farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel snc
DESCRIPTION
.pptTRANSCRIPT
FarmacologiaFarmacologia si chimia substantelor si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel medicamentoase cu actiune la nivel
SNCSNC
• 1. Anestezice generale• 2. Hipnotice• 3. Anxiolitice• 4. Antipsihotice• 5. Antidepresive• 6. Miorelaxante centrale• 7. Antimigrenoase• 8. Analgezice opioide• 9. AINS• 10. Excitante ale SNC
Anestezicele generaleDefiniţie
• Substanţe medicamentoase care provoacă deprimarea funcţiilor SNC - cu pierderea conştienţei şi a percepţiei durerii.
• Să determine:
– pierderea conştienţeipierderea conştienţei,
– analgezieanalgezie şi relaxarea musculaturii striaterelaxarea musculaturii striate,
– să fie stabil metabolicstabil metabolic şi să se elimine rapidelimine rapid din organism.
Anestezicele generale Clasificare
Anestezia generală - stadii
• 1. Premedicaţia,
• 2. Inducţia,
• 3. Relaxarea musculară şi intubarea,
• 4. Menţinerea anesteziei generale,
• 5. Analgezia,
• 6. Trezirea din anestezie.
Anestezia generală - Premedicaţia
• Benzodiazepine,
• Antipsihotice: fenotiazine (prometazina) şi butirofenone,
• Parasimpatolitice (atropina)
• Opioide (morfina, petidina, fentanilul, sufentanilul,
alfentanil)
• Substanţe medicamentoase care reduc secreţia de HCl
gastric:
– Antihistaminice H2, IPP
Inducerea anesteziei, relaxarea musculaturii striate
• Anestezice generale i.v. sau inhalatorii,
– anestezicele generale i.v.:
• tiopentalul, etomidatul, propofolul, ketamina.
• Opioide cu timp de acţiune scurt:
– alfentanil, sufentanil, fentanil, remifentanil
• Benzodiazepine: midazolam,
• Blocatorii neuromusculari cu acţiune:– rapidă, – lungă durată,
Menţinerea anesteziei• Anestezic general inhalator,
• Anestezic general administrat i.v.
• Opioidelor administrate i.v., singure sau în combinaţie.
Trezirea din anestezia generală:• Neostigmină, edrofoniu;
• Atropina,
• Antagoniştii opioizi: naloxona,
• Flumazenil.
Anestezice generale administrate inhalator
Reprezentanţi
• PROTOXIDUL DE AZOT– Obţinere: încălzirea azotatului de amoniu, la 2000C:
NH4NO3 = N2O + 2 H2O• • Proprietăţi fizico-chimice:
– gaz incolor, inodor, cu gust dulceag, mai greu decât aerul, p.f. = - 88.50C.
– solubil 1:1.3 în apă, – solubil în alcool, eter, ulei. – stabil în aer, la temperatura obişnuită. – nu arde, – întreţine arderea, este explozibil, la peste 7000C:
2N2O = 2N2 + O2
– se conservă în stare lichidă în cilindri de oţel, ferit de căldură, la 50 de atmosfere.
– foarte pur, lipsit de dioxid de carbon, acizi, amoniac şi alţi oxizi de azot.
• spălări repetate cu soluţii de carbonat de potasiu şi sulfat feros, cu scopul reţinerii celorlalţi oxizi de azot.
Anestezice generale administrate inhalatorReprezentanţi – Protoxidul de azot
• Acţiune şi indicaţii:
• anestezic general cu potenţă redusă,
– efectul se instalează la concentraţii cuprinse între 35 şi 80%.
• concentraţiile mici de protoxid de azot au acţiune analgezică
– 20-30% analgezia comparabilă morfina
– evitarea hipoxiei:
• oxigen în proporţie de 30%,
• anestezia realizată nu este suficientă – se asociază altor anestezice mai active.
• Avantaje:
– inducţia şi revenirea din anestezie se realizează rapid,
– efectul deprimant respirator este redus şi nu irită mucoasa traheo-bronşică.
• La oprirea inhalării de protoxid de azot - pentru prevenirea scăderii presiunii parţiale
alveolare :
– se administreză aer îmbogăţit în oxigen
Anestezice generale administrate inhalator
Protoxidul de azot• Reacţii adverse:
– greaţă (10-15%) din cazuri, vomă.
– determină inhibarea toxică a măduvei hematoformatoare (pentru personalul care manipulează).
– ceilalţi oxizi de azot (impurificatori)
• methemoglobinemie cu cianoză rapidă şi progresivă
• Specialităţi: PROTOXID DE AZOT, cilindri metalici ce conţin 98% protoxid de azot şi 2% oxigen.
Anestezice generale administrate inhalatorReprezentanţi – Halotanul
• substanţă de referinţă.
• Proprietăţi fizico-chimice:
– lichid incolor, volatil, neinflamabil, neexplozibil, cu miros asemănător cloroformului, cu gust dulceag,
– p.f. = 49-510C.
– puţin solubil în apă,
– solubil în alcool absolut, eter, cloroform şi ulei.
F3C CH2Cl F3C CH
Br
Cl
Br2
- HBr2-Bromo-2-cloro-1,1,1-trifluor-etan
Anestezice generale administrate inhalator
Reprezentanţi – Halotanul• Acţiune:
– anestezic inhalator de intensitate medie.
– concentraţii de 2% induc somn anestezic,
• ~10’, practic fără efecte nedorite.
– analgezia pe care o produce este redusă,
– relaxarea musculaturii striate este incompletă,
• Indicaţii:
– anesteze generală la astmatici,
– în chirurgia cardiacă,
– toracică,
– obstetricală şi
– neurochirurgie.
Anestezice generale administrate inhalatorReprezentanţi – Halotanul
• Indice terapeutic mic:
– doza să fie bine calculată.
• Avantaje:
– nu are acţiune iritantă locală,
– favorizează intubaţia prin relaxarea faringelui şi laringelui.
Anestezice generale administrate inhalatorReprezentanţi – Halotanul
• Reacţii adverse: – vărsături,
– cefalee, frison,
– hipotensiune (pericol ce creşte cu creşterea dozei), aritmii,
– deprimare respiratorie, ceea ce impune ventilaţie (oxigenoterapie),
– hipertermia malignă.
• Metabolizare:– derivaţi de tip: bromură, clorură, ai acidului trifluoro-acetic.
– F2C = CClBr - reacţionează cu grupările tiolice din glutation.
• necroza hepatică şi decese insuficienţă hepatică.
Anestezice generale administrate inhalatorReprezentanţi – Halotanul
• Contraindicaţii:
– afecţiuni hepatice,
– febră înregistrată la o altă intervenţie cu halotan,
– în timpul travaliului:
• inhibă motilitatea uterină,
• favorizează metroragia post-partum.
• Asocieri favorabile:
– Opioide,
– Protoxid de azot.
• Specialităţi:
– HALOTHANE, NARCOTAN, flacon a 250 ml, cu lichid pentru administrare inhalatorie.
Eteri halogenaţi
F2CH O C
F
CH
ClF
F F3
Cl
CH COF2CH FCH2 O CCH
CF3
F3
ENFLURAN IZOFLURAN SEVOFLURAN
Proprietăţi fizico-chimice:
• lichide volatile, stabile la aer,
• nu sunt inflamabile şi nu explodează,
• Izofluranul are un miros înţepător neplăcut,
• nu atacă metalele,
• dizolvă cauciucul degradare incompatibilitate
Eteri halogenaţi
• Acţiune şi indicaţii:
– Enfluranul şi izofluranul
• relaxarea musculaturii striate bună dar nu suficientă,
• analgezia este slabă
– asociere cu analgezice opioide şi cu curarizante favorabilă
– Sevofluranul – avantaj – mai puţin iritant asupra mucoasei respiratorii.
Eteri halogenaţi
• Reacţii adverse – dependent de doza:
– deprimare respiratorie (ceea ce necesită ventilaţie),
– deprimarea funcţiilor cardiace,
– hipotensiune ortostatică, aritmii,
– greaţă şi vomă după trezire.
– excitaţie motorie şi convulsii - enfluran
• Specialităţi: lichide pentru inhalaţie
– enfluranul - ETHRANE flacon a 250 ml,
– isofluranul în FORANE (ISOFLURANE) flacon a 100 ml,
– sevofluranul în SEVORANE flacon a 250 ml.
Anestezice generale administrate intravenos (AG-iv)
N
NH5C2
H7C3 CH
CH3 H
O
O
CH3
CHH7C3 Br HCCOOC2H5
H5C2
COOC2H5
+ H5C2ONa
- HBr
COOC2H5
COOC2H5C
H5C2
H7C3 CH
CH3
H2NC S
H2N+
- 2 H5C2OH
S-Na+S
O
O
HCH3
CHH7C3
H5C2
H
N
NH5C2ONa+
- H5C2OH
(1) (1')
(4)
(2) (3)
(5)
• DERIVAŢI BARBITURICI şi TIOBARBITURICI
• lipofilie crescută, • acţiune de scurtă durată,• metabolizare rapidă.
(AG-iv) Tiopental
• Proprietăţi fizico-chimice:
– substanţă cristalină incoloră, – insolubilă în apă, solubilă în alcool, eter, cloroform, – se solubilizează în soluţii alcaline:
• sarea de sodiu este solubilă în apă, pH-ul = 10.5.– P.t. = 128-1300C. – Soluţia injectabilă de tiopental sodic se prepară în
momentul utilizării!
(AG-iv) Tiopental sodic• Acţiune şi indicaţii:
– anestezic general, durată f.s., • Induce somnul în 10-30 “, • revenire - 20-30’, • fără fenomene de excitaţie.
– efecte analgezice - absente, – relaxarea musculaturii - redusă.
• Indicat: – anestezia de scurtă durată,– inducere anestezie
• Reacţii adverse: – deprimare respiratorie (doze ), – aritmii, – tuse, strănut, spasm glotic,
bronhospasm.
• Contraindicaţii:
– alergie la derivaţi barbiturici,
– astm,
– boli cardiovasculare grave,
– insuficienţă renală şi/sau hepatică
• Specialităţi:
– PENTHOTAL (NESDONAL, THIOPENTAL SODIUM)
• flacon pentru administrare injectabilă a 500 mg sau 1 g pulbere liofilizată (doza este de 150-200 mg).
• Soluţia se prepară extempore 2.5% în apă distilată, ser fiziologic sau ser glucozat
(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variate
O
Cl
NH2CH3Cl-+
N
N
H5C2OOC
C
CH3
H
R (+)-1-(α-Metilbenzil)-imidazol-5-carboxilat de etil
(RS) Clorhidrat de 2-(o-cloro-fenil)-2-metilamino-ciclohexanona
OH
CH(CH3)2(H3C)2HC
2,6-Diizopropil-fenol
Ketamina
Etomidat Propofol
S(+) ketamina: hipnotic şi analgezice, R(-) ketamina R.A. S(+)-ketaminei >> 3-4XR(-)-ketamina.
(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variate Proprietăţi fizico-chimice
• Clorhidratul de ketamină – pulbere cristalină, albă, solubilă în apă, – P.t. cu descompunere la 262-263 0C.
• Etomidat– pulbere cristalină albă, – foarte puţin solubilă în apă, solubilă în alcool şi diclormetan, – p.t. 680C, se conservă ferit de lumină– se condiţionează sub formă de emulsie.
• Propofol– substanţă lichidă, uşor gălbuie cu p.f. 1360C, – insolubilă în apă, miscibilă cu hexanul şi metanolul.– administrare i.v. sub formă de emulsie
(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variate
• Ketamina antagonist competitiv al acidului glutamic (NMDA).
• 30 ‘’pierderea conştienţei, cu somn superficial şi analgezie intensă.
• are proprietăţi analgezice,
• avantaj: nu produce deprimare respiratorie sau circulatorie.
• Etomidat
• foarte rapid somn anestezic superficial cu o durată de aproximativ 5-10 minute.
• Nu are proprietăţi analgezice.
• Propofol
• induce anestezia în 30’’, iar revenirea se face mai rapid decât în cazul tiopentalului.
(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variateIndicaţii
• Ketamina– anestezic unic în intervenţii de scurtă durată
• care nu necesită relaxarea musculaturii, – pentru inducerea anesteziei – suplimentarea efectului anestezic în cazul compuşilor cu efect
scăzut (cum este protoxidul de azot).– proceduri dureroase,
• intervenţii ginecologice, ORL, proceduri ortopedice.– preferat în cazul pacienţilor care suferă de astm bronşic şi în
cazul copiilor.
• Propofol– inducerea anesteziei şi menţinerea ei, – pentru sedare în cursul unor proceduri de diagnostic sau în
anestezia locală.
(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variateIndicaţii
• Etomidat– inducerea anesteziei,
asociat cu anestezice de inhalaţie.
• asociere cu analgezice şi curarizante.
• metabolizarea este sterospecifică.
H
N
NCOOC2H5
CH CH3
C6H5 C6H5
CH3H C
COOH
N
N
N
N
CH CH3
C6H5
hidrolază- CO2
C6H5
CH3HO C
COOC2H5
N
N
P450
N
NCOOC2H5
+ O = C CH3
C6H5
R
S
Metabolit toxic
(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variateReacţii adverse
• Ketamina– tahicardie, HTA (catecolamine),
– presiunea intracraniane
– greaţă, vomă,
– creşteri ale secreţiilor salivare şi traheobronşice,
– creşte tonusul uterin şi intensitatea contracţiilor.
– tulburări psihice cu delir, halucinaţii, confuzie.
• Etomidat –greaţă, vomă,
–deprimarea secreţiei de corticosteroizi,
–urticarie,
–fenomene excitatorii, mioclonice involuntare (diazepam sau analgezice opioide).
• Propofol– hipotensiune arterială,
– apnee trecătoare,
– deprimare respiratorie,
– tremor, mişcări involuntare,
– flebite la locul administrării.
–persoane vârstnice dozele 1/2.
(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variateSpecialităţi
• Ketamina– fiole
• 50 mg/ml de 5 sau 10 ml
– Sinonime: • Calypsol, Ketamine
panpharma.
• Etomidat– emulsie injectabilă
• 2 mg/ml, fiole a 10 ml.
• Propofol– emulsie injectabilă
• 10 mg/ml, fiole de 10, 20 şi 100 ml.
– Sinonime: • Recofol, Propofol Lipuro.
Antipsihotice - DROPERIDOLUL
• Droperidol + Fentanil = Neuroleptanalgezie – fiole a 2.5 mg/ml– dozarea în funcţie de:
• vârsta pacientului, • funcţia renală şi hepatică.
– produce:• calm, indiferenţă la ceea ce se întâmplă în jur, răspunzând încă la
comenzi. – Utilizare:
• proceduri de diagnostic şi tratament din mica chirurgie, • endoscopie, • schimbul pansamentelor.
• Droperidol + Fentanil + Tiopental = Narco-neuroleptanalgezie• Droperidol + Fentanil + Protoxid de azot + Curarizant = Neuroleptanestezie
N NHNF C
O
(CH2)3
O
SUBSTANŢELE PSIHOTROPE• Sunt acele substanţe care acţionează asupra funcţiilor şi
comportamentului psihic. Clasificare:• Substanţe psiholeptice
– HIPNOTICE– ANXIOLITICE– ANTIPSIHOTICE
• Substanţe psihoanaleptice– ANTIDEPRESIVE– PSIHOSTIMULENTE
• Substanţe psihodisleptice
HIPNOTICE ŞI SEDATIVEInsomnia
• Se caracterizează prin:– imposibilitatea de a adormi – treziri repetate, – trezire timpurie cu imposibilitatea de a adormi.
• Numărul celor care acuză stări de insomnie : – 10% - 45%
• Apare mai des la vârstnici şi la femei
• Cauze:– stresul, – consumul exagerat de cafea sau alcool înainte de culcare, – diverse afecţiuni caracterizate prin dureri puternice,– reacţie adversă la medicamente.
Terapia insomniilor• Regim non-medicamentos
– îndepărtarea factorilor cauzatori,
– regim igeno-dietetic sănătos.
• Administrare de medicamente– Sedativ – hipnotice
– Antidepresive cu efect sedativ
– Antihistaminice H1 cu efect sedativ
HIPNOTICE ŞI SEDATIVE• Efectul sedativ
– deprimare psihomotorie,
– liniştire,
– micşorarea performanţelor psihice,
– instalarea somnului.
• Efectul hipnotic – instalarea somnului
HIPNOTICE ŞI SEDATIVE Clasificare
În funcţie de structura lor:
• ureide ciclice (derivaţi barbiturici)
• ureide aciclice: bromizoval
• derivaţi heterociclici
– derivaţi de piperidindiona
– derivaţi de fenotiazină
– derivaţi benzodiazepinici
– derivaţi cu structuri variate
• aldehide
• săruri anorganice
HIPNOTICE ŞI SEDATIVE UREIDE CICLICE
H
O
O
HO
N
N
- 2 ROH
H2N
COH2N
+
COOR
COOR
H2C
1
234
5
6
pKa = 4
Derivaţii 5,5 disubstituiţi: pKa-ul = 7.2 şi 8
Derivaţii la care şi hidrogenul din poziţia 1 este substituit pKa-ul = 8-8.3.
HO
O
X
R1
R5'
R5
N
N
UREIDE CICLICEReprezentanţi
DCI (Sinonime) R1 R5 R5’ X
Barbital (Veronal), (Barbitalum Natricum FR X)
H C2H5 C2H5 O
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbitalum, Phenobarbitalum
Natricum FR X)
H C2H5 C6H5 O
Mefobarbital (Mebaral) CH3 C2H5 C6H5 O
HO
O
X
R1
R5'
R5
N
N
UREIDE CICLICEReprezentanţi
H3C CH (CH2)2
CH3
CH3
CHCH2H3C
DCI (Sinonime) R1 R5 R5’ X
Amobarbital (Amital, Barbamil) (Amobarbitalum Natricum FRX)
H C2H5 O
Butabarbital (Butisol) H C2H5 O
Ciclobarbital (Cyclobarbitalum Calcicum FR X)
H C2H5 O
HO
O
X
R1
R5'
R5
N
N
UREIDE CICLICEReprezentanţi
CH3
CH(CH2)2H3C
CH3
CH(CH2)2H3C
CH
CH3
CCH2C5
CH3
CH(CH2)2H3C
DCI (Sinonime) R1 R5 R5’ X
Pentobarbital H C2H5 O
Secobarbital H H2C=CH-CH2 O
Metohexital CH3 H2C=CH-CH2 O
Tiopental H C2H5 S
HO
O
X
R1
R5'
R5
N
N
UREIDE CICLICEClasificare după durata
efectului hipnotic• Cu durată scurtă de acţiune (3-6h)
– Ciclobarbital, Secobarbital
• Cu durată medie de acţiune (6-8h)
– Amobarbital, Butabarbital
• Cu durată lungă de acţiune 12h
– Fenobarbital
UREIDE CICLICEMetode de obţinere
HO
O
R5'
R5
H
N
NR5
R5'
O
O H
O
ONa
N
NH
H
OC2H5
OC2H5
+H5C2ONa
+ HCl
- NaClN
NR5
R5'
O
O H
H
O
(1) (2)
(3) (4)
- 2H5C2OH
UREIDE CICLICEObţinerea esterului malonic
disubstituit
Na R5 R5
Cl
CH2
COOH COOH
CH2
CN COOH
CH2
COOH COOC2H5
CH2
COOC2H5
KCN H3O+ H5C2OH/H3O+NaOC2H5
COOC2H5
CH Na
COOC2H5
R5Br R5'Br
COOC2H5
CH
COOC2H5
R5NaOC2H5
COOC2H5
C
COOC2H5
COOC2H5
C
COOC2H5
R5'
(1) (2) (3) (4)
(6) (8)(5) (7)
UREIDE CICLICEObţinerea esterului malonic
disubstituit
C6H5
(3a)
COOC2H5
CH
COOC2H5
CN
CH2
C6H5
NaOC2H5 C2H5BrC6H5
COOC2H5
C
COOC2H5
C6H5
COOC2H5
C
COOC2H5
(1a) (2a)
(4a) (5a)
O C(OC2H5)
C6H5
CH
CN
COOC2H5+
- C2H5OH
H5C2Na
1. H2O2. H5C2OH2
Obţinerea ciclobarbitalului
O
H
HO
O
N
N
H5C2 H5C2N
NO
O H
H
O+ 2H2
UREIDE CICLICEProprietăţi fizico-chimice
• sunt substanţe solide cristaline albe sau slab gălbui
• insolubile în apă, solubile în alcool
• prezintă caracter acid
– monoacizi slabi, pKa-ul = 7.2 şi 8.4
– la pH-ul fiziologic se găsesc sub formă neionizată ceea ce favorizează absorbţia de la nivel gastric.
UREIDE CICLICEProprietăţi fizico-chimice
N
NR5
R5'
R1
X
O
O H O
O R1
R5'
R5
N
N
X - Na+NaOH
UREIDE CICLICETautomerie lactam-lactimică
HO
O
XR5'
R5
N
N
N
NR5
R5'X
O
OH
H
HH
N
NR5
R5'
O
O H
X
H
N
NR5
R5'X
O
O H
HO
O
R5'
R5
N
N
X
X
HO
-O
R5'
R5
N
NH
H
-O
O
XR5'
R5
N
NN
NR5
R5'X
O
O H
HO-+
- H2O
-
N
N
X -R5
R5'
O
O H
• Sunt deprimante neselective ale SNC
– sedativ-hipnotică - sunt hipnocoercitive
– anticonvulsivantă
• Sunt inductoari enzimatici – determină reducerea hiperbilirubinemiei
– modifică metabolism
• Efect analgezic slab, pragului reacţiei la durere.
UREIDE CICLICE - Acţiune
UREIDE CICLICE - Indicaţii• Tratamentul de scurtă durată al insomniilor:
– Ciclobarbital, secobarbital – probleme de adormire
– Amobarbital, pentobarbital – treziri repetate
– Fenobarbital – somnoterapie
• Tratamentul nu va depăşi 2 săptămâni
• Sedativ, în doze mici, administrat de 3 ori pe zi
UREIDE CICLICE - Indicaţii
• Tratamentul convulsiilor (fenobarbitalul):
– convulsii tonico-clonice sau convulsii focale
– convulsii de altă natură
– în status epilepticus, eclampsie, meningite, reacţii toxice la stricnină - parenteral
– Mefobarbitalul şi metarbitalul alternativă la fenobarbital.
UREIDE CICLICE - Indicaţii
• Premedicaţie preoperatorie
– reduce anxietatea
– facilitează inducerea anesteziei:
• Asociat cu analgezice
– în dureri de etiologii diverse
UREIDE CICLICE Reacţiile adverse
• grave sau mai des întâlnite:
– dermatita exfoliativă şi sindromul Stevens-Johnsons
– deprimare respiratorie, apnee, spasm laringian, bronhospasm
• hipertensiune (i.v. rapide)
• osteopenie (administrare prelungită)
• dependenţă
UREIDE CICLICE Precauţii
• alăptare
• vârstnici şi copii
• afectare renală sau hepatică - se impune reducerea dozelor
UREIDE CICLICEInteracţiuni medicamentoase
• Anestezice generale inhalatorii
• Chinidina, contraceptivele orale, ciclosporina, doxiciclina, digitalicele, griseofulvina, glucocorticoizii, metronidazolul, mineralocorticoizii,
• Alcoolul, antipsihoticele fenotiazinice, tioxantenice, unele antidepresive (maprotilen)
• Anticoagulante (derivaţi de cumarină şi indan)
• Viaminele D
• Inhibitorii anhidrazei carbonice
• Carbamazepina, Fenitoina
• Derivaţii xantinici (aminofilina, teofilina, cafeine)
UREIDE CICLICE Forme farmaceutice
DCI Forme farmaceutice Indicaţii Doze
AmobarbitalInstalare efect 60 minuteDurată efect 6-8 h
Amital comprimate a 200 mg Amobarbital comprimate a 100 mg
Hipnotic Oral: 65-200 mg la culcare
Sedativ Oral: 50-300 mg divizat în mai multe prize/zi
FenobarbitalInstalare efect 60 minuteDurată efect 8-12 h
Gardenal comprimate a 10 mg şi 100 mg; fiole 10% a 2 ml în propilenglicol.
Hipnotic Oral: 100-320 mg la culcare
Sedativ Oral: 30-120 mg în 2-3 prize.
Hiperbilirubinemie Oral: 30-60 mg de 3 ori/zi.
CiclobarbitalInstalare efect 10-15 minute Durată efect 3-6 h
Ciclobarbital comprimate a 200 mg sare de calciu
Hipnotic
Sedativ
200-400 mg cu 30’ înainte de culcare.50-200 mg divizatîn 2-3 prize.
UREIDE CICLICESpecialităţi - asocieri
• EXTRAVERAL comprimate: fenobarbital 20 mg şi extract valeriana 80 mg;
• FASCONAL P comprimate: acid acetilsalicilic 200 mg, paracetamol 200 mg, cafeină 25 mg, codeină 10 mg, fenobarbital 25 mg.
• DISTONOCALM comprimate: extract de belladona 0.25 mg, extract din cornul secarei 0.30 mg, propranolol 15 mg, amital 25 mg.
• FR X oficializează monografia Compressi Phenobarbitali a 15 mg şi 100 mg.
UREIDE CICLICE Relaţii structură chimică –
acţiune (R5 şi R5’)
• Poziţia 5 disubstituită– Grupări favorabile:
• Alchil – Liniare: - CH2 – CH3
– Ramificate:
– Nesaturate: H2C=CH-CH2,
• Fenil
N
NR5
R5'
R1
X
O
O H
12
34
56
H3C CH (CH2)2
CH3
CH
CH3
CCH2C5
UREIDE CICLICE Relaţii structură chimică –
acţiune
• N-metilarea poziţiei 1 sau 3
• Substituirea ambilor atomi de azot N
NR5
R5'
R1
X
O
O H
12
34
56
UREIDE CICLICE Relaţii structură chimică –
acţiune
• Înlocuirea izosterică a atomului de oxigen din poziţia 2 cu sulf (X=S).
• Compuşii N-metilaţi, (X=S) - Tiopental.
N
NR5
R5'
R1
X
O
O H
12
34
56
UREIDE ACICLICE BROMISOVAL
(BROMISOVALUM FRX)
2-Bromo-3-metil-butanoil-uree
H3CCH CH CO NH CO NH2
H3CBr
Proprietăţi fizico-chimice• pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust amar• p.t. 145-1530C• solubilă în alcool, cloroform şi eter, greu solubilă în apă. Se păstrează la SEPARANDA.
BROMISOVAL
• Acţiune: – sedativ (instalare: 20-40’; durată: 3-5h) – hipnotic şi anticonvulsivant – redus
• Indicaţii:
– tulburări nevrotice, – stări de hiperexcitabilitate, – insomnii
• Reacţii adverse: – Ocazional: greaţă, cefalee, ameţeli– Utilizarea îndelungată: fenomene de bromism (depresie,
iritabilitate, erupţii cutanate). – Poate determina instalarea dependenţei
• Contraindicaţii: – intoleranţă la bromuri, – insuficienţă respiratorie, – insuficienţă cardiacă, renală, hepatică, – sarcină
• Prudenţă: şoferi, persoanele astmatice.
BROMISOVAL
• Specialităţi: BROMOVAL comprimate a 300 mg.
• Posologie:
– adulţi
• ca sedativ, câte un comprimat de 2-3 ori pe zi,
• ca hipnotic doza este de 600-900 mg cu 30 de minute înainte de culcare.
– copii în funcţie de vârstă:
• 1-15 ani - 150-300 mg de 1-3 ori pe zi;
• 3 luni-1 an - 75 mg de 1-3 ori pe zi.
BROMISOVAL
DERIVAŢI HETEROCICLICIDERIVAŢI DE PIPERIDIN-
DIONĂGLUTETIMID
(GLUTETHIMIDUM FRX)
Proprietăţi fizice: • pulbere cristalină albă, practic insolubilă în apă, • solubilă în cloroform, uşor solubilă în alcool, • p.t. 85-880C. Se păstrează la SEPARANDA.
O
C2H5
HON
3-Etil, 3-fenil-piperidin-2,6-diona
GLUTETIMID
• Acţiune – sedativ-hipnotice (se instalează în 15-30’ şi durează ~ 6h) – inductor enzimatic - precauţii - la asociere cu alte substanţe
medicamentose (se va evita asocierea cu codeină - favorizează metabolizarea la morfină - instalarea dependenţei)
• Specialităţi: GLUTETIMID comprimate a 250 mg
• Posologie: • ca sedativ 1 comprimat pe zi, • ca hipnotic 1-2 comprimate cu 15-30 de minute înainte
de culcare.
GLUTETIMID• Izomerul R(+) > izomerul S(-)
• În terapie se foloseşte însă racemicul
Metabolit inactivMetabolit activ
HO
OH
CH3CH
O
C2H5
HON N O
HO
DERIVAŢI DE FENOTIAZINĂHidrogenomaleat prometazina
• Specialităţi: ROMERGAN sirop 0.124%• Posologie: în funcţie de vârsta copilului se administrează ½-1
linguriţă, seara la culcare.
+
H
H
C COO-
COOHC
CH3
CH NH(CH3)2CH2
N
S
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICIClasificare structurală
• 7-Nitroderivaţi şi 7-Cloroderivaţi
1,3-Dihidro-7-nitro-5-fenil-2H1,4-benzodiazepin-2-ona
NITRAZEPAM
O2N
N
N
OH
7-Cloro-1-[3-ciano-propril]-3-hidroxi-5-(o-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
CINOLAZEPAM
CN
N
N
O
ClOH
F
(CH2)3
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICIClasificare structurală
• Derizaţi de imidazol
Cl
N
N
NH3C
F
MIDAZOLAM
8-Cloro-6-(o-fluorfenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepina
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICIIndicaţii terapeutice
• Insomnie tranzitorie
• Insomnie pe perioade scurte
• Insomnie cronică
• Preanestezie
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICISpecialităţi
DCI Denumire produs, forma farmaceutică
Posologie
Nitrazepam Nitrazepam comprimate a 2.5, 5, 10 mg
2.5-10 mg la culcare
Cinolazepam
Gerodorm comprimate a 40 mg 40 mg la culcare
Midazolam Dormicum comprimate a 7.5 mg;
Soluţie injectabilă a 1mg/ml – 5ml şi 5mg/ml – 1ml
7.5-15 mg la culcare
- preanestezie
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICIPrecauţii la utilizare
• se administrează oral,• se prescriu cele mai mici doze eficiente, • durată de maxim 4 săptămâni
• O administrare îndelungată poate conduce la:– apariţia dependenţei
• Atenţie în cazul: – pacienţilor vârstnici ½ din doza adultului),– conducătorilor auto,– pacienţilor cu insuficienţă respiratorie,– pacienţi cu farmacodependenţă în antecedente.
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI Contraindicaţii
• gravide, • miastenie, • persoane care prezintă apnee în timpul somnului.• Nu se asociază cu alcool, alte psihotrope, macrolide.
DERIVAŢI HETEROCICLICI CU STRUCTURI VARIATE (hipnotice
selective)• ZOPICLON
– Derivat pirazino-pirolidinic
• ZOLPIDEM
– Derivat imidazo-piridinic
• ZALEPLON
– Derivat pirazolo-pirimidinic
N
N
N
N
N
N
N N
ZOPICLON
• (±) Esterul acidului 4-metil-piperazinil-1-carboxilic cu 6-(5-cloro-piridin-2-il)-6,7-dihidro-7-hidroxi-5H-pirolo[3,4-b]-pirazin-5-ona
O
O
CH3CO
N
Cl
N NN
N
N
1
2
4
5
6
7
5
1 4
ZOPICLON• Proprietăţi fizice:
– pulbere cristalină albă,
– greu solubilă în apă şi alcool, solubilă în tampon fosfat.
• Indicaţii:
– Insomnii (la instalarea şi menţinerea somnului)
ZOPICLON
• Reacţii adverse:– uscăciunea gurii, arsuri la nivel digestiv, indigestii, creşterea
sau pierderea apetitului, – hipersalivaţie, stări de vomă, limbă încărcată, gust amar,
halenă– tulburări de vedere, dificultăţi de vorbire, – scăderea tonusului muscular,– somnolenţă, ameţeală, instabilitate, confuzii, halucinaţii
(vizuale, auditive), stări de nervozitate, iritabilitate, gânduri sinucigaşe, tulburări de memorie
– tulburări de ritm cardiac, transpiraţii abundente, – produce fenomene amnezice, se impune un regim de 7-8
ore de somn, înainte de a începe activitatea.
ZOPICLON• Contraindicaţii:
– persoane care consumă băuturi alcoolice, – antecedente în utilizarea abuzivă a medicamentelor – persoane cu probleme respiratorii (emfizem, astm,
bronşite), – stări depresive, – miastenia gravis, – apnee în timpul somnului – probleme hepatice sau/şi renale ! Aceste contraindicaţii sunt valabile şi în cazul celorlalţi
reprezentanţi (Zaleplon, Zolpidem).
ZOPICLON
• Specialităţi: comprimate filmate a 7.5 mg - IMOVANE
• Sinonime: ZOPICLON, ZOPIMERCK.
• Posologie:
– un comprimat seara la culcare.
– vârstnici: ½ de comprimat
– utilizarea de scurtă durată 1-2 zile,
– la nevoie 1-2 săptămâni.
S-ZOPICLON • Specialităţi:
– LUNESTA comprimate a 1, 2 şi 3 mg.
• Posologie: – 2 mg seara la culcare (3 mg).
– persoanelor vârstnice: 1 mg (2 mg).
! Atenţie Nu este recomandată administrarea după o masă bogată în lipide creşte timpul necesar instalării efectului.
N
N
N
N N
N
Cl
O C CH3
O
O
H
ZOLPIDEM
N,N,-Dimetil-2-[6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]acetamida
• Proprietăţi fizice:– pulbere cristalină albă,– p.t. 193-1970C,– sub formă de tartrat este solubilă în apă 23 mg/ml la 200C, soluţia
apoasă fiind stabilă într-un interval de pH de 1.5-7.4
N
NCH3
H3C
CH2 CON(CH3)2
ZOLPIDEM• Acţiune:
– sedativ-hipnotic,
• Indicaţii: insomnii ocazionale sau cronice.
• Reacţii adverse:
– somnolenţă, stări de ameţeală, confuzie,
– dureri de cap,
– greaţă, vomă
ZOLPIDEM
• Specialităţi: – comprimate a 10 mg - STILNOX, comprimate a 5 şi 10 mg - SANVAL.
– spray - ZOLPIMIST
• Sinonime: HYPNOGEN, ZOLPIDEM.
• Posologie: 10 mg seara la culcare (vârstnici 1/2)
ZALEPLON• Proprietăţi fizice:
– pulbere cristalină albă,
– insolubilă în apă, puţin solubilă în alcool
N
N N
CN
NC2H5
C CH3
ON-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il)-fenil]- N-etil-acetamida
ZALEPLON• Indicaţii:
– stări de insomnie cu probleme de adormire
– timp de acţiune de scurtă durată, T ½ fiind de o oră.
• Reacţii adverse: – dureri de cap,
– astenie, somnolenţă, ameţeală, amnezie anterogradă (riscul creşte cu creşterea dozei),
– halucinaţii, coşmar, psihoză, euforie la doze mari.
– o utilizare prelungită - dependenţă fizică şi psihică.
ZALEPLON
• Specialităţi: comprimate a 5 şi 10 mg - SONATA .
• Posologie:
– 10 mg la culcare
– în cazul vârstnicilor doza este de 5 mg
– durata tratamentului nu va depăşii 2 săptămâni.
BIOSINTEZA MELATONINEI
N-acetil transferaza
Melatonina
N-Acetil-serotonina5-Hidroxitriptamina (Serotonina, 5-HT)
L-5-HidroxitriptofanTriptofan
H
NHCH2H2C
N
H3COCO CH3
CH3CO
HO
N
H2C CH2 NH
HH
NH2CH2H2C
N
HO
HO
N
H2C CH NH2
COOH
H
Hidroxi-indolO-metiltransferaza
(5-HT-acetilaza)
Decarboxilaza pentru aminoacizi cu nucleu aromatic
Triptofan hidroxilaza
H
COOH
NH2CHH2C
N
SEROTONINA ŞI DERIVAŢI
Serotonina (5-HT)H
H2N (CH2)2
N
OH
Melatonina
OCH3
N
(CH2)2HNCO
H
H3C
(CH2)2NHCOH5C2 H
O
RamelteonCIRCADIN comprimate eliberare prelungită a 2 mg
AGONIŞTI AI MELATONINEI RAMELTEON
• (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-propanamida
O
HH5C2 CO NH (CH2)2
RAMELTEON
• Acţiune:
– Agonist-selectivă pe receptorii melatoninei MT1 şi MT2
• Indicaţii:– tratarea insomniei - dificultate de adormire.
! Avantaj - Nu produc dependenţă sau tendinţa spre abuz.
RAMELTEON• Reacţiile adverse:
– cefalee, somnolenţă, stare de oboseală, ameţeală,
– greaţă,
– predispoziţie la infecţii respiratorii
– paradoxal - insomnie
– administrarea pe termen lung poate determina creşterea concentraţiei de prolactină.
RAMELTEON
• Interacţiuni medicamentoase: – CYP1A2 izoenzima implicată în metabolizarea
ramelteonului
• Fluvoxamina - inhibă puternic activitatea CYP1A2
• Fenitoină, rifampicină - inductorii enzimatici
• Ketoconazol - inhibă CYP2C9
• Fluconazol – inhibă CYP3A4
RAMELTEON• Contraindicaţii:
– pacienţi cu afecţiuni hepatice grave
• Specialităţi: comprimate a 8 mg - ROZEREM.
• Posologie: – se administrează câte 8 mg cu 30 de minute înainte de culcare.
– Se va evita administrarea imediat după o masă bogată în grăsimi, pentru că este redusă biodisponibilitatea.
DERIVAŢI AI RAMELTEONULUI
• Ramelteon
• Tasimelteon
• Agomelatina
(antidepresiv)
(CH2)2NHCOH5C2 H
O
OHNH5C2 CO
H3C CO NH (CH2)2
OCH3
ANXIOLITICE
ANXIETATEA - generalităţi
• Anxietatea:
– insomnie,
– stare de nesiguranţă,
– nervozitate,
– dureri de cap, stomac,
– dispnee, tahicardie,
– transpiraţii etc.
• Forme ale anxietăţii:
– anxietatea generalizată,
– atacurile de panică,
– stările de fobie socială,
– afecţiunea obsesiv-
compulsivă,
– stări de stres post-traumatic
ANXIOLITICE
• Reduc:
– starea de tensiune psihică,
– anxietatea,
– reacţiile psihomotorii şi vegetative,
– echilibrează reacţiile emoţionale (efect ataractic efect ataractic - st- stare de calm şi are de calm şi indiferenţăindiferenţă)
• Efectul anxiolitic + sedativ = ACŢIUNE HIPNOTICĂ
• Anxioliticele se utilizează în tratamentul:
– nevrozelor,
– afecţiunilor psihosomatice,
– asociat în psihoze.
ANXIOLITICE – Clasificare În funcţie de structura chimică
• S. M. cu structură BENZODIAZEPINICĂ
• S. M. cu structură NON-BENZODIAZEPINICĂ
ANXIOLITICEBENZODIAZEPINE – elemente
structurale
N
N
+N
N
+
N
N
12
34
a
b
cd
e 3H-benzo[e]1,4-diazepinacunoscut sub denumirea de1,4 -Benzodiazepina
1 23e
4
123
4
65
a
b
cN
N1 2
345
3H-benzo[b]1,5-diazepinacunoscut sub denumirea de1,5 -Benzodiazepina
2H-1,4-diazepina
6H-1,4-diazepina
4H-benzo[d]1,2-diazepinacunoscut sub denumirea de1,2 -Benzodiazepina4
21
N
N
d
cb
a
6
21
6H-1,2-diazepina
+ N
N
ANXIOLITICEBENZODIAZEPINE – elemente
structurale
3 2N
23 1
N
N
N
43
21
N
N
N
N
N
Triazolo[4,3-a]-benzo-1,4-diazepinacunoscut sub denumirea de1,2,4-Triazolo-benzo-1,4-diazepina
a
N
NN
1 23
4
Imidazo[2,3-a]-benzo-1,4-diazepinacunoscut sub denumirea de1,3-Imidazo-benzo-1,4-diazepina
ab
NN
N
1
4
NN1
234
Imidazo[3,4-a]-benzo-1,4-diazepina4
321a
N
N
1234
N
ANXIOLITICEBENZODIAZEPINE – Clasificare
structurală• Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepină
• DERIVAŢI DE DIAZEPINONĂ
– Derivaţi de 7-Cloro- sau 7-Bromo-benzodizepinonă
– Derivaţi de 7-Nitro-benzodizepinonă
– Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepinolonă
– Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepinon-4-carboxilici
• DERIVAŢI DE TRIAZOLO- ŞI IMIDAZO-1,4-BENZODIAZEPINE
• BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI VARIATE
BENZODIAZEPINEDerivaţi de 7-Cloro-benzodiazepină7-Cloro-benzodiazepină
• CLORDIAZEPOXID CLORDIAZEPOXID – Librium, NapotonLibrium, Napoton drajeuri a 5 mg, 10 mg – 7-Cloro-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-
oxid
N
N
NHCH3
ClO-
+
C6H5
DERIVAŢI DE DIAZEPINONĂDIAZEPINONĂ
• Derivaţi de 7-Cloro- sau 7-Bromo-benzodizepinonă
N
D.C.I. şi specialităţi X R1 R2
DIAZEPAM (DIAZEPAMUM FRX) (Valium, Calmpose) comprimate a 2 mg, 5 mg, 10 mg; fiole a 5 mg/ml de 2 ml; soluţie rectală 5 mg/2.5 ml, 10 mg/2.5 ml
Cl CH3 C6H5
BROMAZEPAM (Calmepam, Lexotanil) comprimate de 1.5 mg, 3 mg.
Br H
TETRAZEPAM(Myolastan, Relaxan comprimate filmate divizabile a 50 mg)
Cl -CH3
R2
R1
X
N
N
O
DERIVAŢI DE DIAZEPINONĂ
• Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepinon-4-carboxilici– CLORAZEPATCLORAZEPAT sare dipotasică (Tranxene capsule a 5
mg, 10 mg, 20 mg)
R1
N
N
O
Cl
COOK KOH.
BENZODIAZEPINEDERIVAŢI DE DIAZEPINONĂ
• Derivaţi de 7-Nitro-benzodiazepinonă7-Nitro-benzodiazepinonă
D.C.I. şi specialităţi X R1
NITRAZEPAM (Nitrazepamum FRX) comprimate a 2.5 mg şi 5 mg H H
CLONAZEPAM (Rivotril comprimate a 0.5 mg, 2 mg; fiole a 1 mg/2 ml).
Cl H
FLUNITRAZEPAM (Nilium, Rohypnol, Roxypnol comprimate 1mg; 2 mg) F CH3
O2N
X
R1
N
N
O
BENZODIAZEPINEDERIVAŢI DE DIAZEPINONĂ
• Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepinolonă
D.C.I. şi Specialităţi X R1
OXAZEPAM comprimate a 10 mg. H H
LORAZEPAM (Anxiar, Lorans, Lorivan, Merlit comprimate a 1 mg, 2 mg, 2.5 mg)
Cl H
CINOLAZEPAM (Gerodorma comprimate a 40 mg)
F (CH2)2CN
OH
Cl
N
N
OR1
X
BENZODIAZEPINE DERIVAŢI DE TRIAZOLO-1,4-BENZODIAZEPINE
• ALPRAZOLAM
• Alprox, Frontin, Helex, Neurol, Prazolex, Xanax, Zolarem
– comprimate a 0.25 mg, 0.50 mg, 1 mg;
– comprimate cu eliberare prelungită a 0.5 mg, 1 mg şi 2 mg, 3
mg
H3C
Cl N
N
N
N
MIDAZOLAM
Comprimate a 7.5 mg, fiole a 1mg/ml-5ml, a 5mg/ml-1ml)
Dormicum, Fulsed
BENZODIAZEPINE DERIVAŢI DE IMIDAZO-1,4-BENZODIAZEPINE H3C
N
N
N
F
Cl
BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI VARIATE
• Derivat de 1,4-Benzodiazepină
– MEDAZEPAM
• Comprimate sau capsule a 10 mg
– Ansilan, Rudotel
N
NCl
CH3
BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI VARIATE
• Derivat de 1,5-Benzodiazepin-2,4-diona (1)
– CLOBAZAM (Frisium comprimate a 10 mg şi 20 mg)
• Derivat de 1,2-Benzodiazepina (2)
– TOFISOPAM (Grandaxin comprimate a 50 mg)
CH3
Cl
N
N
O
O
OCH3
OCH3
C2H5
N
N
CH3
H3CO
H3CO
1 2
BENZODIAZEPINEDerivat de Imidazo-1,4-benzodiazepin-5-ona
• FLUMAZENIL
– fiole a 0.1 mg/ml de 5 şi 10 ml
• Anexate
COOC2H5
F
O CH3
N
N
N
BENZODIAZEPINERelaţii structură acţiune terapeutică
• CLORDIAZEPOXID
– funcţia N-oxid
– dubla legătură din poziţia 1-2, 4-5
! NU sunt indispensabile pentru activitate:
- funcţia N-oxid
- dubla legătură 1-2
C6H5
+
O-
N
N
NHCH3
Cl
1 2
5 4
BENZODIAZEPINERelaţii structură acţiune (RSA)
• Modificări la nivelul ciclurilor– A– B– C– Introduceri de cicluri suplimentare pe latura 1,2
N
N
R2
R3
R'
R7
R1
1 23
4567
2'6'
R1 = H, CH3, CH2 etc.R2 = 2H, O, SR3 = H, OH, COOH, COORR7 = Cl, F, Br, NO2
R' = H, Cl, F
A B
C
BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului A
nucleul A A
R7
N
N
OR1
X
BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului A
• substituentul R7 este indispensabil:
– Cl, F, NO2, Br, CF3.
– Acţiunea se intensifică cu capacităţii electronoatrăgătoare a substituentului.
• dacă R7: NO2 - hipnotice şi antiepileptice
– Flunitrazepam, Nitrazepam, Clonazepam
• Absenţa substituentului R7: efect
A
R7
N
N
OR1
X
BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului A
• substituenţii donori de electroni
• puţin voluminoşi
• dispariţia acţiunii miorelaxante (Tofisopam)
• substituenţi suplimentari
• înlocuirea nucleului benzenic cu tiofen
• substituent electronodonor (Clotiazepam)
H3CO
H3COCH3
N
N
C2H5
OCH3
OCH3
12
Cl
CH3
N
NSH5C2
O
BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului B
• hidrogenarea dublei legături 1-2:
• hidrogenarea dublei legături 4-5:
• R1 = CH3 R1 - voluminos
• R2 = O - funcţia lactamă (diazepinone)
• R2 = 2H: efectului sedativ şi hipnotic, cu păstrarea celui anxiolitic
(tranchilizant diurn Medazepam)
• Înlocuirea izosterică a O cu S nu este benefică
– selectivitate de legare faţă de complexul GABA-receptor BZD
R3B5 4
21
X
R1 ON
NR7
BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului B
• Natura substituenţilor R3:
– HIDROXIL
• mai polari
• produşi care urmează a fi glucuronidaţi şi apoi excretaţi,
• mai bine toleraţi de persoanele cu probleme hepatice
– HIDROGEN
• nepolari,
• timp de înjumătăţire mai lung,
• metabolizare oxidativă, la nivel hepatic.
ALCHIL:
R3B5 4
21
X
R1 ON
NR7
BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului B
• Prezenţa unui substituent în poziţia 3
– carbon stereogenic - 2 enantiomeri (racemici)
• 1-2 sau 1-5 benzodiazepinele
– anxiolitice
– miorelaxant (Tofisopam, Clobazam)
R3B5 4
21
X
R1 ON
NR7
H3CO
H3COCH3
N
N
C2H5
OCH3
OCH3
12
O
ON
NCl
CH3
1
5
BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului C
• Substituenţi pe ciclul C
– în poziţia 2’ (orto) sau orto, orto (2’, 6’) şi sunt
– electronoatrăgători: F > Cl > H,
• Înlocuirea izosterică a nucleului benzenic:
– Piridinic: Bromazepam
• Hidrogenarea parţială a benzenului:
– ciclohexenil
• Miorelaxante Tetrazepam
NC
C
6' 2'
CX
R1 ON
NR7
BENZODIAZEPINE (RSA) Modificări la nivelul ciclului C
• dispariţia ciclului C + nucleu imidazolic condensat în poziţia 1-2
ANTAGONIST– Flumazenil
• antidot în intoxicaţiile cu benzodiazepine.
N
N
N
CH3O
F
COOC2H5
BENZODIAZEPINE (RSA)Introducere de nuclee suplimentare
• Anelare heterocicluri pe latura 1-2 a nucleului
B: anxiolitic sedativ
B
MIDAZOLAM
H3C
N
N
N
F
Cl
ALPRAZOLM
H3C
Cl N
N
N
N
BENZODIAZEPINE (RSA)cu nuclee suplimentare
– Metabolizare
• 1. hidroxilarea grupărilor metil - activi, dar sunt rapid conjugaţi şi eliminaţi
• 2. hidroxilarea poziţiei 3
– Nu este obligatorie prezenţa substituentului atrăgător de electroni din poziţia 7
B
MIDAZOLAM
H3C
N
N
N
F
Cl
3
Stereoselectivitatea benzodiazepinelor
• Nucleul B (diazepinic): 2 conformaţii tip barcă.
• Afinitatea de legare faţă de receptori şi acţiunea
anxiolitică se datoreşte izomerului S.
• Enantiomerul S stabilizează conformaţia « a »
• enantiomerul R pe cea b.
• BZD, nu prezintă un centru chiral, excepţie, cele
substituite în poziţia 3.
• BZD-3-substituite - enantioselectivitate
– racemici (oxazepam, lorazepam, clorazepat).
R7
B
CN
N
OR1
H
H
H
H
R1 O
C
B
R7
N
N
a
b
BENZODIAZEPINEObţinerea DIAZEPAMULUI
R7(3)
OCHO
CH2H2N
(3)
OCHO
CH2H2NR7
(1)(3)
H O
H5C6
N
N
PyO
CHO
CH2+
H2N(2)
CO
NH2
H5C6
CH3O
H5C6
N
NCl
ICH3/HO-
Cl
N
N
H5C6
OH
(1) (1d)
BENZODIAZEPINEObţinerea NITRAZEPAMULUI
H5C6
NH2
CO(2)
H2SO4/HNO3
CO
NH2
H5C6
O2N
CO
CH2
+
O2N
H5C6
NH
CO Br
Br
CH2
CO
Br
(2')(11)
- HBr
N
N
H5C6
OH
(1n)O2NCO
NH
H5C6
O2N
CH2
CO
H2N
NH3+
- HBr- H2O
(12)
BENZODIAZEPINE Proprietăţi fizico-chimice
• sunt substanţe solide cristaline, albe, alb-gălbui (clordiazepoxid, clonazepam, flunitrazepam etc.) sau galbene (nitrazepam),
• insolubile în apă, solubile în alcool, uşor solubile în eter sau acetonă.
BENZODIAZEPINEProprietăţi farmacocinetice
• Absorbţie orală bună – Compuşii 3-hidroxilaţi care au un caracter polar sunt
mai încet absorbiţi comparativ cu cei nepolari.
– Excepţie: CLORAZEPATUL
• în primul rând decarboxilat în poziţia 3 şi apoi absorbit.
N
N
O
Cl
COOK
H
- CO2
BENZODIAZEPINEProprietăţi farmacocinetice
• Se leagă intens de proteinele plasmatice
– ca atare cât şi sub forma metaboliţilor,
• Proporţia de legare:
– 70% în cazul compuşilor polari (alprazolam)
– 99% în cazul celor cu lipofilicitate crescută (diazepam)
• Distribuţie bună la nivelul creierului şi în organele bine
vascularizate
BENZODIAZEPINE Schema de metabolizare
N
N
H5C6
Cl
NHCH3
O O
NH2
Cl
H5C6
N
N
N
N
H5C6
Cl
O
H OOH
Cl
H5C6
N
N
N
N
H5C6
Cl
H O
Clordiazepoxid N-Desmetilclordiazepoxid
DemoxepamN-Desmetildiazepam
Oxazepam
OH
OHN
N
OH5C6
Cl
OH
O
N
N
H O
Cl
OH
O
Cl
H5C6
NH2
N
COOH
9-Hidroxidemoxepam
4'-Hidroxidemoxepam
9-Hidroxidesoxidemoxepam
OH
Cl
H5C6
N
N
H O
4'-HidroxidesoxidemoxepamOH
Cl
OHN
N
Glucuronoconjugaţi
N
NCl
O
H5C6
H3C
BENZODIAZEPINEAcţiuni terapeutice
• Anxiolitică
• Sedativă
• Hipnotică – hipnoinductori
BENZODIAZEPINEAcţiuni terapeutice
• Miorelaxantă
• Anticonvulsivantă
• Antiemetică
BENZODIAZEPINEIndicaţii terapeutice
• Tratamentul anxietăţii
BENZODIAZEPINEIndicaţii terapeutice
• Tratamentul alcoolismului – clordiazepoxid, clorazepat, diazepam, lorazepam.
• Anestezia generală, ca medicaţie adjuvantă: – diazepamul, lorazepamul, midazolamul
• Explorării endoscopice, radiologice, cateterism cardiac
• Intervenţii stomatologice– diazepamul, administrat parenteral + anestezic local
BENZODIAZEPINEIndicaţii terapeutice
• Tratamentul insomniilor
• Flurazepamul, Nitrazepamul, temazepamul,
triazolamul
• Lorazepamul
– ! Insuccesul tratamentului după 7-10 zile, necesită o altă
abordare
BENZODIAZEPINEIndicaţii terapeutice
• Tratamentul adjuvant al spasmelor de la nivelul musculaturii scheletale
• Tetrazepamul, diazepamul şi uneori lorazepamul
• Tratamentul stărilor de greaţă sau a vomismentelor ce însoţesc chimioterapia antineoplazică
– lorazepamul
BENZODIAZEPINEIndicaţii terapeutice
• Tratamentul unor dureri de cap de natură tensională– clordiazepoxid, diazepam, lorazepam
• Tratamentul tremurăturilor de natură senilă – alprazolam, clordiazepoxid, diazepam, lorazepam
• Tratamentul adjuvant al tulburărilor psiho-somatice
BENZODIAZEPINEIndicaţii terapeutice
• Tratamentul convulsiilor:
• Diazepam, lorazepam administraţi parenteral
• Clonazepam
• Tratament asociat în unele afecţiuni patologice grave:
BENZODIAZEPINE Antidot
• Flumazenil
– antidot în intoxicaţii cu benzodiazepine sau alte deprimante ale SNC ce acţionează pe receptorii benzodiazepinici.
– administrat exclusiv i.v.
– Indicaţii
N
N
N
CH3O
F
COOC2H5
BENZODIAZEPINE- Reacţii adverse
• slăbiciune musculară,
• oboseală şi lipsă de concentrare, somnolenţă, stare ebrioasă,
• tulburări de memorie (amnezie anterogradă),
• reacţii paradoxale (agresivitate, excitabilitate)
• administrara pe termen lung (peste 3 luni),
• doze crescute,
• persoane cu susceptibilitate crescută (alcoolici, toxicomani)
TOLERANŢĂ ŞI RISC DE DEPENDENŢĂ
• întreruperea tratamentului se face treptat – evitare abstinenţă
BENZODIAZEPINEReacţii adverse
• Administrarea parenterală:– apnee, – hipotensiune, bradicardie şi stop cardiac– Diazepamul:
• tuse, deprimare respiratorie, dispnee, hiperventilaţie, laringospasm, dureri în gât şi la nivelul pieptului.
• BZD + anestezice generale, barbiturice, alcool
HIPOTENSIUNE ŞI SLĂBICIUNE MUSCULARĂ
BENZODIAZEPINEPrecauţii
• persoane vârstnice,
• copii mici,
• pacienţii slăbiţi,
• insuficienţă hepatică, renală,
• conducătorilor auto, mecanici, instructori,
• persoane cu farmacodependenţă sau alergice,
• prezintă sensibiliate încrucişată,
BENZODIAZEPINE
• Terapia cu BZD se realizează:– cu doze minime eficiente – pe perioade scurte de timp (1-10 săptămâni)
BENZODIAZEPINE Contraindicaţii
• insuficienţă respiratorie,
• miastenie,
• apneea din timpul somnului,
• sarcină (în special în primul trimestru) şi alăptare
BENZODIAZEPINEInteracţiuni medicamentoase
• Alcoolul, deprimante ale SNC: dozelor ambelor componente
• Analgezicele opioide: cu 1/3
• cimetidina, • contraceptivele orale ce conţin estrogeni, • disulfiramul, • eritromicina, • izoniazida, • omeprazolul
– oxazepamul, lorazepamul, temazepamul sunt mai puţin afectate.
Metabolismul BZDEliminarea
BENZODIAZEPINEInteracţiuni medicamentoase
• Clozapinul – deprimare respiratorie– întreruperea tratamentului cu BZD cu o săptămână
înaintea administrării clozapinului
• Levodopa la asociere cu BZD îşi pierde din efectul antiparkinsonian
• Scopolamina - accentuarea sedării şi creşte incidenţa halucinaţiilor,
• Zidovudinul – BZD cresc toxicitatea antiviralului
Inhibă glucuronoconjugarea hepatică şi scade eliminarea.
ANXIOLITICE NON-BENZODIAZEPINICE
Reprezentanţi
• Derivaţi difenil-metanici: HIDROXIZIN
• Esteri carbamici: MEPROBAMAT
• Derivaţi spiranici: BUSPIRONA
DERIVAŢI DIFENIL-METANICI HIDROXIZIN
N-(p-Cloro-benzhidril)-N’-(2-hidroxi-etoxi-etil)-piperazina
• Proprietăţi fizico-chimice– caracter bazic, formează săruri cu acizii– diclorhidratul de hidroxizin
• pulbere cristalină, albă, • cu gust amar, • solubilă în apă, soluţiile sunt instabile în prezenţa luminii • p.t 1390C
Cl
N N CH2 CH2 O CH2 CH2 OHCH
H H
2Cl -+ + .
HIDROXIZIN
• Acţiune:
– anxiolitic, sedativ,
– antialergic (anti H1),
– anticolinergic,
– antiemetic,
– miorelaxant
• Indicat în:
– anxietate, insomnii de origine anxioasă,
– adjuvant în dureri cu componentă anxioasă,
– vomă de cauze diverse,
– urticarie, dermatite alergice cu componentă psihică,
– distonii neurovegetative,
– tulburări din perioada de climacteriu,
– sindrom Méniere,
– alcoolism (inclusiv sindrom de abstinenţă),
– premedicaţie în anestezia generală.
HIDROXIZIN
• Reacţii adverse:
– somnolenţă, ameţeală, scăderea atenţiei,
– hipotensiune,
– efecte de tip atropinic.
• Contraindicaţii:
– sarcină, alăptare,
– epilepsie,
– glaucom
– vârstnici
• Specialităţi:
– HIDROXIZIN comprimate a 25 mg,
– ATARAX sirop a 10 mg/5ml, flacon a 200 ml, fiole a 100mg/2 ml,
– CALMOGEN capsule (asociere).
• Posologie:
– oral, la adulţi şi copii peste 8 ani: 25 mg de 1-3 ori pe zi,
– copii sub 8 ani: 12.5-25 mg/zi divizat în 1-3 prize;
– în angioedem 25-50 mg la 6 ore.
ESTERI CARBAMICIMEPROBAMAT (MEPROBAMATUM
FRX)
• Proprietăţi fizico-chimice
– pulbere cristalină sau amorfă,
– albă, cu gust amar,
– uşor solubilă în acetonă şi alcool, solubilă în cloroform,
– greu solubilă în apă,
– se dizolvă în soluţii de hidroxizi alcalini,
– p.t. este de 103-1070C,
– se păstrează la SEPARANDA.
CH2 O CO NH2H7C3
NH2COOCH2
C
H3C2,2-Bis-(carbamoil-oximetil)-pentan
MEPROBAMAT
• Acţiune
– anxiolitic,
– miorelaxant,
– în doze mari şi
hipnotic,
– inductor enzimatic.
• Indicat în:
– stări de anxietate,
– delirium tremens,
– contracturi musculare
dureroase
MEPROBAMAT
• Reacţiile adverse:
– somnolenţă,
– anorexie, vomă, diaree,
– cefalee,
– hipotensiune ortostatică,
– fenomene alergice,
– trombocitopenie.
– toleranţă şi dependenţă
– toxicitate hepatică >> BZD
• Contraindicaţii:
– sarcină, alăptare,
– epilepsie,
– miastenia gravis,
– psihoze acute,
– insufucienţă hepatică,
– asociere cu alcool,
– la copii sub 3 ani.
MEPROBAMAT• Interacţiuni medicamentoase
– efectul inductor enzimatic al meprobamatului impune monitorizarea dozelor la asocierea cu: • antibiotice, • anticoagulante• contraceptive orale
• Specialităţi: MEPROBAMAT comprimate a 400mg• Posologie:
– oral, adulţi - 1-3 comprimate/zi, – copii 3-7 ani - 100-200 mg/zi, – copii 7-15 ani - 200-400 mg/zi.
DERIVAŢI DE ARIL-PIPERAZINĂBUSPIRONA
8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butil]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-diona
• Proprietăţi fizice:
– pulbere cristalină albă,
– sub formă de clorhidrat este solubilă în apă.
N N N
N
N
(CH2)4
O
O
BUSPIRONA - Proprietăţi farmacocinetice• Absoarbţie rapidă - orală
• Suferă intens efectul primului pasaj hepatic
• Picul plasmatic (nemodificat), este scăzut, apare după 40-90 de minute
• În administrări repetate, doza terapeutică este atinsă după 2 zile.
• Se leagă intens de proteinele plasmatice (95%),
• T ½ variază în limite largi (2-11 ore).
• Se metabolizează
– prin oxidare compuşi hidroxilaţi
– 1-pirimidinil-piperazina (1-PP) este activ,
• Are un pic plasmatic mare,
• T ½ este dublu faţă de buspirona
• Se elimină renal.N
N
N NH
BUSPIRONA• Acţiune:
– anxiolitic, efectul se instalează lent - 2-4 săptămâni
• Indicaţii:
– anxietatea cronică,
– terapia stărilor de panică,
– cure de dezintoxicare:
• tutun,
• cocaină,
• amfetamină,
• heroină.
• Nu prezintă efecte anticonvulsivante sau miorelaxante.
BUSPIRONA
• Reacţii adverse: – cefalee,
– stări de ameţeală, oboseală, scăderea capacităţii de concentrare,
– coşmar, stări de nelinişte,
– tremor, tulburări de mişcare,
– creşteri ale TA,
– tulburări sexuale,
– greaţă.
• Contraindicaţii: – pacienţi cu afectare severă la nivel hepatic sau renal,
– sarcină, alăptare,
– copii.
BUSPIRONA
• Reacţii adverse: – cefalee,
– stări de ameţeală, oboseală,
– scăderea capacităţii de concentrare,
– coşmar, stări de nelinişte,
– tremor, tulburări de mişcare,
– creşteri ale TA,
– tulburări sexuale,
– greaţă.• Contraindicaţii:
– afectare severă hepatică, renală,
– sarcină, alăptare,
– copii.
BUSPIRONA• Interacţiuni medicamentoase:
– IMAO, ISRS (Fluvoxamina) - pericol crize hipertensive
– Alcool - potenţare efect deprimant SNC,
– Alimentele cresc biodisponibilitatea buspironei - consecutiv reducerii efectului primului pasaj hepatic,
– Sucul de grapefruit (inhibitor enzimatic) determină o creştere a concentraţiei plasmatice de buspironă.
• Trecerea de la terapia cu BZD la Buspironă impune: – o reducere progresivă a dozei de benzodiazepină
– pauză de câteva zile între cele două tipuri de medicamente
BUSPIRONA
• Specialităţi: – STRESSIGAL comprimate a 10 mg,
– SPITOMIN comprimate a 5 şi 10 mg,
• Posologie: – oral, iniţial 5 mg de 3 ori pe zi;
– în funcţie de răspunsul la terapie, doza poate fi crescută cu 5 mg/zi la fiecare 2-3 zile.
– doza uzuală este de 20-30 mg/zi, iar cea maximă de 60 mg/zi. În cazul persoanelor vârstnice, doza nu va depăşi 30 mg/zi, iar tratamentul nu va fi mai lung de 4 săptămâni.
• Substanţe medicamentoase care controlează stările mentale perturbate.
• Denumire:–Neuroleptice:
• tip neurologic (sindrom parkinsonian, dischinezie tardivă, etc.)
–Tranchilizante majore:
• diferenţiere de anxiolitice (tranchilizante minore)
• Terapia cu antipsihotice: –caracter simptomaticsimptomatic şi mai puţin curativ.
• În psihozele endogene: – tratament de lungă durată
• Scop:
– remisia simptomelor
– prevenirea recăderilor.
• Îmbunătăţirea stării de sănătate a pacienţilor apare după 6-8 săptămâni.
• Terapia de întreţinere se opune recăderilor
– 20% pacienţi aflaţi sub tratament
– 60-80% la cei netrataţi
• Tratament cel puţin 12 luni după remisie.
• În caz de episoade acute multiple - 5 ani.
• Terapie continuă, cu doze minime eficiente în:
– decompensări repetate,
– comportament violent sau suicidal
• Dependent de:– răspunsul faţă de diferiţi neurotransmiţători,
– capacitatea de a fi eficienţi în:
• simptomele pozitive sau/şi negative:
• ANTIPSIHOTICE TIPICE
• ANTIPSIHOTICE ATIPICE
• Afinitatea de legare pe receptorii Dreceptorii D22 se corelează cu:
– intensitatea activităţii,
– reacţiile adverse (sindrom extrapiramidal...)
• Reprezentaţii cu acţiune ANTIPSIHOTICĂ SCĂZUTĂ • specificitate redusă pe receptorii D2,
• sedare (anti H1),
• efecte de tip atropinic (anti M),
• hipotensiune ortostatică, tahicardie reflexă (alfa-1 adrenolitic)
• Reprezentanţi cu acţiune ANTIPSIHOTICĂ INTENSĂ (haloperidolul):
• efecte extrapiramidale intense
– blocarea neselectivă a receptorilor D2
• afinitate relativ scăzută faţă de receptorii dopaminergici (Dafinitate relativ scăzută faţă de receptorii dopaminergici (D22))
• sunt antagonişti parţiali ai receptorilor Dsunt antagonişti parţiali ai receptorilor D22 (modulatori ai (modulatori ai
acestora)acestora)
• afinitate crescută pentru receptorii serotoninergici (5-afinitate crescută pentru receptorii serotoninergici (5-
HTHT2A2A).).
• 1 Antipsihotice triciclice
• 2 Antipsihotice butirofenonice
• 3 Antipsihotice difenil-butil-piperidinice
• 4 Antipsihotice benzamidice
• 5 Antipsihotice cu structuri variate
În functie de natura heterociclului central, se pot clasifica în:
• FENOTIAZINE FENOTIAZINE (ciclul central (ciclul central - - 6 atomi, cu 6 atomi, cu sulf sulf şi şi azotazot))
• TIOXANTENE TIOXANTENE (ciclul central 6 atomi, unul fiind (ciclul central 6 atomi, unul fiind sulfsulf))
• COMPUŞI TRICICLICI COMPUŞI TRICICLICI ((ciclul central ciclul central - - 7 atomi7 atomi))
Y
X
Y
X
• Structura chimică - la bază sistem triciclic - dibenzo-1,4-
tiazinic = fenotiazinicfenotiazinic
- poziţia 2 este substituită (RR22),
- poziţia 10 substituită cu o catenă laterală bazică (propil aminică)
S
N N
S
+ +
H H
210
• Derivaţi dimetil-amino-propilici
DCI R2
1.Clorpromazina (clorhidrat)
Cl
2. Metoxipromazina (maleat)
OCH3
3. Acepromazina (maleat)
CO – CH3
4. Triflupromazina (clorhidrat)
CF3
N
S
R2
CH2 CH2 CH2 N(CH3)2
• Derivaţi dimetil-amino-propilici – catena ramificată
DCI R2
1.Alimemazina (tartrat) H
2. Levomepromazina (maleat)
OCH3
3. Etimemazina (clorhidrat)
C2H5
4. Cymemazina (clorhidrat)
CN
N
S
R2
CH2 CH CH2 N(CH3)2
CH3
• Derivaţi propil-piperidinici
DCI R2 R’
1.Perimetazina (catena propil aminică ramificată)
OCH3 OHOH
2. Propericiazina CN OHOH
3. Pipotiazina SO2N(CH3)2 (CH(CH22))22OHOH
R'CH2 NCH2CH2
R2N
S
• Derivaţi propil-piperidinici
N
CH3
CHCH2
R2N
SO
SCH3
DCI R2
Tioridazina SCH3
Mesoridazina
• Derivaţi propil-piperazinici
DCI R2 R’
Proclorperazina Cl CH3
Trifluoperazina CF3 CH3
Tioperazina SO2N(CH3)2 CH3
Perfenazina Cl (CH2)2OH
Flufenazina CF3 (CH2)2OH
Tietilperazina SC2H5 (CH2)2OH
R'CH2 N NCH2CH2
R2N
S
Sinteza compuşilor fenotiazinici comportă 3 etape:
1. Obţinerea nucleului fenotiazinic
2. Obţinerea lanţului aminopropil
3. Fixarea catenei pe ciclul fenotiazinic
1.a. prin tionarea difenilaminei în prezenţa urmelor de iod,
1.b. prin ciclizarea unei sulfuri de difenil, substituite în mod favorabil
NH
HH
S2/I2
N
S
H
Difenilamina
Fenotiazina
- H2S
S
ZH2N
Sulfura de difenil
- HZ
HN
H H
R2
R2HH
NH
S2
HN
S
N
S
H
R2
R2
/I2/t0
/I2/t0
S2
Izomer majoritar
Izomer minoritar
- Se obţine în cantitate redusă şi un produs substituit în poziţia 4.
- Compusul substituit în poziţia 2 se separa prin recristalizare fracţionată.
Obţinerea lanţului aminopropilic nesubstituit (1):
Clorura de alil
(1)
CH2N(CH3)2
CH2
CH2Cl
- HBr
+ HN(CH3)2
CH2Cl
CH2
CH2Br
+ HBr
CH2
CH
CH2Cl
Obţinerea lanţului aminopropilic substituit (2)
LiAlH4 CH3
CH2OH
C
CH2
H
N(CH3)2
Esterul etilic al acidului 2-metil-propenoic
(2)
N(CH3)2
H
CH2
C
COOC2H5
CH3+ HN(CH3)2CH3
COOC2H5
C
CH2
SOCl2
N(CH3)2
H
CH2
C
CH2Cl
CH3
- NaCl R2N
S
Na
-NH3
CH3
CH2 C CH2H
N(CH3)2
N
S
R2NaNH2R2
HN
S
R2N
S
Na
+
N(CH3)2
H
CH2
C
CH2Cl
CH3
• solide, cristaline, albe, se colorează uşor în contact cu aerul.
• puţin solubile în apă, solubile în alcool şi solvenţi nepolari.
• se descompun la încălzire, p.t.nu sunt nete.
• se utilizează sub formă de săruri:
– substanţe cristaline albe, foarte sensibile la lumină, colorându-se repede sub acţiunea acesteia, în slab roz sau albastru.
– sunt solubile în apă.
• Prezintă spectre UV caracteristice.
• catena propilaminica ramificată putere rotatorie specifică
» levomepromazina [α]D20 = -6 până la -90.
- Caracter bazic
- Dozare cu acid pecloric
- la pH-ul fiziologic sunt protonaţi
R2
R''R'
R
NCH2CHCH2
N
S
H
HN
S
CH2 CH CH2
R
R2
NN
R2
R
CHCH2
N
S
H R"
N N
R2
R
CH2CHCH2
N
S
H
R"
H
2Cl-
HHN
S
CH2 CH2 CH2 N N
CF3
CH2 CH2 OH
Flufenazina diclorhidrat
+ 2 HCl
Flufenazina
OHCH2CH2
CF3
N NCH2CH2CH2
N
S
Prezenţa grupării hidroxil terminale - esteri cu acizii graşi superiori
– pro-medicamente • mai lipofile
• prezintă o acţiune prelungită (depot),
• administrarea ambulator, i.m. profund:
• enantaţii - o dată la 1-2 săptămâni,
• decanoaţii la 2-3 săptămâni
Esteraze
OC-C9H19
N
S
CH2 CH2 CH2 N N
CF3
CH2 CH2 O
Flufenazina decanoat
Flufenazina
OHCH2CH2
CF3
N NCH2CH2CH2
N
S
R
RR
R2R2
O
HO
R2
/O/
/O/
N
S
H
N
S
N
S
R2N
S
O
Dependentă de:
• vârstă
• sex
• calea de administrare
• Asupupra sistemului nervos central Asupupra sistemului nervos central
• Asupra sistemului nervos vegetativAsupra sistemului nervos vegetativ
• Asupra sistemului endocrin Asupra sistemului endocrin
• Efect antipsihotic
– Reduc halucinaţiile, delirul, stările maniacale
• blocare receptori dopaminergici D2 de la nivel limbic
• Efect sedativ
– stare de indiferenţă psihomotorie şi emoţională
• Efect hipotermizant
• inhibarea centrului termoreglator şi al vasodilataţie periferică
• Efect antivomitiv
• blocarea R. dopaminergici din zona chemoreceptoare a vomei
• Efect extrapiramidal
• prin blocarea receptorilor dopaminergici D2 din striatum
• Efecte anticolinergice
– uscăciunea gurii,
– cicloplegie,
– constipaţie,
– micţiune dificilă.
• Efecte α1-adrenolitice
– hipotensiune ortostatica,
– congestie nazala.
• Blochare receptori dopaminergici de la nivelul axei hipotalamo-hipofizară:
creşte nivelul de prolactină:
• amenoree şi galacoree în cazul femeilor
• impotenţă şi galactoree în cazul bărbaţilor
• Scade concentraţia de somatostatină.
• Creşterea concentraţia de vasopresină.
• În psihiatrie: – tratamentul simptomatic al episoadelor acute şi cronice de schizofrenie
• calmează şi stabilizează:
– stările emoţionale, delirante, halucinatorii,
– crizele de excitaţie maniacală,
– nevrozele obsesive, coreea,
– stările de tip autistic.
– în manifestările de abstinenţă: curele de dezintoxicare: persoanele de pendente la alcool sau droguri
– Cei mai utilizaţi sunt derivaţii cu catenă:
• propil-piperazinică şi
• propil-piperidinică.
• În medicina internă:
– în stările de anxietate şi iritabilitate (cancer, zoster).
– în doze reduse – antivomitive:
• în voma produsă de substanţe chimice şi medicamente (opioide, glicozide cardiotonice, AG)
– în răul de mişcare – mecanism anticolinergic.
• cu catenă dimetil-propil-aminică
– clorpromazina, levomepromazina
• derivaţi propil-piperazinici
– proclorperazina, tietilperazina, trifluoperazina, perfenazina
• În anesteziologie
– în neuroleptanalgezie, asociat cu un derivat morfinic sau/şi un spasmolitic.
– pentru menţinerea hipotermiei controlate.
• tulburări psihice:
– sedare, astenie, lentoare psihica, stări confuzionale
• începerea tratamentului, în mod gradat apare toleranţa;
• hipotensiunea ortostatica,
• tulburările de tip atropinic,
• tulburari endocrine:
– inhibarea ovulatiei, amenoree, galactoree, creştere în greutate
• manifestările extrapiramidale (30-50%) - propil-piperazinici.
– distonia acută (grimase, torticolis, crize oculogire) apare în prima săptămână de tratament,
– akatisia (stare de nelinişte şi disconfort) apare în primele 8 săptămâni de terapie,
– efecte de tip Parkinson (bradikinezie, rigiditate, tremor, mina feţei apare ca o mască) apar în primele 4 săptămâni
• Reduse de: TRIHEXIFENIDIL, BIPERIDIL,
– diskinezia tardivă (mişcări repetate stereotipice la nivelul feţei, ochilor, gurii, limbii) apare la 15-25%.
• icter colestatic (clorpromazina),
• alergii: reacţii cutanate de tip dermatologic în primele 8 săp.
• fotosensibilizare: în special la persoanele cu ten deschis,
• pigmentarea retinei (retinopatie pigmentară – tioridazina),
• discrazia sanguină moderată (leucocitoză, leucopenie, euzinofilie)
• convulsii, prin scăderea pragului de excitabilitate,
• sindromul hipertermic malign (catatonie, tremor, febră foarte crescută, puls slab până la şoc ):
– 10% dintre cazuri sunt mortale
• Contraindicaţii:
– glaucom,
– retenţie urinară,
– hipersensibilitate cunoscută la fenotiazine,
– porfirie precum şi în sarcină.
• Precauţii:
– subiecţii vârstnici, epileptici, cu insuficienţă renală sau/şi hepatică, boli cardiovasculare, diabet;
– se va evitat consumul de băuturi alcoolice,
– stări febrile inexplicabile,
– asocierea fenotiazinelor neuroleptice cu deprimante SNC:
• hipnotice, analgezice morfinomimetice, anxiolitice
Acţiunea antipsihotică
derivaţi de propil-piperazină > derivaţi de propil-piperidină > derivaţi dimetil-amino-propilici
Frecvenţa sindromului extrapiramidal
derivaţi de propil-piperazină > derivaţi de propil-piperidină > derivaţi dimetil-amino-propilici
Sedare derivaţi dimetil-amino-propilici ≈ derivaţi de propil - piperidină > derivaţi de propil- piperazină
Hipotensiune derivaţi dimetil-amino-propilici > derivaţi de propil - piperidină > derivaţi de propil- piperazină
• Catena din poziţia 10• Natura chimică şi poziţia substituentului R2
10987 6 5 4 3
21 R2
R''R'
R
NCH2CHCH2
N
S
• Catena din poziţia 10
– 3 atomi de carbon şi un atom de azot (catenă amino-propil)
– funcţia amino terminală este întotdeauna terţiară
– catena poate să fie liniară sau ramificată
• ramificare realizată cu un substituent voluminos (fenil) sau atrăgător de electroni, efectul antipsihotic
N
S
CH2 CH CH2 N
RR'R''
R21 2
345678
9 10
• Catena din poziţia 10
– Ramificarea catenei:
• activitatea antipsihotica
• efectul sedativ
• apar doi izomeri optici, cel mai activ este cel levogir
– LEVOMEPROMAZINA
10987 6 5 4 3
21 R2
R''R'
R
NCH2CHCH2
N
S
După natura resturilor R’ şi R”:• Derivaţi dimetil-amino-propilici
• Derivaţi propil-piperidinici
• Derivaţi propil-piperazinici
R: CH3
R: CH3, CH2-CH2-OH
N
S
CH2 CH CH2 N
RR'R''
R21 2
345678
9 10
CH3
CH3
R
NCH2CHCH2
RCH2CH2CH2 N CH2 CH2
N
R
sau
RCH2CH2CH2 N N
• Substituentul R2:
– Indispensabil,
– influenţează intensitatea acţiunii antipsihotice,
– preferabil electronoatragător, cu e- neparticipanţi:
• Cl, CF3, SO2N(CH3)2, COCH3
• eficienţa creşte în ordinea: SO2NR2 > CF3 > COCH3 > Cl
– R2 electronodonor (OCH3, SC2H5):
• efectul antipsihotic
• efect antiemetic bun (Tietilperazina, Levomepromazina)
N
S
CH2 CH CH2 N
RR'R''
R21 2
345678
9 10
• Substituentul R2
– Favorabilă prezenţa în poziţia 2,
– R2 în poziţia 3:
• Efect << comparativ cu poziţia 2
• Efectul > comparativ cu nucleului fenotiazinic nesubstituit,
– R2 în poziţiile 1 sau 4 sunt defavorabile
....H..Cl
N
N
S
• Forma spaţială - pliată
• Atomul de S - în poziţie analogă cu HO din poziţia 3 a dopaminei – loc de legare cu receptorul
N
S
1450C
R2
....H..Cl
N
N
S
3
H
HN
HO
HODopamina
DCI Sinonime Specialităţi Posologie mg/zi
Clorpromazina Plegomazin Fiole a 5 mg/ml i.m. 75 – 150-600
Levomepromazina Nozinan Comprimate a 25 mg;
Fiole a 25 mg/ml
p.o. 25 – 100 -300i.m., i.v.
Tioridazina Melleril Drajeuri a 5 şi 50 mg
p.o. 20 - 40 -100 – 200
Proclorperazina Emetiral,Tementil
Drajeuri a 5 mg,Soluţie uz intern 4%,Supozitoare a 5 mg
p.o. 15 – 3050 - 250
• sunt analogi structurali ai fenotiazinelor
• azotul heterociclic este înlocuit cu un atom de carbon
• se leagă de catena bazică printr-o dublă legătură
• existenţa dublei legături izomeri geometrici
– izomerul Z este activ
C
S
CH CH2 CH2 N
R2
R
R'
• sunt substanţe solide, cristaline, albe sau uşor colorate,
• sensibile la lumină, uşor oxidabile,
• au caracter bazic imprimat de atomii de azot din catena propilaminică.
R'
R
R2
NCH2CH2CH
S
N N CH2 CH2 OH
N N CH3
DCI Sinonime R2 R
Clorprotixen
Taractan Cl N(CH3)2
Flupentixol Fluanxol CF3
Zuclopentixol
Clopixol Cl
Tiotixen Navane, Mylan
SO2N(CH3)2
S
CH CH2 CH2
R2
R
• antipsihotic polivalent indicat în psihoze maniaco-depresive • utilizat sub formă de racemic, în soluţiile buvabile, • sub forma izomerlui Z, în Flupentixol retard (soluţie uleioasă injectabilă
ce conţine decanoat de flupentixol).
• Specialităţi: FLUANXOL DEPOT fiole a 20 mg flupentixol/ml, – se administrează i.m. profund 20-40 mg/ 2-4 săptămâni.
CH2CH2CH
S
CF3
N N CH2 CH2OH
• Indicat în schizofrenie - asociate cu agitaţie şi agresivitate,
• folosit sub forma diasteroizomerului Z, Zuclopentixol,
• gruparea hidroxil poate fi esterificată cu:
– acidul acetic (semiprelungire a efectului)
– acidul decanoic, condiţionat sub formă de soluţie uleioasă (conduce la preparate retard).
CH2CH2CH
S
N N CH2 CH2OH
Cl
• Specialităţi: Clopixol (zuclopentixol):
– comprimate a 2 mg, 10 mg, 25 mg,
– soluţie buvabilă a 20 mg/ml, flacon de 20 ml
– soluţie injectabilă a 10mg/ml şi 50 mg/ml, fiole de 1 ml;
– CLOPIXOL DEPOT soluţie injectabilă a 200 mg/ml – fiole de 1 ml.
• Prezintă o structura triciclica de tip 6-7-6:
– două nuclee benzenice
– un heterociclu central de 7 atomi
– Moleculele nu sunt plane, ci pliate sub un unghi de aproximativ 120-1230.
• În funcţie de natura heterociclului central:
– Dibenzo-oxazepine (X = O, Y = N)
– Dibenzo-diazepine (X = Y = N)
– Benzo-tieno-diazepine (X = Y = N)
– Dibenzo-tiazepine (X = S, Y = N)
– Dibenzo-tiepine (X = S, Y = CH)
118
5X
Y2
ANTIPSIHOTICANTIPSIHOTICEE
Dibenzo-diazepineDibenzo-diazepine -- CLOZAPINA
8-Cloro-11-(4’-metil-piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina
- primul reprezentant din grupul antipsihoticelor atipice
H
Cl
CH3
N
N
N
N
58
11
• Acţiune:
– antagonist pe receptorii: D1,2,4,5-HT2A, adrenergici şi colinergici.
• Indicaţii:– terapia simptomelor pozitive şi negative din schizofrenie
• numai în formele rezistente de schizofrenie,
• care nu au răspuns favorabil la un tratament cu cel puţin alte două antipsihotice.
• Rezultate bune:
– psihozele pacienţilor vârstnici cu demenţă senilă,
– a celor induse de L-DOPA la pacienţii cu Parkinson,
– în tratamentul afecţiunilor bipolare.
• o reducere a riscului de suicid
H
Cl
CH3
N
N
N
N
58
11
• Agranulocitoza (1%)
• creşteri în greutate,
• modificarea profilului lipidic (hipercolesterolemiei şi/sau hipertrigliciridemiei)
• hiperglicemie – monitorizare - se întrerupe tratamentul sau se administrează un antidiabetic
• sedare,
• hipersalivaţie,
• tahicardie, hipo- sau hipertensiune,
• constipaţie,
• incontinenţă urinară,
• NU se asociază cu:
– alte deprimante ale SNC,
– medicamente hematodepresoare,
• NU se va administra pacienţilor cu ocluzie intestinală,
• se IMPUN precauţii la administrarea celor cu demenţă senilă (s-au înregistrat numeroase decese).
CLOZAPINA ContraindicaţiiContraindicaţii
• Se metabolizează prin intermediul izoenzimelor:
–CYP1A2 • Inhibitorii: fluvoxamina, sucul de grapefruit
• Inductor: fumul de ţigară
–CYP2D6 • Inhibitori: fluoxetina, paroxetina, sertralina în doze mari
–CYP3A4 • Inhibitori: eritromicina şi alte macrolide, conazolii şi alte
antifungice şi inhibitori ai proteazei,
• Inductori: barbiturice, carbamazepina, fenitoina, glucocorticoizii
• Se impune monitorizarea dozelor în caz de asocieri • Citalopramul - nu se va asocia cu clozapina - determină
concentraţiilor sanguine fenomene toxice.
• Comprimate a 25 mg şi 100 mg
– LEPONEX
– CLOZAPIN SANDOZ
– Atenţie! terapia se face sub stricta monitorizare a efectelor:
• antipsihotice
• a tabloului sanguin
2-Cloro-11-(2-dimetilamino-etoxi)-dibenzo[b,f]-tiepina
Cl
CH3
CH3N(CH2)2O
C
S
H2
8
• Acţiune antagonistă pe receptorii:
– Dopaminergici D1, D2,
– Serotoninergici 5-HT,
– alfa-1 adrenergici,
– M1 muscarinici
– H1 histaminergici
• Indicaţii:– în terapia schizofreniei
• Specialităţi: comprimate a 25 mg, 50 mg, 100 mg– ZOLEPTIL
• Posologie: – 25-100 mg de trei ori pe zi; – în cazul persoanelor vârstnice nu se va depăşii doza de
150 mg pe zi.
• Heterociclului central conferă moleculei carater lipofil.
• Acţiunea antipsihotică şi Intensitatea efectului influenţate de:
• natura substituentului din poziţia 11
118 2
R11
R8 R2Y
X
X: N, O, SY: CH, N
• favorabil nucleul piperazinic - substituit în poziţia 4
– R4 = CH3
– R4 catenă etoxi-etanolică (Quetiapina):
» acţiunea antipsihotică
» afinitatea faţă de receptorii dopaminergici
– R4 este hidrogen activitatea antipsihotică
– R4 lanţ aminoalchilic, fenilic (substituit sau nu)
• catenă amino-alcoolică (Zotepin): efectul antipsihotic
R11:11
8 2
R11
R8 R2Y
X
N N R4
R4: H, CH3, -(CH)n- O- (CH)nOH
R11: O (CH2)2N(CH3)2
R11
• Poziţiile 2 sau 8 pot sau nu să fie substituite:
– favorabile grupările atrăgătoare de electroni
• Cl – Clozapina, Loxapina- favorabilă interacţiunea cu receptorii
• Unul dintre nucleele benzenice poate fi înlocuit cu un heterociclu (piridină, tiofen), acţiune antipsihotică păstrându-se.
Y
X
R2R8
R11
R2,8: H, Cl
2811
Cl Cl
OH
OCH2CH2CH2CH2 NN N
7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]butoxi]-3,4-dihidro-2(1H)-chinolinona
• Mecanism de acţiune
–antagonist
• pe receptorii 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT7
• D4,
• alfa-adrenergici,
• H1 histaminergici
• faţă de transportorii implicaţi în recaptarea serotoninei.
– agonist parţial la nivelul receptorilor D2 presinaptici şi 5-HT2A, 5-HT2C (numai la doze mari)
• Indicaţii:
– tratamentul schizofreniei (faze acute şi cronice)
• eficient atât în simptomele pozitive cât şi în cel negative.
– Simptomele negative au fost îmbunătăţite după o săptămână de tratament.
– eficient la pacienţii cu depresie bipolară
– îmbunătăţire a funcţiilor cognitive (pacienţii cu Alzheimer), care prezintă manifestări psihotice ?
• Specialităţi: ABILIFY – comprimate filmate a 5, 10, 15, 20 şi 30 mg,
– comprimate orodispersabile a 10 şi 15 mg,
– Fiole 7.5 mg/ml
• Posologie: – iniţial 10-15 mg/zi, doză ce se poate modifica în funcţie de
starea pacientului.
– se menţine 2 săptămâni şi apoi se poate creşte
– doza eficientă este de 10 la 30 mg/zi
• ZIPRAZIDONA – derivat indolic
ANTIPSIHOTICE ATIPICEANTIPSIHOTICE ATIPICE DERIVAŢI ARIL-PIERAZINICIDERIVAŢI ARIL-PIERAZINICI
SN
N
N N CH2 CH2
Cl
O
H
5-[2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-2-indol-2-ona
• Indicaţii:
– oral în terapia schizofreniei,
– i.m. în terapia formelor acute de schizofrenie asociate cu agitaţie.
– în manie,
– afecţiuni psihotice asociate cu manifestări depresive şi anxioase
• Specialităţi:
– capsule a 20 mg, 40 mg, 60 mg şi 80 mg,
– Suspensie orală a 10 mg/ml
– pulbere liofilizată pentru soluţie injectabilă a 20 mg/ml
– ZELDOX
3-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-piperidino]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
• Hibrid structural:– antipsihotic butirofenonic şi un antidepresiv de tipul
trazadonei
H3C
O
N
N
F N
C
O N
9
3
2
46
1
2
• Proprietăţi farmacocinetice:
– se absoarbe rapid şi complet după administrare orală,
– concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 2 ore.
– se metabolizează intens la nivel hepatic (CYP2D6).
• 9-hidroxirisperidona metabolit activ (PALEPERIDONE)
• Metabolitul studiat sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi fiole (palmitat) pentru administrare i.m. - 1f/lună
– T1/2 al risperidonei şi al metabolitului activ este de 20 h.
H3C
O
N
N
OH
F N
C
O N
9
3
2
46
1
2
• Acţiune:– ANTAGONISTĂ pe
receptorii:
• serotoninergici ,
• alfa-1 şi alfa-2 adrenergici,
• histaminergici H1
• dopaminergici (D2) - redus.
• ANTAGONIST pe receptorii D2:
– Indicat în simptome pozitive
• halucinaţii,
• tulburări de gândire,
• suspiciuni, ostilitate
• ANTAGONIST pe receptorii 5-HT2A şi 5-HT7
– Indicat în simptome negative
– reduce riscul simptomelor extrapiramidale.
• Indicată în:
– simptomele pozitive şi negative din schizofrenie.
– tulburări afective (stări depresive, anxioase, sentimente de vinovăţie).
– autism – formele de agresivitate şi automutilare
• Copii peste 5 ani
– tulburări fiziologice şi de comportament la pacienţii cu demenţă senilă?
• Precauţii:
– şoferi sau alte persoane care necesită o atenţie sporită,
– femei însărcinate se va ţine seama de raportul risc/beneficiu,
– pe parcursul tratamentului se va întrerupe alăptatul,
– Nu se administrează copiilor sub 15 ani.
• Reacţiile adverse
– dependente de:
• doza administrată şi durata tratamentului.
• insomnie, agitaţie, anxietate, dureri de cap,
• somnolenţă, oboseală, ameţeli, tulburări de concentrare,
• creşteri în greutate, dispepsie, greaţă, vomă, dureri abdominale, constipaţie,
• rinite, reacţii alergice (prurit, înroşirea pielii),
• tulburări de vedere,
• incontinenţă urinară,
• disfuncţii sexuale.
• Reacţii adverse
– hipotensiune ortostatică, ameţeli, tahicardie reflexă (în caz de doze iniţiale crescute)
– creşterea concentraţiei plasmatice de prolactină:
• galactoree, ginecomastie, tulburări de ciclu şi amenoree,
– hipersalivaţie,
– tremor, rigiditate,
– bradikinezie, akatizie, distonie, sindrom extrapiramidal, dar riscul este minim.
• Specialităţi:
– comprimate filmate a 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg;
– soluţie pentru uz oral a 1mg/ml;
– comprimate orodispersabile a 0.5 mg, 1 mg şi 2 mg,
– pulbere liofilizată pentru administrare parenterală a 25 mg, 37.5 mg, 50 mg cu acţiune prelungită.
• Sinonime: Essens, Rileptid, Rispen, Rispolept, Risset, Torendo, Xenoma
• PALPERIDON – comprimate cu eliberare prelugită a 3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg - INVEGA
• Posologie:
– oral 4-8 mg/zi, doza optimă este de 6 mg/zi. Se începe cu 1 mg/zi, apoi doza se creşte la 2 mg în ziua a 2-a, ritmul de creştere al dozei este dependent de starea pacientului.
– evaluarea eficienţei terapiei se face după 3 săptămâni de tratament.
– dozele se reduc la jumătate în cazul pacienţilor vârstnici sau a celor cu probleme hepatice sau renale.
– i.m. profund, o dată la 2 săptămâni, asociat terapiei orale.
Clasificare–BUTIROFENONE
–DIFENIL-BUTIL-PIPERIDINE
R2
R1
F
(CH2)3 NCH
F
NC (CH2)3FR1
R2O
N
NH
O
N
C6H5
HN
NO
1
1 C6H4F(p)
HN
NO
D.C.I. Denumire chimică R1 R2
HALOPERIDOL 4-[4-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperidino]-4’-fluorobutirofenona
HO C6H4Cl (p)
MOPERON 4’-Fluoro-4-[4-hidroxi-4-(p-tolil)pipeidino]-butirofenona
HO C6H4CH3(p)
BROMPERIDOL 4-[4-(p-Bromofenil)-4-hidroxipiperidino]-4’-fluorobutirofenona
HO C6H4Br(p)
TRIFLUPERIDOL 4[4-(m-Trifluorometil)-fenil]-4-hidroxi-piperidino)-4’- fluorobutirofenona
HO C6H4CF3 (m)
BENPERIDOL 4’-Fluoro-4-[4-(2-oxo-benzimidazolin-1-il)-piperidino]-butirofenona
H
MELPERON 4’-fluoro-4-(p-metil-piperidino)-butirofenona
H -CH3
PIPAMPERON 1’-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil-[1,4’-bipiperidinil]-4’-carboxamida
-CONH2
SPIPERON 4’-Fluoro-4-[4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-8-il]-butirofenona
FLUSPIPERON 4’-Fluoro-4-[4-oxo-1-(4-fluorofenil)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-8-il]-butirofenona
BUTIROFENONEBUTIROFENONE RepreReprezzentanentanţiţi
NC (CH2)3FR1
R2O
• Proprietăţi fizico-chimice:
– substanţă solidă amorfă sau microcristalină albă sau slab gălbuie,
– insolubilă în apă, solubilă în cloroform şi etanol;
– topeşte la 147-1520C,
– are caracter bazic ceea ce permite dozarea sa cu acid percloric,
– stabil la aer, nu se oxidează.
• Proprietăţi farmacocinetice
– prezintă o biodisponibilitate de 60-70%, – se leagă intens de proteinele plasmatice (90%), – picul plasmatic este atins în:
• 2-6 ore după administrare orală,
• 20 minute administrat i.m.
• 6 zile după administrarea i.m. a decanoatului,
– T1/2 • 21 ore după administrare orală,
• 3 săptămâni după administrarea i.m. (decanoat)
– se metabolizează la nivel hepatic,
– se elimină pe cale renală şi prin fecale (puţin),
N
OH
ClC (CH2)3F
O
F (CH2)3CCl
OH
N Cl
OH
N
O
F (CH2)2C
C (CH2)2F
O
F NH2 CH2C
OH
H
H
COOH
COOH
H
OH
CH2 COOH
+
NCl
R
• Acţiune:
• Antagonist pe receptorii:
– dopaminergici D2
– serotoninergici 5-HT2
• Indicaţii: – În neuropsihiatrie:
• în stări psihotice acute şi cronice,
• stări delirante şi halucinatorii,
• forme de agitaţie acută,
• anxietate,
• tulburări de comportament (demenţă), sindromul Tourette,
• autism,
• anorexie nervoasă.
– În medicina internă:
• în greţuri, vomismente rebele– induse de chimioterapie şi radioterapie sau
postoperator.
• cardiovasculare:
– prelungirea intervalului QT - apariţiei torsadei vârfurilor,
• neurologice:
– efecte extrapiramidale marcate :
• prin blocarea puternică a receptorilor dopaminergici din striatum
• efect compensator redus prin blocare colinergică.
• akatizie, diskinezie tardivă,
• endocrine:
–ginecomastie,
–hiperprolactinemie,
–creşteri în greutate,
–hipoglicemie,
• musculo-scheletale:
• slăbiciune musculară - rabdomioliză,
• gastro-intestinale:
• anorexie,
• dispepsie,
• greţuri, vărsături.
• dermatologice:
• alopecie,
• fotosensibilitate,
• erupţii cutanate,
• dermatite seboreice,
• Precauţii:
– monitorizarea persoanelor care au prezentat în antecedente:
• convulsii,
reacţii alergice la alte medicamente,
• sindrom neuroleptic malign,
• tireotoxicoză,
• afecţiuni cardiace severe.
Contraindicaţii:
boala Parkinson,
stări depresive grave,
sarcină.
• Interacţiuni medicamentoase:
– cu substanţe medicamentoase care au capacitatea de a prelungi intervalul QT aritmii
• antiaritmice din clasa I şi III,
• anestezice generale,
• antidepresive triciclice,
• unele antipsihotice atipice,
• antibiotice.
– cu compuşi cu acţiune anticolinergică intensificare RA
• Interacţiuni medicamentoase:
– cu inhibitori ai sistemului enzimatic CYP2D6 RA ale Hal
• fluoxetina, sertralina, paroxetina
• carbamazepina, săruri de litiu
– cu dextrometorfanului - RA
– cu dicumarolul: efectul anticoagulant
– cu L-DOPA şi alte dopaminergice: antagonizezază efectele
• Specialităţi
– HALDOL
• comprimate a 0.5 mg, 2 mg, 5 mg,
• soluţie injectabilă a 2 mg/ml;
– HALOPERIDOL
• comprimate a 1.5 mg,
• soluţie uz intern 0,2%,
• soluţie injectabilă 5 mg/ml;
– HALOPERIDOL DECANOAT fiole a 50 mg/ml.
• Posologia
– în psihonevroze dozele sunt mai reduse (0.5 mg x 2/zi),
– în psihoze se pot administra oral 1-15 mg/zi.
– în faze acute, cu hiperexcitabilitate, se administrează i.m 2-4 mg/zi,
– tratament de fond: haloperidolul decanoat 1 fiolă la 4 săptămâni.
• În poziţia para atomul de fluor – acţiune maximă
• În para grupare metoxi: 30 de ori
• lipsa substituţiei: 15 ori
• Modificări la nivelul catenei propilice
– catena este indispensabilă pentru acţiune,
– scurtare, ramificare sau prelungirea ei acţiunii neuroleptice
• se presupune existenţa unei similitudini structurale cu GABA
OR2
R1F (CH2)3C N
• Atomului de azot:
– inclus într-un heterociclu
• favorabile sunt ciclurile hexaatomice,
• ciclurile mai mari sau mai mici
– imprimă caracter bazic
OR2
R1F (CH2)3C N
• Influenţa substituenţilor de pe nucleul piperidinic
– Substituit în poziţia 4:
– Substituit în poziţiile 2 sau 3:
– Compuşii disubstituiţi în poziţia 4 sunt cei mai activi
• Prezenţa nucleului aromatic
– afinitatea pe receptorii dopaminergici D2
– Cuaternizarea atomului de azot este defavorabilă
4
H2N
OH
OH
NC (CH2)3FR1
O
• Compuşii spiranici
– nucleul triazaspirodecanoic: determinant pentru afinitatea şi selectivitatea pe receptorii 5-HT2A.
• Conformaţia rigidă + Natura substituentului de la N1
– importante în legarea de receptorii:
• 5-HT2A, 5-HT2C şi 5-HT1A şi D2.
• Înlocuirea substituentului fenil de la N1 cu metil:
– afinitate pe receptorii 5-HT şi D2.
C6H5
NH
N
O
1NC (CH2)3F
O
C
O
N(CH2)2 N(C2H5)2
H O
CH3
Cl
H2NH
+
(CH2)2 NH3
+HO
HO
Metoclopramid
Dopamina
CH2
C2H5
NCONH
OCH3
O2SH5C2
(R,S)-4 -Amino-N-[(1-etil-pirolidin-2-il)-metil]-5-etilsulfonil-2-metoxi-benzamida
H2N
AMSULPIRID
N-(2-Dietilaminoetil)-5-metilsulfonil-2-metoxibenzamida
TIAPRID
5
2
1O2SH3C
OCH3
N(C2H5)2(CH2)2CONH
(R,S)-N-[(1-Etil-pirolidin-2-il)-metil]-2-metoxi-5-sulfamoilbenzamida
SULPIRID
O2SH2N CH2
C2H5
NCONH
OCH3
(R,S)-N-[(1-Etil-pirolidin-2-il)-metil]-5-etilsulfonil-2-metoxi--benzamida
SULTOPRID
H5C2 O2S
OCH3
CONHN
C2H5
CH2
• AMSULPRID
– antagonist pe receptorii dopaminergici D2/D3 din zona limbică (afinitate crescută),
– afinitatea este redusă pe receptorii dopaminergici D1, D4, D5, serotoninergici, H1 histaminergici, alfa-adrenergici
• SULPIRID, TIAPRID
– antagonist selectiv pe receptorii D2,
Acţiune antipsihotică şi antidepresivă, în funcţie de doză
• LEVOSULPIRID
– antidopaminergic, pe receptorii D2 şi antiserotoninergic pe receptorii 5-HT4, de la nivel gastrointestinal (apar şi efecte prokinetice)
• AMISULPRID (antipsihotic atipic):– în tratamentul schizofreniei acute sau cronice cu
manifestări pozitive şi/sau negative.
• doze reduse (100 mg/zi) selectiv D presinaptici eficient în simptome negative.
• doze crescute (400-800 mg/zi) - inhibă transmisia dopaminergică D2/D3 postsinaptici din sistemul limbic simptome (negative şi pozitive)
• SULPIRID
– în schizofrenia acută şi cronică
• la doze de 50-150 mg/zi - eficient în formele negative,
• la doze 800-1000 mg/zi - eficient în formele pozitive.
Îmbunătăţire semnificativă a stării pacientului apare numai după 8-12 săptămâni
– tratamentul lactaţii insuficiente - stimulează secreţia de prolactină
– pentru îmbunătăţirea contracepţiei pe bază de progestative (eficienţă crescută a noretindronei)
– în ulcer peptic –îmbunătăţeşte proprietăţile citoprotectoare
– în terapia unor forme de migrene (antiemetic şi antivertiginos)
• LEVOSULPIRID
– tulburări dispeptice asociate stresului şi de natură psihologică,
– în dureri epigastrice, stare de saţietate, balonări, greţuri,
– gastropareză diabeticilor.
• TIAPRID
– stările de agitaţie şi agresivitate, în special în curele de dezalcoolizare;
– dureri intense, rebele;
– mişcări involuntare de tip coreic.
• în doze mari: agitaţie, insomnie, stări anxioase sau somnolenţă,
• creştere în greutate,
• la nivel cardiovascular:
– hipotensiune,
– bradicardie,
– prelungirea timpului QT ;
• neurologic:
– diskinezie tardivă;
• SULPIRID – reacţiile extrapiramidale mai intense
• endocrin:
– hiperprolactinemie, galactoree,
– ginecomastie,
– tulburări ale ciclului menstrual, amenoree,
– dureri la nivelul sânilor,
– tulburări ale libidoului;
• gastrointestinal:
– greţuri, vărsături,
– uscăciunea gurii,
– constipaţie.
• rare - sindrom neuroleptic malign
• hipertiroidism,
• feocromocitom,
• persoane alergice la benzamide,
• sarcină (primele 6 săptămâni) şi alăptare.
• Precauţii:
– pacienţi cu afecţiuni renale,
– epilepsie,
– Parkinson
– vârstnici.
AMISULPRID • intensifică efectul deprimantelor SNC:
– alcool, benzodiazepine, barbiturice, antihistaminice, anestezice, analgezice morfinomimetice;
• antagonizează efectul:
– L-DOPA-ei,
– carbamazepinei, fenitoinei, acidului valproic,
– simpatomimeticelor;
• creşte concentraţia plasmatică a antidepresivelor triciclice şi tendinţa spre aritmii ventriculare prin prelungirea intervalului QT.
SULPIRID– sucralfatul şi antiacidele pe bază de aluminiu sau
magneziu îi reduc absorbţia (concomitent sau pe parcursul a 2 ore)
AMISULPRID • Specialităţi: SOLIAN comprimate a 50, 100, 200 şi 400 mg.
• Posologie: – în psihoze acute 400-800 mg/zi divizat în 2 doze -1200 mg/zi,
– la pacienţii cu simptome negative: 50-300 mg/zi, (100 mg/zi)
SULPIRID
• Specialităţi: DOGMATIL sau EGLONYL
– gelule sau comprimate a 50 mg
– comprimate divizabile a 200 mg,
– soluţie orală 25mg/5ml,
– fiole 100 mg/2ml.
• Posologie:
– oral 1-2 gelule de trei ori pe zi;
– în schizofrenia acută 4-20 gelule/zi, fracţionat în 3-4 doze;
– în urgenţe, i.m. 2-10 fiole/zi, timp de 2-9 zile.
– Dozele vor fi modificate în cazul pacienţilor vârstnici.
LEVOSULPIRID
• Specialităţi: LEVOGASTROL - comprimate a 25 mg, LEVOPRAID - comprimate 50 şi 100 mg.
• Posologie:
– în tulburări dispeptice de 3 ori pe zi câte un comprimat cu 20 de minute înainte de mâncare, timp de 4-8 săptămâni;
– în stări depresive 50-150 mg/zi,
– în schizofrenia acută 200-300 mg/zi,
– în schizofrenia cronică 150 mg/zi.
TIAPRID• Specialităţi:
– TIAPRIDAL comprimate a 100 mg
– soluţie buvabilă a 5 mg/picătură şi
– fiole a 50 mg/ml-2ml.
• Dozele recomandate sunt în funcţie de starea pacientului.
2-Metil-4-(4’-metil-piperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina
CH3
N
N
S
N
N CH3
H
8
• Simptomele pozitive şi în cele negative din schizofrenie
• Depresia bipolară
• Administrarea i.m. este recomandată în fazele de agitaţie acută din schizofrenie sau în fazele de manie.
• hipotensiune ortostatică, tahicardie, • disfagie, • fenomene de tip atropinic,• creşteri în greutate (în medie de 5.4 kg), • creşterea serică a colesterolului, trigliceridelor • o creştere semnificativă a nivelului glicemiei post
prandiale • la pacienţii cu tulburări de comportament (demenţei) -
risc crescut de: – accidente vasculare cerebrale, uneori mortale,
– pneumonie de aspiraţie,
– incontinenţă urinară,
– probleme în menţinerea echilibrului.
• comprimate filmate a 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg,
• comprimate orodispersabile de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg
• pulbere liofilizată pentru soluţie injectabilă a 10 mg.
– ZYPREXA, ZALASTA, OLANZAPINE TEVA
• capsule, asociere: Olanzapină (6 mg sau 12 mg) şi Fluoxetină (25 mg sau 50 mg)
– SYMBYAX
• indicată în depresiile bipolare
• pulbere liofilizată a 210 mg pamoat monohidratat de olanzepină
– ZYPADHERA – efectul se menţine 2-4 săptămâni
• oral 10 mg în doză unică,
• poate fi ajustată (5-10 mg/zi) în funcţie de starea pacientului şi de medicaţia asociată,
• injectabil i.m. – doza iniţială este de 10 mg şi poate fi repetată dacă starea pacientului nu se ameliorează, nu se va depăşi doza de 30 mg/zi,
– soluţia se prepară extempore prin dizolvare în apă distilată sterilă şi nu se păstrează mai mult de 1 h.
• Pacienţi vârstnici: iniţială este 2.5 mg.
Fumarat de 2-[2-(4-(dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1)-piperazinil)etoxi]-etanol
2
-OOC HC
CH COO-
H
OHCH2)2O(CH2)2N
NN
S
(
• Mecanismul de acţiune antagonist pe receptorii:
– serotoninergici 5-HT1A şi 5-HT2,
– dopaminergici D1 şi D2,
– histaminergici H1
– adrenergici alfa-1 şi alfa-2.
• Indicaţii:
– tratamentul schizofreniei
– tratamentul depresiei bipolare
• Reacţiile adverse:– hipotensiune ortostatică, tahicardie,
– uscăciunea gurii, dispepsie, dureri abdominale,
– constipaţie, creşteri în greutate,
– dureri de cap, astenie, somnolenţă,
– febră,
– înroşirea pielii, rinite,
– dureri la nivelul urechii,
– apariţia cataractei - control oftalmologic înaintea iniţierii tratamentului şi după 6 luni.
– leucopenie/neutropenie, ceea ce impune ÎNTRERUPEREA tratamentului.
• Specialităţi: – comprimate filmate a 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg
fumarat de quetiapină - SEREQUEL
• Posologie: – doza iniţială este de 25 mg de două ori pe zi
– la 100 mg în ziua a 2-a sau a 3-a, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În ziua a 4-a se poate ajunge la doza de 300-400 mg, divizată în două prize.
– În cazul pacienţilor cu afecţiuni hepatice se începe cu doza de 25 mg/zi şi se creşte cu 25-50 mg/zi.
ANTIDEPRESIVE
Tipuri de depresie
• Depresia majoră (endogenă) se caracterizează:
– prin perioade de remisie şi de recidivă,
– Frecvenţa: 9-15% (aproape de 20% la femei),
– vârsta medie de apariţie a bolii este de 35-40 ani,
– incidenţa acestei afecţiuni este în creştere, până în anul 2020 - locul al 2-lea după bolile cardiovasculare
• Depresie unipolară:
– repetarea episoadelor de depresie majoră
• Depresia maniacală (afecţiune bipolară):
– alternarea episoadelor de manie cu cele de depresie.
Antidepresive
Substanţele medicamentoase ce determină:
• a concentraţiei monoaminelor biologice la nivelul SNC:
– prin inhibarea captării monoaminelor,
– prin inhibarea degradării acestora.
Antidepresive - clasificare
• După criteriul farmacoterapic
– Timoleptice: au capacitatea de a reface starea de dispoziţie (starea timică)
– Timeretice: prezintă efect dezinhibitor, energizant, fiind reprezentate de inhibitorii monoaminoxidazelor
Antidepresive – Timoleptice
Clasificare I. În funcţie de structura chimică
• antidepresive triciclice clasice (ADT),
• antidepresive triciclice de generaţia a 2-a,
• antidepresive tetraciclice,
• antidepresive cu structuri variate.
II. În funcţie de apariţia lor:• antidepresive tipice: antidepresive triciclice clasice
• antidepresive atipice:
– antidepresive triciclice de generaţia a 2-a,
– antidepresive tetraciclice,
– antidepresive cu structuri variate.
Antidepresive Triciclice Clasice (ADT)
• Sisteme triciclice
NH H
N
O S
Dibenzocicloheptan Dibenzocicloheptena
Dihidrodibenzazepina Dibenzazepina
DibenzotiepinaDibenzoxepina
5 5
11 11
ADT - Reprezentanţi
CLOMIPRAMINA
3-Cloro-5-[3-(dimetilamino)-propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz-[b,f]-azepina
AMITRIPTILINA3-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-propilamina
NORTRIPTILINA
Cl
N(CH3)2CH2CH2CH2
N
CH CH2 CH2 N(CH3)2
NHCH3CH2CH2CH
ADT - Reprezentanţi
DOXEPINA
3-(Dibenz-[b,e]-oxepin -11(6H)-iliden)-N,N-dimetil-propilamina
DOSULEPINA
3-(Dibenzo-[b,e]-tiepin -11(6H)-iliden)-N,N-dimetil-propilamina
O
N(CH3)2CH2CH2CH
N(CH3)2CH2CH2CH
S
ADT - Sinteza Amitriptilinei
(7)(6)
(5)(4)
(3)(2)(1)
ClMg(CH2)3N(CH3)2
HC (CH2)2 N(CH3)2
- H2O
HO N(CH3)2(CH2)2H2C
O
2. AlCl31. SOCl2
CH2CH2
COOH
H2O
HI + P
O
O
CH
H5C6
- CO2
- H2O
H5C6
C COOH
O
O
COOHH2C
H5C6
O
O
O
ADT
Proprietăţi fizico-chimice
• Substanţe solide, cristaline, albe sau alb-gălbui, cu miros slab (nortriptilina, amitriptilina) sau fără miros.
• Ca atare sunt insolubile în apă.
• Sub formă de clorhidraţi sunt solubile în apă (excepţie clorhidratul de nortriptilină), alcool şi cloroform, practic insolubile în eter.
• Se pot identifica pe cale chimică sau spectral în IR şi UV.
ADT - Metabolizare
• izoenzime:– CYP2D6 – CYP1A2, – CYP3A4 – CYP2C
• sunt sub control genetic
O
Nortriptilina (metabolit activ)Amitriptilina
OH
HOHidroxilare
N(CH3)2CH2CH2CH
N-oxidare
N(CH3)2CH2CH2CH
CH CH2 CH2 N(CH3)2
CH CH2 CH2 NHCH3
N-dealchilare
N(CH3)2CH2CH2CH
ADT - Acţiune
• Inhibă captarea (recaptarea) monoaminelor (noradrenalină, serotonină, dopamină)
– intensificarea transmisiei serotoninergice
• ameliorează dispoziţia (afectul),
– creşterea transmisiei noradrenergice
• stimulare psihomotorie.
ADT - Acţiune
• La nivel SNC :
– timoleptică
• activarea comportamentului,
• diminuarea anxietăţii.
– antialgică
• La nivel SNV:
– la doze mici sunt adrenergice indirecte,
– la doze mari sunt alfa adrenolitice,
– parasimpatolitice de tip atropinic.
ADT - Indicaţii
• Depresii asociate cu:
– anxietate,
– agitaţie,
– tendinţe spre suicid.
(Imipramina, Amitriptilina, Doxepina)
• Depresie bipolar, în faza depresivă,
• Stadiul depresiv al schizofreniei,
• Depresie cu caracter psihotic,
! Se asociază cu antipsihotice fenotiazinice
ADT - Indicaţii
• Depresiile cu inhibiţie psihomotorie (Desipramina)
– determină apariţia agitaţiei, insomniilor,
• inversarea dispoziţiei, cu tendinţa spre manifestări maniacale, chiar tentative de suicid.
• În manifestările obsesiv-compulsive (Clomipramina),
• În prevenirea atacului de panică cu sau fără agorafobie (Clomipramina).
ADT - Indicaţii
• În manifestări organice asociate cu depresie:
– alcoolism,
– accidente cerebrale,
– Parkinson (contribuie favorabil la corectarea stării depresive şi a bradikineziei).
• Tratamentul bulimiei nervoase (Amitriptilina)
• În enurezis (Amitriptilina)
– la copii peste 6 ani, după ce au fost excluse cauzele de natură organică
ADT - Indicaţii
• Tratamentul incontinenţei urinare (Imipramina).
• Tratamentul asociat în afecţiuni:– reumatismale,
– neoplasm,
– neuralgii post herpetice, neuropatii post traumatice sau diabetice,
– durerilor nocturne ce apar în ulcer,
– profilaxia cefaleelor de natură vasculară, migrenelor
Amitriptilina, Doxepina, Nortriptilina
Desipramina - pacienţi care acuză o sedare excesivă
• Tratamentul pruritului indus de frig (Doxepina).
ADT - Indicaţii
• În deficitul de atenţie şi hiperactivitate, la copii
– pacienţi care nu au răspuns la medicaţia stimulentă (metilfenidat)
– sau la care reacţiile adverse nu pot fi suportate.
– eficiente în corectarea comportamentul impulsiv şi hiperactiv,
– mai puţin eficiente în îmbunătăţirea atenţiei şi a simptomelor cognitive.
• În maladia Tourette,
• Pacienţilor care doresc să renunţe la fumat
– Nortriptilina în asociere cu înlocuitori ai nicotinei.
ADT - Reacţii adverse
• uscăciunea gurii,
• constipaţie,
• tulburări de vedere,
• retenţie urinară,
• aritmii,
• tahicardie,
• hipotensiune ortostatică,
• tulburări de memorie,
• delir,
• sedare - mai intensă în cazul aminelor terţiare,
• creşteri în greutate.
ADTInteracţiuni medicamentoase
• reduc efectului hipotensor al metildopei, clonidinei
– blocării sau desensibilizării receptorilor alfa -2 adrenergici,
• cresc răspunsul vasopresor al simpatomimeticelor directe:
– Fenilefrina, Epinefrina sau Norepinefrina,
• reduc răspunsul vasopresor al simpatomimeticelor indirecte
– Nafazolina
• efectele adverse ale ADT intensificate la asociere cu:
– substanţe anticolinergice,
– sedative sau hipnotice.
ADTSpecialităţi, posologie
DCI Sinonime Forme farmaceutice, posologie
Imipramina ANTIDEPRIN Drajeuri a 25 mg, Oral 50 mg/zi – 150 mg/zi
Clomipramina ANAFRANIL,HYDIPHEN
Comprimate sau drajeuri a 10 mg, 25 mg; Fiole a 25 mg/2 ml, Oral: 125-150 mg/zi; În perfuzie: 25-50 mg în 250 ml glucoză 5%
Trimipramina HERPHONAL,SURMONTIL
Drajeuri sau comprimate a 25 mg, 100 mg; soluţiebuvabilă 4%; fiole a 25 mg/2ml, Oral 75-150-300 mg/zi.
Amitriptilina LAROXYL,TRYPTIZOL
Drajeuri sau comprimate a 10, 25 mg, Comprimate retard a 25, 50, 75 mg; Fiole a 50 mg/2 ml (individualizată)
Nortriptilina AVENTYL Comprimate sau drajeuri a 10, 25 mg
Doxepina DOXEPIN Drajeuri a 25 mg; Oral 160-240-480 mg/zi
ANTIDEPRESIVE “ATIPICE”
• Antidepresive triciclice de generaţia a 2-a
– Compuşi care păstrează sistemul triciclic, dar catena este modificată: Amineptina
– Compuşi în care sunt modificate atât sistemul triciclic cât şi catena: TIANEPTINA, Amoxapina
• Antidepresive tetraciclice:
– MIANSERINA, MIRTAZAPINA, MAPROTILINA
ANTIDEPRESIVE “ATIPICE”
• Antidepresive cu structuri varia
– Inhibă recaptarea NA: Reboxetina, Viloxazina
– Inhibă recaptarea Serotoninei: Fluoxetina, Fluvoxamina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram, Escitalopram
– Inhibă recaptarea dopaminei: Bupropiona
– Inhibă recaptarea serotoninei şi NA: Trazodona, Nefazodona, Milnacipran, Venlafaxina, Duloxetina
TIANEPTINA
• Acidul-7[(3-cloro-6,11-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)-amino] S,S-dioxid-heptanoic
• Mecanism de acţiune:
– reduce atrofierea dendritelor neuronale induse de stres,
– desensibilizează receptorilor serotoninergici,
– normalizarea numărului de receptori ai glucocorticoizilor în hipocamp
O
COOH(CH2)6NH
H3C
Cl
O
N S
123
56
11
TIANEPTINA
• Proprietăţi farmacocinetice– nu suferă metabolism hepatic prin intermediu Citocromului P450
• reduce interacţiunile cu alte medicamente;
– biodisponibilitate crescută
– se elimină rapid
• Indicaţii în: – depresia majoră, – depresia bipolară, – anxietatea asociată cu depresie,– în curele de dezalcoolizare.
! Este preferat persoanelor vârstnice
TIANEPTINA
• Reacţiile adverse: – greaţă, constipaţie, dureri abdominale,
– cefalee, insomnie sau somnolenţă,
– tahicardie, ameţeli, tremurături.
• Specialităţi: comprimate filmate a 12.5 mg - COAXIL
• Posologie: – un comprimat de trei ori pe zi,
– la vârstnici două comprimate pe zi.
ANTIDEPRESIVE TETRACICLICE
• MIANSERINA
• MIRTAZAPINA
• MAPROTILINA
ANTIDEPRESIVE TETRACICLICEMIANSERINA, MIRTAZAPINA
(+/-) 1,2,3,4,10,14b-Hexahidro-2-metil-dibenzo-[c,f]-pirazino-[1,2-a]-azepina
(+/-)1,2,3,4,10,14b-Hexahidro-2-metil-pirazino-[2,1-a]-pirido-[2,3-c]-benzazepina
(S)-(+)-MIANSERINA >>200-300 x mai activ decât (R)-(–)-mianserina.
- Se metabolizează prin intermediul CYP3A4 la desmetil derivatul activ
N
N
CH3
N N
N
CH3
ANTIDEPRESIVE TETRACICLICEMIANSERINA, MIRTAZAPINA
• Mod de acţiune:– blochează receptorii:
• Alfa-1 şi alfa-2 adrenegici presinaptici,
• serotoninergici 5-HT1,2,3
• histaminergici
– Agonist noradrenergic la doze
MIANSERINA, MIRTAZAPINA
• Acţiune: – antidepresivă - relativ rapid - din prima săptămână de tratament
– anxiolitică.
• Indicaţii: – în diverse forme de depresie
– anxietate
– asociat durerilor din cancer
– afecţiuni obsesiv compulsive, atacuri de panică
– Mirtazapina -insomnii
• Avantaj: efecte de tip atropinc şi reacţii cardiovasculare mai reduse.
MIANSERINA, MIRTAZAPINA
• Reacţiile adverse:
– modificări hematice (agranulocitoză), impune un control lunar al tabloului sanguin, în primele 3 luni de tratament.
– alterarea probelor hepatice, icter,
– ginecomastie, galactoree,
– somnolenţă
– ameţeală, hipotensiune posturală,
– tulburări gastrointestinale (constipaţie;TG, Colesterol, GC )
– tremor,
– sudoraţie, hipersalivaţie (mirtazepina –xerostomie)
– poate declanşa efecte hipomaniacale în cazul psihozelor bipolare.
MIANSERINA, MIRTAZAPINA • Contraindicaţii:
– glaucom,
– diabet,
– hipotensiune arterială,
– insuficienţă renală.
• Specialităţi:
– comprimate a 10 mg şi 30 mg miaserin – LERIVON; MIANSERIN.
• Posologie: oral 30-40 mg/zi.
– comprimate filmate şi comprimate orodispersabile a 15 mg, 30 mg şi 45 mg mirtazapin - CALIXTA;ESPRITAL; MIRZATENQ-Tab, ZULIN.
• Posologie: oral 15-45 mg/zi.
ANTIDEPRESIVE TETRACICLICE MAPROTILINA
• Acţiune: selectivă asupra transmisiilor noradrenergice
– antidepresive,
– anxiolitice,
– antiagresive.
• Indicaţii: – în stări depresive diverse + agresivitate, – la copii cu tulburări de comportament,– distimie, anxietate– durei de cauze diverse
CH2 CH2 CH2 NHCH3
N-Metil-9,10-etanoantracen-9(10H)-propilamina
MAPROTILINA
• Reacţiile adverse sunt asemănătoare ADT.
• Specialităţi: comprimate a 10 mg, 25 mg şi 75 mg
– LUDIOMIL
• Posologie: oral, în doze de 75 mg/zi, divizate în trei prize, iar ca tratament de întreţinere 50 mg/zi, divizat în două prize.
Relaţii structură chimică - acţiune
• În poziţia 3 substituţia nu este absolut necesară
– un substituent atrăgător de electroni creşte activitate (R3 = Cl – Clomipramina)
11109
6
5
4
3 2
1
e b
X
Y
R5
R3
X = CH2, O, NH, S; Y = CH, N
• Sistem triciclic 6-7-6
• Unul dintre nucleele benzenice poate fi înlocuit cu piridină
Relaţii structură chimică - acţiune
• În poziţia 5 poate fi un atom de carbon sau azot substituit
– cu o catenă propilaminică – efect maxim
• excepţie tianeptinul (rest acid amino-heptanoic)
– Y = C - acesta se leagă de catena laterală printr-o dublă legătură - efect sedativ mai pronunţat
• (Amitriptilina, Doxepina, Dosulepina).
11109
6
5
4
3 2
1
e b
X
Y
R5
R3
R5 = - CH2-CH2-CH2-N(R)2
R = H, R = CH3
R5 = - NH – (CH2)6-COOH
Relaţii structură chimică - acţiune
• Gruparea aminică din catena propilaminică
– terţiară sau secundară
• aminele terţiare - efect sedativ >> amine secundare
• nu influenţează:
– rapiditatea instalării acţiunii
– intensitatea efectul antidepresiv
• Dubla legătură - între poziţiile 10-11:
– Instabilitatea moleculei - uşor oxidată,
– Acţiunea
R5 = - CH2-CH2-CH2-N(R)2
R3
R5
X
Y
be
1
2
3
4
5
6
9 10 11
Relaţii structură chimică - acţiune
• Condensarea sistemului triciclic în poziţiile 10-11– efectul antidepresiv se păstrează
(Mianserin, Mirtazapin).
- Atom de carbon stereogenic - racemic
1110
CH3
N N
N
Antidepresive inhibitoare selective ale recaptării serotoninei (ISRS)
F3C O CH CH2 CH2 NHCH3
FLUOXETINA
F3C C (CH2)4 OCH3
N O (CH2)2 NH2
FLUVOXAMINA
Antidepresive inhibitoare selective ale recaptării serotoninei (ISRS)
Cl
Cl
H
NHCH3
H
SERTRALINA
O
O
H
FPAROXETINA
N
CH2
O
CITALOPRAM
NC
F
N(CH3)2(CH2)3
O
Proprietăţile farmacocinetice ISRS
DCI Fluoxeti-na
Fluvoxa-mina
Sertralina Paroxetina Citalopram
Biodisponibilitate 70-80% 53% 88% 50-100% 100%
T 1/2 1-4 zile şi7 zile (Nor)
16h 24-26h 24h 33h
Legare deproteineleplasmatice
94% 80% 99% 95% 50%
Eliminare Urinar,fecale,metabolizat
Urinar,metabolizat,2% ca atare
Urinar şi prinfecalemetabolizat
Urinar, metabolizat
Prin fecale şiurinar,metabolizat
Sunt inhibitori enzimatici – atenţie la asocieri
Stereoselectivitatea ISRS FLUOXETINA
• in vitro ambii enantiomeri au activitate similară
• CYP2D6 - acţionează stereoselectiv asupra izomerul S
• S-Norfluoxetina are o acţiune echivalentă cu R-Fluoxetina şi cu S-Fluoxetina
F3C O CH CH2 CH2 NHCH3 NH2CH2CH2CHOF3C
CYP2D6
FLUOXETINA NORFLUOXETINA
Stereoselectivitatea ISRS FLUOXETINA
• R-Norfluoxetina prezintă o activitate mai redusă
• S(-)-fluoxetina şi S-norfluoxetina se elimină mult mai încet comparativ cu izomerii R efectele secundare majore – tendinţa spre suicid, automutilare şi agresivitate.
• variabilitatea individuală în metabolizarea R,S-fluoxetinei– separarea enantiomerilor şi utilizarea numai a R-fluoxetinei
aritmii, prin prelungirea intervalului QT.
NHCH3CH2CH2CHOF3C
Stereoselectivitatea ISRS• Sertralina
– diasteroizomerul cis mai selectiv în blocarea recaptării serotoninei
– este condiţionată sub forma enantiomerului cis cu configuraţia absolută 1S,4S.
• Paroxetina se în foloseşte în terapie sub forma izomerului trans, care are configuraţia absolută 3S,4R.
(-)Trans-4-R-(4'-fluorofenil)-3S-[(3',4'-metilendioxifenoxi)-metil]-piperidina
O
F
H
O
O
N
CH23' 4'
4
1
Cl
Cl
H
NHCH3
H
(-)Cis-(1S,4S)-4-(3,4-Diclorfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalen-amina
Stereoselectivitatea ISRS
• Citalopramul – iniţial sub formă de racemic
– enantiomerul S > decât cel R
– concentraţie plasmatică a S-citalopramului reprezintă doar 1/3 din concentraţia totală,
– raportul eudismic (eutomer/distomer) este de 167
CITALOPRAM
NC
F
N(CH3)2(CH2)3
O
ESCITALOPRAM
O
(CH2)3 N(CH3)2
F
NC
Stereoselectivitatea ISRS
• Citalopramul :
– Racemic
– Enantiomerul S-citalopram
• Escitalopramul – cel mai selectiv inhibitor al recaptării serotoninei (ISRS),
– tolerabilitate şi siguranţă
– Dozele utilizate:
• Citalopramului 20-40 mg/zi,
• Escitalopramului ½ din cele ale citalopramului.
•
ISRS-Indicaţii
• în tratamentul episoadelor depresive,
• în unele tulburări de natură anxioasă (anxietate generalizată),
• în afecţiuni obsesiv compulsive, în fobia socială şi în prevenirea atacului de panică.
• în tratamentul bufeurilor, tulburărilor de somn şi a stărilor depresive (femeile cu cancer de sân, sub tratament cu chimioterapice),
• în afecţiuni disforetice pre-menstruale,
• în depresia vârstnicilor,
• în stări depresive post-traumatice,
• în simptomele negative din schizofrenie,
• în tratamenul tulburărilor de tip autistic,
• în hiperactivitate cu deficit de atenţie
ISRS-Indicaţii particulare
• Paroxetina - reduce stările depresive induse de tratamentul cu α-interferon.
• Fluoxetina este indicată în bulimia nervoasă, afecţiuni afective sezoniere
• Citalopramul şi fluvoxamina reduc frecvenţa crizelor în cazul pacienţilor diagnosticaţi cu “binge-eating”
AVANTAJE
• Prezintă un indice terapeutic superior ADT clasice sau IMAO.
• Nu prezintă afinitate asupra receptorilor
– adrenergici,
– histaminergici H1,
– colinergici.
• Nu apar efectele secundare nedorite care se întâlnesc în cazul ADT clasice (de tip atropinic, cardiovascular, creşteri în greutate).
ISRS - Reacţiile adverse
• anxietate, agitaţie, tremor,
• perturbări ale somnului
• dureri de cap,
• disfuncţii sexuale ,
• greaţă, diaree, anorexie, dispepsie
• creşte riscul malformaţiilor congenitale, în particular a celor cardiace, la nou-născuţii ai căror mame au fost tratate cu paroxetină în primul trimestru de sarcină
• Nu se vor asocia cu IMAO
• La doze mari: tahicardie, greaţă, vomismente, sedare, tremor şi convulsii
ISRS
Forme farmaceutice, doze uzuale
DCI Forme farmaceutice Doze
Fluoxetina* Comprimate sau capsule a 10 şi 20 mg, comprimate enterosolvente a 90 mg (CR)
20-60 mg/zi
Fluvoxamina Comprimate filmate a 50 şi 100 mgComprimate cu cedare controlată a 100 şi 150 mg
100-300 mg/zi
Sertralina Comprimate filmate a 50 şi 100 mg,Suspensie pentru uz oral 20 mg/ml
50-200 mg/zi
Paroxetina Comprimate filmate a 20 şi 30 mg, Suspensie uz oral 20 mg/10 ml
20-50 mg/zi, la vârstnici 20-40 mg/zi
Citalopram Comprimate filmate a 10 şi 20 mgSoluţie uz oral
20-60 mg/zi
Escitalopram Comprimate filmate a 5, 10 mg, 15 mg şi 20 mg.
10-20 mg/zi
Antidepresive Acţionează selectiv asupra transmisiilor
dopaminergice
BUPROPIONA
C CH NH C
Cl O CH3
CH3
CH3
CH3
(±)-1-(3-Clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amina]-1-propanona
Acţiune:
• Inhibă:
• recaptarea dopaminei,
• mai puţin recaptarea norepinefrinei.
• Nu influenţează concentraţia serotoninei.
Bupropiona
Indicaţii:• Tratamentul depresiei majore, în depresiile refractare,
• Prevenirea episoadelor de depresie majoră la pacienţii cu afecţiuni
afective sezoniere,
• În boala Alzheimer – la cei ce prezintă şi fenomene de anxietate,
agitaţie sau agresivitate,
• În sindromul picioarelor neliniştite (doze reduse),
• În durerile din neuropatiile de etiologii diverse (150-300 mg/zi),
• Medicaţie de alternativă în tulburările de hiperactivitate cu deficit de
atenţie,
• În curele de dezintoxicare - reduce dorinţa excesivă de cocaină,
• rata succesului în renunţarea la fumat - se asociază cu substituenţi ai
nicotinei.
Bupropiona
Reacţiile adverse – agitaţie, insomnie
– simptome de tip psihotic (halucinaţii, delir)
– greaţă, vomă,
– dureri de cap,
– prurit.
– la doze mai mari de 450 mg/ zi au apărut convulsii
Bupropiona
• Bupropiona este mult mai bine tolerată de pacienţii cu depresie.
– disfuncţiile sexuale sunt mai reduse decât în cazul ISRS.
Specialităţi:
- comprimate filmate retard a 150 mg WELLBUTRINA sau ZYBAN.
- comprimate cu eliberare susţinută (150-500mg) - APLEZIN
Posologie: 150-300 mg/zi.
Antidepresiveinhibitoare selective ale recaptării
serotoninei şi norepinefrinei (ISRSNa)
• TRAZODONA
• NEFAZODONA
• MILNACIPRAN
• VENLAFAXINA
• DULOXETINA
ISRSNaDERIVAŢI TRIAZOLICI
O
N
N
N
1-[3-[4-(m-Clorofenili)-1-piperazinil]propil]-3-etil-4-(2-fenoxietil)--1,2,4-triazolin-5-ona
NEFAZODONA
CH2CH2
N N(CH2)3
Cl
O
H5C2
TRAZODONA
2-[3-[4/(m-Clorofenil)-1-piperazinil]/propil]-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]piridin-3(2H)-ona
O
ClN N
N N N(CH2)3 N N
Cl
HCYP3A4
Metabolit activ
TRAZODONA
• Acţiune:
– la doze sub terapeutice acţionează ca antagonist al receptorilor serotoninergici 5-HT2A,C,
– la doze terapeutice inhibă recaptarea serotoninei
– favorizează transmisia noradrenergică
• Indicaţii
– în depresia majoră,
– în depresie majoră asociată cu tulburări de somn
TRAZODONA
• Reacţii adverse
– hipotensiune ortostatică, tulburări de ritm cardiac
– uscăciunea gurii, greaţă,
– astenie, stări de slăbiciune,
– pierderi în greutate,
– diaree sau constipaţie, cefalee.
– disfuncţii sexuale
• Specialităţi: TRITTICO comprimate cu eliberare prelungită a 75 şi 150 mg
• Posologie: 150-450 mg/zi
MILNACIPRAN
• Acţiune: – blocarea recaptării norepinefrinei şi serotoninei,
– efect antagonist faţă de glicină, (neurotransmiţător inhibitor),
• o creştere a concentraţiei de acetilcolină în striatum, hipocamp şi în trunchiul cerebral.
O
N(C2H5)2
CH5C6
NH2
CH2(±)-Cis-2-(Aminometil)-1-fenil-N,N-dietil-ciclopropancarboxamida
MILNACIPRAN
• Indicaţii:
– în depresii majore, la adulţi (cu pasivitate, dezinteres, astenie)
– terapia durerii acute din fibromialgie
• Reacţii adverse:
– vertij, cefalee, astenie, somnolenţă sau insomnie,
– hipersudoraţie, bufeuri de căldură,
– greaţă, uscăciunea gurii,
– hipotensiune ortostatică, palpitaţii.
MILNACIPRAN
• Specialităţi:
– capsule a 25 mg şi 50 mg - IXEL ,
– comprimate a 12.5, 25, 50, 100 mg – SAVELLA - fibromialgie
• Posologie: 2 x 50 mg, doza fiind ajustată în cazul pacienţilor cu probleme renale.
VENLAFAXINA, DULOXETINA
H3CO
(H3C)2N
OH
CH3
NH
O
S
1-[2-(Dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)-etil]-ciclohexanol
(+)-(S)-N-Metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propilamina
VENLAFAXINA
• Proprietăţi farmacocinetice
– absoarbţie bună
– biodisponibilitatea 45%
– metabolizare intensă la nivel hepatic prin intermediul izoenzimei CYP2D6.
– O-desmetilvenlafaxina metabolit activ
– Se elimină urinar sub formă de metaboliţi şi ca atare (5%).
H3CO
(H3C)2N
OHOH
(H3C)2N
HO
CYP2D6
VENLAFAXINA, DULOXETINA
• Acţiunea: – inhibitor puternic al recaptării serotoninei,
– la doze mari şi al noradrenalinei
• Indicaţii:– în toate formele de depresii, chiar şi în cele severe, în tratamentul clinic sau
ambulator.
– în terapia anxietăţii generalizate şi a fenomenelor de fobie socială şi panică,
– neuropatie diabetică
– în incontinenţa urinară de stres (faza a III-a de cercetare)
– afecţiuni disforetice premenstruale
Duloxetina
VENLAFAXINA, DULOXETINA
• Reacţii adverse:
– greţuri, dureri abdominale, anorexie,
– astenie, somnolenţă sau insomnie,
– dureri de cap, disfuncţii sexuale,
– hipotensiune,
– tulburări de vedere (tulburări de acomodare, vedere înceţoşată).
Contraindicaţii:
• glaucom cu unghi închis,
• insuficienţă hepatică
VENLAFAXINA
• Specialităţi:
– comprimate a 37.5 mg şi 75 mg
– capsule cu cedare prelungită a 37.5 mg, 75 mg şi 150 mg.
• EFECTIN sau EFFEXOR XR
– compimate cu cedare prelungită a 50 mg desvenlafaxina
• PRISTIQ
• Posologie: în stări depresive se administrează în doze de 75-375 mg/zi,
DULOXETINA
• Interacţiuni medicamentose
– MEDICAMENTE CARE INHIBĂ ACTIVITATEA:
• CYP1A2 (fluvoxamina, derivaţii chinolon carboxilici)
• CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, chinidina),
– MONITORIZAREA DOZELOR DE DULOXETINĂ
– duloxetina inhibă moderat acţiune CYP2D6 – monitorizarea:
• ADT clasice (amitriptilina, nortriptilina, imipramina),
• antipsihotice fenotiazinice,
• antiaritmice din clasa 1C (flecainida, propafenona),
– atenţie la administrare de IMOA şi triptani
DULOXETINA
• Specialităţi: CYMBALATA capsule cu eliberare întârziată a 20 mg, 30 mg şi 60 mg.
• Posologie: – în cazuri de depresie se administrează câte 20 mg de 2 ori pe zi
sau 30 mg de două ori pe zi. – la pacienţii cu neuropatie periferică se administrează 60 mg o
dată pe zi.
MIORELAXANTE
– substanţe care produc:
• relaxarea musculaturii striate, contractată patologic.
• blocheză neuroniide asociaţie de la nivelul căilor:
–polisinaptice,
–subcorticale
–spinale.
CLASIFICARE
• În funcţie de structură: – Eteri fenolici ai glicerinei
– Derivaţi de benzoxazol, benzotiadiazol
– Derivaţi de β-aminocetone şi de aminoacizi
– Derivaţi benzodiazepinici
– Derivaţi triciclici
– Esteri carbamici
ETERI FENOLICI AI GLICERINEI
• MEFENAZINA GUAIFENEZINA
O CH2CH OHCH2
CH3OH OH
OCH3
CH2 OHCH CH2O
OHOCH3
CH2 OCONH2CH CH2O
METOCARBAMOL
DERIVAŢI de OXAZOLIDINĂ şi BENZOTIADIAZOL
• CLORZOXAZONA TIZANIDINA
N
O
Cl H
O
NS
NCl
NH
HN
N
5-Cloro-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)- benzo[c]1,2,4-tiadiazol-4-amina
5-Clor-2(3H)-benzoxazolonă
DERIVAŢI de β-AMINO-CETONE şi de AMINOACIZI
• TOLPERISON BACLOFEN
NH2CH2
COOHCH2
CH
Cl
CH3
O
N
H3C
Acid 3-(p-clorofenil)-4-amino-butiric
2,4’-Dimetil-3-(piperidinil)-propiofenona
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI
• TETRAZEPAM
ON
NCl
CH3
7-Cloro-5-(ciclohex-1-enil)-1,3-dihidro-1-metal-2H-1,4-benzodiazepin-ona
DERIVAŢI TRICICLICI
• CLORPROETAZINA CICLOBENZAPRINA
N(C2H5)2CH2CH2CH2
ClN
S CH CH2 CH2 N(CH3)2
ESTERI CARBAMICI
CH3C
H7C3
CH2 O CONH2
CH2 O CONHR
MEPROBAMAT: R=H
CARISOPRODOL: R=C3H7 (i)
TIBAMAT: R=C4H9
LORBAMAT: R= Ciclopropil
INDICAŢII
• stări spastice cauzate de:
– leziuni ale măduvei spinării sau ale trunchiului cerebral,
• spasme musculare dureroase inflamatorii sau degenerative:
– lumbago
– sciatică
– torticolis
– scleroză multiplă
• dureri musculare nocturne, bursite, miozite.
• tetanos
• relaxante în chirurgie, ortopedie sau traumatologie,
• adjuvante în boala Parkinson sau în scleroza multiplă
REACŢII ADVERSE
DCI/RA SNC Digestiv Cardiovascular Alergică
Clorzoxazona CefaleeAmeţeli
GreaţăVărsăturiSângerări
Erupţii cutanate
Tizanidina SomnolenţăAmeţeli
Uscăciune guriiGreaţă
hTABradicardie
Tolperison Cefalee hTA
Baclofen InsomnieAgitaţieHalucinaţii
hTA Erupţii cutanate
Tetrazepam SomnolenţăAmeţeliAstenieReac. paradoxale
CONTRAINDICAŢII
• Ateroscleroză (baclofen)
• Miastenie
• Insuficienţă respiratorie
• Insuficienţă hepatică
• Sarcină
• Alergii
SPECIALITĂŢI
DCI FORME FARMACEUTICE SINONIME
CLORZOXAZON
Comprimate a 250 mg
BACLOFEN Comprimate a 10 mg, 20 mg Lioresal
TIZANIDINA Comprimate a 2 mg, 4 mg, 6 mg
TOLPERISON Comprimate a 50 mg, 150 mgSoluţie injectabilă 100 mg/ml
Mydocalm
TETRAZEPAM Comprimate a 50 mg MyolastanRelaxam
SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE CU ACŢIUNE ANTIMIGRENOASĂ
Clasificaremigrena fără aură (comună)
migrena cu aură (mai rar - 20%)migrena complicată
Migrena - generalităţi
Migrena - afecţiune cronică, cu manifestări recurente de cefalee
• durata de la 4 la 72 ore,
• caracter pulsatil,
• de intensitate moderată sau severă,
• care alterează frecvent activitatea cotidiană şi se amplifică la efort fizic.
• poate fi asociată cu greţuri, vomă, fonofobie şi fotofobie
• este precedată uneori de fenomene neurologice focale tranzitorii = aură
Migrena Mecanisme de producere
• Eliberare iniţială de serotonină (vasoconstricţie)
• Eliberarea presinaptică de neurotransmiţători cu rol vasodilatator şi proinflamator: – substanţa P, NO, CGRP (calcitonin-gene-related-peptid)
Vasodilataţie la nivel cerebral
Inflamaţie
Activarea patologică a sistemului trigeminal
Durerea migrenoasă
• de factori neurogeni,
• vasculari şi biochimici, declanşaţi în mod ciclic.
MigrenaFactorii de risc
• genetici (60% din cazuri)• sexul feminin• alimentari: alcool, cafea, ciocolată, brânza, glutamat de sodiu,• fiziologici: prea mult sau prea puţin somn, stres, oboseală,
activitate fizică intensă, perioada de ciclu la femei,• de mediu:
• zgomot, • schimbări în presiunea atmosferică, • altitudine ridicată, • mirosuri intense (parfum, fum), • expunere la modificări ale intensităţii luminoase.
ANTIMIGRENOASE NESPECIFICE
• AINS
• ANALGEZICE MORFINICE
• ANTIEMETICE
AINS utilizate în tratamentul atacului migrenos
ANTIMIGRENOASE NESPECIFICE
Analgezice Doza şi calea de administrare
Paracetamol Oral: 500-1000 mg la 4-6 ore
Acid acetilsalicilic Oral: 500-1000 mg la 4-6 ore
Ibuprofen Oral: 400-800 mg la 4-6 ore
Naproxen Oral şi rectal: 250-500 mg la 12 ore
Acid tolfenamic Oral: 200 mg, repetat la 2-3 ore
Diclofenac Oral şi rectal: 50 mg la 8-12 ore
Indometacin Oral şi rectal: 150-200 mg/zi
ANTIMIGRENOASE NESPECIFICE
Analgezic opioid Doza (mg)
Codeina 20-200
Dihidrocodeina 60-120
Butorfanol 1→ 4mg/spray nazal
Meperidina 50-100 mg i.m sau i.v
Analgezice opioide în tratamentul atacului migrenos
ANTIMIGRENOASE NESPECIFICE
Antiemetice Doza şi calea de administrare
Domperidon Oral: 20 mg la 4-8 ore Rectal: 30-60 mg la 4-8 ore
Metoclopramid Oral: 10 mg la 8 ore I. V.: 10 mg
Clorperazina I.M., I.V.: 1 mg/ kg
Proclorperazina I.V. : 10 mg Rectal: 25 mg
Haloperidol I.V.: 5 mg
Antiemetice folosite in tratamentul atacului migrenos
ANTIMIGRENOASE SPECIFICE
• DERIVAŢI DE ERGOT
• AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII)
DERIVAŢI DE ERGOT
H3CSO3-HH
N
N
N
N
OH C
O
NHHOH3C
CH2
H
H
H
HCH3
OO
+
TARTRATUL DE ERGOTAMINĂ
METANSULFONAT DE DIHIDROERGOTAMINA
N
N
N
N
OH C
O
NHHOH3C
CH2
H
H
H
H CH3
OO
2
COO-
C
C
COO-
H
HO
OH
H
9
10
+
AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII)
.COOHCH2
COOHCH2NH
NS
O
NCH3
CH3
OH3C
H
NH2
HN
HO
Serotonina
Sumatriptan succinat
AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII)
• Acţiune:– Agonistă pe receptorii 5-HT1
• selectivitate pentru 5-HT1B, 5-HT1D şi 5-HT1F de la nivelul vaselor sanguine extracerebrale şi intracraniene vasoconstricţie la nivelul carotidei (5-HT1B)
– Inhibare presinaptică a răspunsului inflamator trigeminovascular (inhibare directă a eliberării de neuropeptide proinflamatorii - 5-HT1D/1F).
AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1
SUMATRIPTANUL• Biodisponibilitate
– 96% (s.c.) (6 mg/doză)
– 14% după administrarea orală (cpr. 25mg, 50 mg, 100 mg)
– 17% intranazal (20 mg/doză)
• nivel plasmatic terapeutic după 30-90’ • T1/2 : 2 ore • legarea de receptori este reversibilă, efectele biologice
fiind de scurtă durată → posibilitatea recurenţei cefaleei în 24-48 de ore
• Reacţii adverse: coronaroconstricţie
AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII)
,,TRIPTANUL IDEAL’’
• Biodisponibilitate după administrarea orală (45-75%);
• Instalare rapidă a efectului (30-60 min.)
• T1/2 durată lungă de acţiune şi mai puţine recurenţe
• Selectivitate pentru teritoriul carotidian şi vasoconstricţie coronariană redusă
• Liposolubilitate penetranţă sporită la nivelul BHE
• Forme farmaceutice
– non-orale, non-invazive, cum ar fi spray intranazal - bine tolerat la pacienţii care prezintă greaţă şi care intră rapid în acţiune, similar cu forma de administrare subcutanată.
AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII –GENERAŢIA A II-A)
NS
NH
O
NCH3
CH3
O
HCl.Almotriptan clorhidrat
HN
S
O O
HN
NCH3
H3CHCl.
Naratriptan clorhidrat
CH3
CH3N
N
N
NN
COOH
.H
Rizatriptan benzoatNOO
S
CH3
NH
.HCl
Eletriptan clorhidrat
O
O
NNH
NCH3
CH3
H
Zolmitriptan
H
H
NH2
O
H3C
N
N
CH2 COOH
CH2 COOH.
Frovatriptan succinat
TRIPTANI –GENERAŢIA A II-A
• Avantaje:– lipofilie crescută:
• care le permite o mai bună traversare a barierei hematoencefalice
– efect vasoconstictor selectiv:
• 5-HT1B de la nivel central (meninge) comparativ cu cei de la nivel coronarian
TRIPTANII Relaţii structură - acţiune
antimigrenoasă
CH2N(R3)2R5
53
NH• nucleul indol-3-alchilaminic SUPRAPUNERE PE RECEPTORI
• natura substituenţilor din poziţia 5 SELECTIVITATEA PE RECEPTORI
• amină terţiară din poziţia 3:
• substrat în procesele de metabolizare sub influenţa MAO,
• formarea de săruri solubile în apă:
• condiţionare în preparate cu administrare parenterală.
• substituienţii din poziţiile 3 şi 5 influenţează lipofilia substanţei:
● poziţia 3: azotul terţiar inclus în heterociclu → lipofilie crescută
● poziţia 3: catenă dimetilamino-etilică, poziţia 5 fără catena metilen-sulfonamidică: lipofilie medie
AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII)
• Indicaţii:
– tratamentul migrenelor (cu sau fără aură) de intensitate medie spre severă
– forme moderate de migrenă care nu răspund la terapia cu analgezice sau AINS.
• Contraindicaţii:
– ischemii vasculare cerebrale sau periferice
– boala ischemică coronariană
– HTA
AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII)
• Reacţii adverse:
– oboseală, somnolenţă, stări de ameţeală, greţuri şi vărsături.
• Interacţiuni medicamentoase.
– Inhibitorii CYP3A4 (ketoconazol şi alţi conazoli, eritromicina, verapamil) cresc concentraţiile plamatice ale triptanilor, prin reducerea metabolizării.
– ISRS (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei)
– IMAO - triptanii care sunt substrat pentru MAO (excepţie naratriptan şi eletriptan) nu se administrează concomitent sau într-un interval mai scurt de 2 săptămâni cu IMAO
– derivaţi de ergot → intensificarea reacţiilor vasospastice.
Triptani - specialităţi şi posologie DCI Sinonim Forma farmaceutică Dozaj/f. f. Doza/24h
Sumatriptan Imigran,ImitrexSumacta,Xibimer
Comprimate Spray nazalSupozitoare Sistem unidoză. s.c.
25,50 şi 100 mg20 mg/doză5 şi 20 mg6 mg
200 mg40 mg50 mg12 mg
Rizatriptan MaxalatMaxalat-MLT
ComprimateComprimate dezintegrabile oral
5 şi 10 mg5 şi 10 mg
30 mg30 mg
Zolmitriptan ZomigZomig-ZMT
ComprimateSpray nazalComprimate dezintegrabile oral
2.5 şi 5 mg2.5 şi 5 mg2.5 şi 5 mg
10 mg10 mg10 mg
Almotriptan Axert Comprimate 6.25 şi 12.5 mg 25 mg
Eletriptan Relpax Comprimate 20 şi 40 mg 80 mg
Naratriptan AmerageNaramig
Comprimate 1 şi 2.5 mg2.5 mg
5 mg
Frovatriptan FrovaFromena
Comprimate 2.5 mg 5 mg
TERAPIA COMBINATĂ ÎN MIGRENĂ
• TRIPTANI– Efect vasoconstrictor
• AINS– Efect antiinflamator-analgezic
TREXIMA: Sumatriptan 85 mg Naproxen 500 mg
TRATAMENTUL PROFILACTIC AL MIGRENEI
• Se indică:
– În afare crizelor
• pentru a reduce frecvenţa şi severitatea atacurilor migrenoase anticipate.
– La pacienţii cu atacuri migrenoase frecvente:
• 1>>> / lună dizabilitate
• Durează 3 sau mai multe zile
• Medicaţia simptomatică - contraindicată sau ineficientă
TRATAMENTUL PROFILACTIC AL MIGRENEI
• Beta-blocante:
– Primă alegere în profilaxia migrenei
• la pacienţii care migrena este asociată anginei pectorale sau hipertensiune arterială
– Reacţiile adverse: stare de oboseală, somnolenţă, apatie, scăderea rezistenţei la efort.
• Propranolol: 40-400 mg/zi
• Nadolol: 20-160 mg/zii
• Metoprolol: 100-200 mg/zi
• Atenolol: 25-100 mg/zi
TRATAMENTUL PROFILACTIC AL MIGRENEI
• Blocantele canalelor de calciu
– la pacienţii cu HTA la care administrarea de beta-blocante este contraindicată
• Verapamil: 160-320 mg/zi
• Antidepresivele
– la pacienţii cu depresie sau anxietate asociate migrenei
• ADT: amitriptilina, nortriptilina, doxepin;
• ISRS: fluoxetina, paroxetina, sertralina.
TRATAMENTUL PROFILACTIC AL MIGRENEI
• Anticonvulsivante
– Valproatul de sodiu: 500-1500 mg/zi
– Gabapentin: 300-2400 mg/zi
– Topiramat: 200-400 mg/zi
• Antagoniştii receptorilor angiotensinei II
– Irbesartan: 75/150 mg/zi
– Candesartan: 16 mg/zi
• Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei
– Lisinopril: 20 mg/zi
Analgezice morfinice
• Analgezice = substanţe medicamentoase care au capacitatea de a diminua sau a suprima durerea
• Acţionează deprimant la nivelul SNC asupra căilor de conducere şi centrilor de integrare adurerii din scoarţa cerebrală
• Sunt medicamente simptomatice, efectul lor este trecător, durerea revine dacă se menţine cauza de producere
MorfinaMorphini hydrochloridum FR X
Ciclurile A,B,C = fenantrenul parţial hidrogenat
Ciclurile C,D octo-dihidro-izochinolina
D = piridina
E = dihidrofuran
5R,6S,9R,13S,14R , morfina naturală = levogiră
Morfina- acţiuni
• Acţiune analgezică– Creşte pragul percepţiei dureroase– Înlătură caracterul de suferinţă al durerii, aceasta devine suportabilă
• Efect sedativ şi anxiolitic la pacienţii cu agitaţie şi anxietate• Deprimă respiraţia la doze terapeutice• Antitusiv central• Acţiune spastică asupra musculaturii netede• Produce mioză• Produce constipaţie• Creşte presiune biliară
Morfina- metabolizare
absorbită rapid după administrarea parenterală (i.m. sau s.c.) sau inhalatorie (pulbere)
administrarea orală→ prim pasaj hepatic BD: 20-30%
legare de proteinele plasmatice în proporţie de 35%
T1/2: 2-3 ore.
Morfina-indicaţii
• Dureri acute severe: • infarct miocardic acut• edem pulmonar acut• dureri post-operatorii, dureri post-traumatice• arsuri
• Dureri cronice:• Neoplasm• tabes
• Pre-anestezie
Morfina- R.a., CI
• R.a.:– Deprimare respiratorie– Constipaţie– Greaţa– Mioza– Toleranţa şi dependenţa.
• CI:– reducere a funcţiei respiratorii (emfizem, cord pulmonar cronic, astm), – insuficienţa hepatică severă (aceasta prelungeşte efectul şi creşte
toxicitatea morfinei)– travaliu (poate provoca asfixia nou-născuţilor)– traumatisme craniene (deprimă respiraţia şi creşte presiunea LCR),
hipertrofie de prostată (produce retenţie de urină)– abdomen acut (maschează evoluţia)
Morfina: forme farmaceutice
– preparate parenterale (fiole a 2, 8, 10, 15, 20, mg/ml)– comprimate 10 şi 20 mg– comprimate cu eliberare prelungită 10, 30, 60, 100,
200 mg– soluţie buvabilă 20 mg/ml – supozitoare 5,10, 20, 30 mg – spray nazal (studii clinice)
MSI Continus, Sevredol, Vental retard
Derivaţi de semisinteză şi sinteză ai morfinei
• A. Semisinteză– Derivatizarea grupărilor funcţionale ale morfinei (OH
fenolic, alcoolic, dubla legătură 7-8)– Extensie moleculară (grupare OH în poziţia 14,
substituirea N din nucleul D)
• B. Sinteză– Simplificarea moleculară– Rigidizarea moleculară
A.1. Gruparea OH fenolică
• scădere accentuată a afinităţii de legare faţă de receptori
• Codeina:– metabolizare hepatică
(10% din cantitatea de codeină) prin O-demetilare, rezultând
morfina
RO
O
N
CH3HO H
Activitatea analgezicã
3-AcetilmorfinaEtilmorfinaCodeinaR = CH3
R = C2H5
R = COCH3
Indicaţii:
antitusiv: comprimate a 15 mg
analgezic: combinaţii cu analgezice din alte clase farmacologice (AINS):
paracetamol 500mg-codeină fosfat 30 mg; ibuprofen 200 mg-codeină fosfat 12,8 mg; acid acetilsalicilic 200 mg-paracetamol 200 mg-cafeină anhidră 25 mg-codeină fosfat 10 mg
2. Gruparea alcoolică din poziţia 6
• Compuşi mai lipofili• traversează mai uşor
bariera hematoencefalică (BHE)
• Produc un efect analgezic mai puternic
• reacţii adverse precum şi risc de toleranţă şi dependenţă mai mari decât ale morfinei
CH3
C2H5
COCH3
Heterocodeina 5x > Morfina
6-Etilmorfina > Morfina6-Acetilmorfina
Activitatea analgezicã
R
H
HO
O
N
CH3RO
R =R =
=
4x > Morfina
3. Dubla legătură din poziţia 7-8
• Dihidrocodeina– potenţă situată între cea a
morfinei şi a codeinei– analgezic
– comprimate cu eliberare
prelungită de 60, 90 şi 120 mg DHC Continus
R = H DihidromorfinaR = CH3 Dihidrocodeina
RO
HO
O
N
CH3H
3. Dubla legătură din poziţia 7-8 Gruparea alcoolică din poziţia 6
• Hidromorfona – agonist μ 8x>morfină– Durată mai scurtă de acţiune– utilizată injectabil sau sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită 8 mg
• Hidrocodona este utilizată oral ca antitusiv sau ca analgezic. – Poate fi utilizată în combinaţie cu
alte analgezice, cum ar fi paracetamol (2,5, 5, 7,5, 10 mg + 500 mg paracetamol) sau ibuprofen (7,5 mg + 200 mg ibuprofen)
H
RO
O
N
CH3O
R = H HidromorfonaR = CH3 Hidrocodona
a. Compuşii 14 hidroxilaţi • Oximorfona
– agonist μ 10x>morfină– utilizată injectabil fiole 1 mg (i.m., s.c.,
i.v) sau sub formă de supozitoare 5 mg
• Oxicodona – biodisponibilitate orală bună – utilizată ca analgezic sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită a 10, 20, 40, 80 mg sau în asociere cu analgezice de tipul paracetamolui, acidului acetilsalicilic sau ibuprofenului
Oxycontin
R = H OximorfonaR = CH3 Oxicodona
RO
O
N
CH3OH
O
b. Compuşii N alchilaţi
HO
HO
OH
N
Nalorfina Nalbufina
HO
HO
OOH
N
efect antagonist-agonistAgonist k, antagonist μ
Nalorfina:Analgezic slab (nu se valorifică)Antagonizează efectele morfinei în intoxicaţia acutăIndicaţii:
Antidot în intoxicaţia acută cu morfină şi alte opiaceeFiole 5 mg (i.v., i.m., s.c.) Nalorphine
NalbufinaUtilizat ca analgezic: fiole 10, 20 mg Nalbuphine
disforieDeprimare respiratorie scăzută
2. Compuşii N alchilaţi
HO
OOH
N
O
HO
OOH
N
O
Naloxona Naltrexona
Efect antagonist: blocarea competitivă a receptorilor opioziNaloxona:
antidot în cazul intoxicaţiilor cu opioideDeprimarea respiratorie la nou-născut (administrarea în vena ombilicală)Fiole 0,4 mg/ml Narcan, Nexodal
NaltrexonaAntagonist mai eficientUtilizat p.o., bine absorbit şi toleratTratamentul dependenţei la morfină şi morfinomimetice, alcoolComprimate 50 mg Revia
B. Simplificarea moleculară1. Înlăturarea ciclului E (morfinani)
H
HO
O
N
CH3HO
Butorfanolul
OH
N
HO
H
N CH3
HO
LevorfanolH
N CH3
H3CO
Levometorfanul
de 5 Xmai activ decât morfina.
Avantaj:metabolizarea hepatică mai redusă →timp de acţiune mai mare (7 ore)
efect redus al primului pasaj hepatic
! R.a.
Agonist-antagonist
utilizat parenteral (fiole 2mg/ml) ca analgezic şi în terapia migrenei sub forma de spray intranazal (10 mg/ml)
Moradol
2. Înlăturarea ciclurilor C şi E (benzomorfani)
H
HO
O
N
CH3HO
HO
NH
H3C
CH3H
CH3
CH3
Pentazocina
Pentazocina
Agonist parţial k-antagonist parţial μ
risc de dependenţă mai scăzut
utilizată parenteral (fiole a 30 mg) sau oral (comprimate a 50 mg) ca analgezic şi ca medicaţie preanestezică sau preoperatorie
Fortral, Saldoren, Fortwin
3. Înlăturarea ciclurilor B,C,E (fenil-piperidine)
H
HO
O
N
CH3HONCH5C2O
OCH3
Petidina
OH
NCH5C2
OCH3
Ketobemidona
NO
CH3C
O
H5C2
H3C
sauprodina
Petidina
H3C NCH2
CH2 CH2
CH2
Cl
Cl
azotiperitã
CH2
C N
NaNH2
- 2 HCl
N
C N
CH3
O CH2CH3
N
C
O
CH3
N
COOH
CH3
H2O/H+
SOCl2
N
C
CH3
O
Cl
fenil-aceto-nitril
C2H5 OH
Petidina
analgezic mai slab decât morfina
instalarea mai rapidă a efectului şi durata scurtă de acţiune datorită metabolizării rapide (ester)
Nor-petidina = activă, potenţează toxicitatea la nivel SNC (efecte halucinogene, convulsii)
efectul constipant este redus, nu are efect antitusiv şi nu modifică contracţiile uterine în timpul travaliului
Indicaţii: Analgezie obstetricală Preanestezie Dureri acute Fiole sol. injectabilă 5% Mialgin
Anilido-piperidine
• 100x mai activ decât morfina• nu prezintă grupare fenolică, este foarte
lipofil traversează uşor BHE• Efect rapid şi de scurtă durată (40 minute
după administrarea parenterală)
• utilizat în anestezia generală şi neuroleptanalgezie, în preparate parenterale (fiole 0,05 mg/ml)
• analgezic – plasturi transdermici (25, 50, 75, 100
μg/oră)– spay nazal (50, 100 μg/doză)– comprimate bucale (100, 200, 400 μg)
N
H
N
O
CH3
Fentanil
Durogesic, Dolforin, Effentora
Anilido-piperidine
N
R'
N
O
CH3R
S
R' = CH2OCH3
Sufentanil
R = C OCH3
O
C OCH3
O
R' =
Remifentanil
Analgezie
NeuroleptanalgezieSoluţie injectabilă 5 μg/ml
Sulfentanil
Liofilizat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă 1, 2, 5 mg
Utiva
4. Înlăturarea ciclurilor B,C,D, şi E
NCOH5C2
CH3
CH3H5C
Metadona
NCH5C2O
OCH3
Petidina
CH C N Cl CH CH2
CH3
NCH3
CH3C
C
CH2
N
CH
CH3
NCH3
CH3
difenil-acetonitril
N-(2-cloropropil)-dimetilamina
C2H5MgBrC
C
CH2 CH
CH3
NCH3
CH3
C2H5
NMgBrH2O
CH3
CC
CH2 CH
CH2
O
N
CH3
CH3
CH3
Metadona
Metadona
• agonist morfinic μ, k şi δ. – izomerul R are potenţa analgezică de 10 ori mai mare decât izomerul S,
ce prezintă efect antitusiv. • efect analgezic, efect antitusiv• proprietăţi euforizante slabe• efect mai lung decât al morfinei
– la administrarea repetată, durata analgeziei creşte datorită acumulării în ţesuturi (inclusiv în creier) şi epurării lent
• determină apariţia sindromului de dependenţă, care evoluează mai lent decât în cazul morfinei
• Indicată pentru substituirea morfinei sau a altor opioide, în vederea evitării sindromului de abstinenţă grav
• comprimate a 2,5, 5, 20 mg, soluţie buvabilă Sintalgon
Tramadol
• agonist neselectiv al receptorilor opioizi μ, δ, si κ
– afinitate crescută pentru receptorul μ• inhibă recaptarea neuronală a
norepinefrinei• stimulează eliberarea de serotonină• nu deprimă respiraţia, la dozele
analgezice
• Indicaţii:– Analgezic
• preparate parenterale (fiole a 50 mg/ml) • orale (comprimate a 50 mg, comprimate
cu eliberare prelungită a 100, 200, 300 mg, soluţie orală 100 mg/ml)
• Se poate asocia şi cu analgezice din clasa AINS:
tramadol 37,5 mg –paracetamol 325 mg
HO
OCH3
CH2 NCH3
CH3
Tramadol
OH
CHH2C
CH3
CH
CH3
CH2 N CH3
CH3
Tapentadol
potenţial analgezic superior tramadolului
comprimate cu cedare prelungită a 50, 75, 100 mg.
IV. Rigidizarea moleculară
HO
H3CO
O
N
CH3
H
C H
OHH3CC3H7
Etorfina
HO
O
N
CH3HO H
Morfina
HO
H3CO
O
N
CH2
H
C HH3C OH
CH3C CH3
CH3
Buprenorfina
10000 mai activă decât morfinaAgonist pur pe toate tipurile de receptori opiaceiÎn practică se utilizează doar pentru imobilizarea animalelor mari.
! R.a. numeroase
agonist/antagonist,
Buprenorfina
• Analgezic opioid cu proprietăţi parţial agoniste μ, k, antagonist δ
• Puterea analgezică de 30 x > M, durata 6-8 ore
• Indicaţii:– Analgezic– Tratamentul dependenţei de opioide
• Potenţial redus de producere a dependenţei– Reacţii adverse: ameţeli, greaţă, vomă, transpiraţii, somnolenţă, – Deprimare respiratorie
- comprimate sublinguale 0,2 mg -fiole 0,3 mg mg/ml (i.v., i.m., s.c.)Asociere cu naloxona (2 mg +0,5 mg, 8 mg+2 mg) Suboxone
AINS1. Anilide
2.Pirazolone3. Derivaţi ai acidului salicilic
4. Derivaţi ai acidului fenil-acetic şi heteroaril-acetic5. Derivaţi ai acidului fenil-propionic şi heteroaril-propionic
6. Derivaţi ai acidului fenamic7. Acizi enoli
8. Compuşi cu structură non-acidă9. Compuşi cu structură bazică
10. Coxibi
AINS
• Grup heterogen de compuşi– Structură chimică diferită– Efecte farmacologice şi reacţii adverse
asemănătoare
• Prototipul:aspirina
Aspirin-like
Indicaţii• Artrita reumatoidă• Osteoartrita• Artropatii de natură inflamatorie
– Spondilita anchilozantă
• Guta acută• Dismenoree• Cefalee, migrenă• Durerea post-operatorie• Durerea de natură inflamatorie• Durerea din colici• Febra
Principalale efecte secundare ale terapiei cu AINS
• Gastro-intestinale– Indigestie (greţuri, vomă, dispepsii)– Reflux gastro-esofagian– Ulcer peptic– Ulcere ale intestinului subţire şi gros– Hemoragii gastrointestinale şi perforaţii
• Mecanism:– Iritativ direct
– Inhibarea PG cu rol în protecţia gastrică
Principalale efecte secundare ale terapiei cu AINS
• Renale– Nefrită interstiţială– Insuficienţă renală acută
• Retenţie de sodiu şi apă
• HTA
• Hepatice– Creşterea temporară a transaminazelor– Tulburări hepatocelulare– Colestază uşoară
Principalale efecte secundare ale terapiei cu AINS
Respiratorii– Rinite– Pneumonii– Bronhospasm
Cutanate
– Fotosensibilizare– Prurit, urticarie– Eritem polimorf– Edem angio-neurotic
Principalale efecte secundare ale terapiei cu AINS
• Hematologice– Trombocitopenie– Anemie hemolitică– Agranulocitoză– Anemie aplastică– Neutropenie
• La nivel SNC– Migrenă– Tulburări auditive– Ameţeli, greaţă– Simptome de meningită aseptică
Clasificarea AINS• Analgezice-antipiretice fără efecte antiinflamatoare
– 1. Anilide– 2.Pirazolone
• Analgezice-antipiretice cu efecte antiinflamatoare moderate– 3. Derivaţi ai acidului salicilic
• AINS - antiinflamatoare nesteroidiene, analgezice, antipiretice– 4. Derivaţi ai acidului fenil-acetic şi heteroaril-acetic– 5. Derivaţi ai acidului fenil-propionic şi heteroaril-propionic– 6. Derivaţi ai acidului fenamic– 7. Acizi enoli– 8. Compuşi cu structură non-acidă– 9. Compuşi cu structură bazică– 10. Coxibi
1. Anilide NHCOCH3
NHCOCH3
OC2H5
NHCOCH3
OH
Acetanilida Fenacetina ParacetamolAcetaminofen
1886 – Antifebrin
-Methemoglobinemie
- retrasă din uz-
1887- durată mai lungă de acţiune
Retrasă din uz datorită methemoglobinemiei şi nefrotoxicităţii
1893
Mai puţin utilizat până în 1950
Metabolitul activ al acetanilidei şi fenacetinei
Singurul rămas în terapie
ANA, ANT
Sinteza paracetamolului
NO2
H2
- H2O
NH OHtranspoziţie
H2SO4
NH2
OHnitro-benzen
(CH3 CO)2O
NH
O
C
C
CH3
CH3
O
O
+ H2O
- CH3COOH
NH
OH
C CH3
O
Paracetamol
Metabolizarea
anilidelor
NHCOCH3
S CH2
OH CH COOH
NHCOCH3
NHCOCH3
glutation
OH
NHCOCH3
proteinehepatice
OH
N-acetil-cisteinã
glutation
proteine hepatice
N-acetil-imino-chinonã metabolit toxic
N
OH
COCH3HO
hepatotoxic
methemoglobinemieanemie hemoliticã
N
OC2H5
COCH3HO
NH2
OC2H5
NCOCH3
Omethemoglobinemieanemie hemoliticã
NH2
SulfatGlucuronid
ParacetamolAcetaminofen
FenacetinaAcetanilida
NHCOCH3
OH
NHCOCH3
OC2H5
NHCOCH3
Paracetamol• Indicaţii
– febră, – dureri diverse (singur sau asociat)
• Forme farmaceutice– Comprimate a 500 mg, 1 g– Comprimate efervescente a 500 mg– Comprimate masticale 80 mg– Sirop, suspensie sau soluţie orală 120 mg/5 ml, 200 mg/5 ml,
250 mg/5 ml, – Pulbere efervescentă 80 mg, 150 mg– Supozitoare a 80 mg, 125mg, 250mg, 500mg– Soluţie perfuzabilă a 10mg/ml
Paracetamol-asocieri• Asocieri
– Cafeină– Cafeină şi codeină– Acid ascorbic şi codeină– Clorfeniramin– Clorfeniramin şi pseudoefedrină– Clorfeniramin, acid ascorbic şi cafeină– Feniramin şi acid ascorbic– Fenilefrină– Acid ascorbic– Guaifenezină şi cafeină– Guaifenezină şi fenilefrină– Dextrometorfan şi prometazină– Propifenazonă şi cafeină– Codeină şi drotaverină – Detrometorfan, doxilamină, efedrină– Fenilefrină, terpin hidrat, acid ascorbic
2. Pirazolin-one
(retrasã din uz)
NN
O
CH3
H3C
R4
R4: NCH3
CH3
Aminofenazona
CHCH3
CH3PROPIFENAZONA
NCH3
CH2 SO3Na
METAMIZOL SODIC
Propifenazona• Analgezic, antipiretic• INDICAŢII
– dureri uşoare şi medii: cefalee, nevralgii dentare, dismenoree,
• Reacţii adverse– erupţii cutanate, leucopenie, anemie hemolitică
• Forme farmaceutice– capsule 20, 100, 300 mg– supozitoare
• Asocieri cu:– Paracetamol şi Cofeină (Saridon)– Papaverină, Atropină şi Fenobarbital (Lizadon P)
Metamizol sodic• Analgezic
– mai eficient în dureri somatice localizate şi superficiale– mai puţin eficient în durerile viscerale, profunde şi
generalizate• Antipiretic• Antispastic musculotrop intens
• Indicaţii– Dureri intense postoperatorii, post-traumatice– Dureri dentare– Dureri de cauză tumorală– Dureri reumatice– Spasme musculare de tip colici
METAMIZOL-NaDIPYRONE
C C
C N
N
O
CH3
C6H5
CH3
NH2CNaO3S
CH3
HO-CH2-SO3NaH3O
C C
C N
N
O
CH3
C6H5
CH3
HNH3CC C
C N
N
O
CH3
C6H5
CH3
N
CH3
(CH3-O)2SO2
C C
C N
N
O
CH3
C6H5
CH3
NC6H5-CHO
4-amino-antipirina
C C
C N
N
O
CH3
C6H5
CH3
H2NH2
4-nitroso-antipirina
C C
C N
N
O
CH3
C6H5
CH3
ON
HNO2/H+
(ANTIPIRINA)
KNORR (1883) FENAZONA
fenilhidrazina
HC C
C N
N
O
CH3
C6H5
CH3
HI
CH3I
HC C
C NH
N
O
CH3
C6H5
C2H5OH
H2O2H
H
N
N
C6H5
CH
C
OC2H5
O
C CH3
OH
ester acetil-acetic
CH2
C
OC2H5
O
C
O
CH3
HCH5C6
H2O
HCH5C6
Metamizol sodic• Reacţii adverse:
– Agranulocitoză, anemie, trombopenie– Reacţii alergice cutanate
• ! Retras din uz în SUA şi multe ţări europene• ! La noi : cel mai vândut OTC (oct. 2005-sept. 2006) – 8,81 mil € (cotă de piaţă
de 3,7%)
• Forme farmaceutice• Comprimate 500 mg• Fiole sol 50%, i.m., i.v.• Supozitoare 300 mg, 1 g• Sirop 50 mg/ml
• Asocieri cu:– Butilscopolamina (Scobutil compus- sup. şi fiole)– Pitofenona şi Fenpipramida (Piafen – compr., fiole. sup.)– Cofeină şi Drotaverină (Quarelin compr)
(No-Spa forte fiole)
3. Salicilaţi
COOH
OH
COONa
OH
COOC6H5
OH
COOH
OCOCH3
Acid salicilic Salicilat de sodiu Salicilat de fenil Acid acetilsalicilic
Obţinut în 1828 din salicină
Sintetizat în 1860
1875
-Antipiretic
-antireumatic
1886
Sintetizat în 1853
Utilizat din 1899
Acidul salicilic• Acţiune:
– ANA– ANT– AI
– Antiseptic– Antimicotic– Keratolitic
– AI
COOH
OH
Iritant, toxic la administrare pe cale orală
Administrare topică
Saliform ung. (+ salicilat de metil)
Mobilat cremă, gel ( + extract de suprarenală, glicozaminoglicani)
RSA salicilaţi
COOH
OH
Acid salicilic
Efectele adverse GI
Derivatizarea în amidă (salicilamidă)
Efect ANA
Nu AI
Poziţiile m, p anulează activitatea AI
Substituirea cu halogen a nucleului aromatic creşte activitatea şi toxicitatea
Substituirea în 5 cu nuclee aromatice creşte activitatea
Derivaţi ai acidului salicilic
DiflunisalSalicilat de colinã
Salicilat de magneziuTiosalicilat de sodiuSalicilat de sodiu
Salsalat SalicilamidaAcid acetilsalicilic
COOH
OHF
F
N CH2
H3C
H3CH3C
CH2 OH
COO
OH
1/2Mg2+COO
OH
COONa
SH
COONa
OH
C
OH
O
O
COOH
C
OH
O
NH2
COOH
O C CH3
O
Metabolizare salicilaţi
Acid salicilic
COOH
OH
COO Me
OH
COOH
OCOCH3
COOR
OH
Sãruri ale acidului salicilicAcidul acetilsalicilic
Esteri
COOH
OH
HO
Acid gentisic
COOH
OH
HO OH
COOH
OH
OH
COOGlu
OH
COOH
OGlu
I. Esteri ai acidului salicilica. Acidul acetilsalicilic
• Acţiune– Analgezică: apare la o doză de 500 mg, după 30’ şi
durează 3-6 ore; se administrează 4x500 mg/zi– Antipiretică, după 500 mg, efectul apare în 30’ şi este
maxim după 3 ore– Antiinflamatoare, la doze superioare: 3-6 g/zi– Antiagregantă plachetară, la doze mici: 50-100-350 mg/zi
COOH
O C CH3
O
Sinteza acidului acetilsalicilic
COOH
OH (H3C CO)2O
COOH
O C CH3
OH3C COOH
COOH
OH
H3C C
O
Cl
COOH
O C CH3
OHCl
Acidul acetilsalicilic• Forme farmaceutice
– Comprimate 50 mg, 75 mg, 100 mg, 300 mg, 325 mg, 500 mg– Comprimate efervescente 324 mg– Comprimate masticabile 500 mg
• Asocieri cu:– Paracetamol, cofeină, clorfeniramin– Cofeină, clorfeniramin– Paracetamol, cofeină– Codeină, paracetamol, cofeină– Acid ascorbic– Pseudoefedrină– Cu antiagregante plachetare: DIPIRIDAMOL
• Aspirina tamponată• Asociere cu carbonat de calciu, oxid de magneziu, gluconat
de calciu, hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu
Derivaţi ai acidului acetilsalicilic
C
O C CH3
O
O
O NHCOCH3
Benorilat
C
O C CH3
O
O
O H3N (CH2)4 CH COOH
NH2
Acetilsalicilat de lizinã
C
O C CH3
O
O
O Ca2+ Mg2+1/2
Acetilsalicilat de calciu sau magneziu
soluţii injectabile Aspegic flac pentru sol. inj.pulbere pentru preparare de soluţii buvabile 100 mg, 500 mg, 1000 mg
Pulbere pentru soluţie buvabilă 2 g Salipran
I. Esteri ai acidului salicilicb. Salsalat
• Dimer al acidului salicilic• Se absoarbe la nivelul intestinului subţire unde este
parţial hidrolizat la 2 molecule de acid salicilic• Este mai bine tolerat gastric decât aspirina
• Forme farmaceutice: comprimate 500 mg, 750 mg
• Studii recente investighează oportunitatea utilizării salsalatului în tratamentul diabetului de tip 2
C
OH
O
O
COOH
II. Amide ale acidului salicilic
C
OH
NH2
O
SALICILAMIDA - FR X
C
OC2H5
NH2
O
ETENZAMIDA
Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare mai slabe decât aspirinaToleranţă mai bună
Indicate la pacienţii care nu pot utiliza ceilalţi derivaţi ai acidului salicilicSe pot asocia cu alte analgezice şi antipiretice
Preparate farmaceutice–gel (salicilamidă + acetat de dexametazonă, salicilat de
glicol, nicotinat de metil) Percutalgin - pudră pentru soluţie orală: salicilamidă, cafeină, aspirină
III. Săruri ale acidului salicilic
• Salicilatul de sodiu
COOH
OH
COONa
OHNaHCO3
Na2CO3
Introdus în terapie în 1875
Primul AI în tratamentul PR oral şi injectabil
Colebil cpr (+ metenamină, extract de bilă bovină şi ulei de mentă)
III. Săruri ale acidului salicilic
• Salicilatul de colină– Analgezic şi antiinflamator– Indicat în preparate pentru tratament local:
• Inflamaţii ale mucoasei bucale şi faringelui• Stomatite• Gingivite• Periodontite• Inflamaţii auriculare
– Preparate farmaceutice• CHOLINEX – comprimate pentru supt 150 mg• PANSORAL – gel bucal (+clorură de cetalconiu)
– picături auriculare
III. Săruri ale acidului salicilic
Salicilatul de magneziu– În combinaţie cu salicilatul de colină: Trisalat (colină-
magneziu trisalicilat)– Cpr. 500 (293 salicilat de colină + 362 salicilat de Mg
pt 500 mg salicilat), 750, 1000 mg– Sol. buvabilă 500 mg/5 ml
Tiosalicilatul de sodiu Se utilizează injectabil: fiole 50 mg/ml (i.m.) Indicaţii: febra de tip reumatic, guta acută
DIFLUNISAL• Analgezic • Antiinflamator• Uricozuric
– Durată lungă de acţiune→12 ore (stabilitate metabolică)
– Administrare: doză unică zilnică, 250 mg
• Efectul analgezic apare în ~ 1 h• Efecte adverse mai puţine faţă de aspirină• Forme farmaceutice:
– DOLOBID comprimate 250, 500 mg
F
F
COOH
OH
4. Derivaţi ai acidului aril (heteroaril) acetic Indometacin
O
N
H3CO CH2
CH3
COOH
CCl Cl
N
H3CO CH2
CH3
COOH
CO
Cis Trans
N
H3CO CH2
CH3
COOH
C
Cl
O
2-{1-[(4-clorofenil)carbonil]-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il}acetic acid
Indometacin
N
H3CO CH2
CH3
COOH
C
Cl
O
Acţiune:AntiinflamatorAnalgezicAntipireticAntiagregant plachetar
Reacţii adverse: frecvente, manifestări variateGI: dispepsii, diaree, ulceraţii GISNC: cefalee, vertij, astenie, convulsii, confuzie mintală, somnolenţăTinitusHematurie, sindrom nefroticEdeme, HTAReacţii alergice cutanateForme farmaceutice:
Capsule 25, 50 mgSupozitoare 50, 100 mgUnguent 4%, Gel 1%, 2%,Soluţie oftalmică 0,1 %: INDOCOLLYR
Derivaţi ai indometacinului• ACEMETACIN: ester al indometacinului cu acid
glicolic→Pro-drug
– Efecte secundare mai puţine– Forme farmaceutice:
• capsule 60 mg • capsule retard 90 mgRantudil
Derivaţi ai acidului heteroaril aceticSulindac (SINDAC 200 mg)
CH2
CH2OH
F COO
H
Glu
S CH3O
CH2
CH2OH
F COOH
H
S CH3O
CH2
CH3
F COOH
H
S CH3
5
3
21
CH2
CH3
F
H
S
COOH
CH3O
E
1 2
3
5
S CH3O
CH2
CH3
F COOH
H
Z
Acid {(1Z)-5-fluoro-2-metil-1-[4-(metillsulfinil)benzilidene]-1H-
inden-3-il}acetic
CH2
CH3
F COOH
H
S CH3O
OS CH3O
O
CH2
CH3
F COO
H
Glu
Metabolit activ
Derivaţi ai acidului heteroaril acetic
Etodolac
Enantiomerul S este de 4,4 ori mai activ decât cel R
Acţiune:
– analgezică
– antipiretică
– antiagregantă plachetară
FEBRET – capsule 200 mg, 300 mg
EDOLAR – comprimate 200 mg
C2H5
NO
CH2
CH3
COOHH
2-[(1RS)-1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4,b]-indol-1-il]acetic acid.
Derivaţi ai acidului heteroaril acetic
Diclofenac sodic
CH2
NH
COO
ClCl
Na
1. Inhibarea cox2. Inhibarea lox 3. Inhibarea eliberării de acid arahidonic
şi stimularea recaptării acestiua
Acid 2-[2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil]acetic
COOH
Cl
Cl
Cl
H2NKOH
Cu
COOH
ClClNH
LiAlH4
ClClNH
CH2 OH
1)SOCl2
2)NaCN
CH2 C N
ClClNH
NaOH
ClClNH
CH2 COONa
Diclofenac sodic
acid orto-clor-benzoic dicloroanilina
Diclofenac sodic
AcţiuneAnalgezicăAntiinflamatoareAntiagregantă plachetarăAntipiretică
Diclofenac sodic• Forme farmaceutice:
• Comprimate cu eliberare imediată şi prelungită (retard), 25, 50, 100 mg
• Capsule cu eliberare pelungită 75 mg
• Comprimate gastrorezistente 50 mg
• Supozitoare 12,5, 25, 50, 100, 120 mg
• Soluţie injectabilă
• Gel 1%, 5%
• Spumă cutanată 30 mg/g
• Soluţie oftalmică 0,1%
• Apă de gură 0,074mg/100 ml
Diclofenac sodic• Asocieri
– Diclofenac 50 mg + Misoprostol 200 μg
ARTHROTEC comprimate– Diclofenac 50 mg + Paracetamol 500 mg
ACECLOFEN comprimate– Diclofenac 75 mg + Orfenadrină citrat 30 mg
NEODOLPASSE sol. perfuzabilă– Diclofenac 75 mg + Lidocaină clorhidrat 200 mg
DICLO VON CT fiole– Diclofenac 50 mg + Tiamină 50 mg + Piridoxină 50 mg +
Ciancobalamină 0,25 mg
DOLO NEUROBION, drajeuri Diclofenac 10 mg + heparină 1000 UI
Antiflebitic cremă
Diclofenac
• Sarea de potasiu:– acţiune mai rapidă– efect imediat– preferată în durerea acută, dismenoreea primară
• Sarea cu deanol:
TRATUL: capsule enterosolubile, fiole, supozitoare
• Reacţii adverse: mai puţine, mai puţin intense
(CH3)2N CH2
H
CH2 OH
Derivaţi ai diclofenaculuiAceclofenac
CH2
NH
COO
ClCl
CH2 C OH
O
Eficacitate, complianţă, siguranţă superioare,datorită grupării esterice din structură
Forme farmaceutice:Comprimate filmate 100 mg AFLAMIL
Derivaţi ai acidului propionic
N O
CH COOH
CH3
Pranoprofen
Suprofen
S
O
CH COOH
CH3
C
O
Oxaprozin
N
O CH2CH2COOH
Fenoprofen
CH COOH
CH3
Ketorolac
C
ON
COOH
Naproxen
CH COOH
CH3
H3CO
Flurbiprofen
CH
F
COOH
CH3
KetoprofenIbuprofen
C
O CH COOH
CH3CHH2C COOH
CH3
HC
H3C
H3C
Derivaţi ai acidului propionic
CHH2C COOH
CH3
HC
H3C
H3CIbuprofen
Acid (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propionic
AcţiuniAnalgezic eficient şi rapidAntiinflamator Antipiretic
Izomerul S+ activ
CH COOH
CH3
iso-Bu-Cl amestec de izomeri
CH2HC
H3C
H3C
CH2O, HCl
ZnCl2CH2HC
H3C
H3C
CH2 ClNaCN
CH2HC
H3C
H3C
CH2 C N CH3INaNH2
CH2HC
H3C
H3C
CH C N
CH3
NaOHCH2HC
H3C
H3C
CH COONa
CH3
HClCH2HC
H3C
H3C
CH COOH
CH3
Ibuprofen (+)-
isobutil-benzen
Sinteza ibuprofenului
Ibuprofen-metabolizare
Ibuprofen
• Forme farmaceutice– Comprimate, drajeuri, capsule 200, 400, 600,
800 mg– Capsule cu eliberare prelungită 300 mg– Comprimate orodispersbile 100 mg– Suspensie orală, sirop– Comprimate efervescente– Supozitoare 125 mg– Unguent 50 mg/g
Ibuprofen
• Asocieri:– + pseudoefedrină 30 mg– + codeină 12,8 mg
• Săruri cu lizina, trometamol• Soluţie injectabilă 5, 10 mg/ml (tratam. ductus
arteriosa la prematuri)
• Izomerul S+ activ• Seractil 200, 300, 400 mg
Ketoprofen
CH COOH
CH3
C
O
Acid (RS)-2-(3-benzoilfenil)propionic
Forme farmaceutice:capsule 50 mgcomprimate filmate 100 mgcapsule cu eliberare prelungită (SR) 100, 200 mggranule pentru soluţie oralăsupozitoare 100 mggel 2,5%spumă cutanată 15%aerosol cutanat 5% sol. inj./perf. 160 mg/2ml: sarea cu lizină: ARTROSILENE: efect analgezic rapid şi puternic
CH COOH
CH3
C
O
Acid (2S)-2-[3-(benzoil)fenil] propionic
Tador comprimate 25 mg
sol. inj./perf.50 mg/2ml
Sare cu trometamol
Derivaţi ai acidului propionic
CH
F
COOH
CH3CH COOH
CH3
O
Acid 2-(3-fenoxifenil)propionic
Sare de calciu (mai puţin higroscopică decât cea de sodiu)
capsule 200, 300 mg
comprimate 600 mg
Nalfon
Fenoprofen Flurbiprofen
Acid (RS)-2-(2-fluorobifenil-4-il)propionic
AnalgezicAntipireticAntiinflamator comparabil cu AIS (corticosteroizi)Antiagregant plachetarInhibă atât ciclooxigenaza cât şi lipooxigenazaFROBEN comprimate filmate a 50, 100 şi 200mgSTREPSILS intensiv a 8.75mgOCUFEN sol oftalmică 0,03% flurbiprofen sodicROPION sol injectabilă 10 mg/ml (flurbiprofen axetil)
Naproxen
Acid (+)(S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propionic
H3CO
CH COOH
CH3
Se utilizează izomerul S(+) cu efecte AI superioare ibuprofenuluiEfecte analgezice foarte bune (antinociceptiv)
400 mg naproxen ~75-150 mg petidină >325 mg aspirină+ 30 mg codeinăDurata efectelor mare T1/2 = 10-14 ore
Comprimate 250, 375, 500 mgComprimate cu cedare prelungită 375, 500 mgSupozitoare 500mgSuspensie orală 125mg/ml
Naproxen sodic comprimate 220 mg + pseudoefedrină clorhidrat 120 mg 500 mg +sumatriptan succinat 85 mg (Trexima)
Derivaţi ai acidului propionic utilizaţi în oftalmologie
N O
CH COOH
CH3
PranoprofenSuprofen
SCH COOH
CH3
C
O
Acid 2-(5H-cromeno[2,3-b]piridin-7-il) propionic
Pranoflog colir 1 mg/ml
Acid (RS)-2-[4-(2-tienilcarbonil)fenil]propionic
Profenal colir 10 mg/ml
Ketorolac
C
ON
COOH
(R,S)
AINS cu efect analgezic bun – 30 mg=12 mg M~30 mg PentazocinăCondiţionat sub formă de racemic dar S (-) are efecte mai puternice şi toxicitate mai redusă
Acid (±)-5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirolidine-1-carboxilic
comprimate 10mgfiole a 30mg/1mlcolir 5 mg/ml Sare cu trometamol
Oxaprozin
N
O CH2CH2COOH
Acid 3-(4,5-difenil-1,3-oxazol-2-il) propionic
Efect rapid şi de lungă durată (T1/2 24-50h)
Comprimate 600 mg Dayrun
Sare de potasiu cpr 600 mg(678 mg)
6. Derivaţi de acid fenamic
ACID NIFLUMIC R=H
MORNIFLUMAT R= N OCH2CH2
COOH
NH
CH3
CH3
ACID MEFENAMIC
N
COOR
NH
CF3
COOH
NH
Cl
CH3
Cl
ACID MECLOFENAMIC
COOH
NH
CH3
Cl
ACID TOLFENAMIC
COOH
NH
CF3
ACID FLUFENAMIC
COO
NH
CF3
(CH2)2 O (CH2)2OH
ETOFENAMAT
Acidul Mefenamic
Analgezic superior aspirinei250 mg acid mefenamic~650 mg aspirinăAntiinflamator de 5x>aspirinaAntipiretic
Forme farmaceuticeCapsule 250 mgComprimate 500 mg
Asocieri: Acid mefenamic 250 mg + Drotaverină 80 mg:
comprimate Tuela, Drotin M
Acid 2-(2,3-dimetilfenil)aminobenzoic
COOH
NH
CH3
CH3
Derivaţi de acid fenamic
ACID MECLOFENAMIC
COOH
NH
Cl
CH3
Cl
ACID TOLFENAMIC
COOH
NH
CH3
Cl
Acid 2-[(2,6-dicloro-3-metilfenil)amino]benzoic Acid 2-[(3-cloro-2-
metilfenil)amino]benzoic
COOH
NH
Cl
CH2OH
Cl
metabolit activ
COOH
NH
Cl
COOH
Cl
mrtabolit inactiv
Sare de sodiu
Capsule 50, 100 mg
Comprimate 200 mg
Migea rapid
Derivaţi de acid fenamic
ACID FLUFENAMIC
COOH
NH
CF3
ETOFENAMAT
COO
NH
CF3
(CH2)2 O (CH2)2OH
Acid 2-{[3(Trifluorometil)
fenil]amino}benzoic
Preparate pentru uz topic
Soluţie injectabilă 500 mg/ml
Gel 5%, 10 %
Emulsie uz extern 10%
Reumon
Derivaţi de acid fenamic
ACID NIFLUMIC R=H
MORNIFLUMAT R= N OCH2CH2
N
COOR
NH
CF3
Preparate farmaceutice:Capsule 250 mgGel 2,5 %Cremă 3%Nifluril, Niflugel
2-morpholin-4-il-etil 2-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}nicotinat
supozitoare 400, 700, 800 mg
Nifluril
7. Acizi enolia. Pirazolidin-dione
• FenilbutazonaN
N
O
C6H5
C6H5
O
H9C4 H
4-butil-1,2-difenil-pirazolidin-3,5-diona
Acţiune AI bună
Reacţii adverse frecvente
Supozitoare 250 mg
Cremă, unguent 4%
NN
O
C6H5
O
H9C4 H
OH
Oxifenilbutazona
Metabolit activ
7. Acizi enolib. Oxicami
Derivaţi de benzotiazină Derivaţi de tieno-tiazină
R = H TENOXICAMR = Cl LORNOXICAM
ISOXICAMR =
MELOXICAMR =
NO CH3
PIROXICAMR =
N
S CH3
N
CH3S
N
OO
C
OH O
NH
R
CH3S
N
OO
C
OH O
NH
N
SR
RSA oxicami
SN
OO
C
OH O
NH
NCH3 CH3
SN
OO
O
N
H
SN
OO
O
N
CH3
PiroxicamA B
Piroxicam
SN
C
OO
CH3
NH
OOH
N
N
SN
C
O
OO
CH3
NH
O
N
H2N
SN
COOCH3
O
OO
CH3NaOHCH3I
SNH
COOCH3
O
OO
DMSOS
C
O O
O
N NaCl CH2 COOCH3
S
C
O O
O
N CH2 COOCH3NaOCH3
Piroxicam
• Acţiune:– Antiinflamatoare– Analgezică– Antiagregantă plachetară
• Avantaje:– Moleculă lipofilă→ absorbţie
rapidă– Timpul de înjumătăţire plasmatică
T1/2: 38 ore → administrare de doză unică zilnică
– Efecte condroprotectoare
SN
OO
C
OH O
NH
NCH3
4-hidroxi-2-metil-N-2piridil-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamidă-1,1-dioxide
Piroxicam
! efecte adverse GI cutanate
• Forme farmaceutice:– Capsule 10, 20 mg– Comprimate 20 mg– Supozitoare 10, 20, 40 mg– Soluţie injectabilă 20 mg/ml– Gel 0,5, 15, cremă 3%
Artroză
Poliartrita reumatoidă
Spondilita anchilozantă
Max 20 mg/zi
Termen scurt
Piroxicam -ciclodextrină
Pulbere pentru soluţie orală 20 mg/plicComprimate 20 mgComprimate efervescente 20 mg
Efectul “carrier” – substanţa activă este transportată şi eliberată foarte rapid din complexul cu ciclodextrină (legăturile sunt slabe de tip Van der Waals) Separarea moleculară: eliberarea din complex se face sub forma moleculelor şi nu a cristalelor Solubilitate bună: partea hidrofobă a moleculei oaspete (P) este ascunsă în “cavitatea” moleculei gazdă (BC) în timp ce partea hidrofilă rămâne în afară. Substanţa activă (P) suferă o absorbţie directă, pasivă, datorită gradientului de concentraţie, extrem de rapidă (15-20’)
Flamexin
Piroxicam- pro-drug-uri
SN
OO
O N
O
ON
CH3CH3
SN
OO
C
O O
NH
N
C CH3
O C
O
OC2H5
CH3S
N
OO
C
O O
NH
N
C
O
DroxicamAmpiroxicam
Cinoxicam
Meloxicam
SN
OO
C
OH O
NH
CH3
N
S CH3
4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamidă-1,1-dioxide. Inhibitor selectiv COX-2
Avantaj: incidenţa reacţiilor adverse mai ales GI mai scăzutăIndicaţii de elecţie:
OsteoartrităArtrită reumatoidăSpondilită anchilopoietică
= 0,09CI50 COx-1
COx-2CI50
Preparate farmaceutice: comprimate 7,5, 15 mg supozitoare 7,5, 15 mg soluţie injectabilă 15 mg/1,5 ml
Oxicami
SR
SN
OO
C
OH O
NH
NCH3
R = H TENOXICAMR = Cl LORNOXICAM
4-Hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-tieno-1,2-thiazine-3-carboxamidă 1,1-dioxide
TENOXICAMT1/2 42-98 ore (72)comprimate 10, 20 mgliofilizat pentru soluţie injectabilă 20 mg/flacon
LORNOXICAMT1/2 3-5comprimate 4mg, 8 mgliofilizat pt. sol. inj. 8 mg/flacon
8. ANTIINFLAMATOARE „NON ACIDE”
Nabumetona
• Pro-drug
• Este inhibitor selectiv COX-2• Efecte secundare rare şi mai puţin
intense• Indicaţii
tratament pe termen lung în PR şi artroze invalidante
• Preparate farmaceuticeRELIFLEX comprimate
filmate a 500 mg, 750 mg
6-metoxi-2-naftil acetic (6MNA)
Metabolit activ
4-(6-metoxi-2-naftil)-2-butanona
CH3
O
OH3C
COOH
OH3C
9. Compuşi cu structură bazicăBenzidamina
• Mod de acţiune: diferit– nu inhibă COX, nici lipoxigenaza
• inhibă producerea radicalilor liberi de oxigen• reduce factorul de agregare plachetară(PAF)• inhibă aderarea leucocitelor la endoteliul vascular
• Preparate farmaceutice: – Comprimate pentru supt: TANTUM VERDE; TANTUM LEMON– Pastă de dinţi– Pulbere uz extern (sol. 0,15%) – pt gargarisme, apă de gură– Spray bucal– Cremă 5%, Gel 5%: TANTUM - aplicare pe tegumente, articulaţii– Granule pentru soluţie vaginală 500 mg: TANTUM ROSA
NN
CH2
O (CH2)3 NCH3
CH3
1-Benzil-indazol-3-oxi-N-dimetilpropan-1-amina
INHIBITORI SELECTIVI COX-2
NH
O2N
O
S CH3
O
O
NH
O2N
O
S CH3
O
O
NS 398
Nimesulid
NN
CF3H3C
SO2 NH2
S Br
SO2 CH3
F
DUP 697
Celecoxib
Nimesulid
NH
O2N
O
S CH3
O
O
N-(4-Nitro-2-fenoxifenil)metan-sulfonamida
NH
O2N
O
S CH3
O
O
OH
Metabolit activ
Inhibă selectiv Cox 2 cu activitate minimă pe Cox 1 inhibă producerea radicalilor liberi de oxigen inhibă degranularea mastocitelor Inhibă sinteza şi eliberarea substanţei P
AvantajeToleranţă digestivă şi renală bună
PrecauţiiPersoane cu probleme hepatice – se impune urmărirea funcţiei hepatice
Forme farmaceutice:Comprimate a 100mgGranule sau pulbere pentru suspensie orală
Coxibe
Lumiracoxib
CH2
NH
COOH
ClF
CH3
Etoricoxib
SO2 CH3
N
Cl
NH3C
Valdecoxib
ON
SO2 NH2
CH3
ON
SO2 NH C
O
C2H5
CH3
Parecoxib
O
SO2 CH3
O
RofecoxibCelecoxib
NN
CF3H3C
SO2 NH2
4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-benzen sulfonamida
4-(4-metillsulfonil-fenil)-3-fenil-5H-furan-2-ona
5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,3'-bipiridine
N-{[4-(5-metil-3-fenilizoxazol-4-il)fenil]sulfonil}propanamide
Acid {2-[(2-cloro-6-fluorofenil)amino]-5-metilfenil} acetic
Coxibe
• Celecoxib– Primul introdus în terapie (1998)– Metabolizare hepatică C450 (inhibă CYPP2D6)→ metaboliţi inactivi– T1/2 6-12 ore
• Indicaţii:– Tratamentul simptomatic al bolii artrozice, poliartritei reumatoide şi
spondilitei anchilopoietice. – Polipoza adenomatoasă colorectală familială
• Forme farmaceutice– Capsule 100, 200, 400 mg
• ! Atenţionare FDA 2005: risc de evenimente cardiovasculare grave mai ales la pacienţii cu factori de risc
Coxibe
• Rofecoxib• Al doilea coxib introdus în terapie (1999- Vioxx)• Retras în 2004 datorită riscului de evenimente
tromboembolice grave (IM, AVC)
• Lumiracoxib– Analog al diclofenacului, derivat de acid fenilacetic– T1/2: 4 ore– Prexige comprimate fimate 100 mg
• Atenţionare EMEA 2007 (recomandare de retragere de pe piaţă) datorită toxicităţii hepatice.
Coxibe
• Parecoxib – Pro-drug al valdecoxibului, metabolitul activ– Se utilizează sarea de sodiu
→ preparate injectabile, acţiune rapidă• Dynastat (pulbere pentru soluţie injectabilă 40mg)
– Indicaţii: dureri post-operatorii (i.v., i.m.)
• Valdecoxib– Metabolizat prin hidroxilarea, urmată de scindarea oxidativă a grupării
sulfonamidice cu obţinerea unor metaboliţi de tipul acidului sulfinic şi sulfonic.– T1/2 8-11 ore
• Bextra comprimate fimate 10, 20, 40 mg– Atenţionare FDA şi EMEA în 2002 datorită unor reacţii cutanate grave
(dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson)– Retras din SUA în 2005 datorită acestor reacţii şi a riscului de accidente
trombo-embolice
ON
SO2 N C
O
C2H5
CH3
Parecoxib
Na
Coxibe
• Etoricoxib
• Indicaţii:– Tratamentul simptomatic al bolii artrozice,
poliartritei reumatoide (PR), durerii şi semnelor de inflamaţie asociate cu artrita gutoasă acută.
– Durată lungă de acţiune: T1/2: 22 ore• Arcoxia comprimate 60, 90, 120 mg
ANTIREUMATISMALE DE FONDANTIREUMATISMALE CU ACŢIUNE LENTĂ
• SAARDs – SLOW ACTING ANTIRHEUMATIC DRUGS• DMARDs – DISEASE MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS
• Deosebiri faţă de AINS (FAARD)• – efectele apar lent (8-10-24 săptămâni)• - efectele se manifestă mult timp după încetarea administrării• – nu prezintă efecte AI intrinseci şi nici efecte analgezice,
antipiretice• – nu influenţează doar simptomele ci şi unele verigi patogenice ale
procesului inflamator (scăderea FR, a VSH-ului şi a IG)• – realizează încetinirea sau oprirea temporară a evoluţiei bolii =
medicamente “remitive”• → tratament “de fond“ sau “de bază“• – eficacitatea teraputică scade sau se epuizează pe parcursul
tratamentului• → utilizarea în trepte sau în asociere• – toxicitatea medicamentelor de acest tip este mai importantă:
reacţii adverse frecvente şi grave impun frecvent întreruperea tratamentului → utilizare restrictivă
ANTIREUMATISMALE DE FOND
• Indicaţii terapeutice:– Poliartrita reumatoidă– Poliartrita reumatoidă juvenilă evolutivă– Artrita psoriazică– Lupus eritematos (LES, LED)– Colagenoze– Boli inflamatorii intestinale grave:
• Colita ulcerativă
– Boala CROHN
ANTIREUMATISMALE DE FOND
– Antimalarice de sinteză– Compuşi cu Aur– D-penicilamina– Sulfasalazina– Imunosupresoare
• Agenti alchilanţi: CICLOFOSFAMIDA• Antimetaboliţi: METOTREXAT, AZATHIOPRINA• Inhibitori ai sintezei “de novo” ai pirimidinei:
LEFLUNOMIDA
– Medicamente biologice– Anti TNF – ETANERCEPT (ENBREL)– Anti IL-1
Antimalarice de sinteză
• CLOROCHINA SI HIDROXICLOROCHINA
PLAQUENIL cpr. film. 200 mg
Sulfat de HIDROXICLOROCHINA HIDROXICLOROCHINA draj. 200 mg
2X= SO4
R= -C2H4-OH
Fosfat de CLOROCHINA - FR X CLOROCHINA draj. 200 mg CLOROQUINE cpr. 100 mg
X= 2H2PO4
R= -C2H5
XH
NCl
NH2 CH
CH3
(CH2)3 NC2H5
R
Antimalarice de sinteză
• Proprietăţi antiinflamatoare moderate prin:• Inhibarea activităţii unor enzime ca proteaze,
colagenaze• Alterarea functiei fagocitare a fagocitelor mononucleare• Inhibarea eliberării interleukinei IL-1 de catre monocite• Inhibarea eliberării de histamină, serotonină• Scăderea producerii de radicali liberi de oxigen
• Reacţii adverse• Retinopatie, depozite corneene• Erupţii cutanate maculo-papulare sau lichenoide• Alopecie
• Neuropatie, neuromiopatie
D-PENICILAMINA
• Mecanisme de actiune– Scăderea activităţii unor enzime Cu-dependente: proteaze, colagenaze– Scăderea producerii de colagen– Diminuarea sintezei de imunoglobine– Neutralizarea unor radicali liberi de oxigen
• Reacţii adverse– Reacţii cutaneo-mucoase– Reacţii digestive– Accidente renale(glomerulonefrita)– Modificări hematologice
• Preparate: CUPRENIL comprimate a 250 mg
• Poate fi utilizată şi ca antidot în intoxicaţii cu metale, boala Wilson, cistinurie
H3CSH NH2
COOHCHCH3C
EXCITANTE ALE SISTEMULUI NERVOS
CENTRAL
ANALEPTICE RESPIRATORII - Bulbare
BEMEGRID
• Indicaţii:
– intoxicaţii cu derivaţi barbiturici
– post-anestezie generală
(realizată cu derivaţi barbiturici)
N
H5C2 CH3
HOO
4-Etil-4-metil-piperidin-2,6-diona
ANALEPTICE RESPIRATORII – BulbareBemegrid
• Reacţii adverse:
– vomă,
– hipotensiune arterială,
– tresăriri musculare, convulsii.
• Specialităţi:
– AHYPNON – fiole
! păstrat la temperaturi scăzute precipită principiul activ -
soluţia se poate încălzi până la 500C.
ANALEPTICE RESPIRATORII- Bulbare
• Acţiune: şi periferic, prin fenomen reflex la nivelul chemoreceptorilor carotidieni.
• Indicaţii în:– post-anestezie generală, pentru grăbirea trezirii, stimulând
respiraţia deprimată– intoxicaţii cu barbiturice, – deprimarea respiratorie din unele afecţiuni respiratorii cronice
(BPCO)– insuficienţa respiratorie acută (pentru perioade scurte de timp)
N O
NO
C2H5
CH2 CH2DOXAPRAM
ANALEPTICE RESPIRATORII- BulbareDoxaprama
• Reacţii adverse: – tuse, – vomă, greaţă, – senzaţie de căldură, sudoraţie, – aritmii, tahicardie, – tremor, convulsii.
• Contraindicaţii: – epilepsie, – încărcare bronşică excesivă, – hipertensiune arterială, accident vascular cerebral.
• Specialităţi: DOPRAM fiole.
PSIHOSTIMULENTE – Derivaţi xantinici
• Acţiune: inhibă competitiv fosfodiesterazele: nivelul de AMPc
Stimulent asupra sistemului nervos central
N
N
N
NH3C
H3C
O
H
CH3
O
CAFEINA
CAFEINA - Indicaţii
• În stării de oboseală pentru menţinerea trează a persoanei
– se poate asocia antihistaminicelor H1 soporifice, pentru a le
reduce efectul sedativ.
• În stări de oboseală, tensiune şi în cazuri de retenţie hidrică – în
perioada premergătoare ciclului menstrual;
• Injectabil, în deprimarea respiratorie:
– consum crescut de alcool sau analgezice opioide
– şoc electric
• Administrată i.v., pe termen scurt, în apneea prematurilor,
născuţi după 28 până la 31 de săptămâni de sarcină
CAFEINA - Indicaţii
• Asociată cu ergotamina - oral sau intrarectal - în cefalee de natură vasculară.
– Efectul vasoconstrictor al ergotaminei este potenţat de cafeină, care, în plus, favorizează absorbţia acesteia.
• Cu analgezice-antipiretice (paracetamol, aspirină) - terapia cefaleelor şi a stărilor gripale.
– În unele situaţii, aceste asocieri pot fi de primă alegere în atacurilor migrenoase uşoare sau moderate,
• În dermatite atopice, administrată topic în concentraţii de 30%, singură sau asociată cu hidrocortizon, în baze de unguent hidrofile;
• Asociată cu efedrina este utilizată în obezitate exogenă - creşterea termogenezei şi suprimarea apetitului,
CAFEINA
• Reacţiile adverse: – insomnie, agitaţie, nervozitate, delir,
– greaţă, vomă, iritare gastrică,
• La doze mari:
– dureri de cap, excitaţie, vedere înceţoşată, tinitus, tremor, diureză, tahicardie, extrasistole şi alte tipuri de aritmii.
• Specialităţi:
– fiole a 20 mg/ml şi
– soluţie de uz oral 20 mg/ml
• NYMUSA.
CAFEINA
• Posologie: – pentru efectul psihostimulent
• oral - 100-200 mg cafeină anhidră de 3 ori pe zi,
• preparate cu cedare prelungită: 1 comprimat a 250 mg cafeină anhidră pe zi, cu cel puţin 6 ore înainte de culcare.
– ca analeptic respirator sunt recomandate doze cuprinse între 500-1000 mg/zi.
AMFETAMINE (amine de trezire)
• cresc activitatea de stimulare în anumite zone ale creierului.
• sunt utilizaţi pentru îmbunătăţirea stării de vigilenţă la:
– pacienţii diagnosticaţi cu narcolepsie,
– tulburări de concentrare sau deficit de atenţie.
• administrarea lor:
– se face numai la recomandarea medicului,
– pe bază de prescripţie,
– tratamentul trebuie să fie evaluat periodic.
AMFETAMINA(AMFETAMINI SULFAS FR X)
• enantiomerul dextrogir este mai activ - DEXAMFETAMINA
– stimulent SNC de 2 > racemic
– stimulent SNC 3-4 > izomerului levogir
CH2 CH NH2
CH3
(R,S)-1-Fenil-2-propanamina
AMFETAMINA
• Acţiune simpatomimetică
– creşte eliberarea de dopamină şi noradrenalină din terminaţiile presinaptice,
– inhibă recaptarea neurotransmiţătorilor
– inhibă activitatea monoaminooxidazelor
– activare a receptorilor adrenergici.
• Efecte:– excitaţie psihomotorie,
– îmbunătăţirea capacităţii de concentrare şi a iniţiativei,
– îndepărtarea stării de oboseală,
– scăderea apetitul,
– iar în doze mari creşterea randamentului la sportivi.
AMFETAMINA
• Indicaţi:
– stimulent în tratamentul narcolepsiei
– în tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenţie la copii.
• Reacţiile adverse:
– agitaţie, nelinişte, insomnie,
– ameţeală, cefalee, tremor,
– uscăciunea gurii, greaţă, constipaţie sau diaree, gust neplăcut.
La doze mari s-au înregistrat
– tahicardie, aritmii, manifestări psihotice
– scăderi în greutate.
• Nu se administrează la copii sub 3 ani.
AMFETAMINA
• Interacţiuni medicamentoase:
– nu se administrează concomitent cu:
• IMAO,
• ISRS
– antiacidele cresc concentraţiile plasmatice ale stimulentelor SNC prin reducerea eliminării lor
• Specialităţi: ADDERALL comprimate filmate a 5 mg, 7.5
mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg şi 30 mg,
AMFETAMINA
• Posologie: – în narcolepsie se începe cu o doză de 5 mg/zi 60
mg/zi, divizat în mai multe prize.
– în tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenţie:
• la copii între 3-5 ani se începe cu 2.5 mg/zi, doza putând fi crescută cu 2.5 mg pe săptămână până la doza optimă;
• iar copiilor peste 6 ani: 5 mg de 1-2 ori/zi
Alte amine de trezire
• METAMFETAMINA
• METILFENIDAT• DEXMETILFENIDAT
– enantiomerul D-treo al metilfenidatului
– este mai activ decât forma racemică,
– dozele recomandate sunt în general ½ din cele de metilfenidat.
CH2 CH NH
CH3 CH3
OCH3OC
HNCH
ATOMOXETINA
• este folosită sub formă de clorhidrat,
• este prima substanţă lipsită de efecte stimulente indicată, alături de psihoterapie, în tulburările de hiperactivitate cu deficit de atenţie.
• tratamentul se adresează copiilor mai mari de 6 ani şi adulţilor.
• efecte nedorite la o utilizare pe termen lung insuficient cunoscute
• eficienţa sa este similară cu a metilfenidatului
• este recomandătă ca terapie alternativă la metilfenidat.
N
H3C
O
CH3
H
R(-)-N-Metil-3-fenil-3-(o-toliloxi)-propilamina
ATOMOXETINAProprietăţi farmacocinetice
• Absoarbţie rapidă după administrarea orală,
• Concentraţia plasmatică maximă - 1.8 ore - copii şi 1-1.5 ore - adulţi.
• Alimentaţia bogată în grăsimi întârzie timpul de apariţie a CPM cu aproximativ 3 ore şi a ratei de absorbţie cu 37%.
• Se leagă de albuminele plasmatice în proporţie de 98%.
• Biodisponibilitatea orală variază:
– 63% la metabolizatorii rapizi
– 94% la cei lenţi
• T1/2 - 5.2 ore la metabolizatorii rapizi şi 21.6 ore la cei lenţi
• Se excretă urinar (80%) şi prin fecale (18%), sub formă de glucuronoconjugat.
ATOMOXETINA - Metabolizare
CYP2D19CYP2D6
N
H3C
O
CH3
H
Metabolizare
H
CH3
O
H3C
N NH2
H3C
O
HON-Desmetil-Atomoxetina (inactiv)4-Hidroxi-Atomoxetina (activ)
ATOMOXETINA
• Acţiune:
– Inhibă recaptarea norepinefrinei (NE):
X 3 ori a concentraţiei de norepinefrină extracelulare
concentraţiei de dopamină din cortexul prefrontal
– atenţie, judecată, memorie, autocontrol şi activitate motorie
• Nu modifică concentraţia de: 5-HT, NE şi DOPA-mină din alte zone.
• Indicaţii:– Tratamentul deficitului de atenţie cu hiperactivitate.
ATOMOXETINA
• Reacţiile adverse – Copii şi adolescenţi
• dureri abdominale, scăderea apetitului, vomă, greaţă; • iritabilitate, insomnie, dureri de cap, stări de ameţeală şi
somnolenţă.
– Adulţi: • uscăciunea gurii, greaţă, scăderea apetitului, constipaţie, • retenţie urinară, dificultăţi de micţiune, disfuncţii erectile, • scăderea libidoului, dismenoree, • Insomnie,• creşteri ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice• tulburări ale ritmului cardiac cu palpitaţii şi tahicardie.
ATOMOXETINA Interacţiuni medicamentoase
• Agoniştii adrenergici (salbutamol, epinefrina, pseudoefedrina)
– efectele adverse de natură cardiovasculară
• IMAO
– creşte riscul: hipertermiei, rigidităţii, agitaţiei, modificărilor mentale, care conduc la delir şi chiar comă.
Se impune un interval de 2 săptămâni între administrări
• Paroxetina, fluoxetina, chinidina – inhibitori - CYP2D6
– necesară ajustarea dozelor, la metabolizatorii lenţi
• Nu apar interacţiuni în cazul administrării atomoxetinei cu alte medicamente care se leagă intens de proteinele plasmatice.
ATOMOXETINA
• Specialităţi: STRATTERA capsule a 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg,
60 mg.
• Posologie: Doza se calculează în funcţie de greutatea corporală.
– Pentru copii şi adolescenţi cu greutate corporală de până la 70 de
kg, doza iniţială este de 0.5 mg/kg/zi, poate fi crescută la 1.2
mg/kg/zi fără să depăşească 1.4 mg/kg/zi sau 100 mg/zi.
– În cazul persoanelor cu greutate corporală peste 70 kg doza iniţială
este de 40 mg/zi, doza de întreţinere este de 80 mg/zi, doza
maximă fiind de 100 mg/zi.
– În general, se administrează în doză unică dimineaţa, dar se poate
administra şi în două doze /zi, dimineaţa şi la masa de prânz.
ANOREXIGENE
• Sunt substanţe medicamentoase care au capacitatea de a diminua pofta de mâncare.
• Sunt indicate în tratamentul obezităţii.
• Obezitatea este:
– o boală de nutriţie cronică,
– cu prevalenţă epidemică în ţările dezvoltate şi în curs de dezvoltare,
– cu o pondere de 40-80% din populaţia adultă.
• În ţara noastră se consideră că 22% din populaţia adultă este obeză, iar 53% este supraponderală.
IMC = Greutatea(kg) / înălţimea² (m)
După clasificarea OMS, în funcţie de IMC, greutatea poate fi:
• Normală----------------------------------18,5-24,9
• Supragreutate-----------------------------25,0-29,9
• Obezitate de gradul I (moderată)------30,0-34,9
• Obezitate de gradul II (severă)----------35,0-39,9
• Obezitate de gradul III (extremă)------peste 40
Indice de Masă Corporală
Obezitatea - Clasificare
În funcţie de distribuţia ţesutului adipos obezitatea se clasifică în:
• Obezitate abdominală: talia >94 cm (bărbaţi); > 80 cm (femei)
• Obezitate gluteo-femurală: talia < 94 cm (bărbaţi) ; < 80 cm (femei)
• Obezitate viscerală care se caracterizează prin acumularea intra-abdominală a ţesutului adipos.
• Obezitate viscerală + obezitatea abdominală = indicatori ai riscului cardio-vascular şi ai insulino-rezistenţei.
Riscurile obezităţii
• diabetul zaharat de tip II,
• HTA,
• dislipidemii,
• boli cardio-vasculare,
• respiratorii,
• osteoarticulare.
• incidenţa unor forme de cancere
• mortalitate
Obezitate - Factorii de risc
• factori genetici
• alimentaţia hipercalorică
• consumul de alcool
• sedentarismul
• stresul
• abandonarea fumatului
• factori fiziologici: sarcină, lactaţie, menopauză
• factori endocrini: hipotiroidism, boala Cushing, tumori hipotalamice
Obezitate - Factorii de risc
• unele medicamente:
– antidepresive triciclice,
– anticoncepţionale,
– corticosteroizi,
– valproat,
– ciproheptadina,
– AINS,
– insulina şi unele antidiabetice orale din clasa derivaţilor de sulfoniluree şi tiazolidin-dione.
Medicamente indicate în obezitateClasificare
• După modul de acţiune:– medicamente care scad apetitul prin creşterea activităţii SNC
– medicamente care cresc termogeneza:
• hormoni tiroidieni,
• efedrina, cafeina
– medicamente care acţionează la nivelui tractului gastro-intestinal:
• prin reducerea absorbţiei grăsimilor (orlistat), a glucidelor (acarboza)
• prin favorizarea senzaţiei de saţietate (fibre alimentare celulozice).
SIBUTRAMINA - suspendată
Cl
CH
CCH3
CH3CH2
H
NC
CH3
CH3
M2
M1
H
CH3
CH3
C N
H
CH2
C
CH
ClH
HCl
CH
CCH3
CH2
H
NC
CH3
CH3
(±)2-[1-(4-Clorofenil)-ciclobutil]-3-metil-N,N-dimetil -propilamina
SIBUTRAMINA
• Acţiune: – inhibă recaptarea (NA), (5HT) şi a dopaminei, stimulând
astfel activitatea acestor mediatori la nivelul SNC reducerea apetitului
– intensifică termogeneza activare indirectă a receptorilor β3-adrenergici din ţesutul adipos cenuşiu o senzaţie de saţietate totală.
• după administrarea sibutraminei s-a observat şi o ameliorare a nivelul seric al acidului uric.
SIBUTRAMINA
• Indicaţii:– în tratamentul obezităţii la persoanele cu:
• IMC ≥ 30 kg/mp
• IMC ≥ 27 kg/mp (diabetului, dislipidemiei şi HTA)
– în obezitatea asociată cu tulburări de comportament alimentar sau cu metabolism bazal scăzut.
• se asociază cu o dietă hipocalorică,
• se administrează pe perioade de timp limitate
• apariţia toleranţei impune întreruperea tratamentul prin reducerea treptată a dozei.
SIBUTRAMINA
• Reacţii adverse: – la nivel SNC:
• insomnie, ameţeli, cefalee, parestezii,anxietate, iritabilitate, migrene;
– la nivel cardio-vascular:
• aritmii, HTA, bufeuri;
– la nivel digestiv:
• constipaţie, greaţă, uscăciunea gurii, alterarea gustului;
– asupra aparatului respirator:
• rinită, faringită, sinuzită, bronşită,
– nivel musculo-scheletal:
• mialgii, artralgii, crampe musculare.
SIBUTRAMINA
• Contraindicaţii: – boli psihice, epilepsie,
– aritmii, HTA, insuficienţă cardiacă congestivă, accident vascular cerebral,
– hipertiroidism,
– isuficienţă renală sau hepatică severă,
– sarcină şi lactaţie.
– copii sub 16 ani
– vârstnici - prudenţă, la bărbaţii cu hipertrofie de prostată.
SIBUTRAMINA
• Interacţiuni medicamentose– IMAO, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei
(fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina), săruri de litiu - favorizează apariţia unui sindrom serotoninergic cu risc vital.
– Efedrina şi pseudoefedrina asociate cu sibutramina pot determina creşterea frecvenţei cardiace şi a TA.
– Analgezice morfinice ca fentanil, pentazocina, meperidina, dihidroergotamina sau antimigrenoase din grupa triptanilor
SIBUTRAMINA
• Specialităţi:
– REDUCTIL capsule a 10 mg şi 15 mg sibutramină
• Posologie:
– doza iniţială este de 10 mg, administrată dimineaţa şi poate fi crescută la 15 mg/zi, după patru săptămâni.
• Dacă scăderea greutăţii nu este semnificativă, de cel puţin 5%, tratamentul trebuie oprit după trei luni.
• Stabilirea dozelor trebuie individualizată, pentru că eficacitatea şi toleranţa individuală sunt variabile. Durata tratamentului nu poate fi mai lung de 1 an.
AMFEPRAMONA
• Acţiune:– stimulator noradrenergic şi dopaminergic (D2).
– acţiunea psiho-stimulantă uşoară– efectele adrenergice periferice reduse
• Indicaţii - tratamentul obezităţii:
– psihogene, constituţionale, – feminine pubertară şi de menopauză, – iatrogene (datorată administrării de cortizoni), formelor complicate ca
urmare a unui diabet sau artrozelor.
CO C N(C2H5)2
H
CH3
2-Dietil-amino-propiofenona
AMFEPRAMONA
• Reacţii adverse: – agitaţie, nervozitate,
– euforie, disforie
– hiperexcitabilitate
– tulburări de somn,
– vertij, ameţeli,
– cefalee,
– crize comiţiale,
– diskinezii, tremor.
AMFEPRAMONA
• Toleranţa 6-8 săptămâni de tratament + dependenţă psihică
– hipertensiune pulmonară, accidente vasculare cerebrale, HTA, tahicardie, insuficienţă cardiacă, aritmii, angină pectorală, anomalii valvulare cardiace.
– uscăciunea gurii, greaţă, diaree sau constipaţie, crampe abdominale, gust neplăcut.
– tulburări endocrine: dereglări de ciclu menstrual, ginecomastie, impotenţă.
– modificări hematologice: trombocitopenie, agranulocitoză, leucopenie.
– alopecie, transpiraţii, dispnee, disurie sau poliurie, eriteme, urticarie, purpură.
AMFEPRAMONA• Contraindicaţii:
– sarcină, alăptare,
– copii < 14 ani,
– glaucom,
– HTA severă, boala coronariană, aritmii,
– hipertensiune pulmonară,
– hipertiroidism,
– feocromocitom,
– afecţiuni psihice,
– ateroscleroză avansată,
– dependenţă de droguri sau alcool.
• Precauţii: – alcoolul potenţează efectele; – întreruperea medicaţiei se face treptat.
AMFEPRAMONA
• Interacţiuni medicamentoase:
– Se evită asocierea cu:
• IMAO, antidepresive, adrenomimetice, care potenţează efectul;
• neuroleptice fenotiazinice şi butirofenone care anulează efectele;
• cafeina, care în doze mari potenţează acţiunea;
• Specialităţi:
– REGENON capsule a 25 mg şi comprimate cu cedare prelungită a 75 mg.
AMFEPRAMONA
• Posologie:
– 25 mg de 3 ori pe zi, cu o jumătate de oră înaintea meselor. Ultima administare se face cu cel puţin 4 ore înainte de culcare.
• Comprimatele de 75 mg, cu cedare controlată, se administrează o dată pe zi, dimineaţa.
• Durata tratamentului este de 4-6 săptămâni, cel mult trei luni, iar curele pot fi repetate cu pauze.
NEUROTROPE
• Sunt substanţe:
– activatoare sau reglatoare ale metabolismului cerebral şi ale proceselor biochimice neuronale, în special atunci când acestea sunt afectate (suferinţe cerebrale acute sau cronice).
• Sinonime: – psihotonice,
– nootrope,
– cerebroactive,
– neurodinamice,
– activatoare sau reglatoare ale metabolismului cerebral.
NEUROTROPEAcţiuni farmacodinamice
• influenţează favorabil procesele biochimice cerebrale,
• ameliorează randamentul activităţii intelectuale,
• protejează homeostazia metabolismului neuronal,
• îmbunătăţesc transmisia în diferite regiuni ale creierului, facilitând fluxul de informaţie între emisfere,
• cresc eficienţa mecanismelor de control corticale şi subcorticale,
• unele dintre neurotonice prezintă şi efecte antidepresive
NEUROTROPE - Indicaţii
• suferinţe neuronale,
• accidente vasculare cerebrale, infarct cerebral constituit,
• astenie, surmenaj psihic, convalescenţă,
• tulburări neuropsihice în alcoolismul cronic, sindrom de abstinenţă la alcoolici, delirium tremens, encefalite etilice ,
• tulburări de comportament în epilepsie,
• după intervenţii chirurgicale intra-craniene, stări de precomă şi comă,
• tulburări de circulaţie şi metabolism cerebral ,
• ca medicaţie adjuvantă în stări de obnubilare sau depresii,
• tratamentul intermitent al migrenelor,
• encefalopatii infantile cu sindroame hiperkinetice.
NEUROTROPE - Reprezentanţi
• DERIVAŢI DE α-PIROLIDONĂ
• DERIVAŢI DE PIRIDOXINĂ
• ESTERI AI ACIDULUI p-CLOR-FENOXI-ACETIC
DERIVAŢI DE α-PIROLIDONĂ
N
O
CH2 C NH2
O O
NHCCH2
O
N
CH2 CH2 NCH(CH3)2
CH(CH3)2
PIRACETAM PRAMIRACETAM
DERIVAŢI DE α-PIROLIDONĂ
• Specialităţi:
• PIRACETAM
– fiole a 5 ml şi 15 ml cu 200 mg /ml;
– comprimate şi capsule a 400 mg, 800 mg- NOOTROPIL comprimate filmate a 800 mg, 1200 mg;
– soluţie 20% pentru uz oral, soluţie injectabilă a 0.2g/ml;
– soluţie perfuzabilă a 0.2g/ml.
• PRAMIRACETAM
– comprimate filmate a 600 mg - PRAMISTAR.
• Posologie: – Doza recomandată este de 600 mg pramiracetam, administrat oral, de 2 ori pe
zi, primele imbunătăţiri după 4-8 săptămâni de tratament- terapie de lungă durată (un an)
DERIVAŢI DE PIRIDOXINĂ
CH3
OH
OH
N
SS
N
HO
H3C
OH
H
2 Cl-
H
2+
CLORHIDRAT DE PIRITINOL (PYRITINOLI DIHYDROCHLORIDUM FR X)
CLORHIDRAT DE PIRITINOL (PYRITINOLI DIHYDROCHLORIDUM FR
X)• Specialităţi:
– drajeuri a 100 mg - PIRITINOL
– drajeuri a 100 mg, 200 mg şi suspensie a 80.5 mg/5 ml - ENCEPHABOL.
• Sinonime: ENERBOL
• Posologie: – Adulţi: 200 mg de 3 ori/zi, timp de 1- 3 luni la 6 - 8
luni.
– Copii: 50-300 mg/zi, în funcţie de vârstă şi de starea pacientului.