cursul nr. 25 subiectele nr. 29, 31. glucocorticoizii şi ... de medicina... · insulina,...

Farmacologie clinică – rezidențiat Coordonator: Prof. Dr. Cătălina Elena Lupușoru

Lector: Șef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

1

Cursul nr. 25 Subiectele nr. 29, 31. Glucocorticoizii şi mineralcorticoizii. Insulina,

antidiabeticele orale, glucagonul.

Glucocorticoizii şi mineralcorticoizii.

� În corticosuprarenală (CSR) sunt sintetizaţi: � hormoni mineralocorticoizi (hMC) � în zona glomerulară; � hormoni glucocorticoizi (hGC) � în zona fasciculată; � hormoni sexuali � în zona reticulată.

� Mecanism de acţiune a hormonilor glucocorticoizi: hormonii liberi patrund în citosol � se cuplează la receptorii citosolici din celulele ţintă (aceşti receptori sunt legaţi de un tip de proteine, numite heat shock proteins sau Hsp, care împiedică complexarea receptorilor cu situsurile nucleare) � produc modificări conformaţionale ale receptorului, cu degajare de energie, care desprind receptorii de pe proteinele Hsp (mai importante sunt Hsp90) � complexul formează homodimeri care pătrund activ în nucleu, unde se leagă de situsurile receptorilor pentru GCS ale genei ţintă (GRE) sau la alte situsuri receptoare � transcripţia unor gene specifice � sinteze de proteine cu rol de mediator.

A. Hormonii glucocorticoizi

� Clasificare: � Glucocorticoizi naturali:

• Cortizon; • Hidrocortizon.

� Glucocorticoizi de sinteză: • cu durată scurtă / medie de acţiune: Hidrocortizon (acetat sau

hemisuccinat), Prednison, Prednisolon, Metilprednisolone, Meprednison;

• cu durată medie de acţiune: Triamcinolon, Parametazon, Fluprednisolon;

• cu durată lungă de acţiune: Betametazon, Dexametazon. � Administrare: p.o., spray, parenteral, soluţii topice, unguent.

Inhibitori ai sintezei de glucocorticoizi: � Metyrapone � Aminoglutetimida � Ketoconazol � Mitotan � Amphenone B � Trilostane

Antagonişti ai receptorilor pentru glucocorticoizi: � Mifepristone



2

B. Hormonii mineralocorticoizi

� Hormonii mineralocorticoizi: aldosteron, deoxicorticosteron (DOC). � În terapie se folosesc derivați de sinteză:

� Deoxicorticosteron acetat (DOCA); � Fludrocortison.

Antagonişti de aldosteron Clasificare: � antagonişti competitivi ai receptorilor pentru aldosteron (blochează Na+/K+-

ATP-aza din membrana celulelor ţintă): •Neselectivi: Spironolactona, Prorenona, Drospirenone; •Selectivi: Eplerenone;

� antagonişti fiziologici (acţionează direct asupra transportului de Na+ în tubii renali): Amilorid, Triamteren.

Insulina, antidiabeticele orale, glucagonul.

� Hormonii pancreatici: � Insulina – secretată de celulele beta pancreatice; � Glucagon – secretat de celulele alfa pancreatice; � Polipeptid amiloid insular (IAPP) – secretat de celulele beta pancreatice; � Somatostatin – secretat de celulele delta pancreatice; � Hormon polipeptidic – secretat de celulele pancreatice sau hepatice.

Insulina

� Eliberarea este stimulată de: � glucoză plasmatică sau alte zaharuri; � glucagon; � aminoacizi (leucina, arginina); � acizi graşi liberi; � hormoni ai tractului gastro-intestinal: gastrină, secretină, colecistokinină,

polipeptid gastric inhibitor (GIP) şi enteroglucagon; � agonişti beta2-adrenergici, � Sulfoniluree; � stimularea ariilor ventrolaterale ale SNC.

� Eliberarea este inhibată de: � Somatostatin; � Diazoxid, Minoxidil; � Fenitoin şi alte hidantoine; � Vinblastine; � Colchicină; � agonişti ai receptorilor alfa2 adrenergici presinaptici; � agonişti ai receptorilor alfa1A adrenergici; � stimularea ariilor ventro-mediane ale SNC.



3

� Mecanism de acţiune: Insulina se leagă la un receptor enzimă de pe suprafaţa celulelor sale ţintă (ficat, muşchi scheletic, ţesut adipos). Acest receptor este un complex glicoproteinic alcătuit din două subunităţi alfa şi două subunităţi beta legate prin punţi disulfidice.

� Cuplarea Insulinei cu subunitatea alfa � activarea unei tirozin-kinaze din structura subunităţii beta a receptorului � autofosforilarea porţiunii beta determină creşterea agregării heterodimerilor alfa şi beta şi stabilizarea stării activate a tirozin-kinazei receptorului � ca rezultat al fosforilărilor repetate se activează o proteinkinază care reprezintă mesagerul II al transmiterii semnalului biologic postreceptor.

� Complexul insulină – receptor este apoi internalizat, apoi are loc desfacerea sa, cu metabolizarea insulinei şi reciclarea receptorilor de pe suprafaţa celulei.

� Concentraţiile crescute de insulină în plasmă determină down-reglarea receptorilor.

� Translocarea şi exprimarea transportorilor pentru glucoză la suprafaţa celulei este mediată de influxul de calciu, în timp ce transportul glucozei este realizat prin activarea adenilat-ciclazei.

� Glucocorticosteroizii scad afinitatea Insulinei pentru receptorii săi, în timp ce hormonul de creştere creşte afinitatea insulinei pentru aceşti receptori.

� Există 5 tipuri de transportori ai glucozei: GLUT-1 � GLUT-5. Defectul în GLUT-4 caracterizează DZ tip 2.

� Administrare: � sc, iv, perfuzii în sistem închis, pompe implantabile, pompe externe, aerosoli.

� Specii de insulină: � preparate convenţionale: de bou, de porc, amestec (bou + porc) � preparate umane: insulină umană (tehnici de recombinare ADN, biosinteză în

E. coli), insulină de semisinteză, proinsulină umană (tehnici de recombinare ADN).

Clasificarea preparatelor de insulină

� Insulină cu acţiune ultrarapidă: � Insulină lispro; � Insulină aspart; � Insulină glulisine;

� Insulină cu acţiune rapidă: Insulină Regular; � Insulină cu acţiune intermediară:

� Insulină lentă; � Insulină neutral protamin Hagedorn (Insulină NPH sau Isophane Insulin);

� Insulină cu acţiune lungă: � Insulină glargine; � Insulină determir.

� Combinaţii de insulină: � 70% Insulină NPH + 30% Insulină Regular; � 75% Insulină NPL (Insulină neutral protamin lispro) + 25% Insulină lispro.



4

Particularităţi de farmacocinetică ale preparatelor de insulină

instalarea efectului în

efect maxim în

durată de acţiune

administrare

Insulină cu acţiune ultrarapidă 5-15 minute

1 oră 3-5 ore s.c./i.v.

Insulină cu acţiune rapidă 30 minute 2-3 ore 5-8 ore s.c./i.v.

Insulină cu acţiune intermediară 2-4 ore 6-10 ore 10-16 ore s.c.

Insulină cu acţiune lungă 1-1,5 ore se menţine în platou

24 ore s.c.

� Indicaţii:

� diabet zaharat de tip 1 (grup de pacienţi insulino-dependenţi, a căror supravieţuire depinde de administrarea de insulină exogenă);

� diabet zaharat de tip 2, care nu răspunde la antidiabetice orale din cauza influienţei stresului, infecţiilor, intervenţiilor chirurgicale, sarcinii.

� Efecte adverse: � hipoglicemii; � reacţii imunologice de tip I (urticarie, şoc anafilactic); � rezistenţa la insulină (anticorpi antiinsulinici de tip IgG); � lipodistrofie la locul injectării; � efect Somogyi (hiperglicemii nocturne); � fenomen Dawn (hiperglicemie matinală precoce).

Glucagon � Efecte biologice:

� hiperglicemie, creşte gluconeogeneza şi cetogeneza; � efect inotrop şi cronotrop pozitiv; � relaxarea musculaturii netede intestinale.

� Indicaţii: � în stări hipoglicemice severe; � intoxicaţii cu beta-blocante; � şoc cardiogen; � pentru diagnosticul capacităţii funcţionale a celulelor beta pancreatice şi al

capacităţii de relaxare intestinală. � Efecte adverse:

� reacţii imunologice de tip imediat; � disconfort abdominal, greaţă, vărsături.

Polipeptid amiloid insular (IAPP)

� În terapie se folosește Pramlintide.



5

Antidiabeticele orale Clasificare

� Sulfoniluree: � Generaţia I: - Tolbutamida

- Clorpropamida - Tolazamida - Acetohexamida

� Generaţia a II-a: - Gliburid - Glipizid - Gliclazid - Glibenclamid - Glibormerid - Glisopexina - Gliquidona

� Generaţia a III-a: - Glimepirid. � 2. Meglitinide: Repaglinide. � 3. Derivaţi de fenilalanină: Nateglinide. � 4. Biguanide:

� Feniletilbiguanide: Metformin. � Dimetilbiguanide: Fenformin. � Butilbiguanide: Buformin.

� 5. Inhibitoare de alfa-glucozidază: Acarboza, Miglitol, Vogliboza. � 6. Tiazolidindione: Troglitazone, Pioglitazone, Englitazone, Ciglitazone,

Rosiglitazone. � 7. Inhibitori de aldozreductază: Tolrestat. � 8. Agonişti de peptide similare glucagonului (glucagon-like peptide-1) (numite şi

incretinmimetice): Exenatide, Liraglutide. � 9. Inhibitori de dipeptidil-peptidazǎ-4 (DPP-4) (inactivează GIP polipeptidul

insulinotropic glucozo-dependent): Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin, Vildagliptin, Alagliptin.

cursul nr. 25 subiectele nr. 29, 31. glucocorticoizii şi ... de medicina... · insulina,...

Documents