antibiotice

ANTIBIOTICE

Cuvântul antibiotic derivă din termenul “antibioză” care înseamnă “împotriva vieţii” (“anti” = împotriva, “bios” = viaţă).

Antibioza este fenomenul prin care un microorganism se apără de un altul.

Pasteur observă antagonismul bacterian la puţin timp după ce stabilise etiologia bacteriană a bolilor infecţioase.

Cuvântul “antibioză” a fost inventat de către Vuillemin în 1889 pentru a arăta (indica) antagonismul dintre creaturile vii în general.

Primul care a sugerat, în 1885, că prin antagonism se produc substanţe chimice cu acţiune inhibantă asupra microorganismelor a fost savantul român Victor Babeş

care a remarcat faptul că aceste substanţe pot fi folosite în practică pentru distrugerea agenţilor patogeni purtători ai bolilor infecţioase.

Termenul de “antibiotic” a fost pentru prima dată folosit de Waksman în 1942 definiţia referindu-se la substanţe produse de microorganisme cu acţiune antagonistă, în diluţii mari, asupra creşterii sau vieţii altor microorganisme.

Conceptul formal care este larg acceptat în prezent, defineşte antibioticul = o substanţă chimică produsă de un microorganism, capabilă în concentraţii mici să oprească sau chiar să distrugă selectiv unele microorganisme patogene pentru om sau alte vieţuitoare.

Antibioticele sunt produse, în marea lor majoritate, de variate mucegaiuri (ciuperci) din sol:

penicilinele şi cefalosporinele sunt extrase din ascomicete - în special fungi din genul Penicillium

aminoglicozidele, macrolidele, tetraciclinele, cloramfenicolul, lincomicinele sunt extrase din actinomicete - în special din genul Streptomyces

un grup restrâns de antibiotice - polimixinele şi bacitracina - sunt produse de bacterii din genul Bacillus

Chimioterapicele antimicrobiene = substanţe chimice preparate prin sinteză

ele sunt alăturate grupului antibioticelor, deoarece exercită o activitate similară, în mod selectiv, asupra microorganismelor patogene.

În funcţie de provenienţă, se poate face distincţia dintre:

antibiotice = substanţe antimicrobiene extrase, în general, din culturi de mucegaiuri

şi

chimioterapice = substanţe antimicrobiene obţinute prin sinteză chimică

În prezent → o delimitare netă între cele două categorii de substanţe antimicrobiene nu mai este nici posibilă, nici justificată.

Într-adevăr, în urma cunoaşterii structurii chimice a extractului biologic

multe dintre antibioticele care iniţial au fost obţinute din microorganisme prin biosinteză

în momentul de faţă sunt preparate industrial prin sinteză sau semisinteză chimică.

Producerea unui antibiotic: pe cale biologică (extracţie) sau pe cale chimică (sinteză)

este decisă astăzi mai mult pe considerente de rentabilitate

Din aceste motive → există tendinţa de a reuni sub termenul generic de “antibiotice” = substanţele cu acţiune antimicrobiană care prezintă:

mecanisme de acţiune similare

se supun principiului toxicităţii selective

în doze terapeutice nu lezează celulele organismului-

gazdă

rezistenţa bacteriilor la acţiunea lor se instalează prin

mecanisme identice

Antibioterapia = utilizarea acestor substanţe antimicrobiene în terapeutică

În terapie alegerea unui antibiotic adecvat trebuie să ţină cont de:

agentul etiologic

sensibilitatea acestuia la antibiotic

nu este de neglijat nici localizarea infecţiei posibilitatea antibioticului de a pătrunde în ţesutul respectiv pentru a realiza o concentraţie eficientă

statusul imun al pacientului

problemele legate de toleranţa medicamentoasă

Prin urmare, eficacitatea unei antibioterapii depinde esenţial de trei factori:

microorganismul identificat ca agent etiologic

focarul infecţios pacient

Acţiunea antibioticelor poate avea ca efect:

inhibarea multiplicării bacteriene = efect bacteriostatic

distrugerea bacteriei = efect bactericid

Indicele terapeutic = aspectul cantitativ al toxicităţii selective

o substanţă este utilizată în condiţii de siguranţă biologică cu atât mai mari cu cât: raportul dintre concentraţia toxică pentru microorganism şi concentraţia toxică pentru organismul gazdă este mai mare.

Toxicitatea selectivă = cea mai importantă proprietate a unui agent antimicrobian, din punct de vedere al organismului-gazdă: faptul că antibioticul acţionează prin inhibarea sau distrugerea patogenului bacterian având efecte toxice puţine sau chiar deloc asupra gazdei aceasta implică procese biochimice diferite la nivelul bacteriei, faţă de cele de la nivelul celulei animale, iar avantajul acestei diferenţe poate fi folosit în terapie

În istoria antibioticelor există trei perioade distincte:

În prima perioadă, singurele substanţe capabile de a vindeca infecţia, prin acţiune sistemică, erau produsele din plante

A doua a fost era sintezei

În a treia perioadă s-a produs întoarcerea la produsele naturale

de data aceasta din organisme mai inferioare, mucegaiuri şi bacterii producătoare de antibiotice.

CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR

Antibioticele se pot clasifica după mai multe criterii:

După originea microorganismului producător:

antibiotice produse de bacterii: bacitracina, polimixine

antibiotice produse de actinomicete: streptomicina, tetraciclina, neomicina, nistatina

antibiotice produse de ascomicete (fungi): penicilina, griseofulvina


După constituţia chimică:

antibiotice cu structură alifatică: alicina

antibiotice cu structură aromatică: cloramfenicol

antibiotice heterociclice cu azot şi sulf în moleculă: peniciline

antibiotice cu structură polipeptidică: polimixine, bacitracina

antibiotice cu structură complexă: macrolide


După biogeneză:

antibiotice derivate din aminoacizi sau din unităţi asemănătoare: cloramfenicol, peniciline, bacitracina

antibiotice derivate parţial sau total din acetat: griseofulvina, tetracicline, macrolide

antibiotice derivate din glucide simple: streptomicina, kanamicina, neomicina

antibiotice diverse: novobiocina, vancomicina


După modul de obţinere:

antibiotice obţinute natural: penicilina G, tetraciclina

antibiotice obţinute prin semisinteză: ampicilina, amoxicilina, doxiciclina

antibiotice obţinute prin sinteză chimică: cloramfenicol


După acţiunea farmacologică:

antibiotice cu acţiune antibacteriană: penicilina, amoxicilina, gentamicina, tetraciclina

antibiotice cu acţiune antivirotică: ribavirin, acyclovir

antibiotice cu acţiune anticanceroasă: doxorubicin, daunorubicin, bleomicina

antibiotice cu acţiune antifungică: ketoconazol, miconazol, nistatina, griseofulvina

antibiotice cu acţiune antiprotozoarică: metronidazol


După tipul spectrului bacterian:

antibiotice cu spectru limitat: colistina

antibiotice cu spectru îngust: penicilina G, streptomicina, novobiocina

antibiotice cu spectru larg: kanamicina, ampicilina, amoxicilina, cloramfenicol

antibiotice cu spectru ultralarg: mezlocilina, azlocilina


După acţiunea selectivă în infecţii localizate:

antibiotice „intestinale”: neomicina, ftalilsulfatiazol

antibiotice „urinare”: ampicilina, gentamicina, sulfafurazol, fluoroquinolone, cotrimoxazol, cefalosporine orale

antibiotice „biliare”: ampicilina, eritromicina, tetraciclina, ceftriaxona

antibiotice cu concentrare activă în lichidul cefalo-rahidian: cefalosporine gen. III, fluoroquinolone sistemice, cloramfenicol, sulfamide, cotrimoxazol

antibiotice cu concentrare activă în cavităţile seroase, în globul ocular: cloramfenicol

antibiotice cu concentrare electivă în ţesutul osos: lincomicina şi clindamicina


Din punct de vedere al gradului de absorbţie după administrarea orală:

antibioticele neresorbabile din intestin – neomicina, kanamicina, sulfasalazina, colistina:

reprezintă antibiotice „intestinale”, active numai în infecţii enterale cu germeni sensibili

sunt total inactive în infecţii cu alte localizări (pulmonare, urinare, biliare etc.), chiar dacă germenul este sensibil in vitro, conform antibiogramei


Din punct de vedere al gradului de absorbţie după administrarea orală:

antibioticele resorbabile din tractusul digestiv trec în circulaţia sanguină şi, de aici, se distribuie în ţesuturi şi viscere. proporţia de substanţă activă, care depăşeşte bariera tubului digestiv, prezintă variaţii, în funcţie de medicament sau de pacient - starea tractului digestiv, irigarea acestuia, motilitatea şi tranzitul intestinal, conţinutul alimentar, plenitudinea tubului digestiv şi altele

tetraciclina se absoarbe în proporţie de 60 % în timp ce doxiciclina 90 % ampicilina se absorbe în proporţie de 40 % iar amoxicilina 70 % fenoximetilpenicilina se absoarbe eficient prin mucoasa gastrică, dar numai atunci când stomacul este gol


După activitatea predominantă pe anumite bacterii patogene:

antibiotice antistafilococice: oxacilina, vancomicina

antibiotice active pe anaerobi: lincosamide, metronidazol

antibiotice antipseudomonazice: carbenicilina, piperacilina

MECANISME DE ACŢIUNE ALE ANTIBIOTICELOR

Antibioticele antibacteriene acţionează prin diverse mecanisme, cele mai importante fiind bazate pe:

inhibiţia biosintezei unor componente ale peretelui

celular

inhibiţia a unor etape din biosinteza unor

macromolecule: ADN, ARN, proteine sau enzime

Compuşi care acţionează pe membrană

Polimixine

Inhibitori ai sintezei proteice

Inhibitori 30STetraciclineAminoglicozide

Inhibitori 50SMacrolideFenicoliLincosamideStreptogramine

ADN - girazaARN

ADHF ATHF

30S 50S

Ribozomi

Inhibitori ai sintezei peretelui celular

Peniciline BacitracinaCefalosporine Vancomicina

Monobactami Carbapeneme Carbacefeme

Inhibitori ai biosintezei ATHF

Sulfonamide

Mecanisme de acţiune ale antibioticelor antibacteriene

Clasificarea mecanismelor majore de acţiune ale agenţilor antimicrobieni:

Inhibarea sintezei peretelui celular: peniciline, cefalosporine, cefamicine (cefoxitina, cefotetan), vancomicina, bacitracina

Deterioarea funcţiei membranei celulare: polimixina B, colistina, nistatina

Inhibarea sintezei proteice: aminoglicozide, macrolide, tetracicline, fenicoli, lincosamide

Clasificarea mecanismelor majore de acţiune ale agenţilor antimicrobieni:

Inhibarea sintezei acizilor nucleici

Inhibarea sintezei ADN şi a replicării: quinolone, novobiocina, metronidazol, griseofulvina

Inhibarea ARN-polimerazei ADN-dependentă: rifamicine

Inhibarea sintezei acidului folic şi consecutiv a sintezei ADN: trimetoprim, sulfonamide

BETALACTAMINE

Clasificarea betalactaminelor, după structura chimică:

IV.CARBAPENEMIV. CEFEME (CEFALOSPORINE)VI. CARBACEFEME

+ PENAMI

I. PENAMIII. PENEMIIII. INHIBITORI DE BETALACTAMAZA

SanfetrinemAztreonam

TRIBACTAMIDIBACTAMIMONOBACTAMI

BETALACTAMINE

N

X

O

O N

X

NOX=S Penami PenicilineX=O Oxapenami (Acid clavulanic) Azetidin 2-ona

(beta-lactama)

X=S PenemeX=CH Carbapeneme

NOSO

3H

Monobactame

NO

Tribactame

O N

X

n( )

X=S Cefeme CefalosporineX=O Oxacefeme (Latamoxef)X=CH Carbacefeme2

2

PENICILINELE, CEFALOSPORINELE ŞI

ALTE ANTIBIOTICE β-LACTAMICE

Penicilina a fost descoperită în anul 1928 de către Alexander Fleming.

In anul 1940, penicilina a fost izolată, dar incomplet purificată, totuşi fiind în acea perioadă cea mai eficientă substanţă antimicrobiană.

In 1945 a fost izolată din fungul Cephalosporium acremonium cefalosporina care poartă denumirea de cefalosporina C.

prima cefalosporină a fost folosită în anul 1964.

Mecanism de acţiune

Antibioticele β-lactamice îşi exercită acţiunea bactericidă prin:

inhibarea sintezei peretelui celular bacterian sau prin distrugerea acestuia

Celula bacteriană este distrusă în urma lizei acesteia.

Rezistenţa bacteriană faţǎ de antibioticele β-lactamice

Sensibilitatea bacteriei la acţiunea antibioticelor β-lactamice este influenţatǎ de existenţa a 3 factori independenţi:

producţia de β-lactamază permeabilitatea peretelui celular capacitatea de legare a penicilinei de proteine

Sinteza enzimei β-lactamază de către bacterie inactivează acţiunea antibioticului prin hidrolizarea ciclului β-lactam

= mecanismul cel mai important de apariţie şi dezvoltare a antibiorezistenţei

PENICILINE

Unitatea de măsură a penicilinei se exprimă în UI (unităţi internaţionale)

= reprezintă cantitatea de substanţă activă prezentă în

0,6mg de sare de sodiu de penicilină G, sub formă pură

de cristale.

In prezent este mai des utilizată exprimarea în

mg/kgcorp de substanţă activă.

Peniciline

Degradarea penicilinelor are loc mai ales prin hidrolizare, fenomen ce poate avea loc chiar în seringă atunci când se combină cu alt medicament.

Unele peniciline sunt repede hidrolizate sub acţiunea acidului gastric, făcându-le astfel improprii pentru administrare orală.

Soluţiile apoase alcaline ale sulfamidelor determină inactivarea penicilinelor.

Penicilinele sunt incompatibile cu:

ionii metalelor grele

agenţii de oxidare

alcoolul în concentraţie mărită Structura generală a penicilinei

Peniciline

H 3

3N

O

S CHCH

COOH

NC

O

R

Penicilinele sunt în parte instabile, fiind sensibile la căldură, lumină, extreme valorice ale pH-ului precum şi la agenţi oxidanţi şi reducători. Se deteriorează în soluţii apoase şi din acest motiv au nevoie de un diluant reconstitutiv puţin înainte de injectare. Sunt acizi organici slabi, greu solubili care se administrează parenteral - fie ca suspensii apoase sau uleioase sau ca săruri solubile în apă.

De ex.: sărurile de sodiu sau potasiu ale penicilinei G sunt foarte solubile în apă şi sunt rapid absorbite de ţesutul injectat pe când sărurile organice, în microsuspensii, ca procain-penicilină G sunt absorbite în decursul a 1-3 zile

Peniciline

In functie de modul de obtinere, existǎ mai multe generaţii de peniciline:

prima generaţie este reprezentată de penicilinele naturale, obţinute prin biosinteză; următoarele generaţii sunt semisintetice.

Penicilinele de semisinteză au fost concepute cu scopul obţinerii de peniciline superioare celor naturale:

în privinţa spectrului de activitate, rezistenţei la sucul gastric şi la acţiunea penicilinazelor.

Nu s-a recurs la sinteza chimică directă deoarece randamentele reacţiilor au fost prea mici pentru a transforma procedeul într-un proces industrial de preparare a penicilinei.

Peniciline

Penicilinele de semisinteză se pot grupa în: aminopeniciline carboxipeniciline izoxazolilpeniciline ureidopeniciline inhibitori de betalactamaze

Obţinerea acestora pleacă de la structura de bază a penamilor - acidul 6-aminopenicilanic.

acesta nu are o activitate antibiotică semnificativă, dar este o substanţă preparată biologic din care rezultǎ o largă varietate de molecule antibiotice active. H

NO

S

COOH

NC

O

R

Structura chimică a acidului 6-aminopenicilanic

Peniciline

Existǎ mai multe clasificǎri în literatura de specialitate.

De exemplu, o clasificare ce include atât modul de obţinere cât şi sensibilitatea germenilor bacterieni este urmǎtoarea:

Peniciline naturale – penicilina G, penicilina V - sensibilitate: Streptococci spp., Staphylococcus spp., Corynebacterium, Listeria monocytogenes, Pasteurella multocida, Haemophilus influenzae, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridium, Leptospira, Borrelia.

Aminopeniciline – amoxicilina, ampicilina, hetacilina - sensibilitate: la fel ca penicilinele naturale şi în plus: E .coli, Proteus mirabilis, Salmonella.

Peniciline penicilinazorezistente – cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina - sensibilitate: Staphylococcus spp., Gram-pozitivi, Gram-negativi, spirochete.

Peniciline cu spectru larg – azlocilina, carbenicilina, mezlocilina, piperacilina, ticarcilina - sensibilitate: bacterii Gram-negative şi Gram-pozitive, anaerobe şi aerobe, Bacteroides fragilis, Enterobacteriaceae - Pseudomonas, E. coli, Morganella morganii, Proteus spp., Salmonella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella, Serratia.

Peniciline

În ceea ce urmează este prezentată clasificarea penicilinelor în funcţie de spectrul antimicrobian şi sensibilitatea faţă de betalactamaze:

Peniciline cu spectru îngust, sensibile la betalactamaze

penicilina G (benzilpenicilina) obţinută natural, prezentă sub diferite forme farmaceutice, şi peniciline biosintetice destinate administrării orale şi care sunt rezistente la acţiunea acizilor: fenoximetilpenicilina – penicilina V – şi feneticilin.

Fenoximetilpenicilina are multe caracterisitici comune cu benzilpenicilina, inclusiv spectrul de acţiune - prezintă o activitate bună împotriva multor bacterii gram-pozitive precum şi a unui număr limitat de bacterii gram-negative. La fel ca şi benzilpenicilina, este sensibilă la hidroliza penicilinazelor/betalactamazelor.

Peniciline

Peniciline cu spectru îngust, rezistente la betalactamaze

Această grupă, datorită substituţiei nucleului penicilinic, este mai mult sau mai puţin rezistentă la efectele enzimelor betalactamaze produse de microorganismele Gram-pozitive rezistente, în special Staphylococcus aureus.

Penicilinele din această grupă nu sunt la fel de active împotriva multor bacterii Gram-pozitive în comparaţie cu penicilina G şi sunt inactive împotriva a aproape tuturor bacteriilor Gram-negative.

Peniciline

Peniciline cu spectru îngust, rezistente la betalactamaze

isoxazolilpeniciline: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina = peniciline antistafilococice datorită acţiunii asupra stafilococilor secretori de betalactamaze specifice, rezistenţi la penicilina G; rezistente la acţiunea acizilor - folosite în administrare orală. meticilina - în medicina umană, datorită reacţiilor adverse frecvente (nefrotoxicitate) pe care le produce, meticilina a fost scoasă din uz. nafcilina - recomandată administrarea nafcilinei doar pe cale intramamară. temocilina - preparat semisintetic de penicilină rezistent la betalactamază, activ aproape împotriva tuturor bacteriilor Gram-negative izolate, cu excepţia Pseudomonas spp.

Peniciline

Peniciline cu spectru larg, sensibile la betalactamaze

Penicilinele din această grupă sunt derivate semisintetice, active împotriva majorităţii bacteriilor gram-pozitive şi gram-negative. Cu toate acestea ele sunt uşor distruse de β-lactamaze. Multe peniciline din această grupă sunt rezistente la acizi şi sunt administrate atât oral cât şi parenteral.

aminopeniciline (aminobenzilpeniciline): ampicilina, amoxicilina.

câţiva precursori ai ampicilinei, care sunt absorbiţi mai bine din tractul gastrointestinal, aparţin acestei clase: hetacilina, pivampicilina, talampicilina.

Peniciline

Peniciline cu spectru larg, sensibile la betalactamaze

amidinopeniciline: mecilinamul şi pivmecilinamul

mecilinam - antibiotic folosit în medicina veterinară

mai puţin activ decât ampicilina şi benzilpenicilina împotriva bacteriilor gram-pozitive fără a avea activitate semnificativă asupra anaerobilor,foarte activ împotriva multor organisme gram-negative, mai ales Enterobacteriaceae (cu excepţia Proteus spp) care nu sunt producătoare de betalactamaze

relativ rezistent la acizi şi la betalactamazele produse de bacteriile gram-negative folosit, în general, intrauterin

Peniciline

Peniciline cu spectru larg-extins, sensibile la betalactamaze

carboxipeniciline: carbenicilina, ticarcilina

ureidopeniciline: azlocilina, mezlocilina

piperazinpeniciline: piperacilina

unele peniciline semisintetice de spectru larg sunt

active împotriva Pseudomonas aeruginosa, unele tulpini

de Proteus spp., chiar şi împotriva tulpinilor de Klebsiella,

Shigella şi Enterobacter spp în anumite cazuri.

Peniciline

Peniciline cu spectru larg, rezistente la betalactamaze = peniciline potenţate

Unii dintre compuşii naturali şi semisintetici pot inhiba multe dintre enzimele betalactamaze produse de bacteriile penicilino-rezistente numindu-se datorită acestui fapt inhibitori de batalactamaze.

Aceste substanţe medicamentoase, folosite în combinaţie cu peniciline cu spectru larg determină un efect sinergic notabil, deoarece penicilina activă este protejată de hidroliza enzimatică, astfel încât acţionează în totalitate împotriva gamei variate de bacterii rezistente

amoxicilina şi ticarcilina + clavulanat

ampicilina + sulbactam

Peniciline

Farmacocinetică

Majoritatea penicilinelor în soluţie apoasă sunt rapid absorbite din locurile în care au fost administrate.

Calea de administrare i.m. este cea mai frecvent utilizată pentru administrarea penicilinelor.

Concentraţia maximă sanguină se obţine în decurs de 15-30 minute (i.m. sau s.c.).

Peniciline

Farmacocinetică

Absorbţia este întârziată atunci când:

sărurile anorganice de penicilină se află în suspensie de ulei vegetal

sărurile organice cu eliberare prelungită parţial solubile sunt administrate parenteral.

Deşi absorbţia prelungită determină concentraţii plasmatice şi tisulare de durată

există riscul ca valorile concentraţiilor de vârf să nu fie suficient de mari pentru a putea acţiona eficient împotriva microorganismelor.

Peniciline

Farmacocinetică

Datorită inactivării penicilinelor de către acizii gastrici

pentru a obţine aceeaşi concentraţie maximă sanguină - cantitatea de penicilină administrată oral trebuie să fie mult mai mare decât cea administrată i.m.

de exemplu, cantitatea de penicilină G administrată per os - trebuie să fie de 5 ori mai mare decât cea administrată i.m.

Peniciline

Farmacocinetică

Absorbţia se produce începând cu tractul gastrointestinal superior rata şi gradul de absorbţie diferă în funcţie de tipul de penicilină.

Unele peniciline - de exemplu mecilinamul - este foarte puţin absorbit după administrarea pe cale orală (5-10 %), prin urmare acesta se foloseşte mai ales local

pentru tratarea endometritelor la vaci, sub formă de bolus uterin - în asociaţie cu cefapirinul

Penicilinele pot fi, de asemenea, absorbite după infuzia intrauterină.

Peniciline

Farmacocinetică

După absorbţie, penicilinele sunt distribuite în lichide şi ţesuturi.

Unele peniciline pot pătrunde destul de bine în ţesuturi, fiind regăsite, în general, în:

ficat bilă rinichi intestine muschi plămâni

Concentraţii foarte scăzute sunt găsite în zone slab perfuzate: cornee secreţii bronhiale cartilagii os

Peniciline

Farmacocinetică

În mod obişnuit, penicilinele nu trec uşor bariera hemato-cerebrală normală sau barierele placentară, mamară şi prostatică

Totuşi, dozele masive sau inflamaţia permit, deseori, difuziunea acestora în fluidele respective

Inflamaţia, de asemenea, poate determina atingerea de niveluri eficiente ale unor peniciline în:

abcese (cu excepţia celor cronice) lichidele pleural, peritoneal şi sinovial

Peniciline

Farmacocinetică

Penicilinele sunt legate în mod reversibil şi parţial de proteinele plasmatice într-o mai mare sau mai mică măsură în funcţie de tipul de antibiotic.

Sunt eliminate nemodificate dar fracţiuni din doza administrată pot fi transformate metabolic prin mecanisme necunoscute - de obicei <20% metabolizate

Derivaţii de acid peniciloic care se formează pot provoca alergii.

Peniciline

Farmacocinetică

Majoritatea penicilinelor – 60-90 % – administrate parenteral sunt eliminate în urină în scurt timp (penicilina G >90 % în 6 ore) rezultând concentraţii mari în urină, adesea suficient pentru a suprima nu numai bacteriile gram-pozitive cât şi numeroase bacterii gram-negative.

aproximativ 20 % din excreţia renală se produce prin filtrare glomerulară şi 80 % prin secreţie tubulară

Căile biliare pot fi de asemenea o cale de eliminare a penicilinelor semisintetice de spectru larg

Penicilinele sunt, de asemenea, eliminate în lapte, reziduuri fiind găsite chiar după infuzia intrauterină

Penicilinele se pot elimina şi prin fecale.

Peniciline

Indicaţii terapeutice

Efectul penicilinelor este, în general, de natură bactericidă.

Penicilinele sunt administrate, în mod uzual, pentru a trata sau pentru a preveni infecţii locale şi sistemice cauzate de bacterii.

Există numeroase sindroame ale bolilor infecţioase acute care răspund specific la tratament.

Peniciline


De exemplu:

sarea de potasiu a fenoximetilpenicilinei este aprobată de către EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products – Veterinary Medicine Evaluation Unit) pentru utilizare la porci

tratamentul şi controlul meningitei streptococice şi a septicemiei cauzate de Streptococcus suis

tratamentul şi controlul pleuropneumoniei determinate de Actinobacillus pleuropneumoniae şi a pneumoniei secundare produsă de Pasteurella multocida

antibioticul fiind administrat în hrană, în doză zilnică de 200 mg/kg furaj, timp de 2-6 săptămâni, echivalent a 10 mg/kg corporal

Peniciline


Penicilinele se folosesc de asemenea local:

pe piele la nivelul ochilor la nivelul urechilor intrauterin intramamar tratare sau prevenire a mastitelor la bovine

nafcilina = un derivat de acid 6-amidinopenicilanic, rezistent la penicilinaze → intră în componenţa preparatelor destinate tratării mastitelor subclinice sau prevenţiei şi tratării mastitelor la vaci în perioada de repaus mamar sau în lactaţie.

Peniciline

Toxicitate

Penicilinele sunt medicamente sigure, fiind semnalate doar câteva reacţii adverse reacţiile alergice acute sunt mai frecvent semnalate la oameni

Se poate produce: anafilaxie colaps vascular şi respirator hipersalivaţie tremurături emeză urticarie febră eozinofilie neutropenie agranulocitoză trombocitopenie leucopenie anemie limfadenopatie

Peniciline

Toxicitate

Administrarea i.v. de soluţie hipertonică de benzil-penicilină poate determina la câine şi pisică ataxie şi convulsii.

Procaina poate determina anafilaxie şi tulburări ale SNC.

speciile sensibile la procain-penicilină sunt:

cobai

chinchilla

păsări

şerpi

broaşte ţestoase

Peniciline

INHIBITORI DE BETALACTAMAZE

Inhibitorul de betalactamaze şi penicilina cu care se asociază trebuie să aibă proprietăţi farmacocinetice asemănătoare mai ales viteze de absorbţie apropiate, pentru a ajunge împreună la locul ţintă din celula bacteriană.

În plus, inhibitorii de betalactamaze trebuie să păstreze ca model de substrat, modelul structural al betalactaminelor.

Unele peniciline - cloxacilina, meticilina - sau cefalosporine - cefalosporina C naturală - au o capacitate intrinsecă de a inhiba betalactamazele produse de unele bacterii gram-negative acest efect apare la concentraţii mari, iar gama de betalactamaze inhibate este restrânsă

Inhibitori de betalactamaze

Oxapenami

Din grupa oxapenamilor face parte acidul clavulanic, un compus înrudit structural cu penicilinele - conţine inelul β-lactamic .

Se obţine prin fermentaţie din culturi de Streptomyces clavuligerus.

Acidul clavulanic este un inhibitor specific şi ireversibil a unei categorii largi de betalactamaze.

ON

O CH CH

COOH

H

H2OH

Structura chimică a acidului clavulanic


Se foloseşte de câţiva ani, atât în medicina umană, cât şi în medicina veterinară, cel mai frecvent în combinaţie cu amoxicilina.

Asocierea acidului clavulanic cu ticarcilina,face posibilă administrarea i.v. a acesteia la câine şi la pisică.

La animale se foloseşte formula medicamentoasă care conţine un raport de 1:4 acid clavulanic - de obicei disponibil sub formă de clavulanat de potasiu - şi amoxicilină trihidrat.

Asocierea cu amoxicilina determină posibilitatea de a administra această compoziţie pe cale orală în această situaţie, compoziţia nu este afectată de sucurile gastrice şi intestinale, fiind mai repede absorbită de la nivel gastro-intestinal.


Tratamentul viţeilor prerumegători se realizează pe cale orală cu 2,5 mg/kgcde 2 ori pe zi sau 5 mg/kg corporal/zi, timp de 3 zile

La bovine, porcine şi ovine această combinaţie se foloseşte ca suspensie injectabilă intramuscular, în doză de 1,75 mg/kg corporal, o dată pe zi, timp de 5 zile.

Infuzia intramamară utilizată la vacile în lactaţie necesită

o doză de 50 mg/sfert mamar, 0,4 mg/kg corporal de 2 ori

pe zi sau 0,8 mg/kg corporal/zi, timp de 3 zile


Penicilat sulfone

O serie de derivaţi ai acidului penicilanic, obţinuţi prin sinteză, s-au dovedit a fi inhibitori ai penicilinazelor.

Astfel, acidul penicilan-sulfonic – sulbactam – protejează ampicilina de acţiunea hidrolitică a numeroase betalactamaze, inclusiv cele secretate de stafilococi.

Inhibă în special betalactamazele mediate plasmatic cu enzima formează un complex stabil, blocând-o ireversibil.


ON

S

COOH

CH

CH

O O

3

3

Structura chimică a sulbactamului

În medicina veterinară, sulbactamul se utilizează în combinaţie cu ampicilina asocierea determină o acţiune sinergică împotriva tulpinilor rezistente de Staphilococcus aureus, Pasteurella spp. şi Haemophilus pleuropneumomiae - se administreazǎ i.v.

În medicina umană, în urmă cu câţiva ani au fost concepute molecule în care penicilina este legată de un inhibitor de betalactamaze.

sultamicilina prezintă un spectru antibacterian mai larg decât ampicilina, fiind activă şi pe bacteriile devenite rezistente la acţiunea acesteia.


tazobactamul este o altă penicilinat sulfonă, fiind un analog structural al sulbactamului

este un inhibitor ireversibil al betalactamazelor cu spectru larg şi se utilizează, în medicina umană, în combinaţie cu:

peniciline - piperacilina mai recent, cu cefalosporine - ceftriaxonă, cefoperazonă


PENEMI

Penemii sunt betalactamine de sinteză. Dintre penemi, pe piaţa de medicamente s-a lansat, în anul 2000, ritipenemul, antibiotic de uz uman, descoperit de cercetători japonezi.

Ritipenemul are un spectru larg de activitate, este rezistent la betalactamaze şi are avantajul că poate fi administrat oral, sub formă de ritipenem acoxil.

Cercetările în seria penemilor au intrat într-un uşor declin, ca urmare: a dificultăţilor legate de sinteza acestora a acţiunii mai bune care se pare că o au antibioticele din clasa carbapenemelor şi noua clasă a tribactamilor totuşi există şi alţi penemi în studiu clinic, la ora actuală

Penemi

CARBAPENEMI Carbapenemii au o structură chimică particulară - care le oferă un spectru antibacterian ultralarg

respectiv acţionează asupra bacteriilor gram-pozitive şi gram-negative, aerobe şi anaerobe .

Carbapenemi

1

2R

R

N

C

COOHO

Structura chimică a carbapenemilor

Primul produs din această grupă a fost tienamicina, fiind izolată în anii ’70 din culturi de Streptomyces cattleya

Tienamicina s-a dovedit a avea proprietăţi antibacteriene remarcabile, dar, ca urmare a instabilităţii sale chimice şi enzimatice nu se utilizează în terapie

Prin modificări structurale aduse s-a obţinut formimidoil-tienamicina (imipenem), cu stabilitate chimică şi enzimatică mult superioare tienamicinei.

Imipenemul = prima carbapenemă introdusă în terapia antibacteriană.

Carbapenemi

Imipenemul este o substanţă cu toxicitate renală şi de aceea se asociază cu cilastatin, care este un inhibitor al enzimelor renale.

această combinaţie are un spectru larg antibacterian, incluzând bacteriile Gram negative aerobe şi anaerobe şi Pseudomonas spp.

În medicina umană a pătruns pe piaţa de medicamente o altă carbapenemă, cu efecte adverse reduse, numită meropenem.

La ora actuală → se lucrează în continuu la îmbunătăţirea calităţilor carbapenemelor în acest scop fiind cercetaţi mai mulţi compuşi cu activităţi comparabile cu imipenemul şi meropenemul

Carbapenemi

CEFEME În grupul cefemelor intră cefalosporinele, oxacefalosporinele (oxacefeme), cefamicinele şi cabacefemele, care diferă structural prin natura lui X (S, O, CH2) şi Y.

CO1

R N

2N

X

R

COOH

O

H

Y

X Y Cefeme

S H Cefalosporine

S OCH3 Cefamicine

O H Oxacefalosporine

CH2 H Carbacefeme

Cefeme – structura generală

Clasificarea cefemelor în funcţie de structura chimică

CEFALOSPORINE

= reprezintă cea mai importantă clasă de cefeme

Cefalosporina C, izolată împreună cu cefalosporinele P şi N din filtratul de cultură al mucegaiului Cephalosporinum acremonium, s-a dovedit a avea activitate antibacteriană, însă moderată, motiv pentru care nu este utilizată în terapie.

Cefalosporina C a atras, totuşi, atenţia prin câteva proprietăţi foarte importante:

toxicitate redusă

toleranţă chiar la pacienţii alergici la peniciline

rezistenţă chimică în mediu acid şi la acţiunea penicilinazei

Cefalosporine

Cefalosporina C naturală = 3-acetoximetil-cefalosporină

această structură chimică a fost determinată de Abraham şi Newton, în 1961, modelul ei stând la baza prospectării cefalosporinelor de semisinteză.

Producerea cefalosporinelor de semisinteză s-a realizat după obţinerea acidului 7-amino-cefalosporanic din cefalosporina C prin diverse procedee prin modificarea semisintetică a structurii chimice de bază.

Cefalosporine

H

2

87 6

54

321

3

CO1R N

N

S

R

COOH

O

R

Structura chimică a acidului 7-aminocefalosporanic

Introducerea în terapeutică a cefalosporinelor de semisinteză a urmărit realizarea unor deziderate precum:

extinderea spectrului de activitate comparativ cu cefalosporina naturală

scăderea concentraţiilor minime inhibitorii pe microorganismele sensibile

creşterea stabilităţii faţă de betalactamaze

îmbunătăţirea proprietăţilor farmacocinetice, inclusiv descoperirea de derivaţi activi pe cale orală

Cefalosporine

Dintre modificările structurale, patru influenţează decisiv acţiunea antibacteriană a cefalosporinelor:

Cefalosporine

farmacocineticeproprietatile antibacterian si

Influenteaza spectrulantibacteriene

si intensitatea actiuniiDetermina spectrul

la betalactamaze

Influenteaza rezistenta

actiunii antibacterieneInfluenteaza intensitatea

H

2

87 6

54

321

3

CO1R N

N

S

R

COOH

O

R

Relaţii între modificarea structurii chimice şi acţiunea antibacteriană a cefalosporinelor

Proprietăţi generale

Cefalosporinele sunt acizi slabi derivaţi din acidul 7 amino-cefalosporanic

Proprietăţile fizice şi chimice ale cefalosporinelor sunt similare cu ale penicilinelor, deşi cefalosporinele sunt întrucâtva mai stabile la pH şi variaţii de temperatură

Se leagă de proteinele care leagă penicilina, care se află sub peretele celular, interferând astfel cu acţiunea transpeptidazei şi a altor enzime din peretele celular aceste antibiotice sunt cele mai stabile şi eficiente la valoarea pH-ului de 6-7

Cefalosporine

Proprietăţi generale

Sunt folosite fie sub formă de bază liberă pentru

adminstrare pe cale orală sau ca săruri de sodiu în soluţii

apoase pentru tratamentul parenteral

Cefalosporinele au în general o stabilitate redusă sub formă de soluţii de aceea majoritatea sunt condiţionate sub forma de:

pulberi (liofilizate)

sau

sub formă de soluţii ce trebuie păstrate la temperaturi de 2-4ºC.

Cefalosporine

Clasificare

Clasificarea cefalosporinelor se realizează sub forma a 4 generaţii, ţinând cont de următoarele criterii:

spectrul antibacterian

stabilitatea faţă de betalactamaze

activitatea antibacteriană intrinsecă, exprimată prin CMI (concentraţia minimă inhibitorie), în special faţă de enterobacterii

proprietăţile farmacocinetice ale cefalosporinelor

Cefalosporine

Totuşi, clasificarea modernă a cefalosporinelor este bazată, în primul rând, pe:

spectrul antibacterian (generaţiile I, II, III şi IV)

în cazul celor care se administrează pe cale orală ţinându-se cont şi de momentul apariţiei acestora:

cefalosporine orale „vechi” – similare celor din gen. I, în privinţa spectrului antibacterian: cefalexina, cefadroxil

cefalosporine „noi” – cu spectru antibacterian similar celor din generaţia II: cefuroxim-axetil, cefotiam-hexetil şi generaţia III: cefotaxim-hexetil

Cefalosporine

Cefalosporine de generaţia I

Din prima generaţie de cefalosporine fac parte cefalotina, cefaloridina, cefapirina, cefazolina, cefalexina, cefadroxil, cefradina.

cefalosporinele din această grupă sunt, în mod obişnuit, destul de active împotriva multor bacterii gram-pozitive, dar acţionează doar moderat împotriva organismelor gram-negative = în general eficiente împotriva majorităţii cocilor aerobi gram-pozitivi şi a unora dintre bacteriile gram-negative, inclusiv Escherichia coli,

Proteus, Klebsiella, Salmonella, Shigella şi Enterobacter spp. microorganismele ce produc cefalosporinază nu sunt sensibile.

aceste antibiotice sunt relativ susceptibile la betalactamaze (cefalosporinaze) şi nu sunt atât de eficiente împotriva microorganismelor anaerobe, în comparaţie cu penicilinele.

Cefalosporine

Cefalosporine de generaţia II

Din a II-a generaţie fac parte cefamandol, cefoxitina,

cefotiam, cefuroxim, cefaclor şi ceforanid.

aceşti agenţi au un spectru mai larg de activitate împotriva organismelor gram-negative, dar sunt întrucâtva mai puţin activi împotriva speciilor gram-pozitive şi sunt destul de rezistenţi la betalactamază – de ex. cefuroximul este caracterizat printr-o rezistenţă mai mare la betalactamaze şi spectru de activitate orientat pe germeni gram-negativi.

sunt ineficienţi împotriva enterococilor, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. şi mulţi anaerobi.

Cefalosporine

După unii autori, în funcţie de spectrul antimicrobian şi structura chimică, cefalosporinele din generaţia II sunt împărţite în două grupe:

grupa cefuroximului (amino- şi carboxicefalosporine): cefamandolul, cefotiamul grupa cefamicinelor (7-alfa-metoxicefalosporine): cefoxitina

cefamicinele reprezintă un grup particular de cefeme, active şi asupra bacteriilor gram-negative producătoare de betalactamaze.

cefamicina C naturală a fost izolată în urma explorării florei telurice, de către cercetători ai firmei Eli Lilly. pornind de la cefamicina C, s-au obţinut cefamicine de semisinteză care s-au impus ca substanţe antibacteriene valoroase.

Cefalosporine

Cefalosporine de generaţia III

Generaţia a III-a include ceftiofur, ceftriaxona, cefsulodin, cefotaxim, ceftazidim, cefoperazona, moxalactam şi multe altele.

acestea acţionează doar moderat împotriva bacteriilor gram-pozitive, dar acţionează împotriva unei game largi de bacterii gram-negative, în unele cazuri inclusiv Pseudomonas spp, Proteus vulgaris, Enterobacter spp şi Citrobacter spp. pot acţiona împotriva bacteriilor anaerobe cu excepţia Bacteroides fragilis, sensibilă doar la anumite cefalosporine (moxolactam).

de obicei, sunt foarte rezistente la acţiunea enzimelor betalactamaze.

Cefalosporine

cefalosporine propriu-zise

Structura chimică diferenţiază cefalosporinele propriu-zise în:

2-aminotiazolil-cefalosporine - cefotiam 2-aminotiazolil-alcoximino-cefalosporine - cefotaxim, ceftazidim, cefriaxona α-sulfonat-cefalosporine - cefsulodin ureidocefalosporine - cefoperazona

oxacefalosporine - oxacefeme

moxolactam - care nu este o cefalosporină adevărată, are structura chimică a oxacefemelor are spectru asemănător cefotaximului, iar în plus foarte bună activitate pe Bacteroides fragilis şi alţi anaerobi

Cefalosporine

cei mai noi membri ai aceastei grupe sunt extrem de

rezistenţi la betalactamază.

Ceftiofur face parte din generaţia a III-a de cefalosporine,

dar spre deosebire de celelalte componente ale acestei grupe

- are un spectru gram-negativ asemănător cefalosporinelor din

prima generaţie.

cu toate acestea, eficacitatea împotriva Staphylococcus

spp. nu este previzibilă

Cefalosporine

Cefalosporine de generaţia IV

A IV-a generaţie de cefalosporine include medicamente noi cefpodoxim, cefixim, cefepima, cefpiroma şi cefquinomul (doar pentru uz veterinar)

aceste antibiotice betalactamice se caracterizează printr-o difuzie, la concentraţii eficiente, în majoritatea locurilor din organism, chiar şi în sectoarele inaccesibile celorlalte cefalosporine

având un spectru extins de activitate, mai ales asupra bacteriilor gram-negative, comparativ cu alte clase de cefalosporine.

Cefalosporine

spectrul antimicrobian al cefalosporinelor de generaţie III şi IV variază astfel încât ar trebui confirmat înaintea folosirii acestor antibiotice asupra unor anumite microorganisme.

Cefalosporine de generaţia V

Generaţia a V-a de cefalosporine ceftobiprol

activǎ împotriva tulpinilor de Staphylococcus aureusmeticilino-rezistente

folositǎ în medicina umanǎ

Cefalosporine

Farmacocinetică

Nu există multe cercetări asupra efectelor cefalosporinelor la animale, multe dintre recomandări se bazează pe extrapolarea din baza de date umană.

Doar câteva dintre cefalosporine sunt stabile la acţiunea acidului şi astfel sunt eficiente în tratamentul pe cale orală (cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefaclor).

de obicei aceste cefalosporine prezintă absorbţie bună, biodisponibilitatea atingând valori de 75-90 %.

Cefalosporine

Farmacocinetică

restul cefalosporinelor sunt administrate, de obicei, fie i.v., fie i.m., dar şi s.c., concentraţiile plasmatice de vârf fiind atinse la aproximativ 30 de minute după injectare.

biodisponibilitatea variază în funcţie de substanţă şi specia la care a fost administrată.

după administrare, cefalosporinele realizează concentraţii terapeutice la nivel: sanguin, urinar, biliar, pleural, sinovial, osos şi la nivelul lichidului pericardic.

sunt distribuite, în mare parte, în majoritatea lichidelor şi ţesuturilor, inclusiv rinichi, plămâni, oase, ţesuturi moi, căi biliare.

Cefalosporine

Farmacocinetică

o trăsătură notabilă a multor cefalosporine este slaba pătrundere în LCR, chiar în cazul inflamaţiei - cefalosporinele din prima şi a doua generaţie nu au capacitatea de a trece bariera sânge-creier.

doar cefalosporinele din generaţia a III-a (moxolactam) posedă această capacitate, pot atinge un grad de penetrare bun în lichidul cefalorahidian → realizând concentraţii terapeutice ridicate putând fi utilizate în terapia meningitelor inflamatorii.

unele cefalosporine (cefalotin, cefapirin, cefotaxim şi ceftiofur) sunt metabolizate în primul rând în ficat, dar şi în alte ţesuturi, metabolitul rezultat având activitate antimicrobiană şi o perioadă mult mai mare de înjumăţăţire

Cefalosporine

Farmacocinetică

Cefalosporine

Diagram of a cerebral capillary enclosed in astrocyte end-feet. Characteristics of the blood-brain barrier are indicated: (1) tight junctions that seal the pathway between the capillary (endothelial) cells; (2) the lipid nature of the cell membranes of the capillary wall which makes it a barrier towater-soluble molecules; (3), (4), and (5) represent some of the carriers and ion channels; (6) the 'enzymatic barrier‘ that removes molecules from the blood; (7) the efflux pumps which extrude fat-soluble molecules that have crossed into the cells

Farmacocinetică

Cefalosporinele se elimină nemodificate pe cale urinară sau prin bilă:

majoritatea cefalosporinelor sunt excretate prin secreţia renală tubulară, cu toate că şi filtrarea glomerulară este importantă în unele cazuri (cefaloridina, cefalexina, cefazolina). eliminarea pe cale biliară a cefalosporinelor de generaţie nouă (cefoperazona, moxolactam) poate fi semnificativă. în general, aceste antibiotice ating niveluri sanguine efective doar pe o durată de 6-8 ore. timpul de înjumătăţire este deseori de 30-120 min, cefalosporinele de generaţia a III-a tinzând să aibă un timp de ½ mai lung la oameni, acesta nefiind cazul şi la animale, la care există diferenţe substanţiale între specii. modificări în dozare sunt adesea necesare în afecţiunile hepatice şi renale.

Cefalosporine


Costul cefalosporinelor a limitat uzul acestora în medicina veterinară.

totuşi, prima generaţie s-a dovedit a fi folositoare, în special în ceea ce priveşte:

tratamentul contra Staphylococcus spp. → cefalexina - dermatite

şi pentru profilaxie în chirurgie

Cefalosporine

Conform MERCK Veterinary Manual:

ceftiofur este acceptat în tratamentul bronhopneumoniilor la bovine determinate de Pasteurella spp. şi în infecţiile căilor biliare la câini cefadroxil este aprobat în tratamente la câini şi pisici.

tratamentul cu ceftiofur pentru infecţiile ţesuturilor moi la câini nu este recomandat deoarece dozarea şi siguranţa nu au fost încă documentate suficient.

deşi, la început, ceftiofurul a fost folosit doar pentru tratarea bolilor respiratorii la bovine, se remarcă faptul că, ulterior, a fost aprobat în toată lumea şi la porcine, pentru tratamentul bolilor respiratorii.

Cefalosporine

cefalosporinele sunt aplicate în cazul afecţiunilor

ţesuturilor moi şi a oaselor datorate

bacteriilor rezistente la antibioticele

de uz comun.

datorită caracteristicilor

farmacocinetice şi a eficacităţii lor,

sunt adesea administrate i.v. cu 1 h

înaintea intervenţiei chirurgicale.

cefalosporinele orale, de obicei, sunt eficiente pentru

tratarea infecţiilor căilor urinare cu excepţia celor cauzate

de Pseudomonas aeruginosa.

Cefalosporine

cefalosporinele din generaţia III pot uneori să penetreze bariera hemato-encefalică

motiv pentru care sunt frecvent indicate în meningita bacteriană cauzată de patogeni susceptibili.

datorită abilităţii lor de a penetra ţesuturile şi lichidele rapid (LCR fiind o excepţie pentru majoritatea cefalosporinelor) sunt eficiente în tratamentul osteomielitelor, prostatitelor şi artritelor.

Cefalosporine

cefapirina-benzatin se foloseşte

pentru tratarea vacilor în repaus

mamar, iar cefapirina sodică şi

cefazolina pentru tratarea mastitelor.

cefazolina şi cefalexina-benzatin este aprobată, conform Comitetului pentru Produse Medicinale Veterinare al EMEA, pentru tratament în mastite la vacile în lactaţie.

cefalexina-monohidrat se foloseşte pentru tratarea mastitelor vacilor în lactaţie, iar cefalexina-benzatin se administrează intramamar pentru tratarea şi prevenţia infecţiilor la vacile în repaus mamar

Cefalosporine

de asemenea, conform EMEA, cefalexina sodium se utilizează pentrutratamente intramusculare a infecţiilorcu germeni sensibili la bovine, ovine şi porcine iar cefalexina-monohidrat pentru tratamentul intramuscular al infecţiilor la viţei

deoarece în majoritatea ţărilor cefalosporinele nu sunt aprobate pentru folosire la animalele cu producţii care intră în consumul uman

valori ale timpilor de aşteptare pentru produse şi lapte nu există publicate, pentru multe dintre acestea.

Cefalosporine

Toxicitate

Cefalosporinele au în general un grad de toxicitate redus. De obicei, animalele şi oamenii care sunt alergici la peniciline manifestă această sensibilitate şi la cefalosporine.

Reacţiile alergice locale sunt semnalate în majoritatea cazurilor la om şi sunt caracterizate prin:

durere şi abcese sterile la locul de injectare

tromboflebite în urma injectării i.v.

administrarea orală determină vomă şi diaree

Cefalosporine

CARBACEFEME

= sunt betalactamine moderne, cu structură intermediară între cefeme şi carbapenemi. aceste antibiotice au fost obţinute de către cercetători din Statele Unite ale Americii

Din grupa carbacefemelor, în medicina umană, se utilizează loracarbef, produs prin sinteză, cu o bună absorbţie orală.

Spectrul de activitate este larg, cuprinzând bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv bacterii secretoare de betalactamaze.

La ora actuală se află în studiu derivaţi ai carbacefemelor, cu stabilitate mare la betalactamaze şi cu spectru antibacterian larg.

Carbacefeme

MONOBACTAMI

Monobactamii reprezintă, din punct de vedere chimic, o grupă majoră de betalactamine alături de dibactami şi tribactami.

Structura acestor substanţe este cu totul neobişnuită:

nucleul biciclic caracteristic dibactamilor fiind înlocuit cu un simplu nucleu betalactamic

H3

1 H2

N

RNC

O

R

OSO

Nucleul monobactam

Monobactami

Aztreonam = primul produs monobactamic introdus în practica terapeutică, umană şi veterinară.

este un derivat al nocardicinei naturale

nocardicina a fost obţinută în culturi de bacterii (Nocardia)

are o stabilitate chimică şi enzimatică ridicată însă spectrul de activitate antibacteriană este îngust

modelul structural al nocardicinei a stat la baza cercetărilor realizate pentru obţinerea monobactamelor de sinteză, care au valoare terapeutică mai mare.

Monobactami

aztreonamul este activ asupra bacteriilor gram-negative aerobe

este cu totul lipsit de activitate pe bacteriile gram-pozitive şi anaerobi

în schimb, este foarte activ asupra Pseudomonas aeruginosa, fiind stabil la acţiunea betalactamazelor

conform unor cercetări, spectrul antibacterian al aztreonamului poate fi lărgit prin combinarea monobactamilor cu cefalosporinele - ex. cefotaxim - asociere bazată pe sinergismul existent între cele două antibiotice.

Monobactami

Alţi derivaţi sintetici ai nocardicinei sunt:

carumonam

tigemonam

folosiţi în medicina umană.

carumonam a fost realizat în Japonia şi are o acţiune superioară asupra Pseudomonas pyocyanea

tigemonam este foarte activ asupra germenilor din familia Enterobacteriaceae, mai puţin asupra Pseudomonas aeruginosa

Monobactami

TRIBACTAMI

A treia grupă majoră de betalactamine tribactamii = trineme

promit să fie deosebit de utili în tratamentul bolilor infecţioase. reprezintă cel mai nou grup de betalactamine de sinteză, care au fost concepute ca molecule cu 3 cicluri condensate.

Sanfetrinem = primul preparat utilizat în terapie.

în prezent, se utilizează - în medicina umană - atât sanfetrinemul (4-metoxitrinem), cât şi esterul său de uz oral, sanfetrinem-hexetil.

Tribactami

spectrul de acţiune este ultralarg fiind activ asupra bacteriilor gram-pozitive şi gram-negative (inclusiv Pseudomonas pyocyanea), aerobe şi anaerobe.

este rezistent la acţiunea tuturor betalactamazelor şi realizează un efect bactericid rapid.

spectrul de acţiune, dar şi stabilitatea faţă de dehidropeptidazele renale fac din sanfetrinem un antibiotic deosebit de valoros.

Tribactami

antibiotice

Documents