1. forme farmaceutice solide orale - 2 slide

1Forme Farmaceutice Solide Orale:

Comprimate & Capsule

FacultatedeFarmacie,TehnologieFarmaceuticiBiofarmacie,400012ClujNapoca,Romania

TehnologieFarmaceuticIndustrial

STRUCTURA PREZENTRIII. Introducere Comprimate (Ce sunt comprimatele?)II. Formularea comprimatelor

1. Obiective2. Excipieni pt. comprimare 3. Metode de preparare

III. Analiza comprimatelor

IV. Introducere Capsule (Ce sunt capsulele?)V. Capsulele gelatinoase tari

1. Generaliti2. Prepararea capsulelor goale3. Umplerea capsulelor tari

VI. Analiza gelatinoase tari



2I. Introducere - Comprimate



Ce sunt comprimatele?

Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare dinuna sau mai multe substane active

Sunt constituite din una sau mai multe substane active, asociate sau nu cuexcipieni (diluani, liani, dezagregani, ageni de curgere, lubrifiani, colorani,aromatizani)

Se prezint, n general, sub forma unui cilindru ale crui extremiti pot fi planesau convexe i cu margini care pot fi tiate oblic. Pot s prezinte anuri derupere (divizare), o sigl sau alte inscripionri.

Se obin prin comprimarea unui volum constant de substane active, asociatesau nu cu substane auxiliare



3 Clasificarea comprimatelor: comprimate cu cedare imediat comprimate cu cedare modificat (prelungit, susinut) i controlat

Comprimatele cu cedare imediat: comprimate neacoperite comprimate acoperite (filmate si drajeuri)

Comprimatele neacoperite: comprimate de uz intern

orale bucale sublinguale efervescente masticabile

comprimate de uz extern vaginale pentru inhalatii

comprimate de uz parenteral (pentru solutii hipodermice)




Comprimatele acoperite: drajeuri comprimate filmate

comprimatele gastrosolubile comprimatele gastrorezistent (enterosolubile)

Comprimatele cu cedare modificat: comprimate tip matri (monolitice) comprimate de tip rezervor (cu inveli care controleaz cedarea)




4 !! masa care trebuie compactat trebuie s aib capacitatea de coeziune subinfluena unei fore mecanice aplicat pt. o foarte scurt perioad de timp

Compresibilitatea reprezint capacitatea unui material de a-i micora volumul subaciunea unei fore. este o msur indirect pentru a aprecia uurina unei pulberi de a forma

comprimate.

Compactibilitatea reprezint uurina unui material (sub form de pulbere) de a formaun comprimat (un compact) cu o anumit rezisten mecanic.

n cazul n care materialul supus comprimrii nu are suficiente proprieti decompresibilitate i compactibilitate se folosesc excipieni liani (de obicei compuimacromoleculari) care mbuntesc aceste proprieti




II. Formularea comprimatelor



5II. Formularea comprimatelor

Obinerea comprimatelor




Alegerea proprietilor corespunztoare ale:- substanei medicamentoase (fizico-chimice i biofarmaceutice),- excipienilor,- substanelor ajuttoare- si a ambalajelor,

Setarea parametrilor optimi a variabilelor tehnologice,

Prin care s se confere caracteristicile dorite acestui tip de form farmaceutic- identitate i coninut medicamentos pe doza unitar- caliti fizice ale comprimatului (aspect, rezisten mecanic, friabilitate)- stabilitatea fizico-chimic a s.m. incorporate- puritatea microbiologic, chimic i fizic- caliti biofarmaceutice ale comprimatului (cedarea integral a s.m. la locul deabsorbie i cu viteza dorit)asigurarea eficienei terapeutice n condiii de siguran clinic

1. Obiective




2.1. Diluani- se asociaz pt. a putea prepara un comprimat de mrime convenabil- trebuie sa fie excipieni ineri chimic i fiziologic, netoxici i cu proprietibune de compresibilitate i compactibilitate- uneori rolul de diluant se combin i cu o alta proprietate (ex. dezagregant amidonul; liant celuloza microcristalin- cel mai folosit este lactoza

Lactoza - este stabil i nereactiv, (grupri aminice reacia Maillard)- confer duritate ridicata comprimatelor,- exist ntr-o foarte mare varietate de sortimenteAmidonurile au n plus i efect dezagrenat, precum i liant- conin de regul un procent de 11-14% umiditate- tipurile amidon parial hidrolizat se folosesc n special n comprimarea direct

2. Excipieni pt. comprimare




2.1. DiluaniManitolul se folosete la comprimate bucale, comprimate pentru supt saucomprimate de mestecat- are o putere de ndulcire ~ 72% din cea a zaharului- este necalorigen; solubil n ap 1:5,5- cldur de dizolvare este negativa lsnd o senzaie de rcorireSorbitolul izomer optic al manitolului- spre deosebire de acesta este higroscopic

Zaharul se folosesc la comprimare bucale sau per-orale- este uor higroscopic; are proprieti adezive de matri si poansoane- se folosete n special sub forma co-procesat Sugartab (90-93% zaharoz i 7-10% zahar invertit); Di-Pac (97% zaharoza i 3% dextrine modificate)





2.1. DiluaniCeluloza microcristalin cunoscuta sub numele de Avicel- are curgere buna, confer rezisten mecanic suficient,- prezint de asemenea bune proprieti liante i dezagregante- exist mai multe sortimente, cele mai utilizate PH 101(pulbere) la granularei PH 102(granule) la comprimare direct

Unele sruri anorganice: carbonatul de calciu, fosfatul dicalcic, fosfatultricalcic, carbonatul de magneziu, clorura de sodiu



Fosfatul dicalcic dihidratat este uor alcalin- insolubil, curgere si stabilitate bun, dar caracteristici slabe de comprimare- co-procesat Emcompress (fosfat dicalcic 80-95%, amidon, stearat de magneziu,celuloza microcristalin i amidonglicolat de sodiu) pentru a mbunati comprimareai dezagregarea



2.2. Liani (excipienii aglutinani)- se folosesc pentru a mri coeziunea particulelor pulberii n vederea formriigranulelor i pentru a creste coeziunea granulelor n timpul comprimrii- n granularea umeda se folosesc sub forma de soluie apoas sau soluiealcoolic- cei mai utilizai la ora actual:

- derivaii de celuloz (metilceluloza, carboximetilceluloza sodic,hidroxipropilmetilceluloza)

- polivinilpirolidona- gelatin

Se mai pot folosi:- guma arabic n soluii apoase de 10-25%, sau Tragacanta- zaharul ca sirop n concentraie de 50-65%- coca de amidon gelatin





2.3. Dezagregani- au rolul de a nvinge fora de coeziune a materialului conferit prin comprimarei prin prezena excipienilor liani, n scopul eliberrii s.m.- se adaug intragranular 25-50%

intergranular = extragranular 50-75% n ambele faze

- tipuri (funcie de mecanismul prin care acioneaz): a). accentuarea forelor capilare de ncorporare a apei n comprimat:

amidonurile; crospovidona = polivinilpirolidona reticulat Kollidon LCE

b). umflare n contact cu apa superdezagregani (modifica volumul pn la 200-300%) : amidonglicolat de sodiu Primojel; carboximetil amidon Explotab; amidonurile (modific volumul 20-25%) n mic msur datorit vscozitii prea mari pe care o realizeaz: carboximetil -celuloza sodic, metilceluloza, agarul, tragacanta, alginatul de sodiu





2.3. Dezagreganic). eliberare de gaze se folosesc cnd ali dezagregani nu au dat rezultate satisfctoare sau n formularea comprimatelor efervescente sunt amestecurile de acid citric cu bicarbonat de sodiu (sau ali carbonai), utilizarea - atmosfer cu umiditate controlat, sub 20% u.r.d). topire la temperatura corpului

d). aciunea unor enzime: amilaze pentru amidon, celulaze pentru derivaii de celuloz, hemicelulaze pentru gume, proteaze pentru gelatin, utilizarea acestora este redus





2.4. Lubrifiani (ageni antifricionali) micoreaz adeziunea dintre comprimat i matri, respectiv comprimat i poansoane micornd frecarea dintre acestea micoreaz adeziunea ntre granulele care alimenteaz matria n toate cazurile are loc o micorare a forelor de frecare Clasificare:a). Lubrifiani propriu zii micoreaz frecarea suprafeei laterale a comprimatului de matri i favorizeazeliminarea comprimatului; stearatul de magneziu acioneaz printr-o lubrifiere marginal, adeziunea gruprilorpolare ale moleculei de pereii matriei, iar cu lanurile hidrocarbonate spre material ulei mineral (ulei de vaselina) acioneaz prin separarea suprafeelor care vin ncontact ntre care se manifest adeziunea, printr-un film de lubrifiant lichid eficiena lor este determinat de un grad de dispersie avansat al particulelor prelungesc timpul de dezagregare al comprimatelor i timpul de dizolvare al s.m.





2.4. Lubrifiani (ageni antifricionali)b). Antiadereni micoreaz lipirea materialului de comprimat de poansoane i matri talcul - concentraia lui nu va depi 3% sortimentele de talc cu particule mai mari sunt abrazive c). Glisani uureaz curgerea granulatului din plnia de umplere n matri dioxidul de siliciu coloidal (Aerosil) silicoaluminat de sodiu hidratat ( Cab-O-Sil) d). Lubrifiani solubili se folosesc n cazul comprimatelor solubile (ex. comprimatele efervescente) polietilenglicolii (PEG 4000, PEG 6000) se folosesc sub form de pulbere benzoatul de sodiu i esteri ca triacetatul de gliceril au o putere lubrifiant mai redus dect a unor concentraii egale de stearai




10


2.5. Colorani ajut la identificarea produsului medicamentos i la mbunatireaaspectului creeaz numeroase probleme tehnologice legat de distribuia lorneuniform i colorarea neuniform a comprimatelor se pot folosi numai coloranii admii de ANMDM ncorporarea coloranilor solubili n ap se face n lichidul de granulare Exemple:

- sintetici: amarant, eritrozina, tartrazina, albastru briliant, indigotina; - naturali: antocianina; beta caroten; acid carminic; riboflavina - pigmeni: se ncorporeaz solizi, prin dispersare sau adsorbi pe hidroxid de

aluminiu





2.6. Aromatizai se folosesc la prepararea comprimatelor bucale, pentru supt sau masticabile se folosesc uleiuri volatile ca atare sau ca microcapsulate, aromatizani sintetici se evit uleiurile volatile bogate n terpene datorit oxidrii lor uoare se adaug n cantitatea de cca 0,25%. 2.7. Edulcorani- se asociaz la prepara comprimatelor bucale, de mestecat, de supt - edulcorani naturali: zaharul, lactoza, manitolul, sorbitolul - edulcorani sintetici:

- zaharina - putere de ndulcire de 500 ori mai mare dect a zaharului, - ciclamatul de sodiu - putere de ndulcire de 30 ori mai mare dect a zaharului, - aspartamul - putere de ndulcire de 250 ori mai mare dect a zaharului




11


2.8. Umectani se folosesc la prepararea comprimatelor care conin substanemedicamentoase greu solubile n apa i hidrofobe se folosesc tensioactivi pentru aciunea lor umectant laurilsulfatul de sodiu 0,25% , Tween 80 0,1%, etc.





2.9. Excipieni pentru comprimare direct ntrunesc proprieti multiple: diluant-liant-dezagregant sunt excipieni unitari, fie produse co-procesate, alctuite din mai muliexcipieni prelucrai mpreuna spre a ntruni proprietile menionateExemple: celuloza microcristalin (Avicel PH 102); celuloza pulverizat (Elcema) sruri anorganice de calciu: fosfat dicalcic dihidratat (Emcompress, Di-Tab); fosfatdicalcic anhidru (Emcompres anhidru; A-Tab); fosfat tricalcic (Tri-Tab) ; sulfat de calciudihidratat (Compactrol) zahar direct compresibil (Di-Pac; Sugartab) lactoza monohidrat, (Pharmatose); lactoza aglomerat (Pharmatose DCL 15,Tabletose); lactoza spray-dried (Pharmatose DCL 11; Fast-Flo lactose);




12


2.9. Excipieni pentru comprimare direct produse co-procesate:

Ludipress (BASF): 93% lactoz monohidrat + 3,5% polivinilpirolidona + 3,5%crospovidona; Cellactose (Meggle): 75% lactoz monohidrat + 25% celuloz pulverizat Pharmatose DCL 40 (DMV): 95% lactoz anhidr + 5% lactitol





1. Prin comprimare direct2. Dup granulare - umed

- uscatAlegerea metodei depinde de:- doza de s.m.- proprietile de compactibilitate/compresibilitate i curgere ale s.m.- stabilitatea s.m.


3. Metode de preparare

Doz mic < 25mg majoritatea coninutului din comprimat - excipieni dificulti uniformitatea coninutuluiDoz mare > 250mg majoritatea coninutului din comprimat - s.m. dificulti compactibilitate & curgere


13


2.11. Formula general pt. comprimare directS.M. 1 parteDiluant 2 3 priDezagregant

Amidon 10 20%Superdezagregani 2 6%

GlisantDioxid de siliciu coloidal 0.5 1.0%

LubrifiantStearat de magneziu 0.5 1.0%





2.10. Formula general pt. comprimare dup granulareS.M. 1 parteDiluant 0.1 1 priLiant 1 5%Dezagregant: 2/3 intragranular + 1/3 extragranular

Amidon 10 20%Superdezagreganti 2 6%

Lubrifiant: extragranularStearat de magneziu 0.5 1.0%




14

III. Analiza comprimatelor

1. Masa medie i uniformitatea masei2. Uniformitatea coninutului3. Rezistena mecanic

4. Friabilitatea

5. Dezagregare

6. Cedarea in vitro (testul de dizolvare)

7. Dozare & impuriti nrudite chimic



ntrebri ?



15

IV. Capsulele



IV. Capsule

Ce sunt capsulele ?Capsulele sunt forme farmaceutice n care s.m. excipienii sunt ncorporai ntr-

un nveli, dur sau moale, constituit n principal din gelatin n ultimi ani au fost dezvoltate produse similare la care nveliul era constituit din alte

substane (HPMC, amidon, Chitosan) reprezint principala form farmaceutic de alternativ faa de comprimate sunt oficializate n FR X, Ph.Eur., BP, USP

n majoritatea cazurilor se administreaz oral dar sunt i capsule care se administreazpe alte ci (rectal sau vaginal)

Prepararea de capsule este justificat de avantajele biofarmaceutice,economice i de prezentare (aspect), dar i de uurina de administrare.



IV. Capsule

16

Clasificarea capsulelor

n funcie de natura nveliului:

Capsule amilacee (se prepar n farmacie)Capsule gelatinoase tari Capsule gelatinoase moiMicrocapsule



IV. Capsule

Capsule amilacee Puin utilizate n prezentForm: cilindri plai care se nchid prin suprapunere, Mrimi: diferite (00, 0, 1, 2)nveliul: se prepar dintr-un amestec de amidon de gru i porumb, conine glicerol 1% (plastifiant, luciu); grosimea peretelui: 1 mmPreparare: componentele se transform ntr-o past se toarn n tipare se nclzesc la 1000C un timp scurt.Dezavantaje:

- permeabilitate pentru ap i gaze (porozitate) > stabilitatea s.m.! , - n unele cazuri dezagregare i cedare ntrziat > consecine

biofarmaceutice!Control: dup 30 sec n ap > masa moale



IV. Capsule

17

V. Capsule gelatinoase tari- Capsule operculate -



Sunt alctuite din dou pari cilindrice: corpul i capacul (mai mare, se aplicpeste capac)

Pereii capsulei: - diferite mrimi,- transpareni sau opaci- diferite culori- cu/fr sisteme de fixare - caps-lock, snap-fit, etc.

- band adeziv

1. Generaliti



V. Capsule gelatinoase tari

18

1. Generaliti

Mrimea 000 00 0 1 2 3 4 5Volum (ml) 1.37 0.91 0.68 0.5 0.37 0.3 0.21 0.1

Cantitatea de sm+ excipieni (0.8 mg/ml) 1096 728 544 400 296 240 168 104

Capacitatea aproximativ de condiionare funce de mrimea capsulei




Se condiioneaz amestecuri de ingrediente (s.m.+ excipieni) sub forma de:- pulberi

- granule

- pelete

- brichete

- minicomprimate- materii grase topite care se solidific la

temperatura obinuit

1. Generaliti




19

Avantaje:- eliberarea s.m. rapid sau controlat (cnd conin pelete)- uor de formulat- flexibilitate mare la formulare- etape tehnologice reduse (amestecare excipieni - s.m. + umplere)- capsulele gelatinoase tari sigilate asigur o bun protecie fa de oxigen a

substanei medicamentoaseDezavantaje:

- s.m. cu densitate aparent redus creeaz probleme la umplere- productivitatea este mai mic comparativ cu prepararea comprimatelor- n general costurile de producie sunt mai ridicate comparativ cu

comprimatele- condiii speciale pt. pstrarea capsulelor goale perioade lungi de timp- nu asigur protecie fa de umiditate (! substane higroscopice)

1. Generaliti




Obinerea capsulelor gelatinoase tari- proces n dou etape complet separate realizat n echipamente specifice

fiecrei etape de cele mai multe ori de productori diferii

- prima etap prepararea capsulelor goale (a nveliului)

- a doua etap umplerea capsulelor

2. Prepararea capsulelor




20

La nivel mondial sunt un numr redus de productori care produccapsule gelatinoase tari pentru toi productori de medicamente

Ex. Capsugel (SUA, Belgia) PfizerSuisscaps (Romnia)Pharmaphil (Canada)Shionoghi Qualicaps (Canada)

Productorii de medicamente cumpr de la aceti productori capsulegoale pe care le umplu cu substane medicamentoase

2. Prepararea capsulelor goale (nveli)




Materia prim: I. gelatina (cel mai des),sau: HPMC (Vegicaps), amidon (Capill)

II. adjuvaniI. Gelatina:- obinut prin hidroliza colagenului animal- proprieti diferite funcie de: natura colagenului, metoda de extracie, pH, etc.Tipuri de gelatin:

- tip A (piele de porc, hidroliz acid, pHi 9)- tip B (oase i piei de animale, hidroliz bazic , pHi 4.7)

Gelatina din oase - film dur, friabil, opalescent;Gelatina din piele - film clar

La prepararea capsulelor se folosesc amestecuri din ambele tipuri.





21

II. Adjuvani:- plastifiani - glicerina, sorbitol (0.3-1%)- opacifiani - dioxid de Ti- colorani (alimentari) - galben de tartrazin, rou de eritrozin, albastru indigo- conservani- aromatizani

Coninut n ap: - de regul 12-16%- umiditate mai redus devin friabile- umiditate mai ridicat se nmoaie i i pierd forma

Condiii de conservare optime: - temperatur 10-25 C,- umiditate relativ 35-45%

! Nu protejeaz s.m. higroscopice de vaporii de ap din atmosfer





Prepararea are loc n proces continuu (nu pe serii)- pe suport de perechi de cuie de oel (sute de cuie)

Etape de preparare:- nmuiere- rotire pt. repartiia uniform a gelatinei pe cuie- uscare- desprindere- tiere la lungimea dorit- asamblare

Productivitate foarte mare peste 1 mil. de capsule/ zi





22

Etape de preparare:2. Prepararea capsulelor goale (nveli)

nmuiere

uscaretiere

rotire




Etape de preparare: - continuare2. Prepararea capsulelor goale (nveli)

asamblare




23

se realizeaz la volum

materialul de umplere - poate fi:- solid: pulberi, pelete, granule minicomprimate, brichete,- mas topit.

- nu trebuie s provoace deteriorarea nveliului- constituit din s.m. excipieni

Excipieni: DiluaniDezagregaiiLubrifiani (propriu-zii, antiadereni, glisani)Tensioactivi

3. Umplerea capsulelor tari




Diluanii- lactoz, celuloz microcristalin, amidon, fosfat dicalcic- se prefer formele modificate pentru comprimare direct- diluanii solubil n ap se prefer n cazul s.m. este greu sau foarte greu

solubil n apPosibile incompatibiliti:

- Tertraciclina + diluant fosfatul de calciu

Dezagreganii- amidonglicolatul de sodiu, croscaremloza sodic, crospovidona- grbesc dizolvarea s.m. prin: - favorizarea ptrunderii apei

- favorizarea dezintegrrii- se utilizeaz n procente de 4 8%





24

Lubrifianiia). glisani

dioxidul de siliciu coloidal (Aerosil) silicoaluminat de sodiu hidratat (Cab-O-Sil) concentrai optim de obicei < 1% (n general se folosesc n conc. 0.25 0.50%)

b). antiadereni talcul concentraia max. 3%

c). lubrifiani propriu zii acidul stearic i stearaii metalici (stearatul de magneziu) concentraii crescute duc la ntrzierea cedrii timpul optim de omogenizare o problem a lubrifianilor lamelari





Tensioactivi - surfactani laurilsulfatul de sodiu, docusatul de sodiu cresc viteza de dizolvare a s.m. prin: - favorizarea umectrii masei de pulberi

- anuleaz efectul hidrofobizant al lubrefianilor Concentrai utilizate:

- 1- 2% laurilsulfatul de sodiu- 0.1- 0.5% docusatul de sodiu





25

caracteristici ale materialului de umplere -- omogenitate avansat- granulometrie adecvat cu mrimea capsulelor- curgere liber (f. important la mainile de mare vitez)- fr tendin de separare

Factori care influeneaz curgerea:- tipul de excipieni utilizai- mrimea particulelor- umiditate- caracteristicile de coeziune ale materialului

mbuntirea curgerii pulberilor:- adugarea de talc, dioxid de siliciu coloidal, stearat de magneziu etc.- granulare





3. Umplerea capsulelor tariMetode: - gelulierul (farmacie, etapa de formulare sau pentru studii clinice)

- maini semiautomate sau complet automatizateLilly, Parke -Davis, Hofliger-Karg, Perry, Osaka, Zanasi, MG2, Bosch

Gelulierul: 2 placi de plexiglas cu orificii de mrimea capsulelor




26


Metode: - 1. discul dozator cu alveoleLilly, Parke - Davis,





Metode: - 2. discul dozator cu alveole i pistonHofliger-Karg,




27


Metode: - 3. burghiu dozatorBosch





Metode: - 4. compactareZanasi, Macofar, MG2,




28


Metode: - 4. compactare




Zanasi, Macofar, MG2,


Metode: - 4. compactare




29


Metode: - maini semiautomate sau complet automatizate (IMA)Productivitate: 6.000 40.000 Zanasi

32.000 85.000 Zanasi plus2000 16000 Zanasi lab





Metode: - complet automatizate (IMA)Productivitate: pn la 200.000 caps/h




30


Metode: - complet automatizate (Bosch)

pn la 42.000 caps/h pn la 200.000 caps/hpn la 85.000 caps/h





Metode: - complet automatizate (MG2)

pn la 48.000 caps/h pn la 200.000 caps/hpn la 70.000 caps/h




31

Sigilarea capsulelor:Motivaii: - previne deschiderea n timpul ambalrii/pstrrii

- permit umplerea capsulelor tari cu materiale cu lichide/semisolide- asigur o excelent protecie fa de oxigen

Modaliti: Mecanic Snap-Fit i Coni-snap (Capsugel)

Posi-Lok (Shionogi) Lox-it (Pharmaphil)

Lipirea cu o band adeziv sau de gelatin









Sigilarea capsulelor: - Snap-Fit

32

Sigilarea capsulelor: - Coni-snap









Sigilarea capsulelor: - band de gelatin

33

- se realizeaz pe flux i pe produs finit- exemplu de teste prevzute de farmacopee

1. Uniformitatea masei capsulelor2. Dezagregarea

Capsule gastrosolubile - maxim 30 minute n ap Capsule enterosolubile - rezist minim 120 minute n HCl 0,1N la pH 1,2

- se dezagreg n maxim 60 minute n tampon fosfat la pH 6,83. Dozarea s.m.4. Identificarea s.m.4. Uniformitatea coninutului (dac este cazul: < 2 mg s.m. sau

1. forme farmaceutice solide orale - 2 slide

Documents