farmacologia generala

112
FARMACOLOGIE GENERALĂ Definiții 1.Farmacologia .Termenul provine din două cuvinte din limba greacă: pharmakon = medicament sau remediu și logos = știință sau discurs. Deci,farmacologia poate fi definită ca știința care studiază medicamentele.Definiția este una prea generală întrucît există și alte științe care se ocupă cu studiul medicamentelor,cum ar fi : farmacia,farmacoterapia,farmacognozia etc. 2.Farmacologia este știința care studiază interacțiunile dintre organism și medicamente.Medicamentele produc anumite efecte asupra organismului iar acesta poate să modifice structura medicamentelor .

Upload: oneofus

Post on 28-Jun-2015

1.715 views

Category:

Documents


18 download

DESCRIPTION

FARMACOLOGIE

TRANSCRIPT

Page 1: farmacologia generala

FARMACOLOGIE GENERALĂ

Definiții1.Farmacologia .Termenul provine din două cuvinte din limba greacă: pharmakon = medicament sau remediu și logos = știință sau discurs. Deci,farmacologia poate fi definită ca știința care studiază medicamentele.Definiția este una prea generală întrucît există și alte științe care se ocupă cu studiul medicamentelor,cum ar fi : farmacia,farmacoterapia,farmacognozia etc.2.Farmacologia este știința care studiază interacțiunile dintre organism și medicamente.Medicamentele produc anumite efecte asupra organismului iar acesta poate să modifice structura medicamentelor .

Page 2: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

3.Medicamentul: medicamentul este orice compus utilizat în diagnosticul,tratamentul,atenuarea sau prevenirea unei boli,a unei stări fizice sau psihice anormale sau a simptomelor acestora la om sau animal.(OMS)

3a.Medicamentul = o substanță,a cărei structură chimică este cunoscută,alta decît un aliment sau un principiu esențial dintr-un aliment,care administrată organismelor vii detemină un efect biologic.

Medicamentele fac parte din marea clasă a xenobioticelor = compuși străini de organism dar care acționează asupra acestuia (xenos = străin).Există xenobiotice care nu sunt medicamente (substanțele toxice,aditivii alimentari) .Există și medicamente care nu sunt xenobiotice (insulina,tiroxina,heparina) și

Page 3: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

care pot fi folosite ca medicamente.4.Drogul.Prin noțiunea de drug (engleză) se înțelege

medicament.În limba română drog poate să însemne: 1.materia primă din care se obține un medicament; rădăcina

de ipeca este drogul din care se obține emetina; 2.substanțe care produc toleranță și dependență:

heroina,morfina și cocaina.Există și unele medicamente care nu se folosesc în practica

medicală.Ele sunt utile ca mijloace experimentale (stricnina și arecolina);

Medicamentele pot fi substanțe chimice de sinteză,substanțe obținute din plante,animale sau prin inginerie genetică;

Page 4: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

5.Medicine .Se traduce prin doctorie = un preparat care conține de obicei unul sau mai multe medicamente și care are un efect terapeutic. Aceste preparate conțin pe lângă medicamentul activ și alte substanțe precum excipienți,stabilizanți și solvenți care fac medicamnetul mai comod și mai ușor de administrat.

Farmacologia se împarte în două mari ramuri:1.Farmacologia fundamentală - studiază medicamentele

folosind experimentele pe animale.Se mai numește farmacologie bazică sau experimentală.Ea explică mecanismele de bază,fundamentale ale acțiunii medicamentelor.

2.Farmacologia clinică - studiază medicamentele pe om.

Page 5: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Farmacologia clinică studiază acele medicamente care s-au dovedit eficace în urma cercetărilor de farmacologie fundamentală.Ea nu se confundă cu farmacoterapia – se ocupă cu aplicarea concretă a medicamentelor la bolnavi.

Farmacologia mai poate fi clasificată și astfel:1.Farmacologia generală – studiază proprietățile generale

ale medicamentelor.2.Farmacologia specială – studiază ficare medicament sau

clasă de medicamente .Farmacologia are 4 componente principale:1.Farmacocinetica – studiază mișcarea medicamentelor în

organism (absorbția,transportul,distribuția,metabolizarea și excreția

Page 6: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

medicamentelor).2.Farmacodinamia – studiază efectele și mecanismele de

acțiune ale medicamentelor.3.Farmacotoxicologia – studiază efectele adverse,nedorite

sau efectele secundare ale medicamentelor.4.Farmacografia – se ocupă cu regulile și principiile de

prescriere ale medicamentelor.Denumirea medicamentelorExistă 3 denumiri ale medicamentelor:1.Denumirea chimică – este cea mai corectă și mai precisă

însă este complicată și nu este uzuală pentru medici.2.Denumirea comună internațională (DCI) – este o

prescurtare a celei chimice și este aceeași în toate țările.

Page 7: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

3.Denumirea comercială sau de proprietar – diferă de la o firmă la alta.

1.Metamizolul sodic (DCI) se gesește sub denumirile comerciale: Algocalmin+,Novalgin,Analgin; 2.Cotrimoxazolul (DCI) se găsește sub denumirile comerciale: Biseptol,Sumetrolim,Bactrim,Tagremin+;

Istoricul farmacologiei- Primele informații legate de farmacologie și tratamentul unor boli

datează din antichitate,din China (2700 îen) și Mesopotamia (1500 îen).Toți cei care au folosit unele ierburi în terapie au fost anonimi;

Hypocrate a fost primul care a folosit unele droguri în tratamentul unor boli – prin anul 400 îen;

Paracelsus a folosit mercurul în tratamentul sifilisului – prin anii 1500 dH.În general în Evul Mediu succesele au fost modeste;

Page 8: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- Dezvoltarea științifică a farmacologiei a luat un avânt pe la începutul secolului XIX;

- Doi mari fiziologi francezi au adus contribuții extrem de importante. 1.Magendie a studiat stricnina iar 2.Claude Bernard curara în experimente pe animale;

- Primii farmacologi (sec.XIX) s-au concentrat asupra medicamentelor provenite din plante: chinina,digitala,atropina,efedrina,stricnina;

- La începutul acestui secol s-au descoperit anestezicele generale,care au revoluționat chirurgia și au impulsionat cercetările de farmacologie;

- Dezvoltarea farmacologiei a depins foarte mult de progresele din alte științe precum fiziologia,patologia,chimia,bacteriologia;

- Pasteur a descoperit faptul că unele boli sunt provocate de bacterii -

Page 9: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

pe la 1878;- Primul laborator de farmacologie a fost înființat de

către un savant din Saxonia – prin anul 1847 – în Estonia de astăzi (Tartu) de către Rudolf Bucheim. Acesta a creat primul Institut de Farmacologie.

- Friedrich Sertürner – un farmacist german – a izolat pentru prima oară morfina din opiu – în anul 1805;

- Începând cu sec.XX chimia de sinteză a revoluționat industria farmaceutică și astfel farmacologia a cunoscut o dezvoltare fără precedent;

- Au fost introduse noi medicamente sintetice precum barbituricele și anestezicele locale;

- A început era chimioterapiei antimicrobiene – în 1909 Paul Erlich a

Page 10: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

folosit compuși arsenicali pentru tratamentul sifilisului;- Cercetările lui Fleming au dus la descoperirea penicilinei,care a

fost folosită de Chain și Florey în timpul celui de al II-lea război mondial;

- Gerhard Domagk a descoperit primele medicamente antibacteriene – sulfonamidele ;

- Farmacologia clinică a luat ființă mult mai târziu (anii 1950) în SUA și Marea Britanie în urma dezastrului produs de talidomidă – un medicament cu efecte antivomitive și anxiolitice.Folosirea la gravide a condus la apariția unor nou-născuți cu grave malformații congenitale – focomelie,amelie etc.

- Farmacologia din România a fost marcată de câteva personalități precum Dumitru Ionescu – farmacologia sistemului nervos simpatic; Alfred Teitel – a studiat efectele trofice ale procainei;

Page 11: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Științe înrudite cu farmacologia1.Farmacognozia – studiază originea medicamentelor – naturale

(vegetală,animală,minerală),sintetice,de semisinteză;2.Toxicologia și toxicologia clinică – studiază efectele unor

toxice asupra organismului,inclusiv intoxicațiile medicamentoase;3.Chimia farmaceutică – studiază medicamentele din punct de

vedere chimic;4.Farmacoterapia – este o disciplină clinică care se ocupă cu

tratamentul concret al bolilor.Biotehnologia și relația cu farmacologiaBiotehnologia apărut ca o sursă importantă de noi mijloace

terapeutice – anticorpi,enzime,hormoni,factori de creștere și citokine;

Deși acești agenți terapeutici sunt obținuți prin inginerie genetică și

Page 12: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

mai puțin prin chimia de sinteză,principiile după care acționează sunt similare medicamentelor obișnuite.Sunt cunoscuți și sub denumirea de compuși biofarmaceutici.

Biotehnologia .La început a însemnat producerea de medicamente sau alți agenți terapeutici prin mijloace biologice : obținerea de antibiotice din microorganisme,producerea de anticorpi monoclonali;

În prezent biotehnologia se referă îndeosebi la tehnologia ADN recombinat.Prin ADN recombinat se obțin proteine,animale transegenice,se realizează genotiparea. Aplicații nemedicale: agricultura,științele despre mediu și cercetările criminalistice.

Farmacogenetica – studiază influențele factorilor genetici asupra răspunsului la medicamente;

Farmacogenomica – termen care se suprapune pe precedentul.Înseamnă

Page 13: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

utilizarea informației genetice pentru a alege terapia cea mai adecvată pentru un individ.În fapt este vorba de o individualizare extrem de precisă a terapiei.

Farmacoepidemiologia – studiază efectele medicamentelor la nivelul unei populații.Este unanim acceptat că există diferențe între indivizii unei populații relativ la efectele medicamentelor.Diferențe se notează și în cazul unor mari populații. Această ramură este foarte importantă pentru autoritățile care decid dacă un nou medicament poate sau nu să fie licențiat și introdus în practica medicală.Diferențele între anumite populații sau indivizi pot să limiteze folosirea unui medicament chiar dacă efectul principal este unul favorabil.

FARMACOCINETICĂ GENERALĂ1.ABSOSRBȚIA MEDICAMENTELOR

Page 14: farmacologia generala
Page 15: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Definiție: trecerea medicamentelor din mediul extern în mediul intern în urma administrării lor pe căi naturale sau artificiale.

Pentru ca un medicament să-și exercite efectul el trebuie să se absoarbă.Excepție fac unele medicamente precum anestezicele locale;

- Mecanismele absorbției:- 1.Difuzia simplă- 2.Difuzia facilitată- 3.Filtrarea/ultrafiltrarea- 4.Transportul prin ioni pereche- 5.Transportul activ- 6.Pinocitoza.

Page 16: farmacologia generala
Page 17: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Principalele tipuri de absorbție:1.Absorbția digestivă ;2.Absorbția pulmonară;3.Absorbția cutanată /transcutană;4.Absorbția la nivelul seroaselor;5.Absorbția la nivelul mucoaselor – altele decât cea a tubului

digestiv – oculară,rinofaringiană,vaginală,vezica urinară;6.Absorbția parenterală – înseamnă administrarea

medicamentelor înafara tubului digestiv (para=pe lângă și enteron= intestin).

Termenul desemnează de obicei administrarea medicamentelor pe cale injectabilă.

Principalele tipuri de injecții sunt: subcutanată (sc),

Page 18: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

intramusculară (im) și intravenoasă (iv).Căile de administrare ale medicamentelorI.Naturale: pe cale orală /per os (po),intrarectală,intravaginală;II.Artificiale: injecțiile

sc,im,iv,intraarteriale,intraosoase,intrarahidiene;2.TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR- Se realizează prin sânge pentru majoritatea medicamentelor;- Unele substanțe – uleiul de prafină – se absorb prin vasele

limfatice de la nivelul intestinului.În final și acestea vor ajunge în sânge;

- Medicamentele circulă în sânge sub două forme (fracții): forma liberă – sigura activă farmacodinamic,care are acces la nivelul receptorilor ; forma legată – inactivă,cu rol de depozit.Majoritatea medicamentelor se leagă de albuminele plasmatice.Unele se leagă de globuline.

Page 19: farmacologia generala
Page 20: farmacologia generala
Page 21: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Transferina leagă fierul,transcobalamina vitamina B12,transcortina hormonii corticosteroizi.Anticoagulantele orale se leagă de lipoproteinele plasmatice;

- Între fracția liberă și fracția legată există un echilibru;3.DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR- Medicamentele se distribuie fie uniform – ocupând întreg

spațiul hidric al organismului (spațiul intracelular + spațiul extracelular) – fie neuniform,ocupând preponderent anumite spații;

- Spațiul hidric : 1.spațiul intracelular (ic) și 2.spațiul extracelular (ec).Acesta din urmă se împarte în: a).compartimentul intravascular (plasmatic) și b).compartimentul extravascular (interstițial) ;

- Unele medicamente se distribuie strict intravascular : heparina,

Page 22: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

manitolul,dextranii etc.;- Majoritatea se distribuie în spațiul interstițial și acționează

la nivelul receptorilor prezenți pe suprafața celulară;- Unele se distribuie în apa intracelulară: hormonii

corticosteroizi,vitamina D,hormonii tiroidieni;- Unele medicamente se distribuie preferențial în anumite

organe: diureticele tiazidice în rinichi,tetraclorura de carbon în ficat,fierul în sistemul reticulo-histiocitar,calciul și fosforul în țesutul osos etc.;

- Distribuția medicamentelor în organe este inegală. Majoritatea se distribuie în ficat (sediul metabolizării) și în rinichi (sediul excreției);

- Există unele regiuni (sanctuare) unde medicamentele pătrund foarte

Page 23: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

greu: creierul (bariera H-E),ochiul și testicolul.- Medicamentele pătrund greu și la nivelul oaselor.4.METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR- Metabolizarea se mai numește biotransformare;- Majoritatea medicamentelor suferă procesul de

metabolizare;- Există medicamente care se elimină nemetabolizate: 1.

anestezicele generale inhalatorii se elimină pe cale pulmonară nemetabolizate; 2. antibioticele aminoglicozidice se elimină pe cale renală nemetabolizate;

- În esență,prin metabolizare,medicamentele se transformă dintr-o formă liposolubilă într-o formă hidrosolubilă care se elimină cu ușurință pe cale renală;

- Prin metabolizare medicamentele pot urma 3 posibilități:

Page 24: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

1.Inactivarea sau detoxifierea,totală sau parțială: morfina,barbituricele,benzodiazepinele,acetilcolina,procaina;

2.Activarea – în urma metabolizării medicamentul devine activ: imipramina,(antidepresiv triciclic),prin metabolizare se transformă în dezipramină=metabolitul responsabil de efectul antidepresiv;

3.Toxificarea medicamentelor/substanțelor: parationul=insecticid organofosforic.Prin metabolizare dă naștere la paraoxon=compus extrem de toxic;

Metabolizarea are loc în mai multe organe:- Mucoasa intestinală;- Țesutul nervos;- Rinichi;

Page 25: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- Corticosuprarenală;- Plasmă;- * Sediul principal al metabolizării este însă FICATUL;

1.Microsomii hepatici – metabolizarea microsomală – majoritatea medicamentelor;

2.Mitocondriile – pe membrana externă există o enzimă, monoaminooxidaza (MAO) – produce dezaminarea oxidativă a catecolaminelor și a serotoninei;

3.Citosolul – alcoolul se metabolizează sub acțiunea alcool-dehidrogenazei = enzimă citosolică;

Metabolizarea medicamentelor se produce în două etape ( faze):

Page 26: farmacologia generala
Page 27: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Faza I – sunt introduse unele grupări polare ( –OH,

- SH,CH3 -,- NH2 ) care cresc hidosolubilitatea medicamentului; oxidarea,hidroxilarea,dezalchilarea,dezaminarea;

Faza a II-a – molecula de medicament astfel modificat se combină cu compuși endogeni (acidul glucuronic,glicina,acidul sulfuric,metil ) care cresc și mai mult hidrosolubilitatea .Compușii rezultați vor fi eliminați ușor pe cale renală;

Excepții:1.Adrenalina sub acțiunea COMT (catecol O-metil transferaza)

fixeaxă o grupare metil (CH3-) și rezultă metanefrină= compus suficient de hidosolubil (nu mai parcurge faza a II-a ,de glucuronoconjugare).

2.Cloramfenicolul și lorazepamul nu mai parcurg faza I-a ci se conjugă direct cu acidul glucuronic și se elimină pe cale renală.

Page 28: farmacologia generala
Page 29: farmacologia generala
Page 30: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

METABOLIZAREA MICROSOMALĂ- Microsomii hepatici sunt formațiuni care rezultă în urma

ultracentrifugării ;- Enzimele responsabile de metabolizarea

medicamentelor se găsesc în membrana lipofilică a REN= reticulul endoplasmatic neted;

- Când aceste membrane lamelare sunt izolate prin omogenizarea și fragmentarea celulelor (ultracentrifugarea) ele se reformează dând naștere la MICROSOMI;

- Particulele care rezultă din ultracentrifugarea RER= reticulul endoplasmatic rugos se numesc RIBOSOMI și participă la sinteza proteică;

- Microsomii conțin enzime responsabile de metabolizarea

Page 31: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

oxidativă a medicamentelor;

SISTEMUL OXIDAZELOR MIXTE (OXIDAZE CU FUNCȚII MIXTE / MONOXIGENAZE);

- Activitatea acestor enzime necesită prezența NADPH și a oxigenului molecular (O2).Într-o reacție tipică de oxidare o moleculă de O2 este consumată (redusă) pe o moleculă de substrat (medicament).Un atom de O se regăsește în produsul final (metabolit) iar celălalt într-o moleculă de H2O.

- În procesul de reducere-oxidativă 2 enzime microsomale joacă un rol esențial: 1.NADPH – citocrom- P-450 – reductaza și 2.citocromul P-450 (o hemoproteină);

- Citocromul p-450 se găsește sub mai multe forme (izoenzime,o familie de izoenzime) – variabilitatea ei fiind condiționată de administrarea

Page 32: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

repetată a unor medicamente sau alți compuși exogeni;- Numele citocromului P-450 (CYP sau P-450) derivă din

proprietățile spectro-fotometrice ale acestei hemoproteine.În forma redusă (feroasă,Fe2+ ) se combină cu CO (monoxidul de carbon) și dă naștere la un complex care absoarbe maximal lumina la o lungime de undă de 450 nm;

- Oxidarea microsomală hepatică necesită participarea câtorva elemente (amintite deja) astfel:

- 1.citocromul-P-450;- 2.NADPH-citocrom-p-450-reductaza (flavoprotein-

reductază);- 3.NADPH;

- 4.oxigenul molecular (O2);

Metabolizarea (faza I) parcurge următoarele 4 etape:

Page 33: farmacologia generala
Page 34: farmacologia generala
Page 35: farmacologia generala
Page 36: farmacologia generala
Page 37: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

I. Medicamentul (R-H,medicamentul nativ) se combină cu P-450 – Fe3+ (forma oxidată) și rezultă un complex binar: RH-P-450 – Fe3+;

II. NADPH donează un electron (e-) flavoprotein-reductazei,care,în schimb,reduce complexul RH-P-450 – Fe3+ cu apariția RH-P-450 – Fe2+ (forma redusă);

III. În această etapă NADPH introduce un al doilea electron,prin intermediul aceleiași flavoprotein-reductaze,care servește la reducerea oxigenului molecular (O2),pentru a forma un alt complex – substrat (medicament,RH) – P-450 – oxigen activat (RH – P-450-Fe3+ - O2 =);

IV. Acest complex transferă oxigenul activat pe substratul medicament pentru ca în final să rezulte medicamentul oxidat: R-OH.

În etapa sau faza a II-a,medicamentul sau metabolitul care rezultă din

Page 38: farmacologia generala

FARMACOLOGIE GENERALĂ

faza I suferă un proces de conjugare cu compuși endogeni.În final rezultă conjugați inactivi,cu polaritate crescută,care le favorizează excreția.

Exemple de reacții de conjugare:- Glucuronoconjugarea (UDP-acidul glucuronic);- Glutationconjugarea (glutationul);- Sulfoconjugarea (acidul sulfuric);Procesul de conjugare necesită prezența unor enzime de transfer

(transferaze) localizate în micorosomi sau citosol;Compușii endogeni care participă la reacțiile de conjugare provin

din dietă astfel că alimentația joacă un rol însemnat în metabolizarea medicamentelor.

Nu toate reacțiile de conjugarea conduc la o detoxifiere reală a medicamentelor.Date recente arată că glucuronoconjugarea unor AINS

Page 39: farmacologia generala

FARMACOLOGIE GENERALĂ

(antiinflamatoare nesteroidiene) și N-acetilarea izoniazidei conduc la apariția unor specii reactive – responsabile de hepatotoxicitatea acestor medicamente.

1.Inducția enzimatică- Unele medicamente prin administrare repetată au un efect

inductor asupra P450 (creșterea sintezei sau scăderea metabolizării sale);

- Prin inducție enzimatică scade efectul farmacologic al medicamentului respectiv sau a altui medicament co-administrat;

- Uneori poate să apară o toxicite crescută a medicamentelor (inducția conduce la o metabolizare accentuată și apariția de metaboliți activi în exces);

Page 40: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- inducția enzimatică determină apariția unor izoenzime ale P450 diferite prin proprietățile spectrale,specificitate de substrat etc.;

Izoenzime induse de medicamente:- 1.CYP2B1 – indusă de fenobarbital;- 2.CYP1A1 – indusă de benzpiren;- 3.CYP3A – indusă de glucocorticoizi,macrolide,antiepileptice și

steroizi;- 4.CYP2E1 – indusă de alcool și izoniazidă. Această izoenzimă

oxidează alcoolul și activează nitrozaminele – substanțe cancerigene;

- 5.CYP4A – indusă de clofibrat (scade VLDL).Aaceastă izoenzimă participă la hidroxilarea unor acizi grași,prostaglandine și leucotriene;

2.Inhibiția enzimatică

Page 41: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- Unele medicamente inhibă citocromul P450;- Ketoconazolul și cimetidina se leagă puternic de fierul hem din

structura P450 și scad marcat metabolizarea testosteronului;

5.EXCREȚIA MEDICAMENTELOR- Se mai numește și eliminare sau epurare;- Unii autori includ în termenul de eliminare procesele de

metabolizare + excreție;- Majoritatea medicamentelor se elimină pe cale renală ( rinichi

și urină),fie sub formă de metaboliți,fie sub formă nemodificată,fie sub ambele forme;

- Alte căi de excreție a medicamentelor: calea pulmonară,digestivă,lacrimală,biliară,cutanată,salivară,placentară;

1.Excreția renală

Page 42: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- Pe cale renală se excretă 90 % din medicamente;- Mecanisme:1.ultrafiltrarea glomerulară;2.resorbția

tubulară;3.secreția tubulară;1.Ultrafiltrarea glomerulară- Are loc datorită diferențelor de presiune hidrostatică și

coloidosmotică dintre capilarele glomerulare și spațiul liber al capsulei Bowman;

- Capilarele glomerulare permit trecerea unor molecule de medicament cu GM mai mică de 20 000 în filtratul glomerular (urina primitivă);

- Albumina plasmatică (68 000) nu traversează aceste capilare. Majoritatea medicamentelor (cu excepția macromoleculelor precum heparina) trec cu ușurință această barieră – se regăsesc în urină;

- Dacă medicamentul este legat în proporție mare de albumina plasmatică,concentrația urinară va fi mult mai scăzută comparativ cu

Page 43: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

cea plasmatică;warfarina,care se leagă 98 % de albumina plasmatică,se va regăsi în urină numai în procent de 2 % din concentrația plasmatică;

- Medicamente care se excretă renal prin filtrare glomerulară: barbiturice,benzodiazepine;

2.Resorbția tubulară- Este un proces pasiv datorat diferenței de concentrație dintre

urina tubulară și spațiul interstițial;- Multe medicamente fiind acizi sau baze slabe suferă modificări

în ce privește gradul de ionizare,în funcție de pH-ul mediului;aceste schimbări pot să influențeze și excreția unor medicamente;

- Un medicament bazic este puternic ionizat în mediu acid,nu se mai resoarbe tubular și astfel se elimină în cantități crescute;

Page 44: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- Invers se întâmplă în caul unor medicamente acide – acidul acetilsalicilic (aspirina) – în mediu alcalin va ioniza puternic,nu se va mai resorbi tubular și se va elimina în cantități crescute;

- Alcalinizarea prin bicarbonat de sodiu și acidifierea prin clorură de amoniu a urinii reprezintă mijloace terapeutice importante în cazul unor intoxicații;

- Există și un proces de resorbție activă,prin care se resorb ionii de sodiu și glucoza;

3.Secreția tubulară- Este un proces activ,necesită energie – se realizează

împotriva gradientului de concentrație;- Medicamente care se excretă prin secreție tubulară:

penicilinele,sărurile de potasiu;

Page 45: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- Secreția tubulară se face prin două mecanisme: 1).mecanismul anionic,prin care se excretă unele medicamente acide – de exemplu penicilinele;2).mecanismul cationic,prin care se excretă bazele – foarte multe medicamente;

- Importanța acestor mecanisme rezidă în faptul că ele pot fi influențate;

- De exemplu,probenecidul interferează cu mecanismul de secreție al acizilor și împiedică secreția penicilinelor;consecutiv,concentrația plasmatică a acestora va fi menținută crescută;

2.Excreția digestivă- pe cale digestivă se elimină medicamente care nu se absorb din

tubul digestiv – streptomicina,neomicina,apoi sărurile de calciu,metalele grele,sulfatul de magneziu,substanțele care se elimină prin bilă etc;

Page 46: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

3.Excreția biliară- Ampicilina,eritromicina,tetraciclina,etc;- Unele medicamente se elimină pe cale biliară și se resorb la

nivelul intestinului subțire – urmează o circulație entero-hepatică;de exemplu digitoxina,hormonii tiroidieni;

4.Excreția pulmonară- Pe cale pulmonară se elimină anestezicele generale

inhalatorii;5.Excreția cutanată- Are loc prin secreția sudoripară;exemple:acid

lactic,ioduri,bromuri;6.Excreția lactată- Are o însemnătate deosebită întrucât,prin laptele matern se

elimină

Page 47: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

foarte multe medicamente prezente în sângele mamei;chiar și cantități mici din aceste medicamente pot fi toxice pentru sugar;exemple:morfină,barbiturice,alcool,anticoagulante orale,cloramfenicol etc.;

7.Excreția salivară- Arsenul,plumbul și stronțiul – în cazul unor expuneri

profesionale – se elimină prin salivă și produc leziuni ale cavității bucale;

8.Excreția lacrimală- Se elimină cantități mic de ioduri,arsen,mercur etc.;

9.Excreția placentară- Prin placentă se elimină practic toate medicamentele

liposolubile și neionizate (trec din sângele matern în cel fetal);- Calea placentară are o importanță cu totul specială;

Page 48: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- Se pot produce intoxicații grave la făt;exemple: morfina,sulfamidele;- În general,în graviditate și,mai ales în primele 3 luni,

medicamentele vor fi administrate extrem de redus – numai în caz de necesitate;

- Unele medicamente produc malformații congenitale foarte grave;de exemplu glucocorticoizii produc fisuri ale palatului,talidomida produce focomelie etc.;

Completare la metabolizarea medicamentelorExemple de reacții ale fazei IA).Reacții de oxidare1.Hidroxilarea aromatică:

propranolol,fenobarbital,fenitoină,warfarină;2.Hidroxilarea alifatică: amobarbital,pentobarbital,ibuprofen,fenilbuta-

zonă,digitoxină,meprobamat;

Page 49: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

3.Dezalchilarea oxidativăa).N-dezalchilare: morfină,etilmorfină,cafeină,teofilină;b).O-dezalchilare: codeina;c).S-dezalchilare: 6-metiltiopurina;4.N-oxidarea: anilina,paracetamol,nicotina;5.S-oxidarea: tioridazina,cimetidina,clorpromazina;6.Dezaminarea : paracetamol,amfetamină;7.Desulfurarea: tiopentalul;Toate aceste reacții sunt dependente de citocromul P-450.Există și câteva reacții de oxidare independente de citocromul P-

450.1.Dehidrogenări: etanolul;2.Oxidări aminice: adrenalina,feniletilamine;

Page 50: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

B).Reacții de reducere: nitrobenzen,cloramfenicol,clonazepam,dantrolen (nitro-reduceri);

C).Reacții de hidroliză1.Esteri: procaină,succinilcolina,clofibrat,metilfenidat,aspirină;

2.Amide: procainamida,lidocaina,indometacin.

Exemple de reacții ale fazei a-II-a

A).Glucurono-conjugare: acidul glucuronic – UDP; morfina,paracetamolul,diazepam,digitoxină,digoxină etc.;

B).Glutation-conjugare: glutation (GSH); paracetamol,acid etacrinic;

C).Glicino-conjugare: glicina; acid salicilic,acid benzoic,acid nicotinic,acid colic și acid dezoxicolic;

D).Sulfo-conjugare: fosfo-adenozin-sulfat; anilina,paracetamol,estrona;

Page 51: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Tot reacții ale fazei a-II-a sunt și cele de acetilare: 1). Acetil-CoA; sulfamide,izoniazidă,dapsona,mescalina;2).metilare; S-adenozil-metionina; dopamina,adrenalina,histamina etc.;

Inducția enzimatică.Exemple. 1.Carbamazepina - carbamazepina,clonazepam,itraconazol;2.Fenobarbitalul - barbiturice,cloramfenicol,anticoagulante

cumarinice,digitoxina,fenitoina,fenilbutazona,chinina,testosteron,estradiol,itraconazol,cortizon,desmetilimipramina etc.

3.Fenitoina - cortizonul,dexametazona,digitoxina,teofilina;4.Rifampicina - anticoagulante

cumarinice,digitoxina,metadona,glucocorticoizi,metoprolol,contraceptive orale,propranolol,itraconazol etc.

Inhibiția enzimatică.Exemple.

Page 52: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

1.Cimetidina - diazepam,warfarina,clordiazepoxid,etc.2.Disulfiram - etanol,fenitoina,warfarina;3.Ketoconazol - astemizol,terfenadina,ciclosporina;5.Sucul de grapefruit – conține unele substanțe care inhibă

CYP 3A4 și implicit metabolizarea unor medicamente: alprazolam,atorvastatina,cisaprida,ciclosporina,midazolam,trazolam.

FARMACODINAMIE GENERALĂ- Studiază efectele medicamentelor și mecanismele prin

care se produc aceste efecte;- Mecansimele sunt de 4 tipuri: chimice,fizico-

chimice,enzimatice și receptoriale;

Page 53: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

1.Mecanisme chimice- În general,puține medicamente acționează printr-un

mecanism pur chimic;

- De exemplu: NaHCO3 + HCl NaCl + H2CO3 CO2 + H2O

2.Mecanisme fizico-chimice- Dextranii cresc PA prin creșterea presiunii coloid-

osmotice;Manitolul împiedică resorbția apei și electroliților prin creșterea presiunii osmotice la nivelul tubului contort proximal;

3.Mecanisme enzimatice- Unele vitamine sunt co-enzime ale unor procese

metabolice;- Fizostigmina este inhibitor reversibil de colinesterază;

Page 54: farmacologia generala
Page 55: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- Unele medicamente inhibă monoamino-oxidaza (MAO) de la nivelul mitocondriilor;MAO este responsabilă de metabolizarea serotoninei (5-HT) și a catecolaminelor;IMAO: fenelzina,tranilcipromina;

- Altele inhibă ciclo-oxigenaza (COX-1,COX-2) precum AINS( aspirina, indometacina,fenilbutazona,celecoxib )etc;

4.Mecanisme receptorialeMajoritatea medicamentelor acționează asupra

receptorilor farmacologici;- Receptorul = un component al celulei sau organismului

care interacționează cu un medicament și declanșează o succesiune de procese biochimice care în final conduc la efectul/efectele medicamentului respectiv;

Page 56: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- Receptorii sunt elementul central asupra căruia s-au focalizat cercetările de farmacodinamie;

- Receptorii farmacologici sunt macromolecule proteice, situați în majoritatea lor la nivelul membranei celulare;

- Există receptori intracelulari ,în nucleu sau mitocondrii;- Structural sunt alcătuiți din 2 sau 3 subunități:- 1.subunitatea de recunoaștere – recunoaște ligandul;- 2.subunitatea efectoare – care elaborează răspunsul

biologic;- 3.subunitatea de cuplare sau de amplificare – determină

o augmentare a semnalului produs de fixarea ligandului pe receptori;

- Receptorii farmacologici se clasifică în 4 clase:

Page 57: farmacologia generala
Page 58: farmacologia generala
Page 59: farmacologia generala
Page 60: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

1.RECEPTORI IONOTROPI- Sunt proteine membranare care posedă un site de

cuplare a ligandului – la nivelul porțiunii extracelulare;- Un ansamblu oligomeric de subunități grupate în jurul

unui canal ionic ;- Multe medicamente acționează prin imitarea/ blocarea

unor liganzi endogeni care reglează fluxul ionilor prin canalele membranare;

- Liganzii naturali: acetilcolina (Ach),serotonina,GABA și acidul glutamic;

- Fiecare receptor transmite un semnal ce traversează membrana celulară și crește conductanța pentru un anumit ion;se modifică astfel potențialul de membrană;

Page 61: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- Ach determină deschiderea canalului de Na+ cuplat cu receptorul nicotinic al Ach (NAChR),permițând trecerea unui flux de Na+ în interiorul celulei.Acesta va determina apariția unui potențial postsinaptic excitator,în fapt o depolarizare;

- Receptorul nicotinic (N) pentru Ach este unul din cei mai bine caracterizați și studiați receptori ;

- Este un pentamer format din 5 subunități polipeptidice : 2 , 1 , 1 și 1 .Fiecare subunitate are GM între 43 000 și 50 000 daltoni;

- Receptorii ionotropi sunt acționați de NT care produc un efect foarte rapid – câteva milisecunde;

- Receptori inotropi: GABAA ,NMDA (N-metil-D-aspartat),AMPA

Page 62: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

(- amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionat) și KA (kainat,acid kainic) ;

- Reglarea acestor receptori ionotropi se face prin mecanisme de fosforilare și endocitoză;

- Aceste mecanisme participă la procesele de plasticitate sinaptică de la nivelul SNC (memorie și învățare);

2.RECEPTORII METABOTROPI- Sunt receptori cuplați cu proteinele G;- Efectorul este fie o enzimă fie un canal ionic;- Sunt receptori care aprațin unei suprafamilii de receptori –

receptori în serpentină;- Au o structură monomerică și sunt alcătuiți din 7 segmente

transmembranare.Lanțul polipeptidic traversează de 7 ori

Page 63: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

membrana celulară;- Exemple: receptorii adrenergici (pentru

catecolamine),serotonină,Ach (receptorii muscarinici M),hormoni polipeptidici (mulți),receptorii vizuali (de la nivelul celulelor cu conuri și bastonașe);

- Mecanismul de transmitere a semnalului : ligandul agonist (catecolamine,Ach) este înglobat într-un buzunar format la nivelul porțiunii transmembranare a receptorului;

- Modificarea conformațională a acestei porțiuni este transmisă ansei citoplasmatice a receptorului.Aceasta va activa o proteină G ce va favoriza înlocuirea GDP cu GTP.Un rol esențial în interacțiunea receptorului cu proteina G îl joacă aminoacizii celei de-a treia anse citoplasmatice.

Page 64: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

3.RECEPTORI CUPLAȚI CU KINAZE (ȘI ÎNRUDIȚI)- Sunt un grup mare și eterogen de receptori membranari;- Sunt acționați de liganzi cu structură proteică;- Au o porțiune extracelulară și o porțiune intracelulară

;- Porțiunea intracelulară posedă activitate enzimatică

(kinazică sau adenilatciclazică );- Receptorii pentru insulină,citokine și factori de creștere,

factorul natriuretic atrial ;- Efectul apare în câteva ore;- Mecanismele efectoare diferă în cadrul celor două

subtipuri (kinază,AC);

Page 65: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

4.RECEPTORII NUCLEARI- Sunt receptori care reglează transcripția genelor;- Deseori receptorul se află în citoplasmă;- Aici se cuplează cu ligandul,se formează un complex care

migrează la nivelul nucleului;- Receptorii pentru glucocorticoizi,hormonii tiroidieni,acidul

retinoic și vitamina D;- Structura este monomerică iar cuplarea se face prin ADN;

PROTEINELE G ȘI MESAGERII DE ORDINUL II (SECUNZI)

Cei mai mulți liganzi extracelulari (ec) acționează prin creșterea concentrației ic de mesageri secunzi: AMPc,Ca2+,fosfatidilinozitol (PINZ);

Page 66: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Transmiterea semnalului presupune 3 etape:A).Ligandul ec este detectat de receptorul de pe suprafața

celulară;B).Receptorul se întoarce și declanșează activarea proteinei G

de pe fața citoplasmatică a membranei celulare;C).Proteina G acționează asupra unui efector = o enzimă sau

un canal ionic ,care va conduce la modificări ale concentrației ic de mesager secund;

Histamina se cuplează cu receptorul și determină activarea unei proteine Gs ,care stimulează AC și care favorizează transformarea ATP în AMPc;

Liganzi care au ca mesager secund AMPc: ACTH,catecolaminele (receptorii ),FSH,glucagonul,histamina (H2),prostaciclina,PGE2,etc.

Page 67: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Proteine G cu receptorii și efectorii corespunzători:1.Gs – receptorii pt. amine beta-

adrenomimetice,serotonină,histamină și foarte mulți hormoni;este stimulată AC și crește AMPc;

2.Gi1,Gi2,Gi3 - receptorii pt. amine alfa2 – adrenomimetice,Ach (M),serotonină și opioide; inhibă AC și scade AMPc;se deschid canale K+ de la nivelul inimii,cu scăderea frecvenței cardiace;

3.Gq – receptorii pt. Ach (M),serotonină (5-HT1c),bombesină etc.;efectorul este fosfolipaza C (PLC),care va conduce la desfacerea PINZ în IP3 (inozitoltrifosfat) și DAG (diacilglicerol);consecutiv ,va crește Ca2+ citoplasmatic.

- Receptorii cuplați cu proteinele G aparțin familiei receptorilor în serpentină;

- Sunt denumiți astfel întrucât lanțul polipeptidic traversează

Page 68: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

membrana celulară ca un șarpe,de 7 ori (7 TM);- Receptorii pentru amine adrenergice,serotonină,foarte

mulți hormoni,substanțe odorante și receptorii vizuali aparțin acestei familii;

- Mesageri de ordinul II:1.Adenozin-monofosfatul ciclic (AMPc)AMPc mediază câteva efecte: degradarea glucozei (în ficat) și

a trigliceridelor (în țesutul adipos) – efecte ale catecolaminelor (A,NA);reținerea apei de către rinichi – efect al ADH = vasopresina;asigură homeostazia calciului – reglată de parathormon;creșterea frecvenței cardiace și a forței de contracție a inimii – efecte beta-adrenergice ale catecolaminelor;reglează producția de corticosteroizi și hormoni sexuali – acțiuni ale

Page 69: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

corticotrofinei și ale FSH;relaxarea musculaturii netede etc.;- Majoritatea acțiunilor AMPc sunt consecința stimulării unor

protein-kinaze,care determină fosforilarea unor substrate;- Metabolizarea AMPc are loc sub acțiunea unor fosfodiesteraze

(PDE),care transformă AMPc în 5-AMP;- Unele metilxantine,precum cafeina și teofilina,acționează prin

inhibiția competitivă a metabolizării AMPc (inhibă PDE);2.Calciul și fosfatidilinozitolul (PINZ)- Liganzii (hormoni,NT,factori de creștere) se leagă de

receptorii cuplați cu proteinele G (GCPR) sau alți receptori (pentru tirozin-kinază) și determină activarea unei enzime membranare – fosfolipaza C (PLC);

- PLC determină clivarea unui component membranar, fosfatidilinozitol-4,5-difosfat (PIP2) în 2 mesageri secunzi:

Page 70: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

diacilglicerolul (DAG) și inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3);

- DAC este limitat la membrană și activează protein-kinaza C;

- IP3 este hidrosolubil,difuzează în citoplasmă și eliberează Ca2+ din depozite;

- Calciul eliberat se leagă de calmodulină,iar aceasta reglează alte protein-kinaze (dependente de Ca2+);

- Calea PINZ este mult mai complexă decât cea a AMPc;3.Guanozin-monofosfatul ciclic (GMPc)- GMPc este mesager secund doar pentru câteva tipuri

celulare în comparatie cu AMPc;- La nivelul mucoasei intestinale și a musculaturii netede

vasculare semnalizarea mediată de GMPc este în strânsă legătură și cu AMPc;

Page 71: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- Ligandul determină stimularea GC;GC stimulează sinteza GMPc din GTP;

- Creșterea GMPc în mn vasculară produce relaxare prin intermediul unor protein-kinaze,care determină defosforilarea miozinei;

- Ach și histamina produc vasodilatație mediată de oxidului nitric (NO); acesta este sintetizat la nivelul celulelor endoteliale și activează GC;NO sau EDRF=endothelium-derived relaxing factor;

Cinetica reacției ligand-receptorLigandul = o substanță care interacționează cu receptorii

farmacologici;Liganzi endogeni = hormoni,polipeptide,NT etc.și liganzi

exogeni = xenobioticele;

Page 72: farmacologia generala
Page 73: farmacologia generala

FARMACOLOGIE GENERALĂ

- Cinetica reacției ligand-receptor este asemănătoare reacției enzimă-substrat;- Ligandul (M) se combină cu receptorul printr-o reacție simplă,reversibilă:- M + R MR răspuns (efect) ; această reacție se desfășoară sub acțiunea

a 2 constante: k1 = constanta de asociere și k2 = constanta de disociere;

- Cinetica M-R se caracterizează prin 2 mărimi: afinitatea și activitatea intrinsecă (AI);

- 1.Afinitatea.Fiecare M are o anumită afinitate pentru receptor;cu cât afinitatea este mai mare cu atât răspunsul sau efectul va fi mai mare;termenul de afinitate este folosit doar în cazul experimentelor in vitro,pe preparate izolate;în cazul organismului în totalitate afinitatea este înlocuită cu termenul de potență;potența este cu atât mai mare cu cât doza de M necesară unui efect este mai mică.Afinitatea poate fi dedusă și calculată și din graficul curbei doză-răspuns;conform acesteia,afinitatea = log.conc. molare care produce ½ sau 50% din efectul maxim.

- 2.Activitatea intrinsecă(AI).Se definește ca fiind conc.molară dintr-un M

Page 74: farmacologia generala

FARMACOLOGIE GENERALĂ

care produce un răspuns (efect) maxim în comparatie cu alt M = standard;

- Două M pot avea AI diferită,chiar dacă au aceeași afinitate;- Pe preparate izolate AI se numește eficacitate/eficiență;- În practica medicală AI se numește intensitate sau efect maxim;- AI are valori cuprinse între 0 și 1; AI = Ea/Es;Clasificarea liganzilorLiganzii se clasifică în 5 clase:1.Liganzi agoniști.Prin interacțiunea cu R determină o activare a

acestuia.Liganzii agoniști au afinitate pentru R și au AI. Ach acționează agonist pe R muscarinici și nicotinici.Adrenalina acționează agonist pe R adrenergici (1, 2, 1, 2 și 3). Salbutamolul este agonist al R 2-adrenergici.

2.Liganzii antagoniști.Prin cuplare cu R împiedică accesul agoniștilor.Nu produc o activare ci o blocare a R.Nu rezultă nici un răspuns al R.

Page 75: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Antagoniștii au afinitate dar nu au AI. Atropina = antagonist al R muscarinici.Propranololul = antagonist al R - adrenergici;

3.Liganzi agoniști parțiali. Au afinitate pentru R.AI este prezentă dar mult mai slabă decât în cazul agoniștilor puri.-blocantele în doze mici,la cei cu tonus simpatic scăzut,acționează agonist;în doze mari au acțiune antagonistă;

4.Liganzi agoniști inverși.Diazepamul este o BZD cu acțiune anxiolitică. Efectul apare datorită unei acțiuni agoniste pe R GABAA .Unele beta-carboline ,prin acțiune pe aceeiași receptori,determină efecte contrarii,neliniște etc;

5.Liganzi agoniști-antagoniști.Morfina este un analgezic opioid cu acțiune agonistă pe R , și .Pentazocina acționează agonist- și antagonist-.

Interacțiunea L (M)-R.Tendința unui M de a se lega (cupla) de un R este condiționată de afinitate iar capacitatea de a activa un R este dată de

Page 76: farmacologia generala

FARMACOLOGIE GENERALĂ

eficacitate.Receptorii farmacologici nu sunt formațiuni fixe.Numărul lor este

condiționat de prezența/absența unui agonist/antagonist în biofază = spațiul în care se află R;

Dacă ligandul se găsește în concentrații crescute timp îndelungat la nivelul biofazei numărul R va scădea și implicit răspunsul biologic (efectul).Procesul se numește desensibilizare ,hiporeglare sau down-regulation.

Scăderea numărului de R 2-adrenergici la nivelul bronhiilor pacienților cu astm bronșic tratați timp îndelungat cu 2-adrenomimetice (salbutamol,fenoterol,terbutalină etc.);

Dacă scade concentrația de ligand în biofază va crește numărul de R.Fenomenul se numește hipereglare sau up-regulation.

Creșterea numărului de R beta-adrenergici la întreruperea bruscă a beta-blocantelor la pacienții cu angina pectorala.

Page 77: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

DOZA.DEFINIȚIA DOZEI.TIPURI DE DOZĂ.RELAȚII DOZĂ-RĂSPUNS

Definiție: Doza (D) este cantitatea de M care produce un anumit efect sau răspuns la om sau animal.Efectul poate fi terapeutic (benefic) sau nedorit;

- De regulă toate M în D mai mari decât cele terapeutice produc efecte nedorite;

- Există o D care nu produce un efect vizibil (D subliminală);- Dozele se împart în:1.Doza terapeutică- Este D care produce un efect terapeutic favorabil;- D terapeutică poartă denumirea de D eficace (eficientă) – în cazul

experimentelor pe animale;- Există 3 dimensiuni ale D terapeutice: minime,medii și maxime;

Page 78: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

a).D terapeutică minimă = D care produce un efect terapeutic la cca 25 % din animale sau bolnavi (DE 25);

b).D terapeutică medie = D care produce un efect terapeutic la 50 % din animale sau bolnavi (DE 50);* în practica medicală se folosește DE 50;

c).D terapeutică maximă = D sau cantitatea maximă de M care poate fi administrată fără să producă efecte toxice;se mai numește D tolerată (DE 100);

2.Doza toxică - Este întotdeauna mai mare decât D terapeutică; - În practica medicală D toxice se măsoară prin observarea efectelor toxice; - În practica experimentală D toxice se apreciază prin măsurarea letalității; 3.Doza letală- Este D care produce moartea animalului de experiență;- În practica medicală acest tip de D nu apare decât în cazul unor grave

greșeli

Page 79: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

terapeutice;- Este o D care se folosește frecvent în farmacologia experimentală;- Letalitatea este expresia cea mai clară a toxicității unui M;- D letală are și ea 3 dimensiuni: minimă (DL 25),medie (DL 50) și

maximă (DL 100);de regulă se folosește DL 50 = D letală la care mor 50 % din animalele de experiență;

Aceste tipuri de doze ne ajută să aflăm în ce măsură creșterea D terapeutice determină apariția efectelor toxice;există 2 mărimi care analizează relația dintre D terapeutice și cele toxice:

1.Zona maneabilă (marginea de siguranță)ZM = Dt maximă – Dt minimăCu cât ZM este mai mare cu atât toxicitatea uni M este mai redusă;2.Indicele terapeutic (IT)La om : IT = Dtox.50 /DE 50 ;

Page 80: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

La animal: IT = DL 50/DE 50;Pentru majoritatea M IT are valori peste 10; cu cât acest IT este mai

mare cu atât toxicitatea M este mai redusă;există unele M foarte active precum cardiotonicele cu IT = 2-3 foarte mic;

Alte tipuri de doze1.Doza de atac (Da) = D care se administrează la începutul

tratamentului,în cazurile M la care efectul se instalează mai lent;Da folosite la începutul tratamentului insuficienței cardiace;

2.D de întreținere (Dî) = o D mai mică decât Da;are rolul de a menține o concentrație eficace constantă de M în sânge;

3.Doza totală = D care se administrează pe toată durata unui tratament;se folosește în cazul citostaticelor;

4.Doza/zi = doza care se administrează în decursul a 24 de ore;5.Doza/Doză = doza care se administrează o singură dată;

Page 81: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Exprimarea dozelorD se exprimă în grame (g) și în submultipli ai gramului (mg și mcg

sau g );- Sulfatul de magneziu (10-30 g); atropina fiole de 1

mg;diazepam fiole de 10 mg;fenobarbital comprimate de 15 mg și de 100 mg; digoxina se exprimă în g (1 comprimat are 250 g sau 0,250 mg);vitamina B12 se găsește sub formă de fiole de 50 și de 1000 g; 1 g este exprimat prin 1 (vitamina B12 de 1000 )

- Alte exprimări ale D sunt în UI = unități internaționale; heparina conține 5000 UI/ml și 25000 UI/flacon (5 ml);insulina conține 40 UI/ml și 400 UI/flacon (10 ml);există și insuline care conțin 100 UI/ml; penicilinele G sodică și potasică conțin 400 000 UI,1 000 000 UI și 5 000 000 UI/flacon;

- În medicina experimentală se folosesc și exprimări în moli,moli și moli.

Page 82: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Calcularea dozelor la copii1.Formula lui YoungDc = (A / A + 12) x Da2.Formula lui Velluda20 ani 1/1 Da15 ani ¾ Da10 ani ½ Da5 ani ¼ Da4 ani 1/6 Da3 ani 1/8 Da2 ani 1/10 Da1 an 1/12 Da .La copii dozele se stabilesc prin raportare la greutate sau suprafată .

Page 83: farmacologia generala

RELAȚII DOZA-RASPUNSPentru a înțelege interacțiunea M-R este nevoie

de o cuantificare a relației dintre M și efectul acestuia;

Întrucât mărimea (gradul) efectului unui M este funcție de cantitatea administrată vom exprima această relație prin noțiunea de curbă doză-răspuns.

De obicei răspunsul la M este gradat – răspunsul crește continuu (pînă la o capacitate maximă

Page 84: farmacologia generala

a sistemului respectiv) după D crescute progresiv.

Curbele doză – răspuns conduc la niște principii care sunt aceleași la animal sau la om.

Totuși,obținerea de informații din curbele doză – răspuns la om este dificilă și comportă anumite riscuri/pericole.De aceea este indicat a se folosi informații care provin din aceste curbe doză – răspuns obținute pe animale.

1.Răspunsul cuantic

Page 85: farmacologia generala

Este vorba de o curbă doză – răspuns cuantică;

Se mai numește și legea totul sau nimic;Aceste tip de relație este util pentru studiul

noilor M anticonvulsivante (eficacitatea acestora în controlul convulsiilor epileptice la om).Aceste medicamente sunt evaluate inițial prin testarea eficacității asupra convulsiilor induse experimental.

Fenobarbitalul(anticonvulsivant)se comportă astfel;

Page 86: farmacologia generala
Page 87: farmacologia generala

Din curba doză – răspuns cuantică se poate aprecia frecvența cu care fiecare D produce efectul/răspunsul dorit intr-o populație.

De asemenea este utilă în aprecierea sensibilității la fenobarbital a întregii populații.Aceasta derivă din calculul DE50 (D eficace 50%,D care asigură protecția față de convulsii la 50% din animale).

DE50 poate fi obținută din curba doză – răspuns (linia întreruptă).DE50 pentru fenobarbital

Page 88: farmacologia generala

în această populație este de circa 4 mg/kg.O altă caracteristică importantă a acțiunii

medicamentului (fenobarbital) este efectul toxic – cel mai grav fiind moartea animalelor.

Din a doua curbă se poate calcula DL50 (D care produce moartea la 50% din animale(40 mg/kg).Din comparația celor două tipuri de doze putem aprecia siguranța medicamentului.

Raportul DL50/DE50 = indicele (indexul) terapeutic

Page 89: farmacologia generala

sau marginea de siguranță.IT pentru fenobarbital(ca

anticonvulsivant)este de 10 (40:4).Ca regulă generală medicamentele trebuie

să aibă un IT mare,peste 10.Totuși unele medicamente (glucozizii

cardiotonici/digitalicele – digoxina) deși au IT foarte mic (IT=2) se folosesc în continuare în tratamentul ICC.

Page 90: farmacologia generala

2.Răspunsul gradatAcest tip de răspuns se întîlnește mult mai

frecvent.Dacă administrăm doze crescute (la un singur

animal/individ) vom obține răspunsuri crescute.Se obține astfel o curbă doză – răspuns pentru un singur animal.

Exemplu – efectul L-noradrenalinei asupra frecvenței cardiace la cobai.Rezulatele obținute pe cinci animale diferite sunt exprimate grafic (a-e).

Page 91: farmacologia generala
Page 92: farmacologia generala

La animalul a se observă o creștere ușoară a FC la o doză de 0,001 mcg/kg.Dacă se cresc dozele pînă la 1 mcg/kg se obține un maximum al FC de 80/min.

La cealaltă extremă,la animalul e,la doze sub 0,3 mcg/kg nu se obsservă nici un efect iar efectul maxim apare numai la doze de circa 100 mcg/kg.

In acest tip de relație doză – răspuns (pe un singur animal) nu putem afla prea multe despre gradul de variabilitate a răspunsului într-o populație

Page 93: farmacologia generala

(de animale).Variabilitatea este reflectată îndeosebi de această familie de curbe (a-e) doză – răspuns.

DE50 în acest tip de curbă este doza care produce 50% din efectul maxim la un singur animal.

La cobaiul e răspunsul maxim este 80/min (FC).50% din acest răspuns este 40/min.Doza care produce acest efect (40/min) la cobaiul

e este de 3 mcg/kg.Sensibilitatea medie a tuturor animalelor poate fi

Page 94: farmacologia generala

evaluată prin calcularea mediei DE50 din cele 5 curbe doză – răspuns.

Dozele din cele două figuri sunt reprezentate în realitate prin logaritmul lor (logD).

Potența și acitivitatea intrinsecă.Potența este o altă caracteristică a

medicamentelor care poate fi obținută din comparația valorilor DE50.

Page 95: farmacologia generala
Page 96: farmacologia generala

În imaginea anterioară sunt prezentate 3 curbe doză – răspuns pentru 3 medicamente (a,b,c) ipotetice care cresc FC.

Medicamentele a și b produc un același răspuns (cresc FC la circa 80/min).De fapt curba doză – răspuns pentru medicamentul a este situată mai la stînga față de cea a medicamentului b.

Acest fapt arată că a este mai potent decît b deoarece doza în cazul a este mai mică decît în cazul b.

Page 97: farmacologia generala

Potența diferită pentru cele două medicamente a și b este dată de raportul DE50 b/DE50 a,adică 3/0,3 = 10.

Astfel medicamentul a este de 10 ori mai potent decît medicamentul b.

Medicamentul c are un efect maxim mai redus decît celelalte două (a și b).Medicamentul c are astfel o activitate intrinsecă mai redusă decît celalte două.

Page 98: farmacologia generala

Medicamentele a și b sunt agoniste depline și au AI =1.Medicamentul c este denumit agonist parțial și are o AI de 0,5 deoarece efectul său maxim este jumătate din efectul maxim al medicamentelor a și b.

Potența medicamentului c este însă aceeași cu a medicamentului b deoarece ambele medicamente au aceeași DE50 (3 mcg/kg).DE50 este acea doză care produce ½ din efectul maxim al unui medicament.

Page 99: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Relațiile dintre medicamente1.Relații de indiferențăÎnseamnă că în cazul co-administrării a două M nu există nici o

influență a unuia asupra celuilalt (farmacocinetică,dinamie etc);în realitate rareori se întâmplă acest tip de relații;

2.Relații de sinergismÎnseamnă creșterea efectului unui M de către un alt M.Există

sinergism de adiție (sumație) și sinergism de potențare.Sinergismul de adiție : Ef = (E1 + E2) (suma celor două efecte).De

exemplu morfina (analgezic opioid) administrată împreună cu petidina (tot analgezic opioid) dă naștere la un sinergism de adiție.

Sinergismul de potențare : Ef (E1 + E2).De exemplu potențarea efectului neuroleptic al clorpromazinei de către diazepam (un anxiolitic).

Page 100: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

3.Relații de antagonism- Antagonism = blocarea/inhibarea efectului unui M de către alt M;- Antagonismul este de trei tipuri: chimic,biologic și fiziologic;3.1.Antagonismul chimic- Se mai numește și antidotism;- Exemple: bicarbonatul de sodiu antagonizează acidul clorhidric din

stomac;chelatorii = substanțe care fixează ireversibil alți compuși (deferoxamina fixează fierul în exces);

3.2.Antagonismul biologic- Se realizează la nivelul receptorilor farmacologici;- Este de două tipuri: competitiv și necompetitiv;- a).Antagonismul competitiv – antagoniștii ocupă prin competiție

receptorii,împiedică astfel accesul agoniștilor;atropina = antagonist al receptorilor M ai Ach;fentolamina = antagonist al receptorilor

Page 101: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

1 și 2 – adrenergici ;propranololul = antagonist al receptorilor (1,2 și 3) - adrenergici (este un - adrenolitic neselectiv)/ împiedică efectele stimulării beta-adrenergice;

- Antagonismul competitiv poate fi reversibil sau ireversibil;- Atropina (antagonist al receptorilor M ai Ach) poate fi îndepărtată de

pe acești receptori dacă administrăm Ach în exces – antagonism reversibil;

- Fenoxibenzamina ( - adrenolitic neselectiv) este un antagonist ireversibil al receptorilor - adrenergici (1 și 2);efectul este de lungă durată,dispare numai după ce se resintetizează noi molecule de receptor;

- b).Antagonismul necompetitiv- Se realizează prin modificări alosterice sau conformaționale ale R;- Papaverina (spasmolitic) scade/abolește contracția mn produsă de

Ach sau de histamină;3.3 Antagonismul fiziologic

Page 102: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Histamina determină PA prin acțiune pe receptorii H1;adrenalina antagonizează acest efect și determină PA prin acțiune pe alți receptori (1 – adrenergici).

Relația structură – activitate farmacodinamică1.M cu structură chimică foarte diferită și au efecte similare; C2H5 – O –

C2H5 (eterul etilic) și N2O (protoxidul de azot);ambele sunt AG (produc narcoză);

2.M cu structură chimică foarte asemănătoare dar efecte diferite; hormonii corticosteroizi pot avea efecte glucocorticoide – antiinflamatoare, imunosupresive etc.) sau mineralocorticoide (reținerea apei în organism);

3.M cu structură chimică similară dar diferită totuși prin prezența unui radical;de exemplu adrenalina și noradrenalina;ambele au nucleu comun dar catena laterală prezintă o grupare CH3 – (în cazul adrenalinei);efectele sunt asemănătoare dar nu absolut identice;

4.Seriile omoloage.Izomerii L și D posedă activitate farmacodinamică diferită;noradrenalina (L) naturală este de 100 de ori mai puternică decât

Page 103: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

cea sintetică (D);FARMACOTOXICOLOGIE GENERALĂ

Studiază efectele nedorite,secundare sau adverse ale medicamentelor.Aceste efecte se pot clasifica în 4 clase principale: efecte adverse toxice,efecte adverse alergice,reacții de idiosincrazie (farmacogenetice) și reacții de rezistență.

1.Efecte adverse toxice- De regulă apar la creșterea dozelor de M;aceste efecte toxice

reproduc la o scară mult mai mare efectele farmacodinamice normale ale M;

- La persoanele cu hiperreactivitate (condiționată genetic sau de alte situații),chiar și dozele terapeutice pot produce efecte toxice;digoxina poate produce o toxicitate crescută în condiții de hipopotasemie (chiar dacă doza este potrivită);

- Citostaticele produc efecte adverse toxice (digestive,hematologice) chiar și la doze normale,terapeutice;

Page 104: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- Antibioticele aminoglicozide produc nefrotoxicitae și ototoxicitate;- Hemoragiile consecutive supradozării heparinei sau a

acenocumarolului sunt tot o expresie a toxicității;paracetamolul produce hepatotoxicitate;

2.Efecte adverse alergice- Efectele alergice apar independent de doză și nu sunt condiționate de

efectul farmacodinamic;- Sunt efecte adverse care apar extrem de frecvent;teoretic,efectele

alergice ar trebui să apară în legătură cu o structură proteică;- Există puține M cu structură proteică și totuși frecvența acestora este

una foarte mare;M (haptenă sau Ag incomplet) prin legarea de fragmente proteice ale organismului devine Ag complet care stimulează apariția Ac (Ig E = reagine).În cazul readministrării M se declanșează reacțiile alergice;

- Reacțiile alergice constau în erupții cutanate,bronhospasm și chiar astm bronșic (aspirină),agranulocitoză (aminofenazonă),nefrită,vasculită etc.

Page 105: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

I.Reacțiile alergice de tip I (imediate,anafilactice)- Sunt reacții mediate de Ig E cunoscute ca alergii simple;- În urma conflictului Ag-Ac de produce degranularea mastocitelor cu

eliberarea unor mediatori ai anafilaxiei precum histamina (autacoid/hormon local),leucotriene,SRSA (slow reacting substance of anaphylaxis) = cistein-leucotriene;

- Manifestările constau în erupții cutanate,urticarie,bronhospasm,edem alergic și șocul anafilactic (manifestarea cea mai gravă);

- Anafilaxia sau șocul anafilactic este o formă extremă de manifestare a hipersensibilității imediate.Mediatorii eliberați din bazofile/mastocite produc bronhoconstricție,edem tisular masiv și colaps cardiovascular.Este o stare clinică cu risc vital.Exemple:penicilinele,heparinele,substanțele radiologice de contrast,dextranii,streptokinaza etc.

Page 106: farmacologia generala
Page 107: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

II.Reacțiile alergice de tip II (citotoxice)- Sunt reacții îndreptate împotriva unor celule ale organismului;- În urma administrării M se produce un conflict Ag-Ac (Ig G,Ig M)

care conduce la distrugerea unor populații celulare;- Agranulocitoza produsă de aminofenazonă,anemia hemolitică după

vitamină K sintetică,purpura trombocitopenică produsă de heparină,chinină;

- Unele boli autoimune precum tiroidita autoimună Hashimoto;III.Reacțiile de tip III (prin complexe imune)- Hipersensibilitatea de tip III se produce când Ac reacționează cu

un Ag solubil;- Complexul Ag-Ac activează complementul sau se poate atașa de

mastocite pentru a elibera mediatorii;- Mastocitele sunt stimulate și de C3a;- Boala serului,glomerulonefrita;

Page 108: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- Lupusul eritematos diseminat recunoaște participarea acestui tip de reacție alergică;

IV.Reacțiile alergige de tip IV- Produc anafilaxia tisulară și sunt reacții tardive sau întârziate;- Prototipul acestui tip de reacție este reacția la tuberculină (idr) = o

reacție inflamatorie locală la proteinele din culturi de bacil tuberculos la un pacient care a fost sensibilizat anterior,fie printr-o infecție ,fie printr-o imunizare;

- Participă LT sensibiliazate care eliberează diverse citokine și limfokine;acest tip de reacții stă la baza unor boli autoimune;

- Reacția de respingere a grefei,dermatitele de contact recunsc acest tip de reacție alergică;

Reacții anafilactoide.Eliberarea de mediatori se produce fără participarea unui conflict Ag-Ac.Exemple: morfina,dextranii,atropina, hidrolizatele proteice,sărurile biliare;

Page 109: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

Anafilatoxinele- Sunt fragmentele C5a,C4a și C3a produse în timpul activării

complementului;- Anafilatoxinele se leagă de receptori specifici de pe suprafața celulară

și favorizează inflamația prin stimularea chemotactică a neutrofilelor și activarea mastocitelor;

3.Reacții de idiosincraziea).Reacții inaparente- Se referă la acele reacții care apar la prima administrare a unui M;- De obicei reacțiile alergice apar la a doua sau a treia administrare a

unui M ;- Reacții idiosincrazice inaparente se notează în cazul

penicilinei;explicația ar fi o alergizare prealabilă la mucegaiul din care se obține penicilina;

b).Reacții farmacogenetice- Unii autori le consideră numai pe acestea reacții de idiosincrazie;

Page 110: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

- Se datorează unor modificări genetice și apar doar la anumite persoane;

- Apneea prelungită la succinilcolină (suxametoniu);- Anemia hemolitică la primachină la cei cu deficit de G6-P-DH;4.Reacții de rezistență (toleranță)- Scăderea efectului la administrarea repetată a unui M.- Toleranța acută (tahifilaxie) se referă la diminuarea rapidă,acută a

efectului unui M la administrări repetate.Exemplu:efedrina = un adrenomimetic care favorizează eliberarea de catecolamine din depozite și astfel PA.După câteva administrări PA va ca urmare a epuizării depozitelor de catecolamine;

- Alte M care produc tahifilaxie sunt amfetamina și tiramina (prin mecanisme similare efedrinei),serotonina etc..Tahifilaxia nu are o importanță clinică deosebită;

- Toleranța cronică = înseamnă tot o a efectelor unor M;este de două feluri:

Page 111: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

1.Toleranță metabolică- De exemplu,fenobarbitalul în administrări repetate la șobolani conduce

la o a efectului hipnotic,proces atribuit inducției enzimatice;2.Toleranța receptorială- Este un fenomen care are loc la nivelul receptorilor farmacologici;- Toleranța mai poate fi definită și ca nevoia de a crește dozele pentru a

obține efectul inițial;- Morfina în administrări repetate conduce la diminuarea efectului

analgezic.Pentru a obține efectul inițial deseori este nevoie să mărim dozele;

- Toleranța poate conduce la fenomenul de dependență (addicție);- Dependența psihică = acea stare în care individul manifestă un

impuls nestăpânit pentru procurarea M sau a drogului de care este dependent.Deseori,pentru a-și atinge scopul săvârșește acte ilegale;

- Dependența fizică = o stare gravă de dependență,incompatibilă cu o viață

Page 112: farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALĂ

normală în lipsa unui medicament /drog.Dacă se întrerupe administrarea drogului/medicamentului respectiv pacientul prezintă o stare gravă = sindromul de abstinență.

- Sindromul de abstinență poate îmbrăca aspecte și simptome multiple dar este întotdeauna contrar simptomelor provocate de drog;

- Morfina produce o stare de euforie caracterizată printr-o plăcere introvertită.Sindromul de abstinență de tip morfinic (opioid) se manifestă prin neliniște,agitație,transpirații,lăcrimare,grețuri etc.;

- În cazul cocainei și a amfetaminei euforia și plăcerea este una extrovertită iar sindromul de abstinență se manifestă prin adinamie,somnolență continuă,apatie,scăderea performanțelor intelectuale și fizice etc.