3B5 4

21

X

R1 ON

NR7

Page 116: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului B

• Natura substituenţilor R3:

– HIDROXIL

• mai polari

• produşi care urmează a fi glucuronidaţi şi apoi excretaţi,

• mai bine toleraţi de persoanele cu probleme hepatice

– HIDROGEN

• nepolari,

• timp de înjumătăţire mai lung,

• metabolizare oxidativă, la nivel hepatic.

ALCHIL:

R3B5 4

21

X

R1 ON

NR7

Page 117: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului B

• Prezenţa unui substituent în poziţia 3

– carbon stereogenic - 2 enantiomeri (racemici)

• 1-2 sau 1-5 benzodiazepinele

– anxiolitice

– miorelaxant (Tofisopam, Clobazam)

R3B5 4

21

X

R1 ON

NR7

H3CO

H3COCH3

N

N

C2H5

OCH3

OCH3

12

O

ON

NCl

CH3

1

5

Page 118: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului C

• Substituenţi pe ciclul C

– în poziţia 2’ (orto) sau orto, orto (2’, 6’) şi sunt

– electronoatrăgători: F > Cl > H,

• Înlocuirea izosterică a nucleului benzenic:

– Piridinic: Bromazepam

• Hidrogenarea parţială a benzenului:

– ciclohexenil

• Miorelaxante Tetrazepam

NC

C

6' 2'

CX

R1 ON

NR7

Page 119: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului C

• dispariţia ciclului C + nucleu imidazolic condensat în poziţia 1-2

ANTAGONIST– Flumazenil

• antidot în intoxicaţiile cu benzodiazepine.

N

N

N

CH3O

F

COOC2H5

Page 120: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE (RSA)Introducere de nuclee suplimentare

• Anelare heterocicluri pe latura 1-2 a nucleului

B: anxiolitic sedativ

B

MIDAZOLAM

H3C

N

N

N

F

Cl

ALPRAZOLM

H3C

Cl N

N

N

N

Page 121: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE (RSA)cu nuclee suplimentare

– Metabolizare

• 1. hidroxilarea grupărilor metil - activi, dar sunt rapid conjugaţi şi eliminaţi

• 2. hidroxilarea poziţiei 3

– Nu este obligatorie prezenţa substituentului atrăgător de electroni din poziţia 7

B

MIDAZOLAM

H3C

N

N

N

F

Cl

3

Page 122: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Stereoselectivitatea benzodiazepinelor

• Nucleul B (diazepinic): 2 conformaţii tip barcă.

• Afinitatea de legare faţă de receptori şi acţiunea

anxiolitică se datoreşte izomerului S.

• Enantiomerul S stabilizează conformaţia « a »

• enantiomerul R pe cea b.

• BZD, nu prezintă un centru chiral, excepţie, cele

substituite în poziţia 3.

• BZD-3-substituite - enantioselectivitate

– racemici (oxazepam, lorazepam, clorazepat).

R7

B

CN

N

OR1

H

H

H

H

R1 O

C

B

R7

N

N

a

b

Page 123: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEObţinerea DIAZEPAMULUI

R7(3)

OCHO

CH2H2N

(3)

OCHO

CH2H2NR7

(1)(3)

H O

H5C6

N

N

PyO

CHO

CH2+

H2N(2)

CO

NH2

H5C6

CH3O

H5C6

N

NCl

ICH3/HO-

Cl

N

N

H5C6

OH

(1) (1d)

Page 124: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEObţinerea NITRAZEPAMULUI

H5C6

NH2

CO(2)

H2SO4/HNO3

CO

NH2

H5C6

O2N

CO

CH2

+

O2N

H5C6

NH

CO Br

Br

CH2

CO

Br

(2')(11)

- HBr

N

N

H5C6

OH

(1n)O2NCO

NH

H5C6

O2N

CH2

CO

H2N

NH3+

- HBr- H2O

(12)

Page 125: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE Proprietăţi fizico-chimice

• sunt substanţe solide cristaline, albe, alb-gălbui (clordiazepoxid, clonazepam, flunitrazepam etc.) sau galbene (nitrazepam),

• insolubile în apă, solubile în alcool, uşor solubile în eter sau acetonă.

Page 126: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEProprietăţi farmacocinetice

• Absorbţie orală bună – Compuşii 3-hidroxilaţi care au un caracter polar sunt

mai încet absorbiţi comparativ cu cei nepolari.

– Excepţie: CLORAZEPATUL

• în primul rând decarboxilat în poziţia 3 şi apoi absorbit.

N

N

O

Cl

COOK

H

- CO2

Page 127: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEProprietăţi farmacocinetice

• Se leagă intens de proteinele plasmatice

– ca atare cât şi sub forma metaboliţilor,

• Proporţia de legare:

– 70% în cazul compuşilor polari (alprazolam)

– 99% în cazul celor cu lipofilicitate crescută (diazepam)

• Distribuţie bună la nivelul creierului şi în organele bine

vascularizate

Page 128: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE Schema de metabolizare

N

N

H5C6

Cl

NHCH3

O O

NH2

Cl

H5C6

N

N

N

N

H5C6

Cl

O

H OOH

Cl

H5C6

N

N

N

N

H5C6

Cl

H O

Clordiazepoxid N-Desmetilclordiazepoxid

DemoxepamN-Desmetildiazepam

Oxazepam

OH

OHN

N

OH5C6

Cl

OH

O

N

N

H O

Cl

OH

O

Cl

H5C6

NH2

N

COOH

9-Hidroxidemoxepam

4'-Hidroxidemoxepam

9-Hidroxidesoxidemoxepam

OH

Cl

H5C6

N

N

H O

4'-HidroxidesoxidemoxepamOH

Cl

OHN

N

Glucuronoconjugaţi

N

NCl

O

H5C6

H3C

Page 129: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEAcţiuni terapeutice

• Anxiolitică

• Sedativă

• Hipnotică – hipnoinductori

Page 130: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEAcţiuni terapeutice

• Miorelaxantă

• Anticonvulsivantă

• Antiemetică

Page 131: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEIndicaţii terapeutice

• Tratamentul anxietăţii

Page 132: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEIndicaţii terapeutice

• Tratamentul alcoolismului – clordiazepoxid, clorazepat, diazepam, lorazepam.

• Anestezia generală, ca medicaţie adjuvantă: – diazepamul, lorazepamul, midazolamul

• Explorării endoscopice, radiologice, cateterism cardiac

• Intervenţii stomatologice– diazepamul, administrat parenteral + anestezic local

Page 133: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEIndicaţii terapeutice

• Tratamentul insomniilor

• Flurazepamul, Nitrazepamul, temazepamul,

triazolamul

• Lorazepamul

– ! Insuccesul tratamentului după 7-10 zile, necesită o altă

abordare

Page 134: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEIndicaţii terapeutice

• Tratamentul adjuvant al spasmelor de la nivelul musculaturii scheletale

• Tetrazepamul, diazepamul şi uneori lorazepamul

• Tratamentul stărilor de greaţă sau a vomismentelor ce însoţesc chimioterapia antineoplazică

– lorazepamul

Page 135: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEIndicaţii terapeutice

• Tratamentul unor dureri de cap de natură tensională– clordiazepoxid, diazepam, lorazepam

• Tratamentul tremurăturilor de natură senilă – alprazolam, clordiazepoxid, diazepam, lorazepam

• Tratamentul adjuvant al tulburărilor psiho-somatice

Page 136: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEIndicaţii terapeutice

• Tratamentul convulsiilor:

• Diazepam, lorazepam administraţi parenteral

• Clonazepam

• Tratament asociat în unele afecţiuni patologice grave:

Page 137: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE Antidot

• Flumazenil

– antidot în intoxicaţii cu benzodiazepine sau alte deprimante ale SNC ce acţionează pe receptorii benzodiazepinici.

– administrat exclusiv i.v.

– Indicaţii

N

N

N

CH3O

F

COOC2H5

Page 138: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE- Reacţii adverse

• slăbiciune musculară,

• oboseală şi lipsă de concentrare, somnolenţă, stare ebrioasă,

• tulburări de memorie (amnezie anterogradă),

• reacţii paradoxale (agresivitate, excitabilitate)

• administrara pe termen lung (peste 3 luni),

• doze crescute,

• persoane cu susceptibilitate crescută (alcoolici, toxicomani)

TOLERANŢĂ ŞI RISC DE DEPENDENŢĂ

• întreruperea tratamentului se face treptat – evitare abstinenţă

Page 139: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEReacţii adverse

• Administrarea parenterală:– apnee, – hipotensiune, bradicardie şi stop cardiac– Diazepamul:

• tuse, deprimare respiratorie, dispnee, hiperventilaţie, laringospasm, dureri în gât şi la nivelul pieptului.

• BZD + anestezice generale, barbiturice, alcool

HIPOTENSIUNE ŞI SLĂBICIUNE MUSCULARĂ

Page 140: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEPrecauţii

• persoane vârstnice,

• copii mici,

• pacienţii slăbiţi,

• insuficienţă hepatică, renală,

• conducătorilor auto, mecanici, instructori,

• persoane cu farmacodependenţă sau alergice,

• prezintă sensibiliate încrucişată,

Page 141: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE

• Terapia cu BZD se realizează:– cu doze minime eficiente – pe perioade scurte de timp (1-10 săptămâni)

Page 142: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINE Contraindicaţii

• insuficienţă respiratorie,

• miastenie,

• apneea din timpul somnului,

• sarcină (în special în primul trimestru) şi alăptare

Page 143: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEInteracţiuni medicamentoase

• Alcoolul, deprimante ale SNC: dozelor ambelor componente

• Analgezicele opioide: cu 1/3

• cimetidina, • contraceptivele orale ce conţin estrogeni, • disulfiramul, • eritromicina, • izoniazida, • omeprazolul

– oxazepamul, lorazepamul, temazepamul sunt mai puţin afectate.

Metabolismul BZDEliminarea

Page 144: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BENZODIAZEPINEInteracţiuni medicamentoase

• Clozapinul – deprimare respiratorie– întreruperea tratamentului cu BZD cu o săptămână

înaintea administrării clozapinului

• Levodopa la asociere cu BZD îşi pierde din efectul antiparkinsonian

• Scopolamina - accentuarea sedării şi creşte incidenţa halucinaţiilor,

• Zidovudinul – BZD cresc toxicitatea antiviralului

Inhibă glucuronoconjugarea hepatică şi scade eliminarea.

Page 145: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANXIOLITICE NON-BENZODIAZEPINICE

Reprezentanţi

• Derivaţi difenil-metanici: HIDROXIZIN

• Esteri carbamici: MEPROBAMAT

• Derivaţi spiranici: BUSPIRONA

Page 146: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI DIFENIL-METANICI HIDROXIZIN

N-(p-Cloro-benzhidril)-N’-(2-hidroxi-etoxi-etil)-piperazina

• Proprietăţi fizico-chimice– caracter bazic, formează săruri cu acizii– diclorhidratul de hidroxizin

• pulbere cristalină, albă, • cu gust amar, • solubilă în apă, soluţiile sunt instabile în prezenţa luminii • p.t 1390C

Cl

N N CH2 CH2 O CH2 CH2 OHCH

H H

2Cl -+ + .

Page 147: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

HIDROXIZIN

• Acţiune:

– anxiolitic, sedativ,

– antialergic (anti H1),

– anticolinergic,

– antiemetic,

– miorelaxant

• Indicat în:

– anxietate, insomnii de origine anxioasă,

– adjuvant în dureri cu componentă anxioasă,

– vomă de cauze diverse,

– urticarie, dermatite alergice cu componentă psihică,

– distonii neurovegetative,

– tulburări din perioada de climacteriu,

– sindrom Méniere,

– alcoolism (inclusiv sindrom de abstinenţă),

– premedicaţie în anestezia generală.

Page 148: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

HIDROXIZIN

• Reacţii adverse:

– somnolenţă, ameţeală, scăderea atenţiei,

– hipotensiune,

– efecte de tip atropinic.

• Contraindicaţii:

– sarcină, alăptare,

– epilepsie,

– glaucom

– vârstnici

• Specialităţi:

– HIDROXIZIN comprimate a 25 mg,

– ATARAX sirop a 10 mg/5ml, flacon a 200 ml, fiole a 100mg/2 ml,

– CALMOGEN capsule (asociere).

• Posologie:

– oral, la adulţi şi copii peste 8 ani: 25 mg de 1-3 ori pe zi,

– copii sub 8 ani: 12.5-25 mg/zi divizat în 1-3 prize;

– în angioedem 25-50 mg la 6 ore.

Page 149: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ESTERI CARBAMICIMEPROBAMAT (MEPROBAMATUM

FRX)

• Proprietăţi fizico-chimice

– pulbere cristalină sau amorfă,

– albă, cu gust amar,

– uşor solubilă în acetonă şi alcool, solubilă în cloroform,

– greu solubilă în apă,

– se dizolvă în soluţii de hidroxizi alcalini,

– p.t. este de 103-1070C,

– se păstrează la SEPARANDA.

CH2 O CO NH2H7C3

NH2COOCH2

C

H3C2,2-Bis-(carbamoil-oximetil)-pentan

Page 150: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

MEPROBAMAT

• Acţiune

– anxiolitic,

– miorelaxant,

– în doze mari şi

hipnotic,

– inductor enzimatic.

• Indicat în:

– stări de anxietate,

– delirium tremens,

– contracturi musculare

dureroase

Page 151: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

MEPROBAMAT

• Reacţiile adverse:

– somnolenţă,

– anorexie, vomă, diaree,

– cefalee,

– hipotensiune ortostatică,

– fenomene alergice,

– trombocitopenie.

– toleranţă şi dependenţă

– toxicitate hepatică >> BZD

• Contraindicaţii:

– sarcină, alăptare,

– epilepsie,

– miastenia gravis,

– psihoze acute,

– insufucienţă hepatică,

– asociere cu alcool,

– la copii sub 3 ani.

Page 152: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

MEPROBAMAT• Interacţiuni medicamentoase

– efectul inductor enzimatic al meprobamatului impune monitorizarea dozelor la asocierea cu: • antibiotice, • anticoagulante• contraceptive orale

• Specialităţi: MEPROBAMAT comprimate a 400mg• Posologie:

– oral, adulţi - 1-3 comprimate/zi, – copii 3-7 ani - 100-200 mg/zi, – copii 7-15 ani - 200-400 mg/zi.

Page 153: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI DE ARIL-PIPERAZINĂBUSPIRONA

8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butil]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-diona

• Proprietăţi fizice:

– pulbere cristalină albă,

– sub formă de clorhidrat este solubilă în apă.

N N N

N

N

(CH2)4

O

O

Page 154: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BUSPIRONA - Proprietăţi farmacocinetice• Absoarbţie rapidă - orală

• Suferă intens efectul primului pasaj hepatic

• Picul plasmatic (nemodificat), este scăzut, apare după 40-90 de minute

• În administrări repetate, doza terapeutică este atinsă după 2 zile.

• Se leagă intens de proteinele plasmatice (95%),

• T ½ variază în limite largi (2-11 ore).

• Se metabolizează

– prin oxidare compuşi hidroxilaţi

– 1-pirimidinil-piperazina (1-PP) este activ,

• Are un pic plasmatic mare,

• T ½ este dublu faţă de buspirona

• Se elimină renal.N

N

N NH

Page 155: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BUSPIRONA• Acţiune:

– anxiolitic, efectul se instalează lent - 2-4 săptămâni

• Indicaţii:

– anxietatea cronică,

– terapia stărilor de panică,

– cure de dezintoxicare:

• tutun,

• cocaină,

• amfetamină,

• heroină.

• Nu prezintă efecte anticonvulsivante sau miorelaxante.

Page 156: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BUSPIRONA

• Reacţii adverse: – cefalee,

– stări de ameţeală, oboseală, scăderea capacităţii de concentrare,

– coşmar, stări de nelinişte,

– tremor, tulburări de mişcare,

– creşteri ale TA,

– tulburări sexuale,

– greaţă.

• Contraindicaţii: – pacienţi cu afectare severă la nivel hepatic sau renal,

– sarcină, alăptare,

– copii.

Page 157: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BUSPIRONA

• Reacţii adverse: – cefalee,

– stări de ameţeală, oboseală,

– scăderea capacităţii de concentrare,

– coşmar, stări de nelinişte,

– tremor, tulburări de mişcare,

– creşteri ale TA,

– tulburări sexuale,

– greaţă.• Contraindicaţii:

– afectare severă hepatică, renală,

– sarcină, alăptare,

– copii.

Page 158: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BUSPIRONA• Interacţiuni medicamentoase:

– IMAO, ISRS (Fluvoxamina) - pericol crize hipertensive

– Alcool - potenţare efect deprimant SNC,

– Alimentele cresc biodisponibilitatea buspironei - consecutiv reducerii efectului primului pasaj hepatic,

– Sucul de grapefruit (inhibitor enzimatic) determină o creştere a concentraţiei plasmatice de buspironă.

• Trecerea de la terapia cu BZD la Buspironă impune: – o reducere progresivă a dozei de benzodiazepină

– pauză de câteva zile între cele două tipuri de medicamente

Page 159: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

BUSPIRONA

• Specialităţi: – STRESSIGAL comprimate a 10 mg,

– SPITOMIN comprimate a 5 şi 10 mg,

• Posologie: – oral, iniţial 5 mg de 3 ori pe zi;

– în funcţie de răspunsul la terapie, doza poate fi crescută cu 5 mg/zi la fiecare 2-3 zile.

– doza uzuală este de 20-30 mg/zi, iar cea maximă de 60 mg/zi. În cazul persoanelor vârstnice, doza nu va depăşi 30 mg/zi, iar tratamentul nu va fi mai lung de 4 săptămâni.

Page 160: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Substanţe medicamentoase care controlează stările mentale perturbate.

• Denumire:–Neuroleptice:

• tip neurologic (sindrom parkinsonian, dischinezie tardivă, etc.)

–Tranchilizante majore:

• diferenţiere de anxiolitice (tranchilizante minore)

Page 161: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Terapia cu antipsihotice: –caracter simptomaticsimptomatic şi mai puţin curativ.

• În psihozele endogene: – tratament de lungă durată

• Scop:

– remisia simptomelor

– prevenirea recăderilor.

• Îmbunătăţirea stării de sănătate a pacienţilor apare după 6-8 săptămâni.

Page 162: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Terapia de întreţinere se opune recăderilor

– 20% pacienţi aflaţi sub tratament

– 60-80% la cei netrataţi

• Tratament cel puţin 12 luni după remisie.

• În caz de episoade acute multiple - 5 ani.

• Terapie continuă, cu doze minime eficiente în:

– decompensări repetate,

– comportament violent sau suicidal

Page 163: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Dependent de:– răspunsul faţă de diferiţi neurotransmiţători,

– capacitatea de a fi eficienţi în:

• simptomele pozitive sau/şi negative:

• ANTIPSIHOTICE TIPICE

• ANTIPSIHOTICE ATIPICE

Page 164: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Afinitatea de legare pe receptorii Dreceptorii D22 se corelează cu:

– intensitatea activităţii,

– reacţiile adverse (sindrom extrapiramidal...)

• Reprezentaţii cu acţiune ANTIPSIHOTICĂ SCĂZUTĂ • specificitate redusă pe receptorii D2,

• sedare (anti H1),

• efecte de tip atropinic (anti M),

• hipotensiune ortostatică, tahicardie reflexă (alfa-1 adrenolitic)

• Reprezentanţi cu acţiune ANTIPSIHOTICĂ INTENSĂ (haloperidolul):

• efecte extrapiramidale intense

– blocarea neselectivă a receptorilor D2

Page 165: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• afinitate relativ scăzută faţă de receptorii dopaminergici (Dafinitate relativ scăzută faţă de receptorii dopaminergici (D22))

• sunt antagonişti parţiali ai receptorilor Dsunt antagonişti parţiali ai receptorilor D22 (modulatori ai (modulatori ai

acestora)acestora)

• afinitate crescută pentru receptorii serotoninergici (5-afinitate crescută pentru receptorii serotoninergici (5-

HTHT2A2A).).

Page 166: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• 1 Antipsihotice triciclice

• 2 Antipsihotice butirofenonice

• 3 Antipsihotice difenil-butil-piperidinice

• 4 Antipsihotice benzamidice

• 5 Antipsihotice cu structuri variate

Page 167: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

În functie de natura heterociclului central, se pot clasifica în:

• FENOTIAZINE FENOTIAZINE (ciclul central (ciclul central - - 6 atomi, cu 6 atomi, cu sulf sulf şi şi azotazot))

• TIOXANTENE TIOXANTENE (ciclul central 6 atomi, unul fiind (ciclul central 6 atomi, unul fiind sulfsulf))

• COMPUŞI TRICICLICI COMPUŞI TRICICLICI ((ciclul central ciclul central - - 7 atomi7 atomi))

Y

X

Y

X

Page 168: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Structura chimică - la bază sistem triciclic - dibenzo-1,4-

tiazinic = fenotiazinicfenotiazinic

- poziţia 2 este substituită (RR22),

- poziţia 10 substituită cu o catenă laterală bazică (propil aminică)

S

N N

S

+ +

H H

210

Page 169: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Derivaţi dimetil-amino-propilici

DCI R2

1.Clorpromazina (clorhidrat)

Cl

2. Metoxipromazina (maleat)

OCH3

3. Acepromazina (maleat)

CO – CH3

4. Triflupromazina (clorhidrat)

CF3

N

S

R2

CH2 CH2 CH2 N(CH3)2

Page 170: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Derivaţi dimetil-amino-propilici – catena ramificată

DCI R2

1.Alimemazina (tartrat) H

2. Levomepromazina (maleat)

OCH3

3. Etimemazina (clorhidrat)

C2H5

4. Cymemazina (clorhidrat)

CN

N

S

R2

CH2 CH CH2 N(CH3)2

CH3

Page 171: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Derivaţi propil-piperidinici

DCI R2 R’

1.Perimetazina (catena propil aminică ramificată)

OCH3 OHOH

2. Propericiazina CN OHOH

3. Pipotiazina SO2N(CH3)2 (CH(CH22))22OHOH

R'CH2 NCH2CH2

R2N

S

Page 172: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Derivaţi propil-piperidinici

N

CH3

CHCH2

R2N

SO

SCH3

DCI R2

Tioridazina SCH3

Mesoridazina

Page 173: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Derivaţi propil-piperazinici

DCI R2 R’

Proclorperazina Cl CH3

Trifluoperazina CF3 CH3

Tioperazina SO2N(CH3)2 CH3

Perfenazina Cl (CH2)2OH

Flufenazina CF3 (CH2)2OH

Tietilperazina SC2H5 (CH2)2OH

R'CH2 N NCH2CH2

R2N

S

Page 174: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Sinteza compuşilor fenotiazinici comportă 3 etape:

1. Obţinerea nucleului fenotiazinic

2. Obţinerea lanţului aminopropil

3. Fixarea catenei pe ciclul fenotiazinic

Page 175: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

1.a. prin tionarea difenilaminei în prezenţa urmelor de iod,

1.b. prin ciclizarea unei sulfuri de difenil, substituite în mod favorabil

NH

HH

S2/I2

N

S

H

Difenilamina

Fenotiazina

- H2S

S

ZH2N

Sulfura de difenil

- HZ

Page 176: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

HN

H H

R2

R2HH

NH

S2

HN

S

N

S

H

R2

R2

/I2/t0

/I2/t0

S2

Izomer majoritar

Izomer minoritar

- Se obţine în cantitate redusă şi un produs substituit în poziţia 4.

- Compusul substituit în poziţia 2 se separa prin recristalizare fracţionată.

Page 177: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Obţinerea lanţului aminopropilic nesubstituit (1):

Clorura de alil

(1)

CH2N(CH3)2

CH2

CH2Cl

- HBr

+ HN(CH3)2

CH2Cl

CH2

CH2Br

+ HBr

CH2

CH

CH2Cl

Page 178: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Obţinerea lanţului aminopropilic substituit (2)

LiAlH4 CH3

CH2OH

C

CH2

H

N(CH3)2

Esterul etilic al acidului 2-metil-propenoic

(2)

N(CH3)2

H

CH2

C

COOC2H5

CH3+ HN(CH3)2CH3

COOC2H5

C

CH2

SOCl2

N(CH3)2

H

CH2

C

CH2Cl

CH3

Page 179: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

- NaCl R2N

S

Na

-NH3

CH3

CH2 C CH2H

N(CH3)2

N

S

R2NaNH2R2

HN

S

R2N

S

Na

+

N(CH3)2

H

CH2

C

CH2Cl

CH3

Page 180: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• solide, cristaline, albe, se colorează uşor în contact cu aerul.

• puţin solubile în apă, solubile în alcool şi solvenţi nepolari.

• se descompun la încălzire, p.t.nu sunt nete.

• se utilizează sub formă de săruri:

– substanţe cristaline albe, foarte sensibile la lumină, colorându-se repede sub acţiunea acesteia, în slab roz sau albastru.

– sunt solubile în apă.

• Prezintă spectre UV caracteristice.

• catena propilaminica ramificată putere rotatorie specifică

» levomepromazina [α]D20 = -6 până la -90.

Page 181: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

- Caracter bazic

- Dozare cu acid pecloric

- la pH-ul fiziologic sunt protonaţi

R2

R''R'

R

NCH2CHCH2

N

S

H

HN

S

CH2 CH CH2

R

R2

NN

R2

R

CHCH2

N

S

H R"

N N

R2

R

CH2CHCH2

N

S

H

R"

H

Page 182: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

2Cl-

HHN

S

CH2 CH2 CH2 N N

CF3

CH2 CH2 OH

Flufenazina diclorhidrat

+ 2 HCl

Flufenazina

OHCH2CH2

CF3

N NCH2CH2CH2

N

S

Page 183: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Prezenţa grupării hidroxil terminale - esteri cu acizii graşi superiori

– pro-medicamente • mai lipofile

• prezintă o acţiune prelungită (depot),

• administrarea ambulator, i.m. profund:

• enantaţii - o dată la 1-2 săptămâni,

• decanoaţii la 2-3 săptămâni

Esteraze

OC-C9H19

N

S

CH2 CH2 CH2 N N

CF3

CH2 CH2 O

Flufenazina decanoat

Flufenazina

OHCH2CH2

CF3

N NCH2CH2CH2

N

S

Page 184: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

R

RR

R2R2

O

HO

R2

/O/

/O/

N

S

H

N

S

N

S

R2N

S

O

Dependentă de:

• vârstă

• sex

• calea de administrare

Page 185: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Asupupra sistemului nervos central Asupupra sistemului nervos central

• Asupra sistemului nervos vegetativAsupra sistemului nervos vegetativ

• Asupra sistemului endocrin Asupra sistemului endocrin

Page 186: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Efect antipsihotic

– Reduc halucinaţiile, delirul, stările maniacale

• blocare receptori dopaminergici D2 de la nivel limbic

• Efect sedativ

– stare de indiferenţă psihomotorie şi emoţională

• Efect hipotermizant

• inhibarea centrului termoreglator şi al vasodilataţie periferică

• Efect antivomitiv

• blocarea R. dopaminergici din zona chemoreceptoare a vomei

• Efect extrapiramidal

• prin blocarea receptorilor dopaminergici D2 din striatum

Page 187: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Efecte anticolinergice

– uscăciunea gurii,

– cicloplegie,

– constipaţie,

– micţiune dificilă.

• Efecte α1-adrenolitice

– hipotensiune ortostatica,

– congestie nazala.

Page 188: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Blochare receptori dopaminergici de la nivelul axei hipotalamo-hipofizară:

creşte nivelul de prolactină:

• amenoree şi galacoree în cazul femeilor

• impotenţă şi galactoree în cazul bărbaţilor

• Scade concentraţia de somatostatină.

• Creşterea concentraţia de vasopresină.

Page 189: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• În psihiatrie: – tratamentul simptomatic al episoadelor acute şi cronice de schizofrenie

• calmează şi stabilizează:

– stările emoţionale, delirante, halucinatorii,

– crizele de excitaţie maniacală,

– nevrozele obsesive, coreea,

– stările de tip autistic.

– în manifestările de abstinenţă: curele de dezintoxicare: persoanele de pendente la alcool sau droguri

– Cei mai utilizaţi sunt derivaţii cu catenă:

• propil-piperazinică şi

• propil-piperidinică.

Page 190: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• În medicina internă:

– în stările de anxietate şi iritabilitate (cancer, zoster).

– în doze reduse – antivomitive:

• în voma produsă de substanţe chimice şi medicamente (opioide, glicozide cardiotonice, AG)

– în răul de mişcare – mecanism anticolinergic.

• cu catenă dimetil-propil-aminică

– clorpromazina, levomepromazina

• derivaţi propil-piperazinici

– proclorperazina, tietilperazina, trifluoperazina, perfenazina

Page 191: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• În anesteziologie

– în neuroleptanalgezie, asociat cu un derivat morfinic sau/şi un spasmolitic.

– pentru menţinerea hipotermiei controlate.

Page 192: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• tulburări psihice:

– sedare, astenie, lentoare psihica, stări confuzionale

• începerea tratamentului, în mod gradat apare toleranţa;

• hipotensiunea ortostatica,

• tulburările de tip atropinic,

• tulburari endocrine:

– inhibarea ovulatiei, amenoree, galactoree, creştere în greutate

Page 193: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• manifestările extrapiramidale (30-50%) - propil-piperazinici.

– distonia acută (grimase, torticolis, crize oculogire) apare în prima săptămână de tratament,

– akatisia (stare de nelinişte şi disconfort) apare în primele 8 săptămâni de terapie,

– efecte de tip Parkinson (bradikinezie, rigiditate, tremor, mina feţei apare ca o mască) apar în primele 4 săptămâni

• Reduse de: TRIHEXIFENIDIL, BIPERIDIL,

– diskinezia tardivă (mişcări repetate stereotipice la nivelul feţei, ochilor, gurii, limbii) apare la 15-25%.

Page 194: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• icter colestatic (clorpromazina),

• alergii: reacţii cutanate de tip dermatologic în primele 8 săp.

• fotosensibilizare: în special la persoanele cu ten deschis,

• pigmentarea retinei (retinopatie pigmentară – tioridazina),

• discrazia sanguină moderată (leucocitoză, leucopenie, euzinofilie)

• convulsii, prin scăderea pragului de excitabilitate,

• sindromul hipertermic malign (catatonie, tremor, febră foarte crescută, puls slab până la şoc ):

– 10% dintre cazuri sunt mortale

Page 195: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Contraindicaţii:

– glaucom,

– retenţie urinară,

– hipersensibilitate cunoscută la fenotiazine,

– porfirie precum şi în sarcină.

• Precauţii:

– subiecţii vârstnici, epileptici, cu insuficienţă renală sau/şi hepatică, boli cardiovasculare, diabet;

– se va evitat consumul de băuturi alcoolice,

– stări febrile inexplicabile,

– asocierea fenotiazinelor neuroleptice cu deprimante SNC:

• hipnotice, analgezice morfinomimetice, anxiolitice

Page 196: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Acţiunea antipsihotică

derivaţi de propil-piperazină > derivaţi de propil-piperidină > derivaţi dimetil-amino-propilici

Frecvenţa sindromului extrapiramidal

derivaţi de propil-piperazină > derivaţi de propil-piperidină > derivaţi dimetil-amino-propilici

Sedare derivaţi dimetil-amino-propilici ≈ derivaţi de propil - piperidină > derivaţi de propil- piperazină

Hipotensiune derivaţi dimetil-amino-propilici > derivaţi de propil - piperidină > derivaţi de propil- piperazină

Page 197: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Catena din poziţia 10• Natura chimică şi poziţia substituentului R2

10987 6 5 4 3

21 R2

R''R'

R

NCH2CHCH2

N

S

Page 198: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Catena din poziţia 10

– 3 atomi de carbon şi un atom de azot (catenă amino-propil)

– funcţia amino terminală este întotdeauna terţiară

– catena poate să fie liniară sau ramificată

• ramificare realizată cu un substituent voluminos (fenil) sau atrăgător de electroni, efectul antipsihotic

N

S

CH2 CH CH2 N

RR'R''

R21 2

345678

9 10

Page 199: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Catena din poziţia 10

– Ramificarea catenei:

• activitatea antipsihotica

• efectul sedativ

• apar doi izomeri optici, cel mai activ este cel levogir

– LEVOMEPROMAZINA

10987 6 5 4 3

21 R2

R''R'

R

NCH2CHCH2

N

S

Page 200: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

După natura resturilor R’ şi R”:• Derivaţi dimetil-amino-propilici

• Derivaţi propil-piperidinici

• Derivaţi propil-piperazinici

R: CH3

R: CH3, CH2-CH2-OH

N

S

CH2 CH CH2 N

RR'R''

R21 2

345678

9 10

CH3

CH3

R

NCH2CHCH2

RCH2CH2CH2 N CH2 CH2

N

R

sau

RCH2CH2CH2 N N

Page 201: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Substituentul R2:

– Indispensabil,

– influenţează intensitatea acţiunii antipsihotice,

– preferabil electronoatragător, cu e- neparticipanţi:

• Cl, CF3, SO2N(CH3)2, COCH3

• eficienţa creşte în ordinea: SO2NR2 > CF3 > COCH3 > Cl

– R2 electronodonor (OCH3, SC2H5):

• efectul antipsihotic

• efect antiemetic bun (Tietilperazina, Levomepromazina)

N

S

CH2 CH CH2 N

RR'R''

R21 2

345678

9 10

Page 202: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Substituentul R2

– Favorabilă prezenţa în poziţia 2,

– R2 în poziţia 3:

• Efect << comparativ cu poziţia 2

• Efectul > comparativ cu nucleului fenotiazinic nesubstituit,

– R2 în poziţiile 1 sau 4 sunt defavorabile

....H..Cl

N

N

S

Page 203: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Forma spaţială - pliată

• Atomul de S - în poziţie analogă cu HO din poziţia 3 a dopaminei – loc de legare cu receptorul

N

S

1450C

R2

....H..Cl

N

N

S

3

H

HN

HO

HODopamina

Page 204: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DCI Sinonime Specialităţi Posologie mg/zi

Clorpromazina Plegomazin Fiole a 5 mg/ml i.m. 75 – 150-600

Levomepromazina Nozinan Comprimate a 25 mg;

Fiole a 25 mg/ml

p.o. 25 – 100 -300i.m., i.v.

Tioridazina Melleril Drajeuri a 5 şi 50 mg

p.o. 20 - 40 -100 – 200

Proclorperazina Emetiral,Tementil

Drajeuri a 5 mg,Soluţie uz intern 4%,Supozitoare a 5 mg

p.o. 15 – 3050 - 250

Page 205: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• sunt analogi structurali ai fenotiazinelor

• azotul heterociclic este înlocuit cu un atom de carbon

• se leagă de catena bazică printr-o dublă legătură

• existenţa dublei legături izomeri geometrici

– izomerul Z este activ

C

S

CH CH2 CH2 N

R2

R

R'

Page 206: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• sunt substanţe solide, cristaline, albe sau uşor colorate,

• sensibile la lumină, uşor oxidabile,

• au caracter bazic imprimat de atomii de azot din catena propilaminică.

R'

R

R2

NCH2CH2CH

S

Page 207: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

N N CH2 CH2 OH

N N CH3

DCI Sinonime R2 R

Clorprotixen

Taractan Cl N(CH3)2

Flupentixol Fluanxol CF3

Zuclopentixol

Clopixol Cl

Tiotixen Navane, Mylan

SO2N(CH3)2

S

CH CH2 CH2

R2

R

Page 208: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• antipsihotic polivalent indicat în psihoze maniaco-depresive • utilizat sub formă de racemic, în soluţiile buvabile, • sub forma izomerlui Z, în Flupentixol retard (soluţie uleioasă injectabilă

ce conţine decanoat de flupentixol).

• Specialităţi: FLUANXOL DEPOT fiole a 20 mg flupentixol/ml, – se administrează i.m. profund 20-40 mg/ 2-4 săptămâni.

CH2CH2CH

S

CF3

N N CH2 CH2OH

Page 209: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Indicat în schizofrenie - asociate cu agitaţie şi agresivitate,

• folosit sub forma diasteroizomerului Z, Zuclopentixol,

• gruparea hidroxil poate fi esterificată cu:

– acidul acetic (semiprelungire a efectului)

– acidul decanoic, condiţionat sub formă de soluţie uleioasă (conduce la preparate retard).

CH2CH2CH

S

N N CH2 CH2OH

Cl

Page 210: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Specialităţi: Clopixol (zuclopentixol):

– comprimate a 2 mg, 10 mg, 25 mg,

– soluţie buvabilă a 20 mg/ml, flacon de 20 ml

– soluţie injectabilă a 10mg/ml şi 50 mg/ml, fiole de 1 ml;

– CLOPIXOL DEPOT soluţie injectabilă a 200 mg/ml – fiole de 1 ml.

Page 211: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Prezintă o structura triciclica de tip 6-7-6:

– două nuclee benzenice

– un heterociclu central de 7 atomi

– Moleculele nu sunt plane, ci pliate sub un unghi de aproximativ 120-1230.

• În funcţie de natura heterociclului central:

– Dibenzo-oxazepine (X = O, Y = N)

– Dibenzo-diazepine (X = Y = N)

– Benzo-tieno-diazepine (X = Y = N)

– Dibenzo-tiazepine (X = S, Y = N)

– Dibenzo-tiepine (X = S, Y = CH)

118

5X

Y2

Page 212: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIPSIHOTICANTIPSIHOTICEE

Dibenzo-diazepineDibenzo-diazepine -- CLOZAPINA

8-Cloro-11-(4’-metil-piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina

- primul reprezentant din grupul antipsihoticelor atipice

H

Cl

CH3

N

N

N

N

58

11

Page 213: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Acţiune:

– antagonist pe receptorii: D1,2,4,5-HT2A, adrenergici şi colinergici.

• Indicaţii:– terapia simptomelor pozitive şi negative din schizofrenie

• numai în formele rezistente de schizofrenie,

• care nu au răspuns favorabil la un tratament cu cel puţin alte două antipsihotice.

• Rezultate bune:

– psihozele pacienţilor vârstnici cu demenţă senilă,

– a celor induse de L-DOPA la pacienţii cu Parkinson,

– în tratamentul afecţiunilor bipolare.

• o reducere a riscului de suicid

H

Cl

CH3

N

N

N

N

58

11

Page 214: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Agranulocitoza (1%)

• creşteri în greutate,

• modificarea profilului lipidic (hipercolesterolemiei şi/sau hipertrigliciridemiei)

• hiperglicemie – monitorizare - se întrerupe tratamentul sau se administrează un antidiabetic

• sedare,

• hipersalivaţie,

• tahicardie, hipo- sau hipertensiune,

• constipaţie,

• incontinenţă urinară,

Page 215: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• NU se asociază cu:

– alte deprimante ale SNC,

– medicamente hematodepresoare,

• NU se va administra pacienţilor cu ocluzie intestinală,

• se IMPUN precauţii la administrarea celor cu demenţă senilă (s-au înregistrat numeroase decese).

CLOZAPINA ContraindicaţiiContraindicaţii

Page 216: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Se metabolizează prin intermediul izoenzimelor:

–CYP1A2 • Inhibitorii: fluvoxamina, sucul de grapefruit

• Inductor: fumul de ţigară

–CYP2D6 • Inhibitori: fluoxetina, paroxetina, sertralina în doze mari

–CYP3A4 • Inhibitori: eritromicina şi alte macrolide, conazolii şi alte

antifungice şi inhibitori ai proteazei,

• Inductori: barbiturice, carbamazepina, fenitoina, glucocorticoizii

• Se impune monitorizarea dozelor în caz de asocieri • Citalopramul - nu se va asocia cu clozapina - determină

concentraţiilor sanguine fenomene toxice.

Page 217: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Comprimate a 25 mg şi 100 mg

– LEPONEX

– CLOZAPIN SANDOZ

– Atenţie! terapia se face sub stricta monitorizare a efectelor:

• antipsihotice

• a tabloului sanguin

Page 218: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

2-Cloro-11-(2-dimetilamino-etoxi)-dibenzo[b,f]-tiepina

Cl

CH3

CH3N(CH2)2O

C

S

H2

8

Page 219: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Acţiune antagonistă pe receptorii:

– Dopaminergici D1, D2,

– Serotoninergici 5-HT,

– alfa-1 adrenergici,

– M1 muscarinici

– H1 histaminergici

• Indicaţii:– în terapia schizofreniei

Page 220: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Specialităţi: comprimate a 25 mg, 50 mg, 100 mg– ZOLEPTIL

• Posologie: – 25-100 mg de trei ori pe zi; – în cazul persoanelor vârstnice nu se va depăşii doza de

150 mg pe zi.

Page 221: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Heterociclului central conferă moleculei carater lipofil.

• Acţiunea antipsihotică şi Intensitatea efectului influenţate de:

• natura substituentului din poziţia 11

118 2

R11

R8 R2Y

X

X: N, O, SY: CH, N

Page 222: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• favorabil nucleul piperazinic - substituit în poziţia 4

– R4 = CH3

– R4 catenă etoxi-etanolică (Quetiapina):

» acţiunea antipsihotică

» afinitatea faţă de receptorii dopaminergici

– R4 este hidrogen activitatea antipsihotică

– R4 lanţ aminoalchilic, fenilic (substituit sau nu)

• catenă amino-alcoolică (Zotepin): efectul antipsihotic

R11:11

8 2

R11

R8 R2Y

X

N N R4

R4: H, CH3, -(CH)n- O- (CH)nOH

R11: O (CH2)2N(CH3)2

R11

Page 223: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Poziţiile 2 sau 8 pot sau nu să fie substituite:

– favorabile grupările atrăgătoare de electroni

• Cl – Clozapina, Loxapina- favorabilă interacţiunea cu receptorii

• Unul dintre nucleele benzenice poate fi înlocuit cu un heterociclu (piridină, tiofen), acţiune antipsihotică păstrându-se.

Y

X

R2R8

R11

R2,8: H, Cl

2811

Page 224: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Cl Cl

OH

OCH2CH2CH2CH2 NN N

7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]butoxi]-3,4-dihidro-2(1H)-chinolinona

Page 225: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Mecanism de acţiune

–antagonist

• pe receptorii 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT7

• D4,

• alfa-adrenergici,

• H1 histaminergici

• faţă de transportorii implicaţi în recaptarea serotoninei.

– agonist parţial la nivelul receptorilor D2 presinaptici şi 5-HT2A, 5-HT2C (numai la doze mari)

Page 226: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Indicaţii:

– tratamentul schizofreniei (faze acute şi cronice)

• eficient atât în simptomele pozitive cât şi în cel negative.

– Simptomele negative au fost îmbunătăţite după o săptămână de tratament.

– eficient la pacienţii cu depresie bipolară

– îmbunătăţire a funcţiilor cognitive (pacienţii cu Alzheimer), care prezintă manifestări psihotice ?

Page 227: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Specialităţi: ABILIFY – comprimate filmate a 5, 10, 15, 20 şi 30 mg,

– comprimate orodispersabile a 10 şi 15 mg,

– Fiole 7.5 mg/ml

• Posologie: – iniţial 10-15 mg/zi, doză ce se poate modifica în funcţie de

starea pacientului.

– se menţine 2 săptămâni şi apoi se poate creşte

– doza eficientă este de 10 la 30 mg/zi

Page 228: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• ZIPRAZIDONA – derivat indolic

ANTIPSIHOTICE ATIPICEANTIPSIHOTICE ATIPICE DERIVAŢI ARIL-PIERAZINICIDERIVAŢI ARIL-PIERAZINICI

SN

N

N N CH2 CH2

Cl

O

H

5-[2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-2-indol-2-ona

Page 229: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Indicaţii:

– oral în terapia schizofreniei,

– i.m. în terapia formelor acute de schizofrenie asociate cu agitaţie.

– în manie,

– afecţiuni psihotice asociate cu manifestări depresive şi anxioase

• Specialităţi:

– capsule a 20 mg, 40 mg, 60 mg şi 80 mg,

– Suspensie orală a 10 mg/ml

– pulbere liofilizată pentru soluţie injectabilă a 20 mg/ml

– ZELDOX

Page 230: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

3-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-piperidino]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

• Hibrid structural:– antipsihotic butirofenonic şi un antidepresiv de tipul

trazadonei

H3C

O

N

N

F N

C

O N

9

3

2

46

1

2

Page 231: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Proprietăţi farmacocinetice:

– se absoarbe rapid şi complet după administrare orală,

– concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 2 ore.

– se metabolizează intens la nivel hepatic (CYP2D6).

Page 232: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• 9-hidroxirisperidona metabolit activ (PALEPERIDONE)

• Metabolitul studiat sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi fiole (palmitat) pentru administrare i.m. - 1f/lună

– T1/2 al risperidonei şi al metabolitului activ este de 20 h.

H3C

O

N

N

OH

F N

C

O N

9

3

2

46

1

2

Page 233: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Acţiune:– ANTAGONISTĂ pe

receptorii:

• serotoninergici ,

• alfa-1 şi alfa-2 adrenergici,

• histaminergici H1

• dopaminergici (D2) - redus.

• ANTAGONIST pe receptorii D2:

– Indicat în simptome pozitive

• halucinaţii,

• tulburări de gândire,

• suspiciuni, ostilitate

• ANTAGONIST pe receptorii 5-HT2A şi 5-HT7

– Indicat în simptome negative

– reduce riscul simptomelor extrapiramidale.

Page 234: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Indicată în:

– simptomele pozitive şi negative din schizofrenie.

– tulburări afective (stări depresive, anxioase, sentimente de vinovăţie).

– autism – formele de agresivitate şi automutilare

• Copii peste 5 ani

– tulburări fiziologice şi de comportament la pacienţii cu demenţă senilă?

Page 235: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Precauţii:

– şoferi sau alte persoane care necesită o atenţie sporită,

– femei însărcinate se va ţine seama de raportul risc/beneficiu,

– pe parcursul tratamentului se va întrerupe alăptatul,

– Nu se administrează copiilor sub 15 ani.

Page 236: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Reacţiile adverse

– dependente de:

• doza administrată şi durata tratamentului.

• insomnie, agitaţie, anxietate, dureri de cap,

• somnolenţă, oboseală, ameţeli, tulburări de concentrare,

• creşteri în greutate, dispepsie, greaţă, vomă, dureri abdominale, constipaţie,

• rinite, reacţii alergice (prurit, înroşirea pielii),

• tulburări de vedere,

• incontinenţă urinară,

• disfuncţii sexuale.

Page 237: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Reacţii adverse

– hipotensiune ortostatică, ameţeli, tahicardie reflexă (în caz de doze iniţiale crescute)

– creşterea concentraţiei plasmatice de prolactină:

• galactoree, ginecomastie, tulburări de ciclu şi amenoree,

– hipersalivaţie,

– tremor, rigiditate,

– bradikinezie, akatizie, distonie, sindrom extrapiramidal, dar riscul este minim.

Page 238: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Specialităţi:

– comprimate filmate a 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg;

– soluţie pentru uz oral a 1mg/ml;

– comprimate orodispersabile a 0.5 mg, 1 mg şi 2 mg,

– pulbere liofilizată pentru administrare parenterală a 25 mg, 37.5 mg, 50 mg cu acţiune prelungită.

• Sinonime: Essens, Rileptid, Rispen, Rispolept, Risset, Torendo, Xenoma

• PALPERIDON – comprimate cu eliberare prelugită a 3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg - INVEGA

Page 239: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Posologie:

– oral 4-8 mg/zi, doza optimă este de 6 mg/zi. Se începe cu 1 mg/zi, apoi doza se creşte la 2 mg în ziua a 2-a, ritmul de creştere al dozei este dependent de starea pacientului.

– evaluarea eficienţei terapiei se face după 3 săptămâni de tratament.

– dozele se reduc la jumătate în cazul pacienţilor vârstnici sau a celor cu probleme hepatice sau renale.

– i.m. profund, o dată la 2 săptămâni, asociat terapiei orale.

Page 240: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Clasificare–BUTIROFENONE

–DIFENIL-BUTIL-PIPERIDINE

R2

R1

F

(CH2)3 NCH

F

NC (CH2)3FR1

R2O

Page 241: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

N

NH

O

N

C6H5

HN

NO

1

1 C6H4F(p)

HN

NO

D.C.I. Denumire chimică R1 R2

HALOPERIDOL 4-[4-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperidino]-4’-fluorobutirofenona

HO C6H4Cl (p)

MOPERON 4’-Fluoro-4-[4-hidroxi-4-(p-tolil)pipeidino]-butirofenona

HO C6H4CH3(p)

BROMPERIDOL 4-[4-(p-Bromofenil)-4-hidroxipiperidino]-4’-fluorobutirofenona

HO C6H4Br(p)

TRIFLUPERIDOL 4[4-(m-Trifluorometil)-fenil]-4-hidroxi-piperidino)-4’- fluorobutirofenona

HO C6H4CF3 (m)

BENPERIDOL 4’-Fluoro-4-[4-(2-oxo-benzimidazolin-1-il)-piperidino]-butirofenona

H

MELPERON 4’-fluoro-4-(p-metil-piperidino)-butirofenona

H -CH3

PIPAMPERON 1’-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil-[1,4’-bipiperidinil]-4’-carboxamida

-CONH2

SPIPERON 4’-Fluoro-4-[4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-8-il]-butirofenona

FLUSPIPERON 4’-Fluoro-4-[4-oxo-1-(4-fluorofenil)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-8-il]-butirofenona

BUTIROFENONEBUTIROFENONE RepreReprezzentanentanţiţi

NC (CH2)3FR1

R2O

Page 242: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Proprietăţi fizico-chimice:

– substanţă solidă amorfă sau microcristalină albă sau slab gălbuie,

– insolubilă în apă, solubilă în cloroform şi etanol;

– topeşte la 147-1520C,

– are caracter bazic ceea ce permite dozarea sa cu acid percloric,

– stabil la aer, nu se oxidează.

Page 243: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Proprietăţi farmacocinetice

– prezintă o biodisponibilitate de 60-70%, – se leagă intens de proteinele plasmatice (90%), – picul plasmatic este atins în:

• 2-6 ore după administrare orală,

• 20 minute administrat i.m.

• 6 zile după administrarea i.m. a decanoatului,

– T1/2 • 21 ore după administrare orală,

• 3 săptămâni după administrarea i.m. (decanoat)

Page 244: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

– se metabolizează la nivel hepatic,

– se elimină pe cale renală şi prin fecale (puţin),

N

OH

ClC (CH2)3F

O

F (CH2)3CCl

OH

N Cl

OH

N

O

F (CH2)2C

C (CH2)2F

O

F NH2 CH2C

OH

H

H

COOH

COOH

H

OH

CH2 COOH

+

NCl

R

Page 245: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Acţiune:

• Antagonist pe receptorii:

– dopaminergici D2

– serotoninergici 5-HT2

Page 246: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Indicaţii: – În neuropsihiatrie:

• în stări psihotice acute şi cronice,

• stări delirante şi halucinatorii,

• forme de agitaţie acută,

• anxietate,

• tulburări de comportament (demenţă), sindromul Tourette,

• autism,

• anorexie nervoasă.

– În medicina internă:

• în greţuri, vomismente rebele– induse de chimioterapie şi radioterapie sau

postoperator.

Page 247: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• cardiovasculare:

– prelungirea intervalului QT - apariţiei torsadei vârfurilor,

• neurologice:

– efecte extrapiramidale marcate :

• prin blocarea puternică a receptorilor dopaminergici din striatum

• efect compensator redus prin blocare colinergică.

• akatizie, diskinezie tardivă,

Page 248: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• endocrine:

–ginecomastie,

–hiperprolactinemie,

–creşteri în greutate,

–hipoglicemie,

• musculo-scheletale:

• slăbiciune musculară - rabdomioliză,

• gastro-intestinale:

• anorexie,

• dispepsie,

• greţuri, vărsături.

• dermatologice:

• alopecie,

• fotosensibilitate,

• erupţii cutanate,

• dermatite seboreice,

Page 249: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Precauţii:

– monitorizarea persoanelor care au prezentat în antecedente:

• convulsii,

reacţii alergice la alte medicamente,

• sindrom neuroleptic malign,

• tireotoxicoză,

• afecţiuni cardiace severe.

Contraindicaţii:

boala Parkinson,

stări depresive grave,

sarcină.

Page 250: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Interacţiuni medicamentoase:

– cu substanţe medicamentoase care au capacitatea de a prelungi intervalul QT aritmii

• antiaritmice din clasa I şi III,

• anestezice generale,

• antidepresive triciclice,

• unele antipsihotice atipice,

• antibiotice.

– cu compuşi cu acţiune anticolinergică intensificare RA

Page 251: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Interacţiuni medicamentoase:

– cu inhibitori ai sistemului enzimatic CYP2D6 RA ale Hal

• fluoxetina, sertralina, paroxetina

• carbamazepina, săruri de litiu

– cu dextrometorfanului - RA

– cu dicumarolul: efectul anticoagulant

– cu L-DOPA şi alte dopaminergice: antagonizezază efectele

Page 252: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Specialităţi

– HALDOL

• comprimate a 0.5 mg, 2 mg, 5 mg,

• soluţie injectabilă a 2 mg/ml;

– HALOPERIDOL

• comprimate a 1.5 mg,

• soluţie uz intern 0,2%,

• soluţie injectabilă 5 mg/ml;

– HALOPERIDOL DECANOAT fiole a 50 mg/ml.

Page 253: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Posologia

– în psihonevroze dozele sunt mai reduse (0.5 mg x 2/zi),

– în psihoze se pot administra oral 1-15 mg/zi.

– în faze acute, cu hiperexcitabilitate, se administrează i.m 2-4 mg/zi,

– tratament de fond: haloperidolul decanoat 1 fiolă la 4 săptămâni.

Page 254: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• În poziţia para atomul de fluor – acţiune maximă

• În para grupare metoxi: 30 de ori

• lipsa substituţiei: 15 ori

• Modificări la nivelul catenei propilice

– catena este indispensabilă pentru acţiune,

– scurtare, ramificare sau prelungirea ei acţiunii neuroleptice

• se presupune existenţa unei similitudini structurale cu GABA

OR2

R1F (CH2)3C N

Page 255: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Atomului de azot:

– inclus într-un heterociclu

• favorabile sunt ciclurile hexaatomice,

• ciclurile mai mari sau mai mici

– imprimă caracter bazic

OR2

R1F (CH2)3C N

Page 256: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Influenţa substituenţilor de pe nucleul piperidinic

– Substituit în poziţia 4:

– Substituit în poziţiile 2 sau 3:

– Compuşii disubstituiţi în poziţia 4 sunt cei mai activi

• Prezenţa nucleului aromatic

– afinitatea pe receptorii dopaminergici D2

– Cuaternizarea atomului de azot este defavorabilă

4

H2N

OH

OH

NC (CH2)3FR1

O

Page 257: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Compuşii spiranici

– nucleul triazaspirodecanoic: determinant pentru afinitatea şi selectivitatea pe receptorii 5-HT2A.

• Conformaţia rigidă + Natura substituentului de la N1

– importante în legarea de receptorii:

• 5-HT2A, 5-HT2C şi 5-HT1A şi D2.

• Înlocuirea substituentului fenil de la N1 cu metil:

– afinitate pe receptorii 5-HT şi D2.

C6H5

NH

N

O

1NC (CH2)3F

O

Page 258: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

C

O

N(CH2)2 N(C2H5)2

H O

CH3

Cl

H2NH

+

(CH2)2 NH3

+HO

HO

Metoclopramid

Dopamina

Page 259: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

CH2

C2H5

NCONH

OCH3

O2SH5C2

(R,S)-4 -Amino-N-[(1-etil-pirolidin-2-il)-metil]-5-etilsulfonil-2-metoxi-benzamida

H2N

AMSULPIRID

N-(2-Dietilaminoetil)-5-metilsulfonil-2-metoxibenzamida

TIAPRID

5

2

1O2SH3C

OCH3

N(C2H5)2(CH2)2CONH

(R,S)-N-[(1-Etil-pirolidin-2-il)-metil]-2-metoxi-5-sulfamoilbenzamida

SULPIRID

O2SH2N CH2

C2H5

NCONH

OCH3

(R,S)-N-[(1-Etil-pirolidin-2-il)-metil]-5-etilsulfonil-2-metoxi--benzamida

SULTOPRID

H5C2 O2S

OCH3

CONHN

C2H5

CH2

Page 260: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• AMSULPRID

– antagonist pe receptorii dopaminergici D2/D3 din zona limbică (afinitate crescută),

– afinitatea este redusă pe receptorii dopaminergici D1, D4, D5, serotoninergici, H1 histaminergici, alfa-adrenergici

• SULPIRID, TIAPRID

– antagonist selectiv pe receptorii D2,

Acţiune antipsihotică şi antidepresivă, în funcţie de doză

• LEVOSULPIRID

– antidopaminergic, pe receptorii D2 şi antiserotoninergic pe receptorii 5-HT4, de la nivel gastrointestinal (apar şi efecte prokinetice)

Page 261: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• AMISULPRID (antipsihotic atipic):– în tratamentul schizofreniei acute sau cronice cu

manifestări pozitive şi/sau negative.

• doze reduse (100 mg/zi) selectiv D presinaptici eficient în simptome negative.

• doze crescute (400-800 mg/zi) - inhibă transmisia dopaminergică D2/D3 postsinaptici din sistemul limbic simptome (negative şi pozitive)

Page 262: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• SULPIRID

– în schizofrenia acută şi cronică

• la doze de 50-150 mg/zi - eficient în formele negative,

• la doze 800-1000 mg/zi - eficient în formele pozitive.

Îmbunătăţire semnificativă a stării pacientului apare numai după 8-12 săptămâni

– tratamentul lactaţii insuficiente - stimulează secreţia de prolactină

– pentru îmbunătăţirea contracepţiei pe bază de progestative (eficienţă crescută a noretindronei)

– în ulcer peptic –îmbunătăţeşte proprietăţile citoprotectoare

– în terapia unor forme de migrene (antiemetic şi antivertiginos)

Page 263: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• LEVOSULPIRID

– tulburări dispeptice asociate stresului şi de natură psihologică,

– în dureri epigastrice, stare de saţietate, balonări, greţuri,

– gastropareză diabeticilor.

• TIAPRID

– stările de agitaţie şi agresivitate, în special în curele de dezalcoolizare;

– dureri intense, rebele;

– mişcări involuntare de tip coreic.

Page 264: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• în doze mari: agitaţie, insomnie, stări anxioase sau somnolenţă,

• creştere în greutate,

• la nivel cardiovascular:

– hipotensiune,

– bradicardie,

– prelungirea timpului QT ;

• neurologic:

– diskinezie tardivă;

• SULPIRID – reacţiile extrapiramidale mai intense

Page 265: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• endocrin:

– hiperprolactinemie, galactoree,

– ginecomastie,

– tulburări ale ciclului menstrual, amenoree,

– dureri la nivelul sânilor,

– tulburări ale libidoului;

• gastrointestinal:

– greţuri, vărsături,

– uscăciunea gurii,

– constipaţie.

• rare - sindrom neuroleptic malign

Page 266: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• hipertiroidism,

• feocromocitom,

• persoane alergice la benzamide,

• sarcină (primele 6 săptămâni) şi alăptare.

• Precauţii:

– pacienţi cu afecţiuni renale,

– epilepsie,

– Parkinson

– vârstnici.

Page 267: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AMISULPRID • intensifică efectul deprimantelor SNC:

– alcool, benzodiazepine, barbiturice, antihistaminice, anestezice, analgezice morfinomimetice;

• antagonizează efectul:

– L-DOPA-ei,

– carbamazepinei, fenitoinei, acidului valproic,

– simpatomimeticelor;

• creşte concentraţia plasmatică a antidepresivelor triciclice şi tendinţa spre aritmii ventriculare prin prelungirea intervalului QT.

Page 268: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

SULPIRID– sucralfatul şi antiacidele pe bază de aluminiu sau

magneziu îi reduc absorbţia (concomitent sau pe parcursul a 2 ore)

Page 269: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AMISULPRID • Specialităţi: SOLIAN comprimate a 50, 100, 200 şi 400 mg.

• Posologie: – în psihoze acute 400-800 mg/zi divizat în 2 doze -1200 mg/zi,

– la pacienţii cu simptome negative: 50-300 mg/zi, (100 mg/zi)

Page 270: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

SULPIRID

• Specialităţi: DOGMATIL sau EGLONYL

– gelule sau comprimate a 50 mg

– comprimate divizabile a 200 mg,

– soluţie orală 25mg/5ml,

– fiole 100 mg/2ml.

• Posologie:

– oral 1-2 gelule de trei ori pe zi;

– în schizofrenia acută 4-20 gelule/zi, fracţionat în 3-4 doze;

– în urgenţe, i.m. 2-10 fiole/zi, timp de 2-9 zile.

– Dozele vor fi modificate în cazul pacienţilor vârstnici.

Page 271: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

LEVOSULPIRID

• Specialităţi: LEVOGASTROL - comprimate a 25 mg, LEVOPRAID - comprimate 50 şi 100 mg.

• Posologie:

– în tulburări dispeptice de 3 ori pe zi câte un comprimat cu 20 de minute înainte de mâncare, timp de 4-8 săptămâni;

– în stări depresive 50-150 mg/zi,

– în schizofrenia acută 200-300 mg/zi,

– în schizofrenia cronică 150 mg/zi.

Page 272: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

TIAPRID• Specialităţi:

– TIAPRIDAL comprimate a 100 mg

– soluţie buvabilă a 5 mg/picătură şi

– fiole a 50 mg/ml-2ml.

• Dozele recomandate sunt în funcţie de starea pacientului.

Page 273: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

2-Metil-4-(4’-metil-piperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina

CH3

N

N

S

N

N CH3

H

8

Page 274: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Simptomele pozitive şi în cele negative din schizofrenie

• Depresia bipolară

• Administrarea i.m. este recomandată în fazele de agitaţie acută din schizofrenie sau în fazele de manie.

Page 275: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• hipotensiune ortostatică, tahicardie, • disfagie, • fenomene de tip atropinic,• creşteri în greutate (în medie de 5.4 kg), • creşterea serică a colesterolului, trigliceridelor • o creştere semnificativă a nivelului glicemiei post

prandiale • la pacienţii cu tulburări de comportament (demenţei) -

risc crescut de: – accidente vasculare cerebrale, uneori mortale,

– pneumonie de aspiraţie,

– incontinenţă urinară,

– probleme în menţinerea echilibrului.

Page 276: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• comprimate filmate a 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg,

• comprimate orodispersabile de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg

• pulbere liofilizată pentru soluţie injectabilă a 10 mg.

– ZYPREXA, ZALASTA, OLANZAPINE TEVA

• capsule, asociere: Olanzapină (6 mg sau 12 mg) şi Fluoxetină (25 mg sau 50 mg)

– SYMBYAX

• indicată în depresiile bipolare

• pulbere liofilizată a 210 mg pamoat monohidratat de olanzepină

– ZYPADHERA – efectul se menţine 2-4 săptămâni

Page 277: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• oral 10 mg în doză unică,

• poate fi ajustată (5-10 mg/zi) în funcţie de starea pacientului şi de medicaţia asociată,

• injectabil i.m. – doza iniţială este de 10 mg şi poate fi repetată dacă starea pacientului nu se ameliorează, nu se va depăşi doza de 30 mg/zi,

– soluţia se prepară extempore prin dizolvare în apă distilată sterilă şi nu se păstrează mai mult de 1 h.

• Pacienţi vârstnici: iniţială este 2.5 mg.

Page 278: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Fumarat de 2-[2-(4-(dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1)-piperazinil)etoxi]-etanol

2

-OOC HC

CH COO-

H

OHCH2)2O(CH2)2N

NN

S

(

Page 279: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Mecanismul de acţiune antagonist pe receptorii:

– serotoninergici 5-HT1A şi 5-HT2,

– dopaminergici D1 şi D2,

– histaminergici H1

– adrenergici alfa-1 şi alfa-2.

• Indicaţii:

– tratamentul schizofreniei

– tratamentul depresiei bipolare

Page 280: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Reacţiile adverse:– hipotensiune ortostatică, tahicardie,

– uscăciunea gurii, dispepsie, dureri abdominale,

– constipaţie, creşteri în greutate,

– dureri de cap, astenie, somnolenţă,

– febră,

– înroşirea pielii, rinite,

– dureri la nivelul urechii,

– apariţia cataractei - control oftalmologic înaintea iniţierii tratamentului şi după 6 luni.

– leucopenie/neutropenie, ceea ce impune ÎNTRERUPEREA tratamentului.

Page 281: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

• Specialităţi: – comprimate filmate a 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg

fumarat de quetiapină - SEREQUEL

• Posologie: – doza iniţială este de 25 mg de două ori pe zi

– la 100 mg în ziua a 2-a sau a 3-a, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În ziua a 4-a se poate ajunge la doza de 300-400 mg, divizată în două prize.

– În cazul pacienţilor cu afecţiuni hepatice se începe cu doza de 25 mg/zi şi se creşte cu 25-50 mg/zi.

Page 282: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIDEPRESIVE

Page 283: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Tipuri de depresie

• Depresia majoră (endogenă) se caracterizează:

– prin perioade de remisie şi de recidivă,

– Frecvenţa: 9-15% (aproape de 20% la femei),

– vârsta medie de apariţie a bolii este de 35-40 ani,

– incidenţa acestei afecţiuni este în creştere, până în anul 2020 - locul al 2-lea după bolile cardiovasculare

• Depresie unipolară:

– repetarea episoadelor de depresie majoră

• Depresia maniacală (afecţiune bipolară):

– alternarea episoadelor de manie cu cele de depresie.

Page 284: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Antidepresive

Substanţele medicamentoase ce determină:

• a concentraţiei monoaminelor biologice la nivelul SNC:

– prin inhibarea captării monoaminelor,

– prin inhibarea degradării acestora.

Page 285: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Antidepresive - clasificare

• După criteriul farmacoterapic

– Timoleptice: au capacitatea de a reface starea de dispoziţie (starea timică)

– Timeretice: prezintă efect dezinhibitor, energizant, fiind reprezentate de inhibitorii monoaminoxidazelor

Page 286: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Antidepresive – Timoleptice

Clasificare I. În funcţie de structura chimică

• antidepresive triciclice clasice (ADT),

• antidepresive triciclice de generaţia a 2-a,

• antidepresive tetraciclice,

• antidepresive cu structuri variate.

II. În funcţie de apariţia lor:• antidepresive tipice: antidepresive triciclice clasice

• antidepresive atipice:

– antidepresive triciclice de generaţia a 2-a,

– antidepresive tetraciclice,

– antidepresive cu structuri variate.

Page 287: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Antidepresive Triciclice Clasice (ADT)

• Sisteme triciclice

NH H

N

O S

Dibenzocicloheptan Dibenzocicloheptena

Dihidrodibenzazepina Dibenzazepina

DibenzotiepinaDibenzoxepina

5 5

11 11

Page 288: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADT - Reprezentanţi

CLOMIPRAMINA

3-Cloro-5-[3-(dimetilamino)-propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz-[b,f]-azepina

AMITRIPTILINA3-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-propilamina

NORTRIPTILINA

Cl

N(CH3)2CH2CH2CH2

N

CH CH2 CH2 N(CH3)2

NHCH3CH2CH2CH

Page 289: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADT - Reprezentanţi

DOXEPINA

3-(Dibenz-[b,e]-oxepin -11(6H)-iliden)-N,N-dimetil-propilamina

DOSULEPINA

3-(Dibenzo-[b,e]-tiepin -11(6H)-iliden)-N,N-dimetil-propilamina

O

N(CH3)2CH2CH2CH

N(CH3)2CH2CH2CH

S

Page 290: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADT - Sinteza Amitriptilinei

(7)(6)

(5)(4)

(3)(2)(1)

ClMg(CH2)3N(CH3)2

HC (CH2)2 N(CH3)2

- H2O

HO N(CH3)2(CH2)2H2C

O

2. AlCl31. SOCl2

CH2CH2

COOH

H2O

HI + P

O

O

CH

H5C6

- CO2

- H2O

H5C6

C COOH

O

O

COOHH2C

H5C6

O

O

O

Page 291: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADT

Proprietăţi fizico-chimice

• Substanţe solide, cristaline, albe sau alb-gălbui, cu miros slab (nortriptilina, amitriptilina) sau fără miros.

• Ca atare sunt insolubile în apă.

• Sub formă de clorhidraţi sunt solubile în apă (excepţie clorhidratul de nortriptilină), alcool şi cloroform, practic insolubile în eter.

• Se pot identifica pe cale chimică sau spectral în IR şi UV.

Page 292: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADT - Metabolizare

• izoenzime:– CYP2D6 – CYP1A2, – CYP3A4 – CYP2C

• sunt sub control genetic

O

Nortriptilina (metabolit activ)Amitriptilina

OH

HOHidroxilare

N(CH3)2CH2CH2CH

N-oxidare

N(CH3)2CH2CH2CH

CH CH2 CH2 N(CH3)2

CH CH2 CH2 NHCH3

N-dealchilare

N(CH3)2CH2CH2CH

Page 293: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADT - Acţiune

• Inhibă captarea (recaptarea) monoaminelor (noradrenalină, serotonină, dopamină)

– intensificarea transmisiei serotoninergice

• ameliorează dispoziţia (afectul),

– creşterea transmisiei noradrenergice

• stimulare psihomotorie.

Page 294: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADT - Acţiune

• La nivel SNC :

– timoleptică

• activarea comportamentului,

• diminuarea anxietăţii.

– antialgică

• La nivel SNV:

– la doze mici sunt adrenergice indirecte,

– la doze mari sunt alfa adrenolitice,

– parasimpatolitice de tip atropinic.

Page 295: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADT - Indicaţii

• Depresii asociate cu:

– anxietate,

– agitaţie,

– tendinţe spre suicid.

(Imipramina, Amitriptilina, Doxepina)

• Depresie bipolar, în faza depresivă,

• Stadiul depresiv al schizofreniei,

• Depresie cu caracter psihotic,

! Se asociază cu antipsihotice fenotiazinice

Page 296: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADT - Indicaţii

• Depresiile cu inhibiţie psihomotorie (Desipramina)

– determină apariţia agitaţiei, insomniilor,

• inversarea dispoziţiei, cu tendinţa spre manifestări maniacale, chiar tentative de suicid.

• În manifestările obsesiv-compulsive (Clomipramina),

• În prevenirea atacului de panică cu sau fără agorafobie (Clomipramina).

Page 297: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADT - Indicaţii

• În manifestări organice asociate cu depresie:

– alcoolism,

– accidente cerebrale,

– Parkinson (contribuie favorabil la corectarea stării depresive şi a bradikineziei).

• Tratamentul bulimiei nervoase (Amitriptilina)

• În enurezis (Amitriptilina)

– la copii peste 6 ani, după ce au fost excluse cauzele de natură organică

Page 298: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADT - Indicaţii

• Tratamentul incontinenţei urinare (Imipramina).

• Tratamentul asociat în afecţiuni:– reumatismale,

– neoplasm,

– neuralgii post herpetice, neuropatii post traumatice sau diabetice,

– durerilor nocturne ce apar în ulcer,

– profilaxia cefaleelor de natură vasculară, migrenelor

Amitriptilina, Doxepina, Nortriptilina

Desipramina - pacienţi care acuză o sedare excesivă

• Tratamentul pruritului indus de frig (Doxepina).

Page 299: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADT - Indicaţii

• În deficitul de atenţie şi hiperactivitate, la copii

– pacienţi care nu au răspuns la medicaţia stimulentă (metilfenidat)

– sau la care reacţiile adverse nu pot fi suportate.

– eficiente în corectarea comportamentul impulsiv şi hiperactiv,

– mai puţin eficiente în îmbunătăţirea atenţiei şi a simptomelor cognitive.

• În maladia Tourette,

• Pacienţilor care doresc să renunţe la fumat

– Nortriptilina în asociere cu înlocuitori ai nicotinei.

Page 300: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADT - Reacţii adverse

• uscăciunea gurii,

• constipaţie,

• tulburări de vedere,

• retenţie urinară,

• aritmii,

• tahicardie,

• hipotensiune ortostatică,

• tulburări de memorie,

• delir,

• sedare - mai intensă în cazul aminelor terţiare,

• creşteri în greutate.

Page 301: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADTInteracţiuni medicamentoase

• reduc efectului hipotensor al metildopei, clonidinei

– blocării sau desensibilizării receptorilor alfa -2 adrenergici,

• cresc răspunsul vasopresor al simpatomimeticelor directe:

– Fenilefrina, Epinefrina sau Norepinefrina,

• reduc răspunsul vasopresor al simpatomimeticelor indirecte

– Nafazolina

• efectele adverse ale ADT intensificate la asociere cu:

– substanţe anticolinergice,

– sedative sau hipnotice.

Page 302: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ADTSpecialităţi, posologie

DCI Sinonime Forme farmaceutice, posologie

Imipramina ANTIDEPRIN Drajeuri a 25 mg, Oral 50 mg/zi – 150 mg/zi

Clomipramina ANAFRANIL,HYDIPHEN

Comprimate sau drajeuri a 10 mg, 25 mg; Fiole a 25 mg/2 ml, Oral: 125-150 mg/zi; În perfuzie: 25-50 mg în 250 ml glucoză 5%

Trimipramina HERPHONAL,SURMONTIL

Drajeuri sau comprimate a 25 mg, 100 mg; soluţiebuvabilă 4%; fiole a 25 mg/2ml, Oral 75-150-300 mg/zi.

Amitriptilina LAROXYL,TRYPTIZOL

Drajeuri sau comprimate a 10, 25 mg, Comprimate retard a 25, 50, 75 mg; Fiole a 50 mg/2 ml (individualizată)

Nortriptilina AVENTYL Comprimate sau drajeuri a 10, 25 mg

Doxepina DOXEPIN Drajeuri a 25 mg; Oral 160-240-480 mg/zi

Page 303: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIDEPRESIVE “ATIPICE”

• Antidepresive triciclice de generaţia a 2-a

– Compuşi care păstrează sistemul triciclic, dar catena este modificată: Amineptina

– Compuşi în care sunt modificate atât sistemul triciclic cât şi catena: TIANEPTINA, Amoxapina

• Antidepresive tetraciclice:

– MIANSERINA, MIRTAZAPINA, MAPROTILINA

Page 304: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIDEPRESIVE “ATIPICE”

• Antidepresive cu structuri varia

– Inhibă recaptarea NA: Reboxetina, Viloxazina

– Inhibă recaptarea Serotoninei: Fluoxetina, Fluvoxamina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram, Escitalopram

– Inhibă recaptarea dopaminei: Bupropiona

– Inhibă recaptarea serotoninei şi NA: Trazodona, Nefazodona, Milnacipran, Venlafaxina, Duloxetina

Page 305: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

TIANEPTINA

• Acidul-7[(3-cloro-6,11-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)-amino] S,S-dioxid-heptanoic

• Mecanism de acţiune:

– reduce atrofierea dendritelor neuronale induse de stres,

– desensibilizează receptorilor serotoninergici,

– normalizarea numărului de receptori ai glucocorticoizilor în hipocamp

O

COOH(CH2)6NH

H3C

Cl

O

N S

123

56

11

Page 306: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

TIANEPTINA

• Proprietăţi farmacocinetice– nu suferă metabolism hepatic prin intermediu Citocromului P450

• reduce interacţiunile cu alte medicamente;

– biodisponibilitate crescută

– se elimină rapid

• Indicaţii în: – depresia majoră, – depresia bipolară, – anxietatea asociată cu depresie,– în curele de dezalcoolizare.

! Este preferat persoanelor vârstnice

Page 307: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

TIANEPTINA

• Reacţiile adverse: – greaţă, constipaţie, dureri abdominale,

– cefalee, insomnie sau somnolenţă,

– tahicardie, ameţeli, tremurături.

• Specialităţi: comprimate filmate a 12.5 mg - COAXIL

• Posologie: – un comprimat de trei ori pe zi,

– la vârstnici două comprimate pe zi.

Page 308: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIDEPRESIVE TETRACICLICE

• MIANSERINA

• MIRTAZAPINA

• MAPROTILINA

Page 309: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIDEPRESIVE TETRACICLICEMIANSERINA, MIRTAZAPINA

(+/-) 1,2,3,4,10,14b-Hexahidro-2-metil-dibenzo-[c,f]-pirazino-[1,2-a]-azepina

(+/-)1,2,3,4,10,14b-Hexahidro-2-metil-pirazino-[2,1-a]-pirido-[2,3-c]-benzazepina

(S)-(+)-MIANSERINA >>200-300 x mai activ decât (R)-(–)-mianserina.

- Se metabolizează prin intermediul CYP3A4 la desmetil derivatul activ

N

N

CH3

N N

N

CH3

Page 310: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIDEPRESIVE TETRACICLICEMIANSERINA, MIRTAZAPINA

• Mod de acţiune:– blochează receptorii:

• Alfa-1 şi alfa-2 adrenegici presinaptici,

• serotoninergici 5-HT1,2,3

• histaminergici

– Agonist noradrenergic la doze

Page 311: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

MIANSERINA, MIRTAZAPINA

• Acţiune: – antidepresivă - relativ rapid - din prima săptămână de tratament

– anxiolitică.

• Indicaţii: – în diverse forme de depresie

– anxietate

– asociat durerilor din cancer

– afecţiuni obsesiv compulsive, atacuri de panică

– Mirtazapina -insomnii

• Avantaj: efecte de tip atropinc şi reacţii cardiovasculare mai reduse.

Page 312: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

MIANSERINA, MIRTAZAPINA

• Reacţiile adverse:

– modificări hematice (agranulocitoză), impune un control lunar al tabloului sanguin, în primele 3 luni de tratament.

– alterarea probelor hepatice, icter,

– ginecomastie, galactoree,

– somnolenţă

– ameţeală, hipotensiune posturală,

– tulburări gastrointestinale (constipaţie;TG, Colesterol, GC )

– tremor,

– sudoraţie, hipersalivaţie (mirtazepina –xerostomie)

– poate declanşa efecte hipomaniacale în cazul psihozelor bipolare.

Page 313: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

MIANSERINA, MIRTAZAPINA • Contraindicaţii:

– glaucom,

– diabet,

– hipotensiune arterială,

– insuficienţă renală.

• Specialităţi:

– comprimate a 10 mg şi 30 mg miaserin – LERIVON; MIANSERIN.

• Posologie: oral 30-40 mg/zi.

– comprimate filmate şi comprimate orodispersabile a 15 mg, 30 mg şi 45 mg mirtazapin - CALIXTA;ESPRITAL; MIRZATENQ-Tab, ZULIN.

• Posologie: oral 15-45 mg/zi.

Page 314: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIDEPRESIVE TETRACICLICE MAPROTILINA

• Acţiune: selectivă asupra transmisiilor noradrenergice

– antidepresive,

– anxiolitice,

– antiagresive.

• Indicaţii: – în stări depresive diverse + agresivitate, – la copii cu tulburări de comportament,– distimie, anxietate– durei de cauze diverse

CH2 CH2 CH2 NHCH3

N-Metil-9,10-etanoantracen-9(10H)-propilamina

Page 315: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

MAPROTILINA

• Reacţiile adverse sunt asemănătoare ADT.

• Specialităţi: comprimate a 10 mg, 25 mg şi 75 mg

– LUDIOMIL

• Posologie: oral, în doze de 75 mg/zi, divizate în trei prize, iar ca tratament de întreţinere 50 mg/zi, divizat în două prize.

Page 316: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Relaţii structură chimică - acţiune

• În poziţia 3 substituţia nu este absolut necesară

– un substituent atrăgător de electroni creşte activitate (R3 = Cl – Clomipramina)

11109

6

5

4

3 2

1

e b

X

Y

R5

R3

X = CH2, O, NH, S; Y = CH, N

• Sistem triciclic 6-7-6

• Unul dintre nucleele benzenice poate fi înlocuit cu piridină

Page 317: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Relaţii structură chimică - acţiune

• În poziţia 5 poate fi un atom de carbon sau azot substituit

– cu o catenă propilaminică – efect maxim

• excepţie tianeptinul (rest acid amino-heptanoic)

– Y = C - acesta se leagă de catena laterală printr-o dublă legătură - efect sedativ mai pronunţat

• (Amitriptilina, Doxepina, Dosulepina).

11109

6

5

4

3 2

1

e b

X

Y

R5

R3

R5 = - CH2-CH2-CH2-N(R)2

R = H, R = CH3

R5 = - NH – (CH2)6-COOH

Page 318: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Relaţii structură chimică - acţiune

• Gruparea aminică din catena propilaminică

– terţiară sau secundară

• aminele terţiare - efect sedativ >> amine secundare

• nu influenţează:

– rapiditatea instalării acţiunii

– intensitatea efectul antidepresiv

• Dubla legătură - între poziţiile 10-11:

– Instabilitatea moleculei - uşor oxidată,

– Acţiunea

R5 = - CH2-CH2-CH2-N(R)2

R3

R5

X

Y

be

1

2

3

4

5

6

9 10 11

Page 319: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Relaţii structură chimică - acţiune

• Condensarea sistemului triciclic în poziţiile 10-11– efectul antidepresiv se păstrează

(Mianserin, Mirtazapin).

- Atom de carbon stereogenic - racemic

1110

CH3

N N

N

Page 320: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Antidepresive inhibitoare selective ale recaptării serotoninei (ISRS)

F3C O CH CH2 CH2 NHCH3

FLUOXETINA

F3C C (CH2)4 OCH3

N O (CH2)2 NH2

FLUVOXAMINA

Page 321: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Antidepresive inhibitoare selective ale recaptării serotoninei (ISRS)

Cl

Cl

H

NHCH3

H

SERTRALINA

O

O

H

FPAROXETINA

N

CH2

O

CITALOPRAM

NC

F

N(CH3)2(CH2)3

O

Page 322: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Proprietăţile farmacocinetice ISRS

DCI Fluoxeti-na

Fluvoxa-mina

Sertralina Paroxetina Citalopram

Biodisponibilitate 70-80% 53% 88% 50-100% 100%

T 1/2 1-4 zile şi7 zile (Nor)

16h 24-26h 24h 33h

Legare deproteineleplasmatice

94% 80% 99% 95% 50%

Eliminare Urinar,fecale,metabolizat

Urinar,metabolizat,2% ca atare

Urinar şi prinfecalemetabolizat

Urinar, metabolizat

Prin fecale şiurinar,metabolizat

Sunt inhibitori enzimatici – atenţie la asocieri

Page 323: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Stereoselectivitatea ISRS FLUOXETINA

• in vitro ambii enantiomeri au activitate similară

• CYP2D6 - acţionează stereoselectiv asupra izomerul S

• S-Norfluoxetina are o acţiune echivalentă cu R-Fluoxetina şi cu S-Fluoxetina

F3C O CH CH2 CH2 NHCH3 NH2CH2CH2CHOF3C

CYP2D6

FLUOXETINA NORFLUOXETINA

Page 324: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Stereoselectivitatea ISRS FLUOXETINA

• R-Norfluoxetina prezintă o activitate mai redusă

• S(-)-fluoxetina şi S-norfluoxetina se elimină mult mai încet comparativ cu izomerii R efectele secundare majore – tendinţa spre suicid, automutilare şi agresivitate.

• variabilitatea individuală în metabolizarea R,S-fluoxetinei– separarea enantiomerilor şi utilizarea numai a R-fluoxetinei

aritmii, prin prelungirea intervalului QT.

NHCH3CH2CH2CHOF3C

Page 325: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Stereoselectivitatea ISRS• Sertralina

– diasteroizomerul cis mai selectiv în blocarea recaptării serotoninei

– este condiţionată sub forma enantiomerului cis cu configuraţia absolută 1S,4S.

• Paroxetina se în foloseşte în terapie sub forma izomerului trans, care are configuraţia absolută 3S,4R.

(-)Trans-4-R-(4'-fluorofenil)-3S-[(3',4'-metilendioxifenoxi)-metil]-piperidina

O

F

H

O

O

N

CH23' 4'

4

1

Cl

Cl

H

NHCH3

H

(-)Cis-(1S,4S)-4-(3,4-Diclorfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalen-amina

Page 326: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Stereoselectivitatea ISRS

• Citalopramul – iniţial sub formă de racemic

– enantiomerul S > decât cel R

– concentraţie plasmatică a S-citalopramului reprezintă doar 1/3 din concentraţia totală,

– raportul eudismic (eutomer/distomer) este de 167

CITALOPRAM

NC

F

N(CH3)2(CH2)3

O

ESCITALOPRAM

O

(CH2)3 N(CH3)2

F

NC

Page 327: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Stereoselectivitatea ISRS

• Citalopramul :

– Racemic

– Enantiomerul S-citalopram

• Escitalopramul – cel mai selectiv inhibitor al recaptării serotoninei (ISRS),

– tolerabilitate şi siguranţă

– Dozele utilizate:

• Citalopramului 20-40 mg/zi,

• Escitalopramului ½ din cele ale citalopramului.

Page 328: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ISRS-Indicaţii

• în tratamentul episoadelor depresive,

• în unele tulburări de natură anxioasă (anxietate generalizată),

• în afecţiuni obsesiv compulsive, în fobia socială şi în prevenirea atacului de panică.

• în tratamentul bufeurilor, tulburărilor de somn şi a stărilor depresive (femeile cu cancer de sân, sub tratament cu chimioterapice),

• în afecţiuni disforetice pre-menstruale,

• în depresia vârstnicilor,

• în stări depresive post-traumatice,

• în simptomele negative din schizofrenie,

• în tratamenul tulburărilor de tip autistic,

• în hiperactivitate cu deficit de atenţie

Page 329: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ISRS-Indicaţii particulare

• Paroxetina - reduce stările depresive induse de tratamentul cu α-interferon.

• Fluoxetina este indicată în bulimia nervoasă, afecţiuni afective sezoniere

• Citalopramul şi fluvoxamina reduc frecvenţa crizelor în cazul pacienţilor diagnosticaţi cu “binge-eating”

AVANTAJE

• Prezintă un indice terapeutic superior ADT clasice sau IMAO.

• Nu prezintă afinitate asupra receptorilor

– adrenergici,

– histaminergici H1,

– colinergici.

• Nu apar efectele secundare nedorite care se întâlnesc în cazul ADT clasice (de tip atropinic, cardiovascular, creşteri în greutate).

Page 330: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ISRS - Reacţiile adverse

• anxietate, agitaţie, tremor,

• perturbări ale somnului

• dureri de cap,

• disfuncţii sexuale ,

• greaţă, diaree, anorexie, dispepsie

• creşte riscul malformaţiilor congenitale, în particular a celor cardiace, la nou-născuţii ai căror mame au fost tratate cu paroxetină în primul trimestru de sarcină

• Nu se vor asocia cu IMAO

• La doze mari: tahicardie, greaţă, vomismente, sedare, tremor şi convulsii

Page 331: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ISRS

Forme farmaceutice, doze uzuale

DCI Forme farmaceutice Doze

Fluoxetina* Comprimate sau capsule a 10 şi 20 mg, comprimate enterosolvente a 90 mg (CR)

20-60 mg/zi

Fluvoxamina Comprimate filmate a 50 şi 100 mgComprimate cu cedare controlată a 100 şi 150 mg

100-300 mg/zi

Sertralina Comprimate filmate a 50 şi 100 mg,Suspensie pentru uz oral 20 mg/ml

50-200 mg/zi

Paroxetina Comprimate filmate a 20 şi 30 mg, Suspensie uz oral 20 mg/10 ml

20-50 mg/zi, la vârstnici 20-40 mg/zi

Citalopram Comprimate filmate a 10 şi 20 mgSoluţie uz oral

20-60 mg/zi

Escitalopram Comprimate filmate a 5, 10 mg, 15 mg şi 20 mg.

10-20 mg/zi

Page 332: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Antidepresive Acţionează selectiv asupra transmisiilor

dopaminergice

BUPROPIONA

C CH NH C

Cl O CH3

CH3

CH3

CH3

(±)-1-(3-Clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amina]-1-propanona

Acţiune:

• Inhibă:

• recaptarea dopaminei,

• mai puţin recaptarea norepinefrinei.

• Nu influenţează concentraţia serotoninei.

Page 333: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Bupropiona

Indicaţii:• Tratamentul depresiei majore, în depresiile refractare,

• Prevenirea episoadelor de depresie majoră la pacienţii cu afecţiuni

afective sezoniere,

• În boala Alzheimer – la cei ce prezintă şi fenomene de anxietate,

agitaţie sau agresivitate,

• În sindromul picioarelor neliniştite (doze reduse),

• În durerile din neuropatiile de etiologii diverse (150-300 mg/zi),

• Medicaţie de alternativă în tulburările de hiperactivitate cu deficit de

atenţie,

• În curele de dezintoxicare - reduce dorinţa excesivă de cocaină,

• rata succesului în renunţarea la fumat - se asociază cu substituenţi ai

nicotinei.

Page 334: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Bupropiona

Reacţiile adverse – agitaţie, insomnie

– simptome de tip psihotic (halucinaţii, delir)

– greaţă, vomă,

– dureri de cap,

– prurit.

– la doze mai mari de 450 mg/ zi au apărut convulsii

Page 335: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Bupropiona

• Bupropiona este mult mai bine tolerată de pacienţii cu depresie.

– disfuncţiile sexuale sunt mai reduse decât în cazul ISRS.

Specialităţi:

- comprimate filmate retard a 150 mg WELLBUTRINA sau ZYBAN.

- comprimate cu eliberare susţinută (150-500mg) - APLEZIN

Posologie: 150-300 mg/zi.

Page 336: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Antidepresiveinhibitoare selective ale recaptării

serotoninei şi norepinefrinei (ISRSNa)

• TRAZODONA

• NEFAZODONA

• MILNACIPRAN

• VENLAFAXINA

• DULOXETINA

Page 337: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ISRSNaDERIVAŢI TRIAZOLICI

O

N

N

N

1-[3-[4-(m-Clorofenili)-1-piperazinil]propil]-3-etil-4-(2-fenoxietil)--1,2,4-triazolin-5-ona

NEFAZODONA

CH2CH2

N N(CH2)3

Cl

O

H5C2

TRAZODONA

2-[3-[4/(m-Clorofenil)-1-piperazinil]/propil]-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]piridin-3(2H)-ona

O

ClN N

N N N(CH2)3 N N

Cl

HCYP3A4

Metabolit activ

Page 338: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

TRAZODONA

• Acţiune:

– la doze sub terapeutice acţionează ca antagonist al receptorilor serotoninergici 5-HT2A,C,

– la doze terapeutice inhibă recaptarea serotoninei

– favorizează transmisia noradrenergică

• Indicaţii

– în depresia majoră,

– în depresie majoră asociată cu tulburări de somn

Page 339: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

TRAZODONA

• Reacţii adverse

– hipotensiune ortostatică, tulburări de ritm cardiac

– uscăciunea gurii, greaţă,

– astenie, stări de slăbiciune,

– pierderi în greutate,

– diaree sau constipaţie, cefalee.

– disfuncţii sexuale

• Specialităţi: TRITTICO comprimate cu eliberare prelungită a 75 şi 150 mg

• Posologie: 150-450 mg/zi

Page 340: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

MILNACIPRAN

• Acţiune: – blocarea recaptării norepinefrinei şi serotoninei,

– efect antagonist faţă de glicină, (neurotransmiţător inhibitor),

• o creştere a concentraţiei de acetilcolină în striatum, hipocamp şi în trunchiul cerebral.

O

N(C2H5)2

CH5C6

NH2

CH2(±)-Cis-2-(Aminometil)-1-fenil-N,N-dietil-ciclopropancarboxamida

Page 341: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

MILNACIPRAN

• Indicaţii:

– în depresii majore, la adulţi (cu pasivitate, dezinteres, astenie)

– terapia durerii acute din fibromialgie

• Reacţii adverse:

– vertij, cefalee, astenie, somnolenţă sau insomnie,

– hipersudoraţie, bufeuri de căldură,

– greaţă, uscăciunea gurii,

– hipotensiune ortostatică, palpitaţii.

Page 342: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

MILNACIPRAN

• Specialităţi:

– capsule a 25 mg şi 50 mg - IXEL ,

– comprimate a 12.5, 25, 50, 100 mg – SAVELLA - fibromialgie

• Posologie: 2 x 50 mg, doza fiind ajustată în cazul pacienţilor cu probleme renale.

Page 343: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

VENLAFAXINA, DULOXETINA

H3CO

(H3C)2N

OH

CH3

NH

O

S

1-[2-(Dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)-etil]-ciclohexanol

(+)-(S)-N-Metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propilamina

Page 344: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

VENLAFAXINA

• Proprietăţi farmacocinetice

– absoarbţie bună

– biodisponibilitatea 45%

– metabolizare intensă la nivel hepatic prin intermediul izoenzimei CYP2D6.

– O-desmetilvenlafaxina metabolit activ

– Se elimină urinar sub formă de metaboliţi şi ca atare (5%).

H3CO

(H3C)2N

OHOH

(H3C)2N

HO

CYP2D6

Page 345: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

VENLAFAXINA, DULOXETINA

• Acţiunea: – inhibitor puternic al recaptării serotoninei,

– la doze mari şi al noradrenalinei

• Indicaţii:– în toate formele de depresii, chiar şi în cele severe, în tratamentul clinic sau

ambulator.

– în terapia anxietăţii generalizate şi a fenomenelor de fobie socială şi panică,

– neuropatie diabetică

– în incontinenţa urinară de stres (faza a III-a de cercetare)

– afecţiuni disforetice premenstruale

Duloxetina

Page 346: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

VENLAFAXINA, DULOXETINA

• Reacţii adverse:

– greţuri, dureri abdominale, anorexie,

– astenie, somnolenţă sau insomnie,

– dureri de cap, disfuncţii sexuale,

– hipotensiune,

– tulburări de vedere (tulburări de acomodare, vedere înceţoşată).

Contraindicaţii:

• glaucom cu unghi închis,

• insuficienţă hepatică

Page 347: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

VENLAFAXINA

• Specialităţi:

– comprimate a 37.5 mg şi 75 mg

– capsule cu cedare prelungită a 37.5 mg, 75 mg şi 150 mg.

• EFECTIN sau EFFEXOR XR

– compimate cu cedare prelungită a 50 mg desvenlafaxina

• PRISTIQ

• Posologie: în stări depresive se administrează în doze de 75-375 mg/zi,

Page 348: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DULOXETINA

• Interacţiuni medicamentose

– MEDICAMENTE CARE INHIBĂ ACTIVITATEA:

• CYP1A2 (fluvoxamina, derivaţii chinolon carboxilici)

• CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, chinidina),

– MONITORIZAREA DOZELOR DE DULOXETINĂ

– duloxetina inhibă moderat acţiune CYP2D6 – monitorizarea:

• ADT clasice (amitriptilina, nortriptilina, imipramina),

• antipsihotice fenotiazinice,

• antiaritmice din clasa 1C (flecainida, propafenona),

– atenţie la administrare de IMOA şi triptani

Page 349: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DULOXETINA

• Specialităţi: CYMBALATA capsule cu eliberare întârziată a 20 mg, 30 mg şi 60 mg.

• Posologie: – în cazuri de depresie se administrează câte 20 mg de 2 ori pe zi

sau 30 mg de două ori pe zi. – la pacienţii cu neuropatie periferică se administrează 60 mg o

dată pe zi.

Page 350: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

MIORELAXANTE

– substanţe care produc:

• relaxarea musculaturii striate, contractată patologic.

• blocheză neuroniide asociaţie de la nivelul căilor:

–polisinaptice,

–subcorticale

–spinale.

Page 351: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

CLASIFICARE

• În funcţie de structură: – Eteri fenolici ai glicerinei

– Derivaţi de benzoxazol, benzotiadiazol

– Derivaţi de β-aminocetone şi de aminoacizi

– Derivaţi benzodiazepinici

– Derivaţi triciclici

– Esteri carbamici

Page 352: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ETERI FENOLICI AI GLICERINEI

• MEFENAZINA GUAIFENEZINA

O CH2CH OHCH2

CH3OH OH

OCH3

CH2 OHCH CH2O

OHOCH3

CH2 OCONH2CH CH2O

METOCARBAMOL

Page 353: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI de OXAZOLIDINĂ şi BENZOTIADIAZOL

• CLORZOXAZONA TIZANIDINA

N

O

Cl H

O

NS

NCl

NH

HN

N

5-Cloro-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)- benzo[c]1,2,4-tiadiazol-4-amina

5-Clor-2(3H)-benzoxazolonă

Page 354: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI de β-AMINO-CETONE şi de AMINOACIZI

• TOLPERISON BACLOFEN

NH2CH2

COOHCH2

CH

Cl

CH3

O

N

H3C

Acid 3-(p-clorofenil)-4-amino-butiric

2,4’-Dimetil-3-(piperidinil)-propiofenona

Page 355: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI

• TETRAZEPAM

ON

NCl

CH3

7-Cloro-5-(ciclohex-1-enil)-1,3-dihidro-1-metal-2H-1,4-benzodiazepin-ona

Page 356: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI TRICICLICI

• CLORPROETAZINA CICLOBENZAPRINA

N(C2H5)2CH2CH2CH2

ClN

S CH CH2 CH2 N(CH3)2

Page 357: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ESTERI CARBAMICI

CH3C

H7C3

CH2 O CONH2

CH2 O CONHR

MEPROBAMAT: R=H

CARISOPRODOL: R=C3H7 (i)

TIBAMAT: R=C4H9

LORBAMAT: R= Ciclopropil

Page 358: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

INDICAŢII

• stări spastice cauzate de:

– leziuni ale măduvei spinării sau ale trunchiului cerebral,

• spasme musculare dureroase inflamatorii sau degenerative:

– lumbago

– sciatică

– torticolis

– scleroză multiplă

• dureri musculare nocturne, bursite, miozite.

• tetanos

• relaxante în chirurgie, ortopedie sau traumatologie,

• adjuvante în boala Parkinson sau în scleroza multiplă

Page 359: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

REACŢII ADVERSE

DCI/RA SNC Digestiv Cardiovascular Alergică

Clorzoxazona CefaleeAmeţeli

GreaţăVărsăturiSângerări

Erupţii cutanate

Tizanidina SomnolenţăAmeţeli

Uscăciune guriiGreaţă

hTABradicardie

Tolperison Cefalee hTA

Baclofen InsomnieAgitaţieHalucinaţii

hTA Erupţii cutanate

Tetrazepam SomnolenţăAmeţeliAstenieReac. paradoxale

Page 360: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

CONTRAINDICAŢII

• Ateroscleroză (baclofen)

• Miastenie

• Insuficienţă respiratorie

• Insuficienţă hepatică

• Sarcină

• Alergii

Page 361: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

SPECIALITĂŢI

DCI FORME FARMACEUTICE SINONIME

CLORZOXAZON

Comprimate a 250 mg

BACLOFEN Comprimate a 10 mg, 20 mg Lioresal

TIZANIDINA Comprimate a 2 mg, 4 mg, 6 mg

TOLPERISON Comprimate a 50 mg, 150 mgSoluţie injectabilă 100 mg/ml

Mydocalm

TETRAZEPAM Comprimate a 50 mg MyolastanRelaxam

Page 362: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE CU ACŢIUNE ANTIMIGRENOASĂ

Clasificaremigrena fără aură (comună)

migrena cu aură (mai rar - 20%)migrena complicată

Page 363: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Migrena - generalităţi

Migrena - afecţiune cronică, cu manifestări recurente de cefalee

• durata de la 4 la 72 ore,

• caracter pulsatil,

• de intensitate moderată sau severă,

• care alterează frecvent activitatea cotidiană şi se amplifică la efort fizic.

• poate fi asociată cu greţuri, vomă, fonofobie şi fotofobie

• este precedată uneori de fenomene neurologice focale tranzitorii = aură

Page 364: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Migrena Mecanisme de producere

• Eliberare iniţială de serotonină (vasoconstricţie)

• Eliberarea presinaptică de neurotransmiţători cu rol vasodilatator şi proinflamator: – substanţa P, NO, CGRP (calcitonin-gene-related-peptid)

Vasodilataţie la nivel cerebral

Inflamaţie

Activarea patologică a sistemului trigeminal

Durerea migrenoasă

• de factori neurogeni,

• vasculari şi biochimici, declanşaţi în mod ciclic.

Page 365: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

MigrenaFactorii de risc

• genetici (60% din cazuri)• sexul feminin• alimentari: alcool, cafea, ciocolată, brânza, glutamat de sodiu,• fiziologici: prea mult sau prea puţin somn, stres, oboseală,

activitate fizică intensă, perioada de ciclu la femei,• de mediu:

• zgomot, • schimbări în presiunea atmosferică, • altitudine ridicată, • mirosuri intense (parfum, fum), • expunere la modificări ale intensităţii luminoase.

Page 366: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIMIGRENOASE NESPECIFICE

• AINS

• ANALGEZICE MORFINICE

• ANTIEMETICE

Page 367: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AINS utilizate în tratamentul atacului migrenos

ANTIMIGRENOASE NESPECIFICE

Analgezice Doza şi calea de administrare

Paracetamol Oral: 500-1000 mg la 4-6 ore

Acid acetilsalicilic Oral: 500-1000 mg la 4-6 ore

Ibuprofen Oral: 400-800 mg la 4-6 ore

Naproxen Oral şi rectal: 250-500 mg la 12 ore

Acid tolfenamic Oral: 200 mg, repetat la 2-3 ore

Diclofenac Oral şi rectal: 50 mg la 8-12 ore

Indometacin Oral şi rectal: 150-200 mg/zi

Page 368: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIMIGRENOASE NESPECIFICE

Analgezic opioid Doza (mg)

Codeina 20-200

Dihidrocodeina 60-120

Butorfanol 1→ 4mg/spray nazal

Meperidina 50-100 mg i.m sau i.v

Analgezice opioide în tratamentul atacului migrenos

Page 369: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIMIGRENOASE NESPECIFICE

Antiemetice Doza şi calea de administrare

Domperidon Oral: 20 mg la 4-8 ore Rectal: 30-60 mg la 4-8 ore

Metoclopramid Oral: 10 mg la 8 ore I. V.: 10 mg

Clorperazina I.M., I.V.: 1 mg/ kg

Proclorperazina I.V. : 10 mg Rectal: 25 mg

Haloperidol I.V.: 5 mg

Antiemetice folosite in tratamentul atacului migrenos

Page 370: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIMIGRENOASE SPECIFICE

• DERIVAŢI DE ERGOT

• AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII)

Page 371: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI DE ERGOT

H3CSO3-HH

N

N

N

N

OH C

O

NHHOH3C

CH2

H

H

H

HCH3

OO

+

TARTRATUL DE ERGOTAMINĂ

METANSULFONAT DE DIHIDROERGOTAMINA

N

N

N

N

OH C

O

NHHOH3C

CH2

H

H

H

H CH3

OO

2

COO-

C

C

COO-

H

HO

OH

H

9

10

+

Page 372: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII)

.COOHCH2

COOHCH2NH

NS

O

NCH3

CH3

OH3C

H

NH2

HN

HO

Serotonina

Sumatriptan succinat

Page 373: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII)

• Acţiune:– Agonistă pe receptorii 5-HT1

• selectivitate pentru 5-HT1B, 5-HT1D şi 5-HT1F de la nivelul vaselor sanguine extracerebrale şi intracraniene vasoconstricţie la nivelul carotidei (5-HT1B)

– Inhibare presinaptică a răspunsului inflamator trigeminovascular (inhibare directă a eliberării de neuropeptide proinflamatorii - 5-HT1D/1F).

Page 374: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1

SUMATRIPTANUL• Biodisponibilitate

– 96% (s.c.) (6 mg/doză)

– 14% după administrarea orală (cpr. 25mg, 50 mg, 100 mg)

– 17% intranazal (20 mg/doză)

• nivel plasmatic terapeutic după 30-90’ • T1/2 : 2 ore • legarea de receptori este reversibilă, efectele biologice

fiind de scurtă durată → posibilitatea recurenţei cefaleei în 24-48 de ore

• Reacţii adverse: coronaroconstricţie

Page 375: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII)

,,TRIPTANUL IDEAL’’

• Biodisponibilitate după administrarea orală (45-75%);

• Instalare rapidă a efectului (30-60 min.)

• T1/2 durată lungă de acţiune şi mai puţine recurenţe

• Selectivitate pentru teritoriul carotidian şi vasoconstricţie coronariană redusă

• Liposolubilitate penetranţă sporită la nivelul BHE

• Forme farmaceutice

– non-orale, non-invazive, cum ar fi spray intranazal - bine tolerat la pacienţii care prezintă greaţă şi care intră rapid în acţiune, similar cu forma de administrare subcutanată.

Page 376: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII –GENERAŢIA A II-A)

NS

NH

O

NCH3

CH3

O

HCl.Almotriptan clorhidrat

HN

S

O O

HN

NCH3

H3CHCl.

Naratriptan clorhidrat

CH3

CH3N

N

N

NN

COOH

.H

Rizatriptan benzoatNOO

S

CH3

NH

.HCl

Eletriptan clorhidrat

O

O

NNH

NCH3

CH3

H

Zolmitriptan

H

H

NH2

O

H3C

N

N

CH2 COOH

CH2 COOH.

Frovatriptan succinat

Page 377: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

TRIPTANI –GENERAŢIA A II-A

• Avantaje:– lipofilie crescută:

• care le permite o mai bună traversare a barierei hematoencefalice

– efect vasoconstictor selectiv:

• 5-HT1B de la nivel central (meninge) comparativ cu cei de la nivel coronarian

Page 378: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

TRIPTANII Relaţii structură - acţiune

antimigrenoasă

CH2N(R3)2R5

53

NH• nucleul indol-3-alchilaminic SUPRAPUNERE PE RECEPTORI

• natura substituenţilor din poziţia 5 SELECTIVITATEA PE RECEPTORI

• amină terţiară din poziţia 3:

• substrat în procesele de metabolizare sub influenţa MAO,

• formarea de săruri solubile în apă:

• condiţionare în preparate cu administrare parenterală.

• substituienţii din poziţiile 3 şi 5 influenţează lipofilia substanţei:

● poziţia 3: azotul terţiar inclus în heterociclu → lipofilie crescută

● poziţia 3: catenă dimetilamino-etilică, poziţia 5 fără catena metilen-sulfonamidică: lipofilie medie

Page 379: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII)

• Indicaţii:

– tratamentul migrenelor (cu sau fără aură) de intensitate medie spre severă

– forme moderate de migrenă care nu răspund la terapia cu analgezice sau AINS.

• Contraindicaţii:

– ischemii vasculare cerebrale sau periferice

– boala ischemică coronariană

– HTA

Page 380: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII)

• Reacţii adverse:

– oboseală, somnolenţă, stări de ameţeală, greţuri şi vărsături.

• Interacţiuni medicamentoase.

– Inhibitorii CYP3A4 (ketoconazol şi alţi conazoli, eritromicina, verapamil) cresc concentraţiile plamatice ale triptanilor, prin reducerea metabolizării.

– ISRS (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei)

– IMAO - triptanii care sunt substrat pentru MAO (excepţie naratriptan şi eletriptan) nu se administrează concomitent sau într-un interval mai scurt de 2 săptămâni cu IMAO

– derivaţi de ergot → intensificarea reacţiilor vasospastice.

Page 381: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Triptani - specialităţi şi posologie DCI Sinonim Forma farmaceutică Dozaj/f. f. Doza/24h

Sumatriptan Imigran,ImitrexSumacta,Xibimer

Comprimate Spray nazalSupozitoare Sistem unidoză. s.c.

25,50 şi 100 mg20 mg/doză5 şi 20 mg6 mg

200 mg40 mg50 mg12 mg

Rizatriptan MaxalatMaxalat-MLT

ComprimateComprimate dezintegrabile oral

5 şi 10 mg5 şi 10 mg

30 mg30 mg

Zolmitriptan ZomigZomig-ZMT

ComprimateSpray nazalComprimate dezintegrabile oral

2.5 şi 5 mg2.5 şi 5 mg2.5 şi 5 mg

10 mg10 mg10 mg

Almotriptan Axert Comprimate 6.25 şi 12.5 mg 25 mg

Eletriptan Relpax Comprimate 20 şi 40 mg 80 mg

Naratriptan AmerageNaramig

Comprimate 1 şi 2.5 mg2.5 mg

5 mg

Frovatriptan FrovaFromena

Comprimate 2.5 mg 5 mg

Page 382: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

TERAPIA COMBINATĂ ÎN MIGRENĂ

• TRIPTANI– Efect vasoconstrictor

• AINS– Efect antiinflamator-analgezic

TREXIMA: Sumatriptan 85 mg Naproxen 500 mg

Page 383: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

TRATAMENTUL PROFILACTIC AL MIGRENEI

• Se indică:

– În afare crizelor

• pentru a reduce frecvenţa şi severitatea atacurilor migrenoase anticipate.

– La pacienţii cu atacuri migrenoase frecvente:

• 1>>> / lună dizabilitate

• Durează 3 sau mai multe zile

• Medicaţia simptomatică - contraindicată sau ineficientă

Page 384: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

TRATAMENTUL PROFILACTIC AL MIGRENEI

• Beta-blocante:

– Primă alegere în profilaxia migrenei

• la pacienţii care migrena este asociată anginei pectorale sau hipertensiune arterială

– Reacţiile adverse: stare de oboseală, somnolenţă, apatie, scăderea rezistenţei la efort.

• Propranolol: 40-400 mg/zi

• Nadolol: 20-160 mg/zii

• Metoprolol: 100-200 mg/zi

• Atenolol: 25-100 mg/zi

Page 385: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

TRATAMENTUL PROFILACTIC AL MIGRENEI

• Blocantele canalelor de calciu

– la pacienţii cu HTA la care administrarea de beta-blocante este contraindicată

• Verapamil: 160-320 mg/zi

• Antidepresivele

– la pacienţii cu depresie sau anxietate asociate migrenei

• ADT: amitriptilina, nortriptilina, doxepin;

• ISRS: fluoxetina, paroxetina, sertralina.

Page 386: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

TRATAMENTUL PROFILACTIC AL MIGRENEI

• Anticonvulsivante

– Valproatul de sodiu: 500-1500 mg/zi

– Gabapentin: 300-2400 mg/zi

– Topiramat: 200-400 mg/zi

• Antagoniştii receptorilor angiotensinei II

– Irbesartan: 75/150 mg/zi

– Candesartan: 16 mg/zi

• Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei

– Lisinopril: 20 mg/zi

Page 387: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Analgezice morfinice

• Analgezice = substanţe medicamentoase care au capacitatea de a diminua sau a suprima durerea

• Acţionează deprimant la nivelul SNC asupra căilor de conducere şi centrilor de integrare adurerii din scoarţa cerebrală

• Sunt medicamente simptomatice, efectul lor este trecător, durerea revine dacă se menţine cauza de producere

Page 388: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

MorfinaMorphini hydrochloridum FR X

Ciclurile A,B,C = fenantrenul parţial hidrogenat

Ciclurile C,D octo-dihidro-izochinolina

D = piridina

E = dihidrofuran

5R,6S,9R,13S,14R , morfina naturală = levogiră

Page 389: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Morfina- acţiuni

• Acţiune analgezică– Creşte pragul percepţiei dureroase– Înlătură caracterul de suferinţă al durerii, aceasta devine suportabilă

• Efect sedativ şi anxiolitic la pacienţii cu agitaţie şi anxietate• Deprimă respiraţia la doze terapeutice• Antitusiv central• Acţiune spastică asupra musculaturii netede• Produce mioză• Produce constipaţie• Creşte presiune biliară

Page 390: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Morfina- metabolizare

absorbită rapid după administrarea parenterală (i.m. sau s.c.) sau inhalatorie (pulbere)

administrarea orală→ prim pasaj hepatic BD: 20-30%

legare de proteinele plasmatice în proporţie de 35%

T1/2: 2-3 ore.

Page 391: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Morfina-indicaţii

• Dureri acute severe: • infarct miocardic acut• edem pulmonar acut• dureri post-operatorii, dureri post-traumatice• arsuri

• Dureri cronice:• Neoplasm• tabes

• Pre-anestezie

Page 392: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Morfina- R.a., CI

• R.a.:– Deprimare respiratorie– Constipaţie– Greaţa– Mioza– Toleranţa şi dependenţa.

• CI:– reducere a funcţiei respiratorii (emfizem, cord pulmonar cronic, astm), – insuficienţa hepatică severă (aceasta prelungeşte efectul şi creşte

toxicitatea morfinei)– travaliu (poate provoca asfixia nou-născuţilor)– traumatisme craniene (deprimă respiraţia şi creşte presiunea LCR),

hipertrofie de prostată (produce retenţie de urină)– abdomen acut (maschează evoluţia)

Page 393: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Morfina: forme farmaceutice

– preparate parenterale (fiole a 2, 8, 10, 15, 20, mg/ml)– comprimate 10 şi 20 mg– comprimate cu eliberare prelungită 10, 30, 60, 100,

200 mg– soluţie buvabilă 20 mg/ml – supozitoare 5,10, 20, 30 mg – spray nazal (studii clinice)

MSI Continus, Sevredol, Vental retard

Page 394: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi de semisinteză şi sinteză ai morfinei

• A. Semisinteză– Derivatizarea grupărilor funcţionale ale morfinei (OH

fenolic, alcoolic, dubla legătură 7-8)– Extensie moleculară (grupare OH în poziţia 14,

substituirea N din nucleul D)

• B. Sinteză– Simplificarea moleculară– Rigidizarea moleculară

Page 395: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

A.1. Gruparea OH fenolică

• scădere accentuată a afinităţii de legare faţă de receptori

• Codeina:– metabolizare hepatică

(10% din cantitatea de codeină) prin O-demetilare, rezultând

morfina

RO

O

N

CH3HO H

Activitatea analgezicã

3-AcetilmorfinaEtilmorfinaCodeinaR = CH3

R = C2H5

R = COCH3

Indicaţii:

antitusiv: comprimate a 15 mg

analgezic: combinaţii cu analgezice din alte clase farmacologice (AINS):

paracetamol 500mg-codeină fosfat 30 mg; ibuprofen 200 mg-codeină fosfat 12,8 mg; acid acetilsalicilic 200 mg-paracetamol 200 mg-cafeină anhidră 25 mg-codeină fosfat 10 mg

Page 396: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

2. Gruparea alcoolică din poziţia 6

• Compuşi mai lipofili• traversează mai uşor

bariera hematoencefalică (BHE)

• Produc un efect analgezic mai puternic

• reacţii adverse precum şi risc de toleranţă şi dependenţă mai mari decât ale morfinei

CH3

C2H5

COCH3

Heterocodeina 5x > Morfina

6-Etilmorfina > Morfina6-Acetilmorfina

Activitatea analgezicã

R

H

HO

O

N

CH3RO

R =R =

=

4x > Morfina

Page 397: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

3. Dubla legătură din poziţia 7-8

• Dihidrocodeina– potenţă situată între cea a

morfinei şi a codeinei– analgezic

– comprimate cu eliberare

prelungită de 60, 90 şi 120 mg DHC Continus

R = H DihidromorfinaR = CH3 Dihidrocodeina

RO

HO

O

N

CH3H

Page 398: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

3. Dubla legătură din poziţia 7-8 Gruparea alcoolică din poziţia 6

• Hidromorfona – agonist μ 8x>morfină– Durată mai scurtă de acţiune– utilizată injectabil sau sub formă de

comprimate cu eliberare prelungită 8 mg

• Hidrocodona este utilizată oral ca antitusiv sau ca analgezic. – Poate fi utilizată în combinaţie cu

alte analgezice, cum ar fi paracetamol (2,5, 5, 7,5, 10 mg + 500 mg paracetamol) sau ibuprofen (7,5 mg + 200 mg ibuprofen)

H

RO

O

N

CH3O

R = H HidromorfonaR = CH3 Hidrocodona

Page 399: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

a. Compuşii 14 hidroxilaţi • Oximorfona

– agonist μ 10x>morfină– utilizată injectabil fiole 1 mg (i.m., s.c.,

i.v) sau sub formă de supozitoare 5 mg

• Oxicodona – biodisponibilitate orală bună – utilizată ca analgezic sub formă de

comprimate cu eliberare prelungită a 10, 20, 40, 80 mg sau în asociere cu analgezice de tipul paracetamolui, acidului acetilsalicilic sau ibuprofenului

Oxycontin

R = H OximorfonaR = CH3 Oxicodona

RO

O

N

CH3OH

O

Page 400: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

b. Compuşii N alchilaţi

HO

HO

OH

N

Nalorfina Nalbufina

HO

HO

OOH

N

efect antagonist-agonistAgonist k, antagonist μ

Nalorfina:Analgezic slab (nu se valorifică)Antagonizează efectele morfinei în intoxicaţia acutăIndicaţii:

Antidot în intoxicaţia acută cu morfină şi alte opiaceeFiole 5 mg (i.v., i.m., s.c.) Nalorphine

NalbufinaUtilizat ca analgezic: fiole 10, 20 mg Nalbuphine

disforieDeprimare respiratorie scăzută

Page 401: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

2. Compuşii N alchilaţi

HO

OOH

N

O

HO

OOH

N

O

Naloxona Naltrexona

Efect antagonist: blocarea competitivă a receptorilor opioziNaloxona:

antidot în cazul intoxicaţiilor cu opioideDeprimarea respiratorie la nou-născut (administrarea în vena ombilicală)Fiole 0,4 mg/ml Narcan, Nexodal

NaltrexonaAntagonist mai eficientUtilizat p.o., bine absorbit şi toleratTratamentul dependenţei la morfină şi morfinomimetice, alcoolComprimate 50 mg Revia

Page 402: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

B. Simplificarea moleculară1. Înlăturarea ciclului E (morfinani)

H

HO

O

N

CH3HO

Butorfanolul

OH

N

HO

H

N CH3

HO

LevorfanolH

N CH3

H3CO

Levometorfanul

de 5 Xmai activ decât morfina.

Avantaj:metabolizarea hepatică mai redusă →timp de acţiune mai mare (7 ore)

efect redus al primului pasaj hepatic

! R.a.

Agonist-antagonist

utilizat parenteral (fiole 2mg/ml) ca analgezic şi în terapia migrenei sub forma de spray intranazal (10 mg/ml)

Moradol

Page 403: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

2. Înlăturarea ciclurilor C şi E (benzomorfani)

H

HO

O

N

CH3HO

HO

NH

H3C

CH3H

CH3

CH3

Pentazocina

Pentazocina

Agonist parţial k-antagonist parţial μ

risc de dependenţă mai scăzut

utilizată parenteral (fiole a 30 mg) sau oral (comprimate a 50 mg) ca analgezic şi ca medicaţie preanestezică sau preoperatorie

Fortral, Saldoren, Fortwin

Page 404: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

3. Înlăturarea ciclurilor B,C,E (fenil-piperidine)

H

HO

O

N

CH3HONCH5C2O

OCH3

Petidina

OH

NCH5C2

OCH3

Ketobemidona

NO

CH3C

O

H5C2

H3C

sauprodina

Page 405: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Petidina

H3C NCH2

CH2 CH2

CH2

Cl

Cl

azotiperitã

CH2

C N

NaNH2

- 2 HCl

N

C N

CH3

O CH2CH3

N

C

O

CH3

N

COOH

CH3

H2O/H+

SOCl2

N

C

CH3

O

Cl

fenil-aceto-nitril

C2H5 OH

Petidina

analgezic mai slab decât morfina

instalarea mai rapidă a efectului şi durata scurtă de acţiune datorită metabolizării rapide (ester)

Nor-petidina = activă, potenţează toxicitatea la nivel SNC (efecte halucinogene, convulsii)

efectul constipant este redus, nu are efect antitusiv şi nu modifică contracţiile uterine în timpul travaliului

Indicaţii: Analgezie obstetricală Preanestezie Dureri acute Fiole sol. injectabilă 5% Mialgin

Page 406: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anilido-piperidine

• 100x mai activ decât morfina• nu prezintă grupare fenolică, este foarte

lipofil traversează uşor BHE• Efect rapid şi de scurtă durată (40 minute

după administrarea parenterală)

• utilizat în anestezia generală şi neuroleptanalgezie, în preparate parenterale (fiole 0,05 mg/ml)

• analgezic – plasturi transdermici (25, 50, 75, 100

μg/oră)– spay nazal (50, 100 μg/doză)– comprimate bucale (100, 200, 400 μg)

N

H

N

O

CH3

Fentanil

Durogesic, Dolforin, Effentora

Page 407: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Anilido-piperidine

N

R'

N

O

CH3R

S

R' = CH2OCH3

Sufentanil

R = C OCH3

O

C OCH3

O

R' =

Remifentanil

Analgezie

NeuroleptanalgezieSoluţie injectabilă 5 μg/ml

Sulfentanil

Liofilizat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă 1, 2, 5 mg

Utiva

Page 408: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

4. Înlăturarea ciclurilor B,C,D, şi E

NCOH5C2

CH3

CH3H5C

Metadona

NCH5C2O

OCH3

Petidina

CH C N Cl CH CH2

CH3

NCH3

CH3C

C

CH2

N

CH

CH3

NCH3

CH3

difenil-acetonitril

N-(2-cloropropil)-dimetilamina

C2H5MgBrC

C

CH2 CH

CH3

NCH3

CH3

C2H5

NMgBrH2O

CH3

CC

CH2 CH

CH2

O

N

CH3

CH3

CH3

Metadona

Page 409: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Metadona

• agonist morfinic μ, k şi δ. – izomerul R are potenţa analgezică de 10 ori mai mare decât izomerul S,

ce prezintă efect antitusiv. • efect analgezic, efect antitusiv• proprietăţi euforizante slabe• efect mai lung decât al morfinei

– la administrarea repetată, durata analgeziei creşte datorită acumulării în ţesuturi (inclusiv în creier) şi epurării lent

• determină apariţia sindromului de dependenţă, care evoluează mai lent decât în cazul morfinei

• Indicată pentru substituirea morfinei sau a altor opioide, în vederea evitării sindromului de abstinenţă grav

• comprimate a 2,5, 5, 20 mg, soluţie buvabilă Sintalgon

Page 410: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Tramadol

• agonist neselectiv al receptorilor opioizi μ, δ, si κ

– afinitate crescută pentru receptorul μ• inhibă recaptarea neuronală a

norepinefrinei• stimulează eliberarea de serotonină• nu deprimă respiraţia, la dozele

analgezice

• Indicaţii:– Analgezic

• preparate parenterale (fiole a 50 mg/ml) • orale (comprimate a 50 mg, comprimate

cu eliberare prelungită a 100, 200, 300 mg, soluţie orală 100 mg/ml)

• Se poate asocia şi cu analgezice din clasa AINS:

tramadol 37,5 mg –paracetamol 325 mg

HO

OCH3

CH2 NCH3

CH3

Tramadol

OH

CHH2C

CH3

CH

CH3

CH2 N CH3

CH3

Tapentadol

potenţial analgezic superior tramadolului

comprimate cu cedare prelungită a 50, 75, 100 mg.

Page 411: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

IV. Rigidizarea moleculară

HO

H3CO

O

N

CH3

H

C H

OHH3CC3H7

Etorfina

HO

O

N

CH3HO H

Morfina

HO

H3CO

O

N

CH2

H

C HH3C OH

CH3C CH3

CH3

Buprenorfina

10000 mai activă decât morfinaAgonist pur pe toate tipurile de receptori opiaceiÎn practică se utilizează doar pentru imobilizarea animalelor mari.

! R.a. numeroase

agonist/antagonist,

Page 412: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Buprenorfina

• Analgezic opioid cu proprietăţi parţial agoniste μ, k, antagonist δ

• Puterea analgezică de 30 x > M, durata 6-8 ore

• Indicaţii:– Analgezic– Tratamentul dependenţei de opioide

• Potenţial redus de producere a dependenţei– Reacţii adverse: ameţeli, greaţă, vomă, transpiraţii, somnolenţă, – Deprimare respiratorie

- comprimate sublinguale 0,2 mg -fiole 0,3 mg mg/ml (i.v., i.m., s.c.)Asociere cu naloxona (2 mg +0,5 mg, 8 mg+2 mg) Suboxone

Page 413: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AINS1. Anilide

2.Pirazolone3. Derivaţi ai acidului salicilic

4. Derivaţi ai acidului fenil-acetic şi heteroaril-acetic5. Derivaţi ai acidului fenil-propionic şi heteroaril-propionic

6. Derivaţi ai acidului fenamic7. Acizi enoli

8. Compuşi cu structură non-acidă9. Compuşi cu structură bazică

10. Coxibi

Page 414: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AINS

• Grup heterogen de compuşi– Structură chimică diferită– Efecte farmacologice şi reacţii adverse

asemănătoare

• Prototipul:aspirina

Aspirin-like

Page 415: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Indicaţii• Artrita reumatoidă• Osteoartrita• Artropatii de natură inflamatorie

– Spondilita anchilozantă

• Guta acută• Dismenoree• Cefalee, migrenă• Durerea post-operatorie• Durerea de natură inflamatorie• Durerea din colici• Febra

Page 416: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Principalale efecte secundare ale terapiei cu AINS

• Gastro-intestinale– Indigestie (greţuri, vomă, dispepsii)– Reflux gastro-esofagian– Ulcer peptic– Ulcere ale intestinului subţire şi gros– Hemoragii gastrointestinale şi perforaţii

• Mecanism:– Iritativ direct

– Inhibarea PG cu rol în protecţia gastrică

Page 417: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Principalale efecte secundare ale terapiei cu AINS

• Renale– Nefrită interstiţială– Insuficienţă renală acută

• Retenţie de sodiu şi apă

• HTA

• Hepatice– Creşterea temporară a transaminazelor– Tulburări hepatocelulare– Colestază uşoară

Page 418: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Principalale efecte secundare ale terapiei cu AINS

Respiratorii– Rinite– Pneumonii– Bronhospasm

Cutanate

– Fotosensibilizare– Prurit, urticarie– Eritem polimorf– Edem angio-neurotic

Page 419: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Principalale efecte secundare ale terapiei cu AINS

• Hematologice– Trombocitopenie– Anemie hemolitică– Agranulocitoză– Anemie aplastică– Neutropenie

• La nivel SNC– Migrenă– Tulburări auditive– Ameţeli, greaţă– Simptome de meningită aseptică

Page 420: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Clasificarea AINS• Analgezice-antipiretice fără efecte antiinflamatoare

– 1. Anilide– 2.Pirazolone

• Analgezice-antipiretice cu efecte antiinflamatoare moderate– 3. Derivaţi ai acidului salicilic

• AINS - antiinflamatoare nesteroidiene, analgezice, antipiretice– 4. Derivaţi ai acidului fenil-acetic şi heteroaril-acetic– 5. Derivaţi ai acidului fenil-propionic şi heteroaril-propionic– 6. Derivaţi ai acidului fenamic– 7. Acizi enoli– 8. Compuşi cu structură non-acidă– 9. Compuşi cu structură bazică– 10. Coxibi

Page 421: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

1. Anilide NHCOCH3

NHCOCH3

OC2H5

NHCOCH3

OH

Acetanilida Fenacetina ParacetamolAcetaminofen

1886 – Antifebrin

-Methemoglobinemie

- retrasă din uz-

1887- durată mai lungă de acţiune

Retrasă din uz datorită methemoglobinemiei şi nefrotoxicităţii

1893

Mai puţin utilizat până în 1950

Metabolitul activ al acetanilidei şi fenacetinei

Singurul rămas în terapie

ANA, ANT

Page 422: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Sinteza paracetamolului

NO2

H2

- H2O

NH OHtranspoziţie

H2SO4

NH2

OHnitro-benzen

(CH3 CO)2O

NH

O

C

C

CH3

CH3

O

O

+ H2O

- CH3COOH

NH

OH

C CH3

O

Paracetamol

Page 423: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Metabolizarea

anilidelor

NHCOCH3

S CH2

OH CH COOH

NHCOCH3

NHCOCH3

glutation

OH

NHCOCH3

proteinehepatice

OH

N-acetil-cisteinã

glutation

proteine hepatice

N-acetil-imino-chinonã metabolit toxic

N

OH

COCH3HO

hepatotoxic

methemoglobinemieanemie hemoliticã

N

OC2H5

COCH3HO

NH2

OC2H5

NCOCH3

Omethemoglobinemieanemie hemoliticã

NH2

SulfatGlucuronid

ParacetamolAcetaminofen

FenacetinaAcetanilida

NHCOCH3

OH

NHCOCH3

OC2H5

NHCOCH3

Page 424: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Paracetamol• Indicaţii

– febră, – dureri diverse (singur sau asociat)

• Forme farmaceutice– Comprimate a 500 mg, 1 g– Comprimate efervescente a 500 mg– Comprimate masticale 80 mg– Sirop, suspensie sau soluţie orală 120 mg/5 ml, 200 mg/5 ml,

250 mg/5 ml, – Pulbere efervescentă 80 mg, 150 mg– Supozitoare a 80 mg, 125mg, 250mg, 500mg– Soluţie perfuzabilă a 10mg/ml

Page 425: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Paracetamol-asocieri• Asocieri

– Cafeină– Cafeină şi codeină– Acid ascorbic şi codeină– Clorfeniramin– Clorfeniramin şi pseudoefedrină– Clorfeniramin, acid ascorbic şi cafeină– Feniramin şi acid ascorbic– Fenilefrină– Acid ascorbic– Guaifenezină şi cafeină– Guaifenezină şi fenilefrină– Dextrometorfan şi prometazină– Propifenazonă şi cafeină– Codeină şi drotaverină – Detrometorfan, doxilamină, efedrină– Fenilefrină, terpin hidrat, acid ascorbic

Page 426: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

2. Pirazolin-one

(retrasã din uz)

NN

O

CH3

H3C

R4

R4: NCH3

CH3

Aminofenazona

CHCH3

CH3PROPIFENAZONA

NCH3

CH2 SO3Na

METAMIZOL SODIC

Page 427: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Propifenazona• Analgezic, antipiretic• INDICAŢII

– dureri uşoare şi medii: cefalee, nevralgii dentare, dismenoree,

• Reacţii adverse– erupţii cutanate, leucopenie, anemie hemolitică

• Forme farmaceutice– capsule 20, 100, 300 mg– supozitoare

• Asocieri cu:– Paracetamol şi Cofeină (Saridon)– Papaverină, Atropină şi Fenobarbital (Lizadon P)

Page 428: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Metamizol sodic• Analgezic

– mai eficient în dureri somatice localizate şi superficiale– mai puţin eficient în durerile viscerale, profunde şi

generalizate• Antipiretic• Antispastic musculotrop intens

• Indicaţii– Dureri intense postoperatorii, post-traumatice– Dureri dentare– Dureri de cauză tumorală– Dureri reumatice– Spasme musculare de tip colici

Page 429: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

METAMIZOL-NaDIPYRONE

C C

C N

N

O

CH3

C6H5

CH3

NH2CNaO3S

CH3

HO-CH2-SO3NaH3O

C C

C N

N

O

CH3

C6H5

CH3

HNH3CC C

C N

N

O

CH3

C6H5

CH3

N

CH3

(CH3-O)2SO2

C C

C N

N

O

CH3

C6H5

CH3

NC6H5-CHO

4-amino-antipirina

C C

C N

N

O

CH3

C6H5

CH3

H2NH2

4-nitroso-antipirina

C C

C N

N

O

CH3

C6H5

CH3

ON

HNO2/H+

(ANTIPIRINA)

KNORR (1883) FENAZONA

fenilhidrazina

HC C

C N

N

O

CH3

C6H5

CH3

HI

CH3I

HC C

C NH

N

O

CH3

C6H5

C2H5OH

H2O2H

H

N

N

C6H5

CH

C

OC2H5

O

C CH3

OH

ester acetil-acetic

CH2

C

OC2H5

O

C

O

CH3

HCH5C6

H2O

HCH5C6

Page 430: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Metamizol sodic• Reacţii adverse:

– Agranulocitoză, anemie, trombopenie– Reacţii alergice cutanate

• ! Retras din uz în SUA şi multe ţări europene• ! La noi : cel mai vândut OTC (oct. 2005-sept. 2006) – 8,81 mil € (cotă de piaţă

de 3,7%)

• Forme farmaceutice• Comprimate 500 mg• Fiole sol 50%, i.m., i.v.• Supozitoare 300 mg, 1 g• Sirop 50 mg/ml

• Asocieri cu:– Butilscopolamina (Scobutil compus- sup. şi fiole)– Pitofenona şi Fenpipramida (Piafen – compr., fiole. sup.)– Cofeină şi Drotaverină (Quarelin compr)

(No-Spa forte fiole)

Page 431: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

3. Salicilaţi

COOH

OH

COONa

OH

COOC6H5

OH

COOH

OCOCH3

Acid salicilic Salicilat de sodiu Salicilat de fenil Acid acetilsalicilic

Obţinut în 1828 din salicină

Sintetizat în 1860

1875

-Antipiretic

-antireumatic

1886

Sintetizat în 1853

Utilizat din 1899

Page 432: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Acidul salicilic• Acţiune:

– ANA– ANT– AI

– Antiseptic– Antimicotic– Keratolitic

– AI

COOH

OH

Iritant, toxic la administrare pe cale orală

Administrare topică

Saliform ung. (+ salicilat de metil)

Mobilat cremă, gel ( + extract de suprarenală, glicozaminoglicani)

Page 433: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

RSA salicilaţi

COOH

OH

Acid salicilic

Efectele adverse GI

Derivatizarea în amidă (salicilamidă)

Efect ANA

Nu AI

Poziţiile m, p anulează activitatea AI

Substituirea cu halogen a nucleului aromatic creşte activitatea şi toxicitatea

Substituirea în 5 cu nuclee aromatice creşte activitatea

Page 434: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi ai acidului salicilic

DiflunisalSalicilat de colinã

Salicilat de magneziuTiosalicilat de sodiuSalicilat de sodiu

Salsalat SalicilamidaAcid acetilsalicilic

COOH

OHF

F

N CH2

H3C

H3CH3C

CH2 OH

COO

OH

1/2Mg2+COO

OH

COONa

SH

COONa

OH

C

OH

O

O

COOH

C

OH

O

NH2

COOH

O C CH3

O

Page 435: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Metabolizare salicilaţi

Acid salicilic

COOH

OH

COO Me

OH

COOH

OCOCH3

COOR

OH

Sãruri ale acidului salicilicAcidul acetilsalicilic

Esteri

COOH

OH

HO

Acid gentisic

COOH

OH

HO OH

COOH

OH

OH

COOGlu

OH

COOH

OGlu

Page 436: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

I. Esteri ai acidului salicilica. Acidul acetilsalicilic

• Acţiune– Analgezică: apare la o doză de 500 mg, după 30’ şi

durează 3-6 ore; se administrează 4x500 mg/zi– Antipiretică, după 500 mg, efectul apare în 30’ şi este

maxim după 3 ore– Antiinflamatoare, la doze superioare: 3-6 g/zi– Antiagregantă plachetară, la doze mici: 50-100-350 mg/zi

COOH

O C CH3

O

Page 437: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Sinteza acidului acetilsalicilic

COOH

OH (H3C CO)2O

COOH

O C CH3

OH3C COOH

COOH

OH

H3C C

O

Cl

COOH

O C CH3

OHCl

Page 438: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Acidul acetilsalicilic• Forme farmaceutice

– Comprimate 50 mg, 75 mg, 100 mg, 300 mg, 325 mg, 500 mg– Comprimate efervescente 324 mg– Comprimate masticabile 500 mg

• Asocieri cu:– Paracetamol, cofeină, clorfeniramin– Cofeină, clorfeniramin– Paracetamol, cofeină– Codeină, paracetamol, cofeină– Acid ascorbic– Pseudoefedrină– Cu antiagregante plachetare: DIPIRIDAMOL

• Aspirina tamponată• Asociere cu carbonat de calciu, oxid de magneziu, gluconat

de calciu, hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu

Page 439: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi ai acidului acetilsalicilic

C

O C CH3

O

O

O NHCOCH3

Benorilat

C

O C CH3

O

O

O H3N (CH2)4 CH COOH

NH2

Acetilsalicilat de lizinã

C

O C CH3

O

O

O Ca2+ Mg2+1/2

Acetilsalicilat de calciu sau magneziu

soluţii injectabile Aspegic flac pentru sol. inj.pulbere pentru preparare de soluţii buvabile 100 mg, 500 mg, 1000 mg

Pulbere pentru soluţie buvabilă 2 g Salipran

Page 440: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

I. Esteri ai acidului salicilicb. Salsalat

• Dimer al acidului salicilic• Se absoarbe la nivelul intestinului subţire unde este

parţial hidrolizat la 2 molecule de acid salicilic• Este mai bine tolerat gastric decât aspirina

• Forme farmaceutice: comprimate 500 mg, 750 mg

• Studii recente investighează oportunitatea utilizării salsalatului în tratamentul diabetului de tip 2

C

OH

O

O

COOH

Page 441: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

II. Amide ale acidului salicilic

C

OH

NH2

O

SALICILAMIDA - FR X

C

OC2H5

NH2

O

ETENZAMIDA

Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare mai slabe decât aspirinaToleranţă mai bună

Indicate la pacienţii care nu pot utiliza ceilalţi derivaţi ai acidului salicilicSe pot asocia cu alte analgezice şi antipiretice

Preparate farmaceutice–gel (salicilamidă + acetat de dexametazonă, salicilat de

glicol, nicotinat de metil) Percutalgin - pudră pentru soluţie orală: salicilamidă, cafeină, aspirină

Page 442: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

III. Săruri ale acidului salicilic

• Salicilatul de sodiu

COOH

OH

COONa

OHNaHCO3

Na2CO3

Introdus în terapie în 1875

Primul AI în tratamentul PR oral şi injectabil

Colebil cpr (+ metenamină, extract de bilă bovină şi ulei de mentă)

Page 443: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

III. Săruri ale acidului salicilic

• Salicilatul de colină– Analgezic şi antiinflamator– Indicat în preparate pentru tratament local:

• Inflamaţii ale mucoasei bucale şi faringelui• Stomatite• Gingivite• Periodontite• Inflamaţii auriculare

– Preparate farmaceutice• CHOLINEX – comprimate pentru supt 150 mg• PANSORAL – gel bucal (+clorură de cetalconiu)

– picături auriculare

Page 444: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

III. Săruri ale acidului salicilic

Salicilatul de magneziu– În combinaţie cu salicilatul de colină: Trisalat (colină-

magneziu trisalicilat)– Cpr. 500 (293 salicilat de colină + 362 salicilat de Mg

pt 500 mg salicilat), 750, 1000 mg– Sol. buvabilă 500 mg/5 ml

Tiosalicilatul de sodiu Se utilizează injectabil: fiole 50 mg/ml (i.m.) Indicaţii: febra de tip reumatic, guta acută

Page 445: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DIFLUNISAL• Analgezic • Antiinflamator• Uricozuric

– Durată lungă de acţiune→12 ore (stabilitate metabolică)

– Administrare: doză unică zilnică, 250 mg

• Efectul analgezic apare în ~ 1 h• Efecte adverse mai puţine faţă de aspirină• Forme farmaceutice:

– DOLOBID comprimate 250, 500 mg

F

F

COOH

OH

Page 446: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

4. Derivaţi ai acidului aril (heteroaril) acetic Indometacin

O

N

H3CO CH2

CH3

COOH

CCl Cl

N

H3CO CH2

CH3

COOH

CO

Cis Trans

N

H3CO CH2

CH3

COOH

C

Cl

O

2-{1-[(4-clorofenil)carbonil]-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il}acetic acid

Page 447: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Indometacin

N

H3CO CH2

CH3

COOH

C

Cl

O

Acţiune:AntiinflamatorAnalgezicAntipireticAntiagregant plachetar

Reacţii adverse: frecvente, manifestări variateGI: dispepsii, diaree, ulceraţii GISNC: cefalee, vertij, astenie, convulsii, confuzie mintală, somnolenţăTinitusHematurie, sindrom nefroticEdeme, HTAReacţii alergice cutanateForme farmaceutice:

Capsule 25, 50 mgSupozitoare 50, 100 mgUnguent 4%, Gel 1%, 2%,Soluţie oftalmică 0,1 %: INDOCOLLYR

Page 448: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi ai indometacinului• ACEMETACIN: ester al indometacinului cu acid

glicolic→Pro-drug

– Efecte secundare mai puţine– Forme farmaceutice:

• capsule 60 mg • capsule retard 90 mgRantudil

Page 449: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi ai acidului heteroaril aceticSulindac (SINDAC 200 mg)

CH2

CH2OH

F COO

H

Glu

S CH3O

CH2

CH2OH

F COOH

H

S CH3O

CH2

CH3

F COOH

H

S CH3

5

3

21

CH2

CH3

F

H

S

COOH

CH3O

E

1 2

3

5

S CH3O

CH2

CH3

F COOH

H

Z

Acid {(1Z)-5-fluoro-2-metil-1-[4-(metillsulfinil)benzilidene]-1H-

inden-3-il}acetic

CH2

CH3

F COOH

H

S CH3O

OS CH3O

O

CH2

CH3

F COO

H

Glu

Metabolit activ

Page 450: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi ai acidului heteroaril acetic

Etodolac

Enantiomerul S este de 4,4 ori mai activ decât cel R

Acţiune:

– analgezică

– antipiretică

– antiagregantă plachetară

FEBRET – capsule 200 mg, 300 mg

EDOLAR – comprimate 200 mg

C2H5

NO

CH2

CH3

COOHH

2-[(1RS)-1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4,b]-indol-1-il]acetic acid.

Page 451: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi ai acidului heteroaril acetic

Diclofenac sodic

CH2

NH

COO

ClCl

Na

1. Inhibarea cox2. Inhibarea lox 3. Inhibarea eliberării de acid arahidonic

şi stimularea recaptării acestiua

Acid 2-[2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil]acetic

Page 452: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

COOH

Cl

Cl

Cl

H2NKOH

Cu

COOH

ClClNH

LiAlH4

ClClNH

CH2 OH

1)SOCl2

2)NaCN

CH2 C N

ClClNH

NaOH

ClClNH

CH2 COONa

Diclofenac sodic

acid orto-clor-benzoic dicloroanilina

Page 453: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Diclofenac sodic

AcţiuneAnalgezicăAntiinflamatoareAntiagregantă plachetarăAntipiretică

Page 454: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Diclofenac sodic• Forme farmaceutice:

• Comprimate cu eliberare imediată şi prelungită (retard), 25, 50, 100 mg

• Capsule cu eliberare pelungită 75 mg

• Comprimate gastrorezistente 50 mg

• Supozitoare 12,5, 25, 50, 100, 120 mg

• Soluţie injectabilă

• Gel 1%, 5%

• Spumă cutanată 30 mg/g

• Soluţie oftalmică 0,1%

• Apă de gură 0,074mg/100 ml

Page 455: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Diclofenac sodic• Asocieri

– Diclofenac 50 mg + Misoprostol 200 μg

ARTHROTEC comprimate– Diclofenac 50 mg + Paracetamol 500 mg

ACECLOFEN comprimate– Diclofenac 75 mg + Orfenadrină citrat 30 mg

NEODOLPASSE sol. perfuzabilă– Diclofenac 75 mg + Lidocaină clorhidrat 200 mg

DICLO VON CT fiole– Diclofenac 50 mg + Tiamină 50 mg + Piridoxină 50 mg +

Ciancobalamină 0,25 mg

DOLO NEUROBION, drajeuri Diclofenac 10 mg + heparină 1000 UI

Antiflebitic cremă

Page 456: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Diclofenac

• Sarea de potasiu:– acţiune mai rapidă– efect imediat– preferată în durerea acută, dismenoreea primară

• Sarea cu deanol:

TRATUL: capsule enterosolubile, fiole, supozitoare

• Reacţii adverse: mai puţine, mai puţin intense

(CH3)2N CH2

H

CH2 OH

Page 457: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi ai diclofenaculuiAceclofenac

CH2

NH

COO

ClCl

CH2 C OH

O

Eficacitate, complianţă, siguranţă superioare,datorită grupării esterice din structură

Forme farmaceutice:Comprimate filmate 100 mg AFLAMIL

Page 458: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi ai acidului propionic

N O

CH COOH

CH3

Pranoprofen

Suprofen

S

O

CH COOH

CH3

C

O

Oxaprozin

N

O CH2CH2COOH

Fenoprofen

CH COOH

CH3

Ketorolac

C

ON

COOH

Naproxen

CH COOH

CH3

H3CO

Flurbiprofen

CH

F

COOH

CH3

KetoprofenIbuprofen

C

O CH COOH

CH3CHH2C COOH

CH3

HC

H3C

H3C

Page 459: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi ai acidului propionic

CHH2C COOH

CH3

HC

H3C

H3CIbuprofen

Acid (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propionic

AcţiuniAnalgezic eficient şi rapidAntiinflamator Antipiretic

Izomerul S+ activ

Page 460: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

CH COOH

CH3

iso-Bu-Cl amestec de izomeri

CH2HC

H3C

H3C

CH2O, HCl

ZnCl2CH2HC

H3C

H3C

CH2 ClNaCN

CH2HC

H3C

H3C

CH2 C N CH3INaNH2

CH2HC

H3C

H3C

CH C N

CH3

NaOHCH2HC

H3C

H3C

CH COONa

CH3

HClCH2HC

H3C

H3C

CH COOH

CH3

Ibuprofen (+)-

isobutil-benzen

Sinteza ibuprofenului

Page 461: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Ibuprofen-metabolizare

Page 462: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Ibuprofen

• Forme farmaceutice– Comprimate, drajeuri, capsule 200, 400, 600,

800 mg– Capsule cu eliberare prelungită 300 mg– Comprimate orodispersbile 100 mg– Suspensie orală, sirop– Comprimate efervescente– Supozitoare 125 mg– Unguent 50 mg/g

Page 463: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Ibuprofen

• Asocieri:– + pseudoefedrină 30 mg– + codeină 12,8 mg

• Săruri cu lizina, trometamol• Soluţie injectabilă 5, 10 mg/ml (tratam. ductus

arteriosa la prematuri)

• Izomerul S+ activ• Seractil 200, 300, 400 mg

Page 464: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Ketoprofen

CH COOH

CH3

C

O

Acid (RS)-2-(3-benzoilfenil)propionic

Forme farmaceutice:capsule 50 mgcomprimate filmate 100 mgcapsule cu eliberare prelungită (SR) 100, 200 mggranule pentru soluţie oralăsupozitoare 100 mggel 2,5%spumă cutanată 15%aerosol cutanat 5% sol. inj./perf. 160 mg/2ml: sarea cu lizină: ARTROSILENE: efect analgezic rapid şi puternic

CH COOH

CH3

C

O

Acid (2S)-2-[3-(benzoil)fenil] propionic

Tador comprimate 25 mg

sol. inj./perf.50 mg/2ml

Sare cu trometamol

Page 465: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi ai acidului propionic

CH

F

COOH

CH3CH COOH

CH3

O

Acid 2-(3-fenoxifenil)propionic

Sare de calciu (mai puţin higroscopică decât cea de sodiu)

capsule 200, 300 mg

comprimate 600 mg

Nalfon

Fenoprofen Flurbiprofen

Acid (RS)-2-(2-fluorobifenil-4-il)propionic

AnalgezicAntipireticAntiinflamator comparabil cu AIS (corticosteroizi)Antiagregant plachetarInhibă atât ciclooxigenaza cât şi lipooxigenazaFROBEN comprimate filmate a 50, 100 şi 200mgSTREPSILS intensiv a 8.75mgOCUFEN sol oftalmică 0,03% flurbiprofen sodicROPION sol injectabilă 10 mg/ml (flurbiprofen axetil)

Page 466: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Naproxen

Acid (+)(S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propionic

H3CO

CH COOH

CH3

Se utilizează izomerul S(+) cu efecte AI superioare ibuprofenuluiEfecte analgezice foarte bune (antinociceptiv)

400 mg naproxen ~75-150 mg petidină >325 mg aspirină+ 30 mg codeinăDurata efectelor mare T1/2 = 10-14 ore

Comprimate 250, 375, 500 mgComprimate cu cedare prelungită 375, 500 mgSupozitoare 500mgSuspensie orală 125mg/ml

Naproxen sodic comprimate 220 mg + pseudoefedrină clorhidrat 120 mg 500 mg +sumatriptan succinat 85 mg (Trexima)

Page 467: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi ai acidului propionic utilizaţi în oftalmologie

N O

CH COOH

CH3

PranoprofenSuprofen

SCH COOH

CH3

C

O

Acid 2-(5H-cromeno[2,3-b]piridin-7-il) propionic

Pranoflog colir 1 mg/ml

Acid (RS)-2-[4-(2-tienilcarbonil)fenil]propionic

Profenal colir 10 mg/ml

Page 468: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Ketorolac

C

ON

COOH

(R,S)

AINS cu efect analgezic bun – 30 mg=12 mg M~30 mg PentazocinăCondiţionat sub formă de racemic dar S (-) are efecte mai puternice şi toxicitate mai redusă

Acid (±)-5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirolidine-1-carboxilic

comprimate 10mgfiole a 30mg/1mlcolir 5 mg/ml Sare cu trometamol

Page 469: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Oxaprozin

N

O CH2CH2COOH

Acid 3-(4,5-difenil-1,3-oxazol-2-il) propionic

Efect rapid şi de lungă durată (T1/2 24-50h)

Comprimate 600 mg Dayrun

Sare de potasiu cpr 600 mg(678 mg)

Page 470: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

6. Derivaţi de acid fenamic

ACID NIFLUMIC R=H

MORNIFLUMAT R= N OCH2CH2

COOH

NH

CH3

CH3

ACID MEFENAMIC

N

COOR

NH

CF3

COOH

NH

Cl

CH3

Cl

ACID MECLOFENAMIC

COOH

NH

CH3

Cl

ACID TOLFENAMIC

COOH

NH

CF3

ACID FLUFENAMIC

COO

NH

CF3

(CH2)2 O (CH2)2OH

ETOFENAMAT

Page 471: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Acidul Mefenamic

Analgezic superior aspirinei250 mg acid mefenamic~650 mg aspirinăAntiinflamator de 5x>aspirinaAntipiretic

Forme farmaceuticeCapsule 250 mgComprimate 500 mg

Asocieri: Acid mefenamic 250 mg + Drotaverină 80 mg:

comprimate Tuela, Drotin M

Acid 2-(2,3-dimetilfenil)aminobenzoic

COOH

NH

CH3

CH3

Page 472: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi de acid fenamic

ACID MECLOFENAMIC

COOH

NH

Cl

CH3

Cl

ACID TOLFENAMIC

COOH

NH

CH3

Cl

Acid 2-[(2,6-dicloro-3-metilfenil)amino]benzoic Acid 2-[(3-cloro-2-

metilfenil)amino]benzoic

COOH

NH

Cl

CH2OH

Cl

metabolit activ

COOH

NH

Cl

COOH

Cl

mrtabolit inactiv

Sare de sodiu

Capsule 50, 100 mg

Comprimate 200 mg

Migea rapid

Page 473: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi de acid fenamic

ACID FLUFENAMIC

COOH

NH

CF3

ETOFENAMAT

COO

NH

CF3

(CH2)2 O (CH2)2OH

Acid 2-{[3(Trifluorometil)

fenil]amino}benzoic

Preparate pentru uz topic

Soluţie injectabilă 500 mg/ml

Gel 5%, 10 %

Emulsie uz extern 10%

Reumon

Page 474: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Derivaţi de acid fenamic

ACID NIFLUMIC R=H

MORNIFLUMAT R= N OCH2CH2

N

COOR

NH

CF3

Preparate farmaceutice:Capsule 250 mgGel 2,5 %Cremă 3%Nifluril, Niflugel

2-morpholin-4-il-etil 2-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}nicotinat

supozitoare 400, 700, 800 mg

Nifluril

Page 475: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

7. Acizi enolia. Pirazolidin-dione

• FenilbutazonaN

N

O

C6H5

C6H5

O

H9C4 H

4-butil-1,2-difenil-pirazolidin-3,5-diona

Acţiune AI bună

Reacţii adverse frecvente

Supozitoare 250 mg

Cremă, unguent 4%

NN

O

C6H5

O

H9C4 H

OH

Oxifenilbutazona

Metabolit activ

Page 476: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

7. Acizi enolib. Oxicami

Derivaţi de benzotiazină Derivaţi de tieno-tiazină

R = H TENOXICAMR = Cl LORNOXICAM

ISOXICAMR =

MELOXICAMR =

NO CH3

PIROXICAMR =

N

S CH3

N

CH3S

N

OO

C

OH O

NH

R

CH3S

N

OO

C

OH O

NH

N

SR

Page 477: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

RSA oxicami

SN

OO

C

OH O

NH

NCH3 CH3

SN

OO

O

N

H

SN

OO

O

N

CH3

PiroxicamA B

Page 478: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Piroxicam

SN

C

OO

CH3

NH

OOH

N

N

SN

C

O

OO

CH3

NH

O

N

H2N

SN

COOCH3

O

OO

CH3NaOHCH3I

SNH

COOCH3

O

OO

DMSOS

C

O O

O

N NaCl CH2 COOCH3

S

C

O O

O

N CH2 COOCH3NaOCH3

Page 479: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Piroxicam

• Acţiune:– Antiinflamatoare– Analgezică– Antiagregantă plachetară

• Avantaje:– Moleculă lipofilă→ absorbţie

rapidă– Timpul de înjumătăţire plasmatică

T1/2: 38 ore → administrare de doză unică zilnică

– Efecte condroprotectoare

SN

OO

C

OH O

NH

NCH3

4-hidroxi-2-metil-N-2piridil-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamidă-1,1-dioxide

Page 480: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Piroxicam

! efecte adverse GI cutanate

• Forme farmaceutice:– Capsule 10, 20 mg– Comprimate 20 mg– Supozitoare 10, 20, 40 mg– Soluţie injectabilă 20 mg/ml– Gel 0,5, 15, cremă 3%

Artroză

Poliartrita reumatoidă

Spondilita anchilozantă

Max 20 mg/zi

Termen scurt

Page 481: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Piroxicam -ciclodextrină

Pulbere pentru soluţie orală 20 mg/plicComprimate 20 mgComprimate efervescente 20 mg

Efectul “carrier” – substanţa activă este transportată şi eliberată foarte rapid din complexul cu ciclodextrină (legăturile sunt slabe de tip Van der Waals) Separarea moleculară: eliberarea din complex se face sub forma moleculelor şi nu a cristalelor Solubilitate bună: partea hidrofobă a moleculei oaspete (P) este ascunsă în “cavitatea” moleculei gazdă (BC) în timp ce partea hidrofilă rămâne în afară. Substanţa activă (P) suferă o absorbţie directă, pasivă, datorită gradientului de concentraţie, extrem de rapidă (15-20’)

Flamexin

Page 482: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Piroxicam- pro-drug-uri

SN

OO

O N

O

ON

CH3CH3

SN

OO

C

O O

NH

N

C CH3

O C

O

OC2H5

CH3S

N

OO

C

O O

NH

N

C

O

DroxicamAmpiroxicam

Cinoxicam

Page 483: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Meloxicam

SN

OO

C

OH O

NH

CH3

N

S CH3

4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamidă-1,1-dioxide. Inhibitor selectiv COX-2

Avantaj: incidenţa reacţiilor adverse mai ales GI mai scăzutăIndicaţii de elecţie:

OsteoartrităArtrită reumatoidăSpondilită anchilopoietică

= 0,09CI50 COx-1

COx-2CI50

Preparate farmaceutice: comprimate 7,5, 15 mg supozitoare 7,5, 15 mg soluţie injectabilă 15 mg/1,5 ml

Page 484: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Oxicami

SR

SN

OO

C

OH O

NH

NCH3

R = H TENOXICAMR = Cl LORNOXICAM

4-Hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-tieno-1,2-thiazine-3-carboxamidă 1,1-dioxide

TENOXICAMT1/2 42-98 ore (72)comprimate 10, 20 mgliofilizat pentru soluţie injectabilă 20 mg/flacon

LORNOXICAMT1/2 3-5comprimate 4mg, 8 mgliofilizat pt. sol. inj. 8 mg/flacon

Page 485: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

8. ANTIINFLAMATOARE „NON ACIDE”

Nabumetona

• Pro-drug

• Este inhibitor selectiv COX-2• Efecte secundare rare şi mai puţin

intense• Indicaţii

tratament pe termen lung în PR şi artroze invalidante

• Preparate farmaceuticeRELIFLEX comprimate

filmate a 500 mg, 750 mg

6-metoxi-2-naftil acetic (6MNA)

Metabolit activ

4-(6-metoxi-2-naftil)-2-butanona

CH3

O

OH3C

COOH

OH3C

Page 486: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

9. Compuşi cu structură bazicăBenzidamina

• Mod de acţiune: diferit– nu inhibă COX, nici lipoxigenaza

• inhibă producerea radicalilor liberi de oxigen• reduce factorul de agregare plachetară(PAF)• inhibă aderarea leucocitelor la endoteliul vascular

• Preparate farmaceutice: – Comprimate pentru supt: TANTUM VERDE; TANTUM LEMON– Pastă de dinţi– Pulbere uz extern (sol. 0,15%) – pt gargarisme, apă de gură– Spray bucal– Cremă 5%, Gel 5%: TANTUM - aplicare pe tegumente, articulaţii– Granule pentru soluţie vaginală 500 mg: TANTUM ROSA

NN

CH2

O (CH2)3 NCH3

CH3

1-Benzil-indazol-3-oxi-N-dimetilpropan-1-amina

Page 487: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

INHIBITORI SELECTIVI COX-2

NH

O2N

O

S CH3

O

O

NH

O2N

O

S CH3

O

O

NS 398

Nimesulid

NN

CF3H3C

SO2 NH2

S Br

SO2 CH3

F

DUP 697

Celecoxib

Page 488: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Nimesulid

NH

O2N

O

S CH3

O

O

N-(4-Nitro-2-fenoxifenil)metan-sulfonamida

NH

O2N

O

S CH3

O

O

OH

Metabolit activ

Inhibă selectiv Cox 2 cu activitate minimă pe Cox 1 inhibă producerea radicalilor liberi de oxigen inhibă degranularea mastocitelor Inhibă sinteza şi eliberarea substanţei P

AvantajeToleranţă digestivă şi renală bună

PrecauţiiPersoane cu probleme hepatice – se impune urmărirea funcţiei hepatice

Forme farmaceutice:Comprimate a 100mgGranule sau pulbere pentru suspensie orală

Page 489: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Coxibe

Lumiracoxib

CH2

NH

COOH

ClF

CH3

Etoricoxib

SO2 CH3

N

Cl

NH3C

Valdecoxib

ON

SO2 NH2

CH3

ON

SO2 NH C

O

C2H5

CH3

Parecoxib

O

SO2 CH3

O

RofecoxibCelecoxib

NN

CF3H3C

SO2 NH2

4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-benzen sulfonamida

4-(4-metillsulfonil-fenil)-3-fenil-5H-furan-2-ona

5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,3'-bipiridine

N-{[4-(5-metil-3-fenilizoxazol-4-il)fenil]sulfonil}propanamide

Acid {2-[(2-cloro-6-fluorofenil)amino]-5-metilfenil} acetic

Page 490: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Coxibe

• Celecoxib– Primul introdus în terapie (1998)– Metabolizare hepatică C450 (inhibă CYPP2D6)→ metaboliţi inactivi– T1/2 6-12 ore

• Indicaţii:– Tratamentul simptomatic al bolii artrozice, poliartritei reumatoide şi

spondilitei anchilopoietice. – Polipoza adenomatoasă colorectală familială

• Forme farmaceutice– Capsule 100, 200, 400 mg

• ! Atenţionare FDA 2005: risc de evenimente cardiovasculare grave mai ales la pacienţii cu factori de risc

Page 491: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Coxibe

• Rofecoxib• Al doilea coxib introdus în terapie (1999- Vioxx)• Retras în 2004 datorită riscului de evenimente

tromboembolice grave (IM, AVC)

• Lumiracoxib– Analog al diclofenacului, derivat de acid fenilacetic– T1/2: 4 ore– Prexige comprimate fimate 100 mg

• Atenţionare EMEA 2007 (recomandare de retragere de pe piaţă) datorită toxicităţii hepatice.

Page 492: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Coxibe

• Parecoxib – Pro-drug al valdecoxibului, metabolitul activ– Se utilizează sarea de sodiu

→ preparate injectabile, acţiune rapidă• Dynastat (pulbere pentru soluţie injectabilă 40mg)

– Indicaţii: dureri post-operatorii (i.v., i.m.)

• Valdecoxib– Metabolizat prin hidroxilarea, urmată de scindarea oxidativă a grupării

sulfonamidice cu obţinerea unor metaboliţi de tipul acidului sulfinic şi sulfonic.– T1/2 8-11 ore

• Bextra comprimate fimate 10, 20, 40 mg– Atenţionare FDA şi EMEA în 2002 datorită unor reacţii cutanate grave

(dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson)– Retras din SUA în 2005 datorită acestor reacţii şi a riscului de accidente

trombo-embolice

ON

SO2 N C

O

C2H5

CH3

Parecoxib

Na

Page 493: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Coxibe

• Etoricoxib

• Indicaţii:– Tratamentul simptomatic al bolii artrozice,

poliartritei reumatoide (PR), durerii şi semnelor de inflamaţie asociate cu artrita gutoasă acută.

– Durată lungă de acţiune: T1/2: 22 ore• Arcoxia comprimate 60, 90, 120 mg

Page 494: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIREUMATISMALE DE FONDANTIREUMATISMALE CU ACŢIUNE LENTĂ

• SAARDs – SLOW ACTING ANTIRHEUMATIC DRUGS• DMARDs – DISEASE MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS

• Deosebiri faţă de AINS (FAARD)• – efectele apar lent (8-10-24 săptămâni)• - efectele se manifestă mult timp după încetarea administrării• – nu prezintă efecte AI intrinseci şi nici efecte analgezice,

antipiretice• – nu influenţează doar simptomele ci şi unele verigi patogenice ale

procesului inflamator (scăderea FR, a VSH-ului şi a IG)• – realizează încetinirea sau oprirea temporară a evoluţiei bolii =

medicamente “remitive”• → tratament “de fond“ sau “de bază“• – eficacitatea teraputică scade sau se epuizează pe parcursul

tratamentului• → utilizarea în trepte sau în asociere• – toxicitatea medicamentelor de acest tip este mai importantă:

reacţii adverse frecvente şi grave impun frecvent întreruperea tratamentului → utilizare restrictivă

Page 495: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIREUMATISMALE DE FOND

• Indicaţii terapeutice:– Poliartrita reumatoidă– Poliartrita reumatoidă juvenilă evolutivă– Artrita psoriazică– Lupus eritematos (LES, LED)– Colagenoze– Boli inflamatorii intestinale grave:

• Colita ulcerativă

– Boala CROHN

Page 496: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANTIREUMATISMALE DE FOND

– Antimalarice de sinteză– Compuşi cu Aur– D-penicilamina– Sulfasalazina– Imunosupresoare

• Agenti alchilanţi: CICLOFOSFAMIDA• Antimetaboliţi: METOTREXAT, AZATHIOPRINA• Inhibitori ai sintezei “de novo” ai pirimidinei:

LEFLUNOMIDA

– Medicamente biologice– Anti TNF – ETANERCEPT (ENBREL)– Anti IL-1

Page 497: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Antimalarice de sinteză

• CLOROCHINA SI HIDROXICLOROCHINA

PLAQUENIL cpr. film. 200 mg

Sulfat de HIDROXICLOROCHINA HIDROXICLOROCHINA draj. 200 mg

2X= SO4

R= -C2H4-OH

Fosfat de CLOROCHINA - FR X CLOROCHINA draj. 200 mg CLOROQUINE cpr. 100 mg

X= 2H2PO4

R= -C2H5

XH

NCl

NH2 CH

CH3

(CH2)3 NC2H5

R

Page 498: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Antimalarice de sinteză

• Proprietăţi antiinflamatoare moderate prin:• Inhibarea activităţii unor enzime ca proteaze,

colagenaze• Alterarea functiei fagocitare a fagocitelor mononucleare• Inhibarea eliberării interleukinei IL-1 de catre monocite• Inhibarea eliberării de histamină, serotonină• Scăderea producerii de radicali liberi de oxigen

• Reacţii adverse• Retinopatie, depozite corneene• Erupţii cutanate maculo-papulare sau lichenoide• Alopecie

• Neuropatie, neuromiopatie

Page 499: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

D-PENICILAMINA

• Mecanisme de actiune– Scăderea activităţii unor enzime Cu-dependente: proteaze, colagenaze– Scăderea producerii de colagen– Diminuarea sintezei de imunoglobine– Neutralizarea unor radicali liberi de oxigen

• Reacţii adverse– Reacţii cutaneo-mucoase– Reacţii digestive– Accidente renale(glomerulonefrita)– Modificări hematologice

• Preparate: CUPRENIL comprimate a 250 mg

• Poate fi utilizată şi ca antidot în intoxicaţii cu metale, boala Wilson, cistinurie

H3CSH NH2

COOHCHCH3C

Page 500: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

EXCITANTE ALE SISTEMULUI NERVOS

CENTRAL

Page 501: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANALEPTICE RESPIRATORII - Bulbare

BEMEGRID

• Indicaţii:

– intoxicaţii cu derivaţi barbiturici

– post-anestezie generală

(realizată cu derivaţi barbiturici)

N

H5C2 CH3

HOO

4-Etil-4-metil-piperidin-2,6-diona

Page 502: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANALEPTICE RESPIRATORII – BulbareBemegrid

• Reacţii adverse:

– vomă,

– hipotensiune arterială,

– tresăriri musculare, convulsii.

• Specialităţi:

– AHYPNON – fiole

! păstrat la temperaturi scăzute precipită principiul activ -

soluţia se poate încălzi până la 500C.

Page 503: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANALEPTICE RESPIRATORII- Bulbare

• Acţiune: şi periferic, prin fenomen reflex la nivelul chemoreceptorilor carotidieni.

• Indicaţii în:– post-anestezie generală, pentru grăbirea trezirii, stimulând

respiraţia deprimată– intoxicaţii cu barbiturice, – deprimarea respiratorie din unele afecţiuni respiratorii cronice

(BPCO)– insuficienţa respiratorie acută (pentru perioade scurte de timp)

N O

NO

C2H5

CH2 CH2DOXAPRAM

Page 504: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANALEPTICE RESPIRATORII- BulbareDoxaprama

• Reacţii adverse: – tuse, – vomă, greaţă, – senzaţie de căldură, sudoraţie, – aritmii, tahicardie, – tremor, convulsii.

• Contraindicaţii: – epilepsie, – încărcare bronşică excesivă, – hipertensiune arterială, accident vascular cerebral.

• Specialităţi: DOPRAM fiole.

Page 505: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

PSIHOSTIMULENTE – Derivaţi xantinici

• Acţiune: inhibă competitiv fosfodiesterazele: nivelul de AMPc

Stimulent asupra sistemului nervos central

N

N

N

NH3C

H3C

O

H

CH3

O

CAFEINA

Page 506: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

CAFEINA - Indicaţii

• În stării de oboseală pentru menţinerea trează a persoanei

– se poate asocia antihistaminicelor H1 soporifice, pentru a le

reduce efectul sedativ.

• În stări de oboseală, tensiune şi în cazuri de retenţie hidrică – în

perioada premergătoare ciclului menstrual;

• Injectabil, în deprimarea respiratorie:

– consum crescut de alcool sau analgezice opioide

– şoc electric

• Administrată i.v., pe termen scurt, în apneea prematurilor,

născuţi după 28 până la 31 de săptămâni de sarcină

Page 507: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

CAFEINA - Indicaţii

• Asociată cu ergotamina - oral sau intrarectal - în cefalee de natură vasculară.

– Efectul vasoconstrictor al ergotaminei este potenţat de cafeină, care, în plus, favorizează absorbţia acesteia.

• Cu analgezice-antipiretice (paracetamol, aspirină) - terapia cefaleelor şi a stărilor gripale.

– În unele situaţii, aceste asocieri pot fi de primă alegere în atacurilor migrenoase uşoare sau moderate,

• În dermatite atopice, administrată topic în concentraţii de 30%, singură sau asociată cu hidrocortizon, în baze de unguent hidrofile;

• Asociată cu efedrina este utilizată în obezitate exogenă - creşterea termogenezei şi suprimarea apetitului,

Page 508: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

CAFEINA

• Reacţiile adverse: – insomnie, agitaţie, nervozitate, delir,

– greaţă, vomă, iritare gastrică,

• La doze mari:

– dureri de cap, excitaţie, vedere înceţoşată, tinitus, tremor, diureză, tahicardie, extrasistole şi alte tipuri de aritmii.

• Specialităţi:

– fiole a 20 mg/ml şi

– soluţie de uz oral 20 mg/ml

• NYMUSA.

Page 509: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

CAFEINA

• Posologie: – pentru efectul psihostimulent

• oral - 100-200 mg cafeină anhidră de 3 ori pe zi,

• preparate cu cedare prelungită: 1 comprimat a 250 mg cafeină anhidră pe zi, cu cel puţin 6 ore înainte de culcare.

– ca analeptic respirator sunt recomandate doze cuprinse între 500-1000 mg/zi.

Page 510: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AMFETAMINE (amine de trezire)

• cresc activitatea de stimulare în anumite zone ale creierului.

• sunt utilizaţi pentru îmbunătăţirea stării de vigilenţă la:

– pacienţii diagnosticaţi cu narcolepsie,

– tulburări de concentrare sau deficit de atenţie.

• administrarea lor:

– se face numai la recomandarea medicului,

– pe bază de prescripţie,

– tratamentul trebuie să fie evaluat periodic.

Page 511: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AMFETAMINA(AMFETAMINI SULFAS FR X)

• enantiomerul dextrogir este mai activ - DEXAMFETAMINA

– stimulent SNC de 2 > racemic

– stimulent SNC 3-4 > izomerului levogir

CH2 CH NH2

CH3

(R,S)-1-Fenil-2-propanamina

Page 512: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AMFETAMINA

• Acţiune simpatomimetică

– creşte eliberarea de dopamină şi noradrenalină din terminaţiile presinaptice,

– inhibă recaptarea neurotransmiţătorilor

– inhibă activitatea monoaminooxidazelor

– activare a receptorilor adrenergici.

• Efecte:– excitaţie psihomotorie,

– îmbunătăţirea capacităţii de concentrare şi a iniţiativei,

– îndepărtarea stării de oboseală,

– scăderea apetitul,

– iar în doze mari creşterea randamentului la sportivi.

Page 513: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AMFETAMINA

• Indicaţi:

– stimulent în tratamentul narcolepsiei

– în tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenţie la copii.

• Reacţiile adverse:

– agitaţie, nelinişte, insomnie,

– ameţeală, cefalee, tremor,

– uscăciunea gurii, greaţă, constipaţie sau diaree, gust neplăcut.

La doze mari s-au înregistrat

– tahicardie, aritmii, manifestări psihotice

– scăderi în greutate.

• Nu se administrează la copii sub 3 ani.

Page 514: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AMFETAMINA

• Interacţiuni medicamentoase:

– nu se administrează concomitent cu:

• IMAO,

• ISRS

– antiacidele cresc concentraţiile plasmatice ale stimulentelor SNC prin reducerea eliminării lor

• Specialităţi: ADDERALL comprimate filmate a 5 mg, 7.5

mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg şi 30 mg,

Page 515: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AMFETAMINA

• Posologie: – în narcolepsie se începe cu o doză de 5 mg/zi 60

mg/zi, divizat în mai multe prize.

– în tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenţie:

• la copii între 3-5 ani se începe cu 2.5 mg/zi, doza putând fi crescută cu 2.5 mg pe săptămână până la doza optimă;

• iar copiilor peste 6 ani: 5 mg de 1-2 ori/zi

Page 516: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Alte amine de trezire

• METAMFETAMINA

• METILFENIDAT• DEXMETILFENIDAT

– enantiomerul D-treo al metilfenidatului

– este mai activ decât forma racemică,

– dozele recomandate sunt în general ½ din cele de metilfenidat.

CH2 CH NH

CH3 CH3

OCH3OC

HNCH

Page 517: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ATOMOXETINA

• este folosită sub formă de clorhidrat,

• este prima substanţă lipsită de efecte stimulente indicată, alături de psihoterapie, în tulburările de hiperactivitate cu deficit de atenţie.

• tratamentul se adresează copiilor mai mari de 6 ani şi adulţilor.

• efecte nedorite la o utilizare pe termen lung insuficient cunoscute

• eficienţa sa este similară cu a metilfenidatului

• este recomandătă ca terapie alternativă la metilfenidat.

N

H3C

O

CH3

H

R(-)-N-Metil-3-fenil-3-(o-toliloxi)-propilamina

Page 518: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ATOMOXETINAProprietăţi farmacocinetice

• Absoarbţie rapidă după administrarea orală,

• Concentraţia plasmatică maximă - 1.8 ore - copii şi 1-1.5 ore - adulţi.

• Alimentaţia bogată în grăsimi întârzie timpul de apariţie a CPM cu aproximativ 3 ore şi a ratei de absorbţie cu 37%.

• Se leagă de albuminele plasmatice în proporţie de 98%.

• Biodisponibilitatea orală variază:

– 63% la metabolizatorii rapizi

– 94% la cei lenţi

• T1/2 - 5.2 ore la metabolizatorii rapizi şi 21.6 ore la cei lenţi

• Se excretă urinar (80%) şi prin fecale (18%), sub formă de glucuronoconjugat.

Page 519: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ATOMOXETINA - Metabolizare

CYP2D19CYP2D6

N

H3C

O

CH3

H

Metabolizare

H

CH3

O

H3C

N NH2

H3C

O

HON-Desmetil-Atomoxetina (inactiv)4-Hidroxi-Atomoxetina (activ)

Page 520: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ATOMOXETINA

• Acţiune:

– Inhibă recaptarea norepinefrinei (NE):

X 3 ori a concentraţiei de norepinefrină extracelulare

concentraţiei de dopamină din cortexul prefrontal

– atenţie, judecată, memorie, autocontrol şi activitate motorie

• Nu modifică concentraţia de: 5-HT, NE şi DOPA-mină din alte zone.

• Indicaţii:– Tratamentul deficitului de atenţie cu hiperactivitate.

Page 521: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ATOMOXETINA

• Reacţiile adverse – Copii şi adolescenţi

• dureri abdominale, scăderea apetitului, vomă, greaţă; • iritabilitate, insomnie, dureri de cap, stări de ameţeală şi

somnolenţă.

– Adulţi: • uscăciunea gurii, greaţă, scăderea apetitului, constipaţie, • retenţie urinară, dificultăţi de micţiune, disfuncţii erectile, • scăderea libidoului, dismenoree, • Insomnie,• creşteri ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice• tulburări ale ritmului cardiac cu palpitaţii şi tahicardie.

Page 522: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ATOMOXETINA Interacţiuni medicamentoase

• Agoniştii adrenergici (salbutamol, epinefrina, pseudoefedrina)

– efectele adverse de natură cardiovasculară

• IMAO

– creşte riscul: hipertermiei, rigidităţii, agitaţiei, modificărilor mentale, care conduc la delir şi chiar comă.

Se impune un interval de 2 săptămâni între administrări

• Paroxetina, fluoxetina, chinidina – inhibitori - CYP2D6

– necesară ajustarea dozelor, la metabolizatorii lenţi

• Nu apar interacţiuni în cazul administrării atomoxetinei cu alte medicamente care se leagă intens de proteinele plasmatice.

Page 523: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ATOMOXETINA

• Specialităţi: STRATTERA capsule a 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg,

60 mg.

• Posologie: Doza se calculează în funcţie de greutatea corporală.

– Pentru copii şi adolescenţi cu greutate corporală de până la 70 de

kg, doza iniţială este de 0.5 mg/kg/zi, poate fi crescută la 1.2

mg/kg/zi fără să depăşească 1.4 mg/kg/zi sau 100 mg/zi.

– În cazul persoanelor cu greutate corporală peste 70 kg doza iniţială

este de 40 mg/zi, doza de întreţinere este de 80 mg/zi, doza

maximă fiind de 100 mg/zi.

– În general, se administrează în doză unică dimineaţa, dar se poate

administra şi în două doze /zi, dimineaţa şi la masa de prânz.

Page 524: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

ANOREXIGENE

• Sunt substanţe medicamentoase care au capacitatea de a diminua pofta de mâncare.

• Sunt indicate în tratamentul obezităţii.

• Obezitatea este:

– o boală de nutriţie cronică,

– cu prevalenţă epidemică în ţările dezvoltate şi în curs de dezvoltare,

– cu o pondere de 40-80% din populaţia adultă.

• În ţara noastră se consideră că 22% din populaţia adultă este obeză, iar 53% este supraponderală.

Page 525: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

IMC = Greutatea(kg) / înălţimea² (m)

După clasificarea OMS, în funcţie de IMC, greutatea poate fi:

• Normală----------------------------------18,5-24,9

• Supragreutate-----------------------------25,0-29,9

• Obezitate de gradul I (moderată)------30,0-34,9

• Obezitate de gradul II (severă)----------35,0-39,9

• Obezitate de gradul III (extremă)------peste 40

Indice de Masă Corporală

Page 526: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Obezitatea - Clasificare

În funcţie de distribuţia ţesutului adipos obezitatea se clasifică în:

• Obezitate abdominală: talia >94 cm (bărbaţi); > 80 cm (femei)

• Obezitate gluteo-femurală: talia < 94 cm (bărbaţi) ; < 80 cm (femei)

• Obezitate viscerală care se caracterizează prin acumularea intra-abdominală a ţesutului adipos.

• Obezitate viscerală + obezitatea abdominală = indicatori ai riscului cardio-vascular şi ai insulino-rezistenţei.

Page 527: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Riscurile obezităţii

• diabetul zaharat de tip II,

• HTA,

• dislipidemii,

• boli cardio-vasculare,

• respiratorii,

• osteoarticulare.

• incidenţa unor forme de cancere

• mortalitate

Page 528: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Obezitate - Factorii de risc

• factori genetici

• alimentaţia hipercalorică

• consumul de alcool

• sedentarismul

• stresul

• abandonarea fumatului

• factori fiziologici: sarcină, lactaţie, menopauză

• factori endocrini: hipotiroidism, boala Cushing, tumori hipotalamice

Page 529: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Obezitate - Factorii de risc

• unele medicamente:

– antidepresive triciclice,

– anticoncepţionale,

– corticosteroizi,

– valproat,

– ciproheptadina,

– AINS,

– insulina şi unele antidiabetice orale din clasa derivaţilor de sulfoniluree şi tiazolidin-dione.

Page 530: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

Medicamente indicate în obezitateClasificare

• După modul de acţiune:– medicamente care scad apetitul prin creşterea activităţii SNC

– medicamente care cresc termogeneza:

• hormoni tiroidieni,

• efedrina, cafeina

– medicamente care acţionează la nivelui tractului gastro-intestinal:

• prin reducerea absorbţiei grăsimilor (orlistat), a glucidelor (acarboza)

• prin favorizarea senzaţiei de saţietate (fibre alimentare celulozice).

Page 531: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

SIBUTRAMINA - suspendată

Cl

CH

CCH3

CH3CH2

H

NC

CH3

CH3

M2

M1

H

CH3

CH3

C N

H

CH2

C

CH

ClH

HCl

CH

CCH3

CH2

H

NC

CH3

CH3

(±)2-[1-(4-Clorofenil)-ciclobutil]-3-metil-N,N-dimetil -propilamina

Page 532: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

SIBUTRAMINA

• Acţiune: – inhibă recaptarea (NA), (5HT) şi a dopaminei, stimulând

astfel activitatea acestor mediatori la nivelul SNC reducerea apetitului

– intensifică termogeneza activare indirectă a receptorilor β3-adrenergici din ţesutul adipos cenuşiu o senzaţie de saţietate totală.

• după administrarea sibutraminei s-a observat şi o ameliorare a nivelul seric al acidului uric.

Page 533: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

SIBUTRAMINA

• Indicaţii:– în tratamentul obezităţii la persoanele cu:

• IMC ≥ 30 kg/mp

• IMC ≥ 27 kg/mp (diabetului, dislipidemiei şi HTA)

– în obezitatea asociată cu tulburări de comportament alimentar sau cu metabolism bazal scăzut.

• se asociază cu o dietă hipocalorică,

• se administrează pe perioade de timp limitate

• apariţia toleranţei impune întreruperea tratamentul prin reducerea treptată a dozei.

Page 534: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

SIBUTRAMINA

• Reacţii adverse: – la nivel SNC:

• insomnie, ameţeli, cefalee, parestezii,anxietate, iritabilitate, migrene;

– la nivel cardio-vascular:

• aritmii, HTA, bufeuri;

– la nivel digestiv:

• constipaţie, greaţă, uscăciunea gurii, alterarea gustului;

– asupra aparatului respirator:

• rinită, faringită, sinuzită, bronşită,

– nivel musculo-scheletal:

• mialgii, artralgii, crampe musculare.

Page 535: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

SIBUTRAMINA

• Contraindicaţii: – boli psihice, epilepsie,

– aritmii, HTA, insuficienţă cardiacă congestivă, accident vascular cerebral,

– hipertiroidism,

– isuficienţă renală sau hepatică severă,

– sarcină şi lactaţie.

– copii sub 16 ani

– vârstnici - prudenţă, la bărbaţii cu hipertrofie de prostată.

Page 536: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

SIBUTRAMINA

• Interacţiuni medicamentose– IMAO, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei

(fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina), săruri de litiu - favorizează apariţia unui sindrom serotoninergic cu risc vital.

– Efedrina şi pseudoefedrina asociate cu sibutramina pot determina creşterea frecvenţei cardiace şi a TA.

– Analgezice morfinice ca fentanil, pentazocina, meperidina, dihidroergotamina sau antimigrenoase din grupa triptanilor

Page 537: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

SIBUTRAMINA

• Specialităţi:

– REDUCTIL capsule a 10 mg şi 15 mg sibutramină

• Posologie:

– doza iniţială este de 10 mg, administrată dimineaţa şi poate fi crescută la 15 mg/zi, după patru săptămâni.

• Dacă scăderea greutăţii nu este semnificativă, de cel puţin 5%, tratamentul trebuie oprit după trei luni.

• Stabilirea dozelor trebuie individualizată, pentru că eficacitatea şi toleranţa individuală sunt variabile. Durata tratamentului nu poate fi mai lung de 1 an.

Page 538: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AMFEPRAMONA

• Acţiune:– stimulator noradrenergic şi dopaminergic (D2).

– acţiunea psiho-stimulantă uşoară– efectele adrenergice periferice reduse

• Indicaţii - tratamentul obezităţii:

– psihogene, constituţionale, – feminine pubertară şi de menopauză, – iatrogene (datorată administrării de cortizoni), formelor complicate ca

urmare a unui diabet sau artrozelor.

CO C N(C2H5)2

H

CH3

2-Dietil-amino-propiofenona

Page 539: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AMFEPRAMONA

• Reacţii adverse: – agitaţie, nervozitate,

– euforie, disforie

– hiperexcitabilitate

– tulburări de somn,

– vertij, ameţeli,

– cefalee,

– crize comiţiale,

– diskinezii, tremor.

Page 540: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AMFEPRAMONA

• Toleranţa 6-8 săptămâni de tratament + dependenţă psihică

– hipertensiune pulmonară, accidente vasculare cerebrale, HTA, tahicardie, insuficienţă cardiacă, aritmii, angină pectorală, anomalii valvulare cardiace.

– uscăciunea gurii, greaţă, diaree sau constipaţie, crampe abdominale, gust neplăcut.

– tulburări endocrine: dereglări de ciclu menstrual, ginecomastie, impotenţă.

– modificări hematologice: trombocitopenie, agranulocitoză, leucopenie.

– alopecie, transpiraţii, dispnee, disurie sau poliurie, eriteme, urticarie, purpură.

Page 541: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AMFEPRAMONA• Contraindicaţii:

– sarcină, alăptare,

– copii < 14 ani,

– glaucom,

– HTA severă, boala coronariană, aritmii,

– hipertensiune pulmonară,

– hipertiroidism,

– feocromocitom,

– afecţiuni psihice,

– ateroscleroză avansată,

– dependenţă de droguri sau alcool.

• Precauţii: – alcoolul potenţează efectele; – întreruperea medicaţiei se face treptat.

Page 542: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AMFEPRAMONA

• Interacţiuni medicamentoase:

– Se evită asocierea cu:

• IMAO, antidepresive, adrenomimetice, care potenţează efectul;

• neuroleptice fenotiazinice şi butirofenone care anulează efectele;

• cafeina, care în doze mari potenţează acţiunea;

• Specialităţi:

– REGENON capsule a 25 mg şi comprimate cu cedare prelungită a 75 mg.

Page 543: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

AMFEPRAMONA

• Posologie:

– 25 mg de 3 ori pe zi, cu o jumătate de oră înaintea meselor. Ultima administare se face cu cel puţin 4 ore înainte de culcare.

• Comprimatele de 75 mg, cu cedare controlată, se administrează o dată pe zi, dimineaţa.

• Durata tratamentului este de 4-6 săptămâni, cel mult trei luni, iar curele pot fi repetate cu pauze.

Page 544: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

NEUROTROPE

• Sunt substanţe:

– activatoare sau reglatoare ale metabolismului cerebral şi ale proceselor biochimice neuronale, în special atunci când acestea sunt afectate (suferinţe cerebrale acute sau cronice).

• Sinonime: – psihotonice,

– nootrope,

– cerebroactive,

– neurodinamice,

– activatoare sau reglatoare ale metabolismului cerebral.

Page 545: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

NEUROTROPEAcţiuni farmacodinamice

• influenţează favorabil procesele biochimice cerebrale,

• ameliorează randamentul activităţii intelectuale,

• protejează homeostazia metabolismului neuronal,

• îmbunătăţesc transmisia în diferite regiuni ale creierului, facilitând fluxul de informaţie între emisfere,

• cresc eficienţa mecanismelor de control corticale şi subcorticale,

• unele dintre neurotonice prezintă şi efecte antidepresive

Page 546: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

NEUROTROPE - Indicaţii

• suferinţe neuronale,

• accidente vasculare cerebrale, infarct cerebral constituit,

• astenie, surmenaj psihic, convalescenţă,

• tulburări neuropsihice în alcoolismul cronic, sindrom de abstinenţă la alcoolici, delirium tremens, encefalite etilice ,

• tulburări de comportament în epilepsie,

• după intervenţii chirurgicale intra-craniene, stări de precomă şi comă,

• tulburări de circulaţie şi metabolism cerebral ,

• ca medicaţie adjuvantă în stări de obnubilare sau depresii,

• tratamentul intermitent al migrenelor,

• encefalopatii infantile cu sindroame hiperkinetice.

Page 547: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

NEUROTROPE - Reprezentanţi

• DERIVAŢI DE α-PIROLIDONĂ

• DERIVAŢI DE PIRIDOXINĂ

• ESTERI AI ACIDULUI p-CLOR-FENOXI-ACETIC

Page 548: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI DE α-PIROLIDONĂ

N

O

CH2 C NH2

O O

NHCCH2

O

N

CH2 CH2 NCH(CH3)2

CH(CH3)2

PIRACETAM PRAMIRACETAM

Page 549: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI DE α-PIROLIDONĂ

• Specialităţi:

• PIRACETAM

– fiole a 5 ml şi 15 ml cu 200 mg /ml;

– comprimate şi capsule a 400 mg, 800 mg- NOOTROPIL comprimate filmate a 800 mg, 1200 mg;

– soluţie 20% pentru uz oral, soluţie injectabilă a 0.2g/ml;

– soluţie perfuzabilă a 0.2g/ml.

• PRAMIRACETAM

– comprimate filmate a 600 mg - PRAMISTAR.

• Posologie: – Doza recomandată este de 600 mg pramiracetam, administrat oral, de 2 ori pe

zi, primele imbunătăţiri după 4-8 săptămâni de tratament- terapie de lungă durată (un an)

Page 550: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

DERIVAŢI DE PIRIDOXINĂ

CH3

OH

OH

N

SS

N

HO

H3C

OH

H

2 Cl-

H

2+

CLORHIDRAT DE PIRITINOL (PYRITINOLI DIHYDROCHLORIDUM FR X)

Page 551: Farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel SNC

CLORHIDRAT DE PIRITINOL (PYRITINOLI DIHYDROCHLORIDUM FR

X)• Specialităţi:

– drajeuri a 100 mg - PIRITINOL

– drajeuri a 100 mg, 200 mg şi suspensie a 80.5 mg/5 ml - ENCEPHABOL.

• Sinonime: ENERBOL

• Posologie: – Adulţi: 200 mg de 3 ori/zi, timp de 1- 3 luni la 6 - 8

luni.

– Copii: 50-300 mg/zi, în funcţie de vârstă şi de starea pacientului.