farmacologia hemostazei

7/30/2019 Farmacologia hemostazei

1/63

Farmacologia hemostazei


2/63

Hemostaza (1)

Medicamentele pot interveni n hemostazi tromboz n 3 moduri diferite:

prin modificarea coagulrii sngelui(formarea fibrinei)

prin modificarea funciei plachetare

prin afectarea fibrinolizei Tromboza este cea mai comuna anomalie

a hemostazei.


3/63

Cheagul de snge aderent de pereiivasculari - tromb

Cheagurile de snge care se deplaseazliber n torentul circulator - emboli.

Trombii i embolii - periculoi pentru cpot produce obstrucia vaselor sanguinecu infarctarea consecutiv a teritoriiloririgate.


4/63

Medicamente folosite n tratamentultrombozelor arteriale: antiagreganteleplachetare i fibrinoliticele.

Tratamentul trombozelor venoase:medicamentele anticoagulante.

Anticoagulantele - 2 tipuri: directe(injectabile) i indirecte (orale).


5/63

Anticoagulantele directe (1)Heparina

Polizaharid anionic cuefect anticoagulant rapidi de durat relativ scurt

Heparina nefracionat

(standard) se obine dinmucoasa intestinal deporcine sau din plmnulde bovine, fiind dozat nU.I. (1 U.I. ~ 1mg

heparin). Heparinele cu GM mic

au GM ntre 3000-10000 D.


6/63

Mecanism de aciune

Heparina inhibcoagularea att in vivoct i n vitro prinactivarea antitrombineiIII (ATIII).

ATIII inhib trombina ialte serin-proteazelegndu-se de site-ulactiv al serinei.

Heparina modific aceste

interaciuni prin legare deATIII, schimbndu-iacesteia conformaia iaccelerndu-i viteza deaciune.


7/63

Efecte farmacologice

1. Efectul anticoagulant- in vivo i in vitro.- foarte rapid, efectul

maxim aparnd la ctevaminute dup injectareai.v. i la 1 or dupadministrarea s.c.

2. Efectul de clarifiere aplasmei lipemice prineliberare din esuturi delipoprotein-lipaz.


8/63

Heparina standard - administrare

Heparina standard: - i.v. n bolus sau

perfuzie - s.c. Nu se administreaz

i.m. niciodat !

(formeazhematoame mari)


9/63

Indicaii clinice:

Curativ Tromboze venoase

profunde Trombembolie pulmonar

(scade incidenaepisoadelortromboembolicerepetitive)

Profilactic: n chirurgia ortopedic,

ginecologic. cardiologie: IMA, angina

instabil, dup terapiatrombolitic (mpiedicaretrombozarea)

la pacienii dializai prevenirea

trombemboliilor lagravidele protezatevalvular sau cu variceaccentuate


10/63

Reacii adverse:

- Hemoragii.Apar mai ales dupadministrarea i.v. rar dup cea s.c.

- mai frecvente la btrni i copii, laasocierea heparinei cu aspirina.

- uor de controlat, (heparina are duratde aciune scurt).Antidot: protamina sulfat


11/63

recii de hipersensibilitate trombocitopenia: benign n 25% din

cazuri, sever n 5% din cazuri. Aparedup 8 zile de tratament, patogenieautoimun. Trebuie determinate repetatplcuele sanguine.


12/63

Trombembolismparadoxal datoratinducerii agregriiplachetare de ctre

heparin (trombozeasociate cutrombocitopenie). Arenatur imun i impune

stoparea tratamentului iadministrarea deanticoagulante orale.


13/63

Osteoporoz (duptratamente lungi)

Hipoaldosteronismcu hiperpotasemie

Alopecie


14/63

Contraindicaii:

alergicidiscrazii sanguine, sindrom hemoragipar trombocitopenie, purpur

ulcer gastro-duodenal activAVC hemoragicEndocardit bacterianTBC activ

neurochirurgie, chirurgie oftalmologicAlcooliciNu se amesteca in perfuzie cu alte medicamente!


15/63

Monitorizarea tratamentului

Supraveghere clinic i biologic, testele de coagulare - zilnic la nceputul

tratamentului. Testarea eficacitii - timpul de coagulare, Sigurana - timpul de trombin i TPTA (timpul

parial de tromboplastin activat) care trebuies aib valori cuprinse ntre 1.5-2.5 valoareanormal.

TPTA se - iniial la fiecare 6 ore dup ncepereatratamentului, apoi 1 dat pe zi; trombocitele - zilnic.


16/63

Doze

tratamentul trombemebolismului venos: se ncepe de obicei cu 5000 UI i.v. n bolus,

apoi - perfuzie continu 1200-1600 UI/or.

Durata tratamentului - 4-5 zile, maxim 10 zile ntrombozele masive.Administrarea s.c. pe termen lung la pacienii

care au contraindicaii pentru anticoagulanteleorale, (ex gravidele). Se administreaz o injecies.c la 12 ore, 30-40000 UI/zi.


17/63

Heparinele cu greutatemoleculara mica

Acestea tind la ora actual s catige teren nfaa heparinei nefracionate. GM este cuprins

ntre 4000-15000 D. Au efect lent i de durat.Acioneaz asupra factorului Xa ca i heparina

(nu actioneaza pe trombina). Efectul anticoagulant - identic cu al heparinei,avnd influen mult mai mic asupra funciei

plachetare


18/63

Heparinele cu GM mic - difer fa deheparina standard prin- mecanismul lor deaciune i - proprietile farmacocinetice.

acestea difer i ntre ele prin - compoziiei - activitatea lor anticoagulant,

nu exist dou preparate care s aibactivitate anticoagulant echivalent!


19/63

DALTEPARINA SODICA (Fragmin)ENOXAPARINA (Clexane)

NADROPARINA (Fraxiparine)REVIPARINA (Clivarine)

Indicatii: - profilaxia bolilor tromboembolice, n chirurgia

ortopedic i general

- IMA asociate cu aspirin i trombolitice - hemodializa R. adv: Trombocitopenia (mai rar dect n cazul

heparinei nefracionate)

Administrare: s.c. in 1-2 doze/zi


20/63

Farmacocinetic

Adm. numai s.c n 1-2 injecii zilnice. Nu este necesar monitorizarea de rutin

ca i n cazul heparinei nefracionate,avnd efecte minime asupra testelor decoagulare in vitro.

Se urmresc n mod special pacienii cu IRterminal (anticorpii anti factor Xa).


21/63

Anticoagulantele orale (indirecte)

Include: derivatii cumarinici(acenocumarol, dicumarol) si derivatiiindandionici (warfarina)

Actioneaza ca antivitamine K, activi oral Efect anticoagulant lent si durabil (5-7 zile

pana la instalarea efectului si 2-10 ziledupa intreruperea tratamentului)


22/63

Mecanism de actiune

Impiedica sinteza factorilor coagulariidependenti de vitamina K (II,VII, IX, X).

Inhiba refacerea formei reduse active a vit

K actionand asupra vitaminei K epoxi-reductazei.Anticoagulantele orale intr ncompetiie cu vitamina K pentruepoxireductaz

In plasma apar precursori inactivi aifactorilor de coagulare: PIVKA


23/63

Farmacocinetica: absorbtie orala buna, se leaga90-99% de albumine, se metabolizeaza hepatic(variabil), eliminare renala. Trec prin placenta silapte.

Interaciuni medicamentoase Efectul poate fi modificat de administrarea

simultan a altor medicamente, pacienii aflai

sub tratament cu anticoagulante orale trebuieeducai s menioneze adugarea unui noumedicament n schema de tratament!


24/63

reducerea efectului scderea absorbiei prin legare de colestiramin, cretereaVd n hipoproteinemia din sindromul

nefrotic, accelerarea metabolizrii hepatice prin

administrarea de inductoare enzimatice(barbituricele, rifampicina)

ingestia de alimente cu un coninut bogat nvitamina K.

sarcina


25/63

cresc efectul anticoagulant a) Administrarea de inhibitoare enzimatice hepatice

(cimetidin, co-trimoxazol, imipramin, cloramfenicol,ciprofloxacin, metronidazol, amiodaron)

b) dislocuirea anticoagulantele de pe albumine(fenilbutazona i alte antiinflamatoare nesteroidiene)

c) Medicamente care inhib funcia plachetar: aspirinai alte AINS, carbenicilina, moxalactamul)

d) Scderea vitaminei K (cefalosporine, sulfamide)

insuficien hepatic insuficien cardiac


26/63

Indicatii terapeutice

Limitate datorita toxicitatii Nu sunt medicamente de urgenta 1. Tromboze venoase extensive profunde

2. Trombembolie pulmonar (dup tratamentulcu heparin) 3. Profilaxia trombozelor dupa interventii

chirurgicale cu risc 4. Bolnavi protezati valvular 5. Fibrilatie atriala 6. IMA (asociate cu antiagregante plachetare)


27/63

Reactii adverse

Hemoragii-severe(durata lunga).Tratament: vit. K,

transfuzii Efect teratogen Hemoragii letale la fat


28/63

Contraindicaii

Sindrom hemoragipar Chirurgie oftalmologic sau neurochirurgie Ulcer gastro-duodenal activAccident vascular cerebral hemoragic HTA Pacieni la care nu se pot determina testele de

coagulare (noncompliani) n timpul tratamentului nu se fac injecii i.m. sau

infiltraii


29/63

Supravegherea i monitorizareatratamentului

naintea iniierii terapiei - evaluarea pacientului - clinic ide laborator (depistarea tulburrilor hemostazei).

n timpul terapiei - se urmrete timpul de protrombinsau timpul Quick (TQ) - evalueaz activitatea

complexului protrombinic. La ora actual se - raportul INR (internationalnormalized ratio) care se obine folosind un reactivtromboplastinic de referin obinut din creierul uman.Acest raport la o persoan normal este egal cu 1.

Eficace i sigur : mentinerea INR ntre 2-3 . La bolnavii protezai valvular INR se va situa ntre 3-4.


30/63

INR - determinat zilnic la iniierea terapiei, apoi dupstabilirea dozei optime de 3 ori pe sptmn timp de 2sptmni, pentru ca ulterior s poat fi determinat 1dat pe lun.

INR - determinat cand se introduc medicamente noicare ar putea influena parametri hemostazei.

Tratamentul anticoagulant -ncepe cu heparin timp deaproximativ 1 sptman;

din ziua 4-5 se introduc anticoagulantele orale, (debutlent).

Heparina se menine pn cnd INR ajunge la valorintre 2-3 (2 zile dac se folosete acenocumarolul sau 4-5 zile la warfarin).


31/63

Preparate i doze

ACENOCUMAROL (Trombostop, Syntrom)cpr. 2 i 4 mg.

Debut efect anticoagulant- 24-38 de ore, semenine 36-72 ore dup ultima doz (T1/2 ~ 10ore).

WARFARINA (Coumadin) Efectul - lent, (T1/2 ~40 de ore) dup 36-70 h,i

se menine 5-7 zile de la ultima doz. Dozele: 10-15 mg/zi doza de atac i 2-15 mg/zi

doza de ntreinere.

MEDICAMENTELE INHIBITOARE ALE


32/63

MEDICAMENTELE INHIBITOARE ALEFUNCIILOR PLACHETARE

ANTIAGREGANTELE PLACHETARE

Def = medicamente care inhib agregareaplachetelor, responsabile de formarea trombuluialb.

Prelungesc viaa trombocitelor (scurtat n boliletromboembolice) i

se prelungete timpul de sngerare. indicate ndeosebi pentru profilaxia

trombozelor arteriale, caracterizate prinformarea trombusului plachetar la nivelulendoteliului vascular lezat.


33/63

Mecanisme de aciune:

acioneaz asupra unor inte implicate n reglareafunciei trombocitare, prin mecanisme diferite, (efectelelor pot fi aditive sau sinergice).

1) Inhibiia ciclooxigenazelor (COX) i a sintezeiprostaglandinelor (aspirina, sulfinpirazona, indobufenul,triflunisalul)

2) Inhibarea receptorilor pentru ADP (ticlopidina,clopidogrel)

3) Inhibiia fosfodiesterazei trombocitare (dipiridamolul) 4) Blocarea receptorilor GP IIb/IIIa membranari

(Abciximab, Integrelina, Eptifibatida)


34/63

1) Antiagregante care acioneaz prin inhibiiaciclooxigenazelor (COX)

Acidul acetilsalicilic (Aspirina, Aspenter)

Acidul acetilsalicilic sau aspirina, este un derivat deacid salicilic cu proprieti analgezice antiinflamatorii iantipiretice, care are i aciune antiagregant

plachetar de lung durat. Acioneaz prin modificarea echilibrului ntre producia

de TXA2, (procagulant) i PGI2 (anticoagulant) Efectul: inactivrii ireversibile prin acetilare a

ciclooxigenazei (COX), enzim care catalizeaz formareaprostaglandinelor i a tromboxanului A2.


35/63

Aspirina acioneaz preponderent asupra COX1constitutiv, inhibnd att formarea TXA2 ntrombocite ct i a prostaciclinei n endoteliulvascular.

Celulele endoteliale pot sintetiza noi enzime ntimp ce trombocitele nu.

Pentru inhibiia COX n celulele endoteliale doza

de aspirin trebuie s fie mai mare dect ncazul plachetelor. Astfel, dozele mici de aspirininhib sinteza TXA2 fr s afecteze semnificativsinteza PGI2.


36/63

Efectul antiagregant - pn la nlocuireatrombocitelor, 7-10 zile.

Inhibiia complet a COX n trombocite -

la o doz de aspirin de 160 - 320 mg/zi,doz mai mic dect cea necesar pentruvalidarea celorlalte efecte ale aspirinei.Dozele mai mari nu confer beneficii nplus, determinnd i inhibiia prostaciclineidin peretele endotelial.


37/63

Indicatii

Profilaxia si tratamentul IMA AVC

Angina instabila Ischemia tranzitorie


38/63

La pacienii cu IMA administrarea deaspirin ct mai precoce scademortalitatea cu 23%, riscul unui nou

infarct cu 49% i a AVC ischemic cu 46%(International Study of Infarct SurvivalISIS 2).


39/63

n cazul pacienilor cu AVC ischemic doustudii clinice extinse (International StrokeTrial- IST i Chinese Acute Stroke Trial-

CAST) au artat c n primele 48 de orede la debutul evenimentului administrareade aspirin a sczut frecvena

evenimentelor ischemice fatale i nonfatale cu 10%.


40/63

ghiduri de conduit terapeutic: manifestri ale cardiopatiei ischemice - doze mici

de aspirin zilnic, 75-160 mg La bolnavii cu boli cerebrovasculare exist

controverse privind doza optima: unele studiiclinice arata beneficii cu doze mari (> 325mg/zi) n timp ce alte studii arat reducereariscului de AVC si la doze mici (


41/63

Reactii adverse

bine suportat la dozele mici folosite. fenomene minore de iritaie gastric,

reacii alergice, hemoragii (mai ales ncondiiile asocierii cu anticoagulante).

R. Adv. gastrointestinale - dependente dedoz, pot fi reduse prin preparate

enterosolubile si prin adm la mese.

2) Medicamente antiagregante care


42/63

2) Medicamente antiagregante careacioneaz prin inhibarea receptorilor pentru

ADP

Ticlopidina (Ticlid) compus cu structur tienopiridinic, sintetic. Acioneaz prin mpiedicarea activrii i/sau

blocarea receptorilor trombocitari GP IIa/IIIb,ceea ce nu permite fibrinogenului s se fixeze deplachete i s iniieze agregarea lor.

Efectul - lent dup 3-4 zile, maxim dup 8-11

zile, persist nc cteva zile dup ncetareaadministrrii. Doza uzual este de 250 mg de 2 ori pe zi.


43/63

Indicaii terapeutice: profilaxia AVCAVC tranzitoriu ischemic angin instabil post IMA (se poate asocia cu aspirina) angioplastie coronarian percutan, stenturi

coronariene (Ticlopidin + Aspirina) Pacienti care nu suporta ASS


44/63

Reacii adverse: - neutropenia cea mai

sever Apare la 1% dinpacieni, (monitorizarea

TS in cursul tratamentuluio dat la 2 sptmni.Este reversibil.

- diaree (20%) - grea, vom - hemoragii (5%) - trombocitopenie, de

asemenea reversibil

Contraindicaii: Diateze hemoragice Insuficien hepatic Ulcer gastro-duodenal

activ


45/63

Clopidogrel (Plavix) Are o structur asemntoare cu ticlopidina, efectele

asemntoare, eficacitatea superioar. Inhib citocromul P450 i interfereaz cu metabolizarea

fenitoinei, tolbutamidei, warfarinei, fluvastatinei Studiile clinice au dovedit c n prevenirea AVC,

clopidogrelul este mai eficace ca aspirina.


46/63

Reacii adverse: - rush - diaree

- neutropenie, mairar dect laticlopidin

Preparate Plavix 75 mg/zi n dozunic

Contraindicaii:

-sngerri active - sarcin, alptare

- nu se administreazn acut (IMA, angininstabil, angioplastiecoronarian). Se

ntrerupe cu 7 zilenaintea acestormanopere.

3) Antiagregante care acioneaz prin


47/63

3) Antiagregante care acioneaz prininhibiia fosfodiesterazei trombocitare

Dipiridamolul (Persantin) eficacitate redus ca antiagregant administrat singur. Se asociaz cu aspirina (Thromboass), crete concentraia cAMP n trombocite - inhiba

fosfodiesteraza i receptorii pt adenozin. Se folosete mai ales la pacienii cu proteze vasculare

asociat cu anticoagulantele orale. Reacii adverse:

cefalee grea i vom Doza: 200 mg/zi asociat cu aspirina.

4) Blocarea receptorilor GP IIb/IIIa


48/63

4) Blocarea receptorilor GP IIb/IIIamembranari

Antagoniti ai receptorilor GP IIb/IIIa

Receptorii GP IIb/IIIa - glicoproteinemembranare din familia integrinelor carefuncioneaz ca i receptor pentru fibrinogen i

factorul VII, mediind agregarea plachetar. Sunt activai de TXA2, trombin, colagen. Blocarea acestor receptori inhib toate cile de

activare a plachetelor.


49/63

ABCIXIMAB (Reopro) Fab- anticorp monoclonal hibrid murin/uman mpotriva

receptorilor GP IIb/IIIa Se administreaz iv ca adjuvant n angioplastia coronar

percutan, n asociaie cu heparina i aspirina. Reacii adverse: - sngerri mai ales dac exist diateze hemoragice sau

se folosete cu heparina

Eptifibatida , Tirofibranul- asemanatoare


50/63

Fibrinoliticele

Procesul fibrinolitic este opus celui trombogen. Sistemulfibrinolitic dizolv cheagurile intravasculare determinndtransformarea plasminogenului n plasmin, enzima carediger fibrina.

Aceasta este o enzim proteolitic nespecific caredizolv cheagul i alte proteine plasmatice, tratamentulcu fibrinolitice dizolvnd att trombul ct i depozitele defibrin de la locul injuriei vasculare.

se realizeaz liza fibrinei cu dizolvarea cheagului i

recanalizarea vaselor obstruate, restabilind circulaia nzona afectat.

d l


51/63

Indicaii clinice

Cazuri selecionate de infarct miocardic acut Tromboze venoase profunde severe (tromboza

venei cave superioare sau tromboflebita

ascendent a venei ileofemurale Embolie pulmonar grav Tromboze arteriale la nivelul membrelor (cnd

nu este posibil intervenia chirurgical


52/63


53/63

Reacii adverse Principala reacie advers - hemoragia. Riscul hemoragic crete prin asocierea heparinei;

Riscul de hemoragie - mai mare n tratamentulemboliilor pulmonare sau al trombozelorcomparativ cu cel al folosirii fibrinoliticelor nIMA.

Hemoragiile se trateaz prin administrare desnge proaspt, plasm i antifibrinolitice (acidaminocaproic).


54/63

Contraindicaiile tratamentului cufibrinolitice

Sngerri gastrointestinale n ultimele 3 luni HTA cu TA diastolic > 110 mm Hg Diateze hemoragice Intervenii chirurgicale n ultimele 10 zile AVC hemoragic n antecedente Tumori cerebrale Disecie de aort Pericardit acut Tratament cu anticoagulante orale sau heparin n

ultimele 48 de ore

R t i


55/63

Reprezentani

STREPTOKINAZA (Streptase) Monitorizarea tratamentului se face prin

urmrirea timpului de trombin. Pe lng hemoragii, streptokinaza poateproduce i hipotensiune i reacii alergice. Rezistena la streptokinaz apare datorit

prezenei anticorpilor specifici la bolnaviicu infecii streptococice repatate nantecedente.


56/63

ANISTREPLASA sau APSAC acylatedplasminogen-streptokinase- activatorcomplex(Eminase)

complex streptokinaz-lis plasminogenuman acetilat, obinut prin recombinaregenetic. Proteoliza este iniiat treptat ,

efectul este mai durabil dect lastreptokinaz.

ACTIVATORUL TISULAR AL


57/63

ACTIVATORUL TISULAR ALPLASMINOGENULUI (t-PTA) sau ALTEPLAZA

serin proteaz secretat de endoteliu care nabsena fibrinei acioneaz slab asupraplasminogenului.

Prezint selectivitate mare asupra fibrinei, fiind

mai activ asupra plasminogenului legat de fibrindect asupra celui circulant. Nu determin modificri hemodinamice i nu

este antigenic.

Costul tratamentului este foarte mare. O variant mutant a rt-PTA Reteplase estedeasemenea disponibil fiind similar neficacitate cu alteplasa.


58/63


59/63

UROKINAZA

Este o serin proteaz izolat din celulelerenale care activeaz direct

plasminogenul. Se obine prin recombinaregenetic. Prezena fibrinei i creteactivitatea. Costul tratamentului estefoarte mare.

Nasaruplaza (Prourokinaza) esteforma inactiv circulant a urokinazei.

Mesaje cheie


60/63

Mesaje cheie(1) Fibrinoliticele

cascada fibrinolitic este iniiat simultan cu ceaa coagulrii deteminnd n interiorul trombuluiformarea plasminei care dizolv fibrina

Medicamentele fibrinolitice iniiaz formarea

plasminei din plasminogen; Principalele fibrinolitice: streptokinaza,

anistreplasa, alteplaza, reteplasa Se administreaz n : IMA, embolie pulmonar,

AVC ischemic (rt-PTA) I.v. n perfuzie sau bolus (anistreplasa ireteplasa)

Mesaje cheie


61/63

Mesaje cheie(2) Antiagregante plachetare

Aspirina inhib ireversibil COX, prelungind timpul desngerare Se administreaz n profilactic i curativ n IMA i pentru

prevenirea AVC Doze: 75-160 mg/zi n cardiopatia ischemic i 75-1300

mg/zi n bolile cerebrovasculare Produce iritaie gastrointestinal Ticlopidina acioneaz prin inhibarea receptorilor pentru

ADP, are aceleai indicaii, poate produce neutropenie

Clopidogrelul are eficacitate superioar aspirinei, estemai bine suportat, scump Inhibitorii receptorilor GPIIb/IIIa se administreaz i.v. n

sindroamele coronariene acute.

Mesaje cheie


62/63

Mesaje cheie(3) Anticoagulante directe

Heparinele Se administreaz numai parenteral i.v. sau s.c. Debutul

efectului este rapid iar aciunea de durat scurt. Acioneaz prin accelerarea efectului ATIII , un

anticoagulant natural care inactiveaz factorul Xa itrombina.

Efectul se valideaz att in vivo ct i in vitro Eficacitatea i sigurana se monitorizeaz cu TPTA iar

doza se individualizeaz

Heparinele cu GM mic au acelai efect anticoagulant cai heparina, influeneaz mai puin funcia plachetar;ele acioneaz mai ales asupra factorului Xa.

n caz de supradozare se administreaz protamin sulfat.

Mesaje cheie


63/63

Mesaje cheie(4) Anticoagulante indirecte

Anticoagulantele orale Acioneaz ca antivitamine K mpiedicnd reducerea

vitaminei K, prin inhibiia -carboxilrii resturilorglutamice ale factorilor coagulrii II, VII, IX i X.

Se administreaz oral Au efect anticoagulant numai in vivo, acesta apare lent i

este de durat lung Pot s dea natere la numeroase interaciuni

meedicamentoase Efectul lor prezint variabilitate individual mare;

eficacitatea lor terapeutic se monitorizarea TQ i a INR,n funcie de care se stabilete doza

farmacologia hemostazei

Documents