ANTIBIOTICOTERAPIACurs 4.1 si 4.2

Antibioticoterapia: practica tratamentului cu antibiotice i chimioterapice antibacteriene

Antibioticele i chimioterapicele: medicamente capabile s distrug/stnjeneasc multiplicarea microorganismelor patogene implicate n etiologia unor boli i sindroame infecioase; la doze terapeutice ele nu lezeaz celulele organismului gazd

Microorganism Organism uman

AB

InfecieReacii adverseProprieti farmacocineticeSpectrul de activitateRezisten

Aciunea antibacterian - bactericid:- bacteriostatic

Dependent de 3 factori:stadiul de dezvoltare al bacterieimodul de aciune al AB asupra metabolismului bacterianconcentraia de AB. realizat la locul infeciei

b). Mecanismul propriu-zis de aciune:Inhibarea sintezei peretelui bacterian: beta-lactamine, glicopeptide. Efectul se exercit numai n faza de multiplicare activ a bacteriilorAciune distructiv asupra membranei citoplasmatice: colimicin (aciune bactericid absolut)Aciune asupra sintezei de proteine bacteriene: se exercit att n faza de multiplicare activ ct i n faza de laten Efectul poate fi:bacteriostatic: tetracicline, cloramfenicol, macrolidebactericid: aminoglicozide

Inhibarea sintezei de acizi nucleici i aciune direct asupra ADN-ului bacterian:aciune toxic direct asupra ADN-ului bacterian, efect bactericid (metronidazolul)inhibitori ai gyrazei (chinolone i fluorchinolone), efect bactericidinhibarea RNA-polimerazei implicat n sinteza ARN-ului mesager dup matricea de ADN, efect bactericid (rifampicin)Intervenia competitiv a unor metabolii analogi: efect bacteriostatic (sulfamidele)

Spectrul antibacterian: totalitatea microorganismelor sensibile la un antibiotic Sensibilitatea unui AB se determin n laborator prin:metoda antibiogramei difuzimetrice, clasice,metoda diluiilor binare n mediu lichid/solid; exprim CMI i CMB

B. Rezistena microbian fa de antibioticeCapacitatea unor germeni patogeni de a supravieui i de a se multiplica n prezena antibioticelor Pseudorezisten: germenii rmn sensibili la AB dar nu se realizeaz concentraii eficiente de AB la locul infeciei

Rezistena poate fi:- natural: toi membrii unei specii sunt rezisteni la un AB. Este total, fix genetic (BK rezistent la penicilin)- dobndit: apare prin 2 mecanisme:

a). mutaii cromozomiale (spontane sau induse). Sunt fixe i se transmit vertical la descendeni

b). mutaii extracromozomiale, mult mai frecvente, de mare importan practic, realizate prin intermediul plasmidelor i transpozonilor

Plasmidele = fragment de ADN bacterian extracromizomial, automom, purttor al unei informaii, care se poate autoreproduce Ele pot fi pierdute, dobndite sau transmise la alte specii bacteriene, de obicei ntre reprezentanii aceleiai specii dar i ntre 2 specii diferite ns cu un habitat comun - intestinal

Transpozonii sunt fragmente de ADN extracromozomial care nu se pot autoreplica

Apariia mutantelor rezistente a fcut ca populaia bacterian s devin heterogen AB acioneaz asupra bacteriilor ca un presor de selecie, distrugnd tulpinile sensibile i selectndu-le pe cele rezistente Consecina este apariia de infecii severe, cu germeni rezisteni, de spital, i riscul devalorizrii unor antibiotice eficiente

Rezistena la AB poate fi: - monorezisten, - plurirezisten, - ca vitez de instalare: ntr-o singur treapt- rifampicinaintermediar- streptomicina,n mai multe trepte- penicilina G

C. Farmacocinetica antibioticelorBiodisponibilitate: timpul i concentraia n care AB ajunge sub form activ la locul infecieiAbsorbiaConcentraia seric T50Legarea de proteine plasmaticeDifuziuneaMetabolizareExcreie

Absorbia unui AB este determinat de calea de administrare i de proprietile fizico-chimice ale produsului. Pentru absorbia digestiv se disting:

AB neresorbabile: realizeaz concentraii crescute n lumenul intestinal, influennd flora; nu ptrund n organism: colistina, furazolidona, aminoglicozidele

AB. resorbabile, n proporii diferite: ampi-40-50%, amoxicilina-90% ; tetraciclina-50%, doxiciclina-95%

Concentraia seric a unui AB este dependent de: mod de administrare, doz i ritm de administrare, difuziunea n organism,metabolizare i eliminare

T50- timpul n care Cmax. scade la jumtate; ghideaz intervalul dintre administrri pentru a menine niveluri eficiente i pentru a nu se acumula la concentraii toxice pentru organism

Legarea de proteinele plasmatice. AB sunt legate de proteine n proporii variabile. Partea fixat este inactiv biologic; legtura AB-protein este reversibil. Pentru aciunea rapid se prefer AB cu legare redus. Cu ct legarea este mai mare, difuziunea n esuturi este mai lent dar mai persisten

Difuziunea tisular este favorizat de:dimensiunea mic a moleculei,solubilitatea n lipide,gradul de ionizare a substanei,gradul de fixare de proteinele plasmatice

n funcie de afinitatea unor AB pentru diferite esuturi se descriu:

AB biliare: ampi, rifa, tetra, eritro, cefamandola, cefoperazona, ceftriaxona

AB urinare: CTX, ac. nalidixic, nitrofurantoina

AB difuzabile n LCR: sulfamide, CTX, HIN, rifampicin, cloramfenicol, metronidazol, cefalosporine din gen. III-a

MetabolizareAproape toate AB sufer biotransformri n timpul transportului lor prin organism, la nivelul ficatului, rinichilor sau n plasm. Ele sunt transformate n metabolii inactivi sau activi (mai rar-rifa). Mecanismele de degradare sunt variabile; cel mai cunoscut este glucuronocunjugarea pentru cloramfenicol i unele sulfamide

Excreia se face prin rinichi, bil i scaun. Eliminarea se poate face prin lapte, saliv, transpiraie. Eliminarea se realizeaz sub form activ sau inactiv

D. Toxicitatea antibioticelorUn medicament lipsit de toxicitate este o "absurditate farmacologic". n urma administrrii de AB pot surveni numeroase reacii adverse de intensitate i gravitate variabil, de la o simpl intoleran local pn la oc anafilactic mortal

O parte dintre aceste reacii sunt ireversibile, deci clinicianul trebuie s le cunoasc

n administrarea unor AB trebuie s se in seama de starea fiziologic a organismului sau de diverse stri patologice care pot influena metabolizarea i eliminarea unor AB, facilitnd apariia unor efecte adverse

n caz de insuficien hepato-celular, AB metabolizate hepatic trebuie evitate cci adaptarea posologiei nu se poate face dect empiric

n caz de IR, uor de apreciat prin determinarea clearence-ului creatininei se pot utiliza AB metabilizate hepatic sau AB cu eliminare renal dar cu posologie adaptat

Clcreatininei=[140-vrst] x greutate ideal (Kg):72 x creatinin seric (x 0,8 la femeie)

Posologie normalMacrolideSinergistine,Doxiciclin,Cloramfenicol,Metronidazol,Rifampicin (antiTB)

Posologie moderat redusBetalactamine,Lincosamide,Tetraciclin,Sulfamide,Cotrimoxazol,Fluorchinolone,Rifampicin (anti-stafilococic),HIN,Etambutol

Posologie mult redusAminoglicozide,Glicopeptide,Polimixine

La prematur i nou-nscut nu se recomand utilizarea de procainpeniciline, cloramfenicol, tetracicline (pn la vrsta de 8 ani), chinolone (pn la 15 ani), sulfamide, CTX

AB n sarcin Trim ITrim IITrim IIIPeniciline + + +Cefalosporine + + +Macrolide + + +Polipeptide + + +Tetracicline - - -Aminoglicozide - - -Cloramfenicol - - -Rifampicin - - +Sulfamide - - -Chinolone - - -Nitrofurani - + -

FarmacodinamiaCMICmaxAUCPAE; PALEt > CMI

AB timp-dependente: betalactamine, macrolide, glicopeptideCMICmaxt > CMIT(C>CMI) >50% (infecii cu severitate redus i medie; risc sczut de selectare a mutantelor rezistente)

AB timp-dependente: betalactamine, macrolide, glicopeptideCMICmaxt > CMIT(C>CMI) =100 % (infecii cu severitate mare; risc sporit de selectare a mutantelor rezistente)

AB doz-dependente: FQ, AGCMICmaxAUCPAE; PALEFQ:AUC/CMI>40-CGPAUC/CMI>125-BGNAG:Cmax/CMI >8-10infecii cu severitate redus i medie; risc sczut de selectare a mutantelor rezistente

AB doz-dependente: FQ, AGCMICmaxAUCPAE; PALEFQ:AUC/CMI>40-CGPAUC/CMI>125-BGNT(C>CMI) =100 %AG:Cmax/CMI >12infecii cu severitate mare; risc sporit de selectare a mutantelor rezistente

FAMILIA BETALACTAMINELOR

Mecanism de aciuneAB bactericide care inhib sinteza peptidoglicanilor peretelui bacterian prin legarea de PBP

Bacteriile lipsite de perete bacterian i pierd rezistena i stabilitatea la presiunea osmotic i mor

BETALACTAMINEPeniciline:de biosintezanti-stafilococice= penMaminopenicilinecarboxipenicilineureidopenicilinePen +IBL2. Cefalosporine: gen 1 gen 2 gen 3 gen 4 anti-staf3. Carbapeneme: Tienam Meropenem Ertapenem Doripenem4. Monobactami: Aztreonam

Clasificare1.Peniciline1.1.Peniciline de biosintezSunt primele peniciline obinute pe scar industrial: penicilina G (benzilpenicilina), penicilina V (fenoximetilpenicilina), procain-penicilina, dibenzatin-penicilina. Sunt active pe CGP aerobi i anaerobi, BGP aerobi i anaerobi, CGN, pasteurelle, spirochete, leptospire. Rmn cele mai active AB pe germenii care au rmas sensibili

Spectrul de aciune al penicilinei G

CGPCGNBGPBGNSpiriliM infracelAANAANAANAANStreptococPneumococEnterococStafilococStreptococ i stafilococ anaerobiMeningo-Gono-VeillonellaListeriaCorynebac-teriumBacillus crbunosClostridiiEnterobac-teriaceeAli: piocianic, Acineto-bacterCocobacili: H. Inf, Bordetella, LegionellaPrevotellaBacteriodesFusobacte-riumBorellia,LeptospiraTreponemaMycoplas-ma,Chlamy-dia,Rickettsia+++++++++++++++--+++-

1.2.Peniciline antistafilocociceGrupeaz penicilinele rezistente la aciunea penicilinazelor produse de marea majoritate a stafilococilor patogeni: meticilina, nafcilina, izoxazolilpenicilinele (oxa-, cloxa-, dicloxa-, flucloxa-) Ele sunt active asupra stafilococilor meticilino-sensibili i mult mai puin asupra celorlali germeni din spectrul penicilinei n ultimii ani au fost izolate numeroase tulpini rezistente la aceste AB=SAMR. Incidena lor este n cretere; sunt rezisteni i la toate cefalosporinele precum i la alte AB

1.3.AminopenicilineAu un specru lrgit fa de cel al penicilinei G, fiind active i pe unii BGN: Bordetella, H. Inf., Salmonella, Shigella, E. coli, unele tulpini de Proteus. Principalii reprezentani: - ampicilina i esterii si, - amoxicilina

1.4. Carboxipeniciline: grupeaz peniciline cu aciune pe piocianic: carbenicilina si ticarcilina

1.5. Ureidopenicilinele Azlocilina, mezlocilina i piperacilina sunt derivate de la molecula de ampicilin. Sunt active pe bacterii gram-pozitive i gram-negative aerobe i anaerobe (B. fragilis)

1.7. Combinaii ale penicilinelor cu IBLPrincipala cauz de rezisten la BL este producerea unor enzime care scindeaz legtura betalactamic inactivnd astfel AB. Aceste enzime se numesc betalactamaze i, dup AB pentru care prezint afinitate sunt considerate penicilinaze, cefalosporinaze i cu spectru larg

Inhibitorii de betalactamaze sunt AB cu structur betalactamic care acioneaz ca partener de sacrificiu, legndu-se ireversibil cu betalactamazele, protejnd astfel penicilinele din asociere

Acidul clavulanic a fost asociat cu:Amoxicilina + ac. clavulanic = Augmentin, activ pe coci gram+ (inclusiv stafilococ productor de penicilinaz), coci gram-, bacili gram+, bacili gram- productori de betalactamaze (nu Enterobacter, Citrobacter, i Pseudomonas)Ticarcilin + ac. clavulanic =Timentin este activ n plus i pe piocianic

Sulbactamul a fost asociat cu ampicilina, cu spectru similar cu al Augmentinului. S-a mai asociat cu piperacilina, ceftazidima, cefoperazona

Tazobactamul, derivat de sulbactam, este un IBL cu proprieti superioare fiind mai activ asupra betalactamazelor produse de BGN. Este asociat cu piperacilina n produsul Tazocin

2.Carbapeneme

Au o structur chimic particular care le confer un spectru antibacterian ultralarg: bacterii gram+ i gram- aerobe i anaerobe

Principalul reprezentant este imipenemul, care a fost asociat cu cilastatina (substan fr activitate antibacterian dar care inhib dehidropeptidaza renal (DHP1) inactivatoare) - Tienam. Are un spectru ultralarg

Meropenemul i Doripenemul au o activitate antibacterian superioar imipenemului, fiind active pe piocianic i ali BGN. Sunt stabile la aciunea inactivatoare a DHP renale; meropenemul are o bun ptrundere n LCR

Ertapenem (Invanz) se administreaz ntr-o priz unic/zi (1g). Comparativ cu Tienamul are o activitate mai redus pe Piocianic, enterococ i Acinetobacter dar este mai activ asupra BGN productori de betalactamaze cu spectru lrgit (ESBL-uri)

Inductori puternici de betalactamaze

3.CefemelePentru cefalosporinele de uz parenteral s-a pstrat clasificarea n 4 generaii:

3.1.Cefalosporinele din gen I-aSunt active pe germenii penicilino-sensibili, stafilococii productori de penicilinaz, unii bacili gram- aerobi (E. coli, Salm, Shigella, unele specii de Proteus) Spectrul de activitate corespunde asocierii penG+oxacilin+ampicilin Principalul reprezentant: cefazolina

3.2.Generaia a II-a

Cuprinde AB ameliorate, cu activitate crescut asupra BGN. n afara germenilor penicilino+oxacilino+ampicilino-sensibili, ele sunt active pe germeni gentamicino-sensibili

Nu sunt active pe piocianic

Reprezentani: cefuroxima i cefoxitina (BGN anaerobi-B. fragilis)

3.3.Generaia a III-a

Grupeaz cefalosporine cu spectru ultralarg, active pe BGN, inclusiv pe piocianic i pe ali germeni de spital

Spectrul lor corespunde asocierii: penicilinG+oxa+ampi+ticarcilin+metronidazol

Principalii reprezentani sunt: ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima

3.4.Generai a IV-a

Cuprinde AB cu un spectru superior celor din gen a III-a Caracteristica major este buna lor activitate asupra BGN inclusiv a celor productori de cefalosporinazeActive pe piocianic, Citrobacter, Enterobacter

Principalii reprezentani sunt cefepima (Maxepim) i cefpiroma

innd cont de spectrul de activitate diferit trebuie reinut c:

cef din gen I sunt de preferat n infeciile cu stafilococ

cef din gen II sunt de preferat n infeciile mixte aerobi+anaerobi

cef din gen III sunt de preferat n infeciile cu BGN aerobi, n special cu piocianic

cef din gen IV sunt rezervate pentru infeciile cu germeni productori de cefalosporinaze

Generaia a V-aCeftarolina: cefalosporin cu spectru larg (bacterii gram-pozitive i bacterii gram-negative), inclusiv SAMR i SPRP

Utilizat la pacieni cu pneumonii i infecii cutanate complicate

n ceea ce privete cefalosporinele de administrare oral ele se clasific n vechi i noi (cefixim, cefpodoxim, ceftibuten)

4.Monobactamii Aztreonam este primul monobactam introdus n practica terapeutic

Activ asupra bacteriilor gram- aerobe, inclusiv pe piocianic

Reacii adversePrincipalele reacii adverse sunt de natur alergic, prin mecanism de hipersensibilizare

Tipuri de manifestri: oc anafilactic, urticarie, sd. Stevens-Jonson, febr medicamentoas, eozinofilie, erupii purpurice, buloase

Apar ncruciat la toate penicilinele

Riscul estimat al reaciilor alergice ncruciate cu cef I variaz ntre 5-10%, cu cef III acest risc nu depete 2%

Exist o important activitate ncruciat ntre peniciline i carbapenemi

Reacii toxice:nervoase, la doze mari de pen G- convulsii, comhepatic: oxa, augmentinrenal: meticilin, cefaloridin- nefrit interstiialhematologice: anemii, neutropenii, trombocitopenii (rar)Fen. HerxheimerReacii iritative la locul de administrare: durere, flebiteModificarea florei normale: Candida, BGN, enterococ, stafilococ, Cl difficile

II. MACROLIDE

Sunt AB complexe alctuite dintr-un inel lactonic de dimensiuni variabile (14,15,16 atomi)

Sunt stocate n multe esuturi realiznd concentraii mari intracelulare (n special n granulocite i macrofage)

Principalul reprezentant este eritromicina

Mecanism de aciune

Se leag reversibil de subunitile 50S ribozomale inhibnd sinteza de proteine

Aciunea eritromicinei este bacteriostatic la concentraii mici i bactericid la concentraii mari de antibiotic

Spectrul de aciune:CGP: streptococi grup A (40-60% rezisteni), strep. viridans, enterococ, pneumococ (15% rezisteni), stafilococi (rezisten n cretere).CGN: meningococ i gonococ (cel rezistent la penicilin este rezistent i la eritromicin)BGP: Listeria, b. crbunos, b. diftericBGN: Bordetella, H. inf., Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Legionella spp.anaerobiAlte: treponeme, Chlamydii, Mycoplasme (de 50 de ori mai activ dect tetraciclinele), unele Rickettsii

FarmacocineticSe absorb de la locul de administrare i se concentreaz n diferite esuturi i PMN. Nu ptrund n LCR Se concentreaz n bilEste metabolizat n mare parte la nivelul ficatului

Reacii adverse

1.reacii iritative:dureri abdominale, greuri, vrsturi, diaree- mai ales la copil i adultul tnr (nc. lactomic stimuleaz motilitatea gastric)tromboflebite la adm. iv.

2. reacii alergice: erupii, febr, eozinofilie

3. toxicitate hepatic hepatit colestatic mai frecvent la femeia gravid

4. suprainfecii cu Candida i BGN

Indicaii cliniceinfecii de ci respiratorii superioare, pneumonii atipicenlocuiete BL n caz de sensibilizare.Doza: 30-50mg/Kgc/zi- 2g/zi (max.) la aduli

Macrolide de semisintez: azitromicina, claritromicina

Au o activitate superioar pe Mycoplasme, Chlamidii, Legionella, Mycobacterii atipice i Toxoplasma gondii Claritromicina este mai activ de 4 ori de Str. pyogenes, pneumococ i H. pylori

Azitromicina este mai activ pe M. pneumoniae i H. inf.

Au proprieti farmacocinetice superioare: bun distribuie tisular, cu realizarea unor niveluri ridicate intracelular, T50 lung, fapt care permite adm. n 2 prize/zi sau chiar o singur priz Sunt mai bine tolerate

Ketolidele (pseudomacrolide): Telitromicina este activ pe bacteriile care i-au ctigat rezistena la macrolidele clasice (mai ales pneumococ i streptococ)

MacrociclineFidaxomicinaEste un macrolid nonpeptidicMecanism de actiune: inhiba ARN polimerazaSpectru: f ingust: Clostridium difficile produce dismicrobisme minime la niv tub digestivFarmacocineticaNu se absoarbe din tubul digestivNu necesita ajustare in insuficienta renalaT1/2: 11 ore

Indicatii: infectii cu Clostridium difficilePosologie: 200mg/12 ore poReactii adverse:Greata, varsaturiDureri abdominaleAnemieNu exista in Romania

III. LINCOSAMIDE

Sunt AB chimic distincte de macrolide dar foarte apropiate de acestea prin mecanismul de aciune, spectru i proprieti farmacocinetice. Sunt reprezentate de lincomicin i clindamicin

Au acelai mecanism de aciune ca i macrolidele, fiind bacteriostatice sau bactericide (la concentraii mari de antibiotic)

Spectrul de aciune:bacterii gram-pozitive: staf (mai ales tulpini MS), strep, pneumococ, b. difteric bacterii anaerobe, inclusiv B. fragilissunt lipsite practic de activitate pe BGN aerobi,active pe Mycoplasma, Chlamydia,clindamicina este activ pe Toxoplasma gondii

Reacii adverse

hepatotoxicitatea: rareori determin hepatite colestatice (clinda)

colita pseudomembranoas (0,01-10% din bolnavi)- determinat de tulpini toxigene de Cl. difficile (rezistent la lincosamide). Apare n timpul tratamentului sau la cteva sptmni dup o cur. Pentru tratament se administreaz vancomicin sau metronidazol, po.

Indicaii

infecii cu anaerobi (mai ales cele localizate intraabdominal sau genital, bronhopulmonare)

alternativ n infeciile stafilococice, n special n cele de determinri osteoarticulare

clindamicina este activ n toxoplasmoz (HIV/SIDA)

IV. SINERGISTINE

Sunt AB apropiate macrolidelor att prin aspectul chimic ct i prin spectrul de activitate

Se afl n uz terapeutic pristinamicina i quinupristin-dalfopristina

Mecanismul de aciune este identic cu al macrolidelor

Spectrul antibacterian:CGP: strep gr. A, B, C, G, pneumococi, enterocociCGN: meningococ, gonococBGP: Listeria,BGN: H. inf, Legionellaanaerobii sunt sensibili n marea lor majoritate,Mycoplasme, Chlamydii, Rickettsii i unele specii de Mycobacterii

Quinupristin-dalfopristina este activ i pe enterococii VR, staf MR, pneum PR.

V. OXAZOLIDINONE

Familie de antibiotice care inhib sinteza de proteine avnd efect bacteriostatic

Primul reprezentant este Linezolidul, activ pe bacteriile gram + aerobe i anaerobe (inclusiv staf MR, enterococ VR, pneum PR), precum i pe tulpini de M. tuberculosis rezistent la antituberculoasele clasice

V. OXAZOLIDINONE

Bun difuziune n parenchimul pulmonar, os, esut adipos, muchi, LCR

Se poate administra pe cale oral i parenteral (600 mg x 2/zi)

Principalele reacii adverse: tulburri digestive (diaree, greuri), citoliz hepatic, trombocitopenie (2,4%)

VI. GLICOPEPTIDE

Se folosesc n terapie: vancomicina i teicoplanina

a). VANCOMICINAMecanism de aciune : acioneaz bactericid. Inhib sinteza peretelui bacterian prin legare de un situs diferit fa de betalactamine

Spectrul de activitate:CGP: strep, pneum PR, enterococi, staf MS i MRBGP: b. difteric, b. crbunos, listeriibacterii GP anaerobe, inclusiv Cl. Difficile

bacteriile GN sunt rezistente natural datorit impermeabilitii peretelui

Au aprut tulpini de enterococ-VR, tulpini de staf-VI i, mai recent -VR.

Se administreaz n perfuzie iv lent. Nu ptrunde n LCR (prin meningele inflamat realizeaz concentraii active). Se elimin renal

Reacii adverseflebit la administrarea iv,reacii alergice (rar),neurotoxicitate: afecteaz nervul auditiv cu scderea - pierderea ireversibil a auzului

nefrotoxicitatea este rar, apare la doze mari, este tranzitorie,"sd. omului rou" apare prin eliberarea de histamin n cazul perfuziilor iv rapide

Indicaii cliniceinfecii stafilococicce, enterococice i pneumococice cu tulpini rezistente la antibioticele clasicecolita pseudomembranoas, se administreaz oral.Doza: 30mg/Kgc- (0,5-1g la 6 ore n infeciile severe)

b). Teicoplanina prezint acelai mecanism de aciune i spectru antibacterian ca vancomicina. Nu ptrunde n LCR dar are o ptrundere mai bun dect a vancomicinei n os. Reaciile adverse sunt mai rare i mai puin severe. Se adm: 400mg la 12 ore X 3 prize, apoi 200mg/24 orec). Daptomicina (lipopeptid) cu aciune bactericid i cu spectru similar cu al vancomicinei (activ inclusiv pe tulpinile cu susceptibilitate redus la vanco; mai puin activ pe enterococ)

VII. RIFAMPICINAEste un AB bactericid care acioneaz prin inhibarea RNA-transferazei DNA dependente; inhib sinteza de ARN mesager

Rezistena se instaleaz rapid, ntr-o singur treapt, prin mutaii ale enzimei int. Din acest motiv nu se folosete n monoterapie

Spectru:CGP: strept, staf (inclusiv MR), enterocociCGN: meningococ, gonococBGN: H. inf, Legionella, Brucellaanaerobi: clostridii, B. fragilis.Chlamidii, cel mai activ ABM. tuberculosis, unele M. atipice

Are o f. bun biodisponibilitate (datorit liposolubilitii sale), ptrunznd n LCR, plmn, ficat, lacrimi, saliv, ascit, esuturi moi, articulaii i os

Ptrunde n abcese, PMN i distruge bacteriile intracelulare

Reacii adverse:

Alergice: erupii- dermatit exfoliativIR acuta: prin apariia de Ac anti-rifa, de obicei n curele intermitenteToxicitatea hepatic: hepatite cu icter colestatic, n asociere cu HIN i pe ficat suferind (alcool)Colita pseudomembranoas- rar

Indicaii clinice:TBC: 10mg/Kgc/zi, maximum 600 mg/zi,Bruceloz, legioneloz, infecii cu Chlamydii,Infecii stafilococice cu tulpini sensibile (meningite, osteomielite, endocardite, artrite),Infecii cu anaerobi

VIII. AMINOGLICOZIDE

Sunt molecule mari, policationice, polare

Mecanism de aciuneSunt AB bactericideInhib sinteza proteinelor bacteriene prin interaciunea cu subunitile 30S ribozomale

Spectrul de aciune: sunt active n special de BGN CGPMycobacterii

Clasificare:gen I (AG naturale, de biosintez): strepto, neomicina, paromomicina, kanamicina, spectinomicina (2g/zi n gonoree)gen II (AG naturale, de biosintez): gentamicina, tobramicina, sisomicina. Active pe BGN (E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Salmonella, Ps. aeruginosa) i staf, strept. Sunt cele mai folosite AG

Gen III (AG de semisintez).Kana amikacinSisomicin netilmicinisepamicinaSunt rezistente la aciunea enzimelor inactivatoare, devin active pe BGN rezisteni la genta, tobra; au toxicitate mai redus

Reacii adverse

1). Paralizii neuromusculare cnd se realizeaz concentraii mari la nivelul jonciunii neuromusculare (adm. Iv rapid sau prin absorbia de la nivelul seroaselor). Se combate prin adm de calciu gluconic

2). Ototoxicitatea: se manifest prin leziuni cohleare i vestibulare

3). Nefrotoxicitatea (2-10%): strepto, genta, kana, amikacin, netilmicin. Afecteaz celulele tubulare proximale cu acumularea n cortical (concentraii de 5-10 ori mai mari dect cele plasmatice). La ntreruperea tratamentului leziunile sunt reversibile

4). Reacii alergice : febr, erupii cutanate, oc anafilactic (rare)

Indicaii: infecii cu BGN i CGP (aciune sinergic). Strepto-1g/zi, kana-1g/zi, tobra i genta- 3-5mg/Kgc, amikacin-15mg/Kgc.

IX. POLIMIXINESunt AB cu structur lipopeptidic. Sunt active fa de BGN crora le altereaz membrana celular provocndu-le moartea; au aciune bactericid absolut

Principalii reprezentani:colimicina de adm parenteral i colistina de adm oral

Se folosete n infeciile grave cu BGN rezisteni la alte AB: infecii urinare, sepsis, endocardite cu piocianic. Doza- 3-4-9MU/zi (adult)

Reacii adverse: nefro i neurotoxicitatea

X. TETRACICLINE

Sunt AB cu spectru larg, cu o structur tetraciclic

Mecanism de aciune: acioneaz prin legarea reversibil la nivelul subunitilor 30S ribozomale inhib sinteza proteinelor avnd aciune bacteriostatic

Spectrul de aciuneCGP: strepto, pneumo, stafCGN: gonococ, meningococBGP aerobi i anaerobiBGN aerobi i anaerobi,spirochete, leptospire,mycoplasme, chlamydii, rickettsiiReprezentani: tetraciclina (T50 de 8 h), minociclina i doxiciclina (T50:18-22 h)

Reacii adverse

1). Reacii de hipersensibilizare: oc anafilactic, urticarie, erupie fix, fotosensibilizare

2). se acumuleaz n esuturile calcificate unde formeaz chelai de tetraciclin:colorarea n brun a dinilor, cu hipoplazia smalului dentar. Afecteaz dentiia de lapte dac a fost adm n sarcin i n primele 6 luni de via; afecteaz dentiia permanent dac se adm pn la 8 ani.depunerea n cartilajele de cretere poate inhiba ireversibil creterea oaselor lungi; apare n cazul copiilor tratai cu doze mari, prelungite

3). Fenomene de iritaie gastric i intestinal:esofagit ulcerativ pentru doxi,influeneaz flora intestinal- diaree, rareori colit pseudomembranoas

4). Hepatotoxicitatea: degenerescena gras a ficatului cu mortalitate mare

5). Suprainfecii

Indicaii clinice

T. sunt rareori folosite ca AB de prim alegere din cauza frecvenei mari a rezistenei bacteriene

Rmn AB de prim alegere n rickettsioze, bruceloz, holer, infecii cu Chlamydii i Mycoplasme

Alte indicaii: infecii ORL, BPOC acutizat, dizenterie, antrax

Doza: 50mg/Kgc/zi-2g tetraciclin; 200 mg, apoi 100mg/zi pentru doxi i minociclin

TIGECYCLINAEste prima glicilciclin (nrudit cu tetraciclinele) cu activitate asupra bacteriilor gram-negative (inclusiv Acinetobacter spp. i BGN productori de ESBL) i a SAMR

Nu acioneaz pe piocianic

Difuziune tisular excelent

Eficien similar cu a Tienamului n infeciile intra-abdominale i cu a vancomicinei + aztreonam n infeciile esutului cutanat i subcutanat

TIGECYCLINAReacii adverse: greuri i vrsturi

Se adminisreaz numai parenteral: 100 mg doz de ncrcare, apoi 50 mg x 2/zi

XI. CLORAMFENICOLUL

Este un AB cu aciune bacteriostatic care inhib sinteza proteinelor prin legarea sa reversibil la subunitile 50S ribozomale

Spectrul de activitate:bacterii GP i GN aerobe i anaerobe (NU piocianic),Mycoplasme, Chlamydii, Rickettsii

Reacii adverse1). Toxicitatea medularCL afecteaz mduva osoas n 2 modaliti:

a). depresie reversibil a mduvei osoase printr-un efect direct al CL. Apare frecvent n timpul tratamentului, este legat de doz. Apare la cei care primesc 4g/zi sau cnd nivelurile serice sunt mai mari de 25ug/ml (IH). Este reversibil la oprirea tratamentului

b). anemia aplastic, de tip idiosincrezic apare rar dar este fatal. Apare la sptmni sau luni dup terminarea terapiei i nu este dependent de doz

c). risc crescut (de 13 ori mai mare dect n populaia general) de leucemie acut la copiii cu tratamente de peste 10 zile

2). Sindromul cenuiu: distensie abdominal, vrsturi, cianoz- cenuiu, colaps circulator i deces. Se datorete incapacitii n-nscutului de a conjuga CL i de a excreta forma activ n urin. Doza:25 mg/Kgc/zi la prematuri i n-nscui

3). Toxicitatea nervoas: nevrit optic, alte nevrite periferice

4). Reacii de hipersensibilizare: rash, febr, oc anafilactic (f rar)

5). Reacie Herxheimer- aspect de oc septic prin liz bacterian masiv: febra tifoid, bruceloz6). Disbacteriemii- suprainfecii, rareori colit pseudomembranoas

Indicaii cliniceEste indicat ca alternativ terapeutic in:meningite bacteriene, la cei sensibilizai la betalactamine sau n cazul germenilor rezisteni la aceste AB (H inf, pneumococ, meningococ),abces cerebral,febr tifoid i alte salmoneloze invazive,infecii sistemice cu flor mixt aerobi+anaerobi,bruceloz, rikettsioze

XII. NITROFURANTOINI

Au aciune bactericid i un spectru antibacterian cuprinznd germeni gram pozitivi i gram negativi Principalii reprezentani sunt:furazolidona: nu se absoarbe pe cale digestiv. Este indicat n dizenteria bacterian i n alte infecii intestinale cu germeni sensibili. Doza: 400mg/zi,nitrofurantoina: este singurul compus care se absoarbe mulumitor pe cale digestiv, fiind indicat n infecii urinare cu E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus. Doza: 200-400mg/zi

Reacii adverse:tulburri digestive,pneumonie medicamentoas (de sensibilizare),polinevrite periferice (ireversibile)

XIII. COTRIMOXAZOLULReprezint asocierea dintre sulfametoxazol+trimetoprim. Se prezint:comprimate: SS- 80 mg trimetoprim + 400 mg sulfametixazolDS-160 mg trimetoprim + 800 mg sulfametoxazolfiole pentru adm iv Cele 2 substane se poteneaz reciproc realiznd o dubl blocad n metabolismul folat bacterian; rezult un efect bactericid

Spectrul antibacterian:CGP: strep, staf, pn, enterococ.CGN: meningococBGPBGN: H. inf, Bordetella, Salm, Shigella, E. coli, Proteus, V. holeric, Yersinia. Nu este activ pe piocianic i B. fragilisToxoplasma gondii,Pneumocystis jirovecii

Reacii adverse:1). De hipersensibilizare: urticarie, eritem polimorf, sd. Stevens-Johnson,2). Tulburri degestive: greuri, vrsturi, dureri abdominale3). Reacii hematologice: leucopenie, trombopenie, anemie hemolitic (deficit de G6PDH), anemie megaloblastic- rareori, n tratamentele prelungite4). Hepatit, nefrit interstiial

Indicaii cliniceinfecii urinare,infecii digestive, febr tifoid, dizenterieinfecii respiratorii: otit, broniteITS-uri Bruceloz, infecii biliare, osteomielite, sepsis cu BGN, meningite,Pneumocistoz: 5 mg trimetoprim/Kgc la 6-8 ore, timp de 21 zile +profilaxie PCP.Toxoplasmoz cerebral+ profilaxie

XIV. NITROIMIDAZOLIMecanism de aciune: se acumuleaz intrabacterian i prin reducerea grupului nitro (sub aciunea nitroreductazei) rezult compui intermediari puternic citotoxici care rup ADN-ul bacterian. Aceti compui intermediari au via scurt

Spectru:Protozoare: Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolitica, GiardiaBacterii anaerobe

Se poate administra per os (absorbie de 80%), iv, intrarectal. Larg distribuit n esuturi i organe, are o bun penetraie n LCR, esutul nervos, plmn, biliar. Doza: 1,5-2-4g/zi

Reacii adverse:1).Tulburri digestive: greuri, vrsturi, dureri abdominale,2). Flebite la adm. Iv,3).Tulburri neurologice: neuropatie periferic, convulsii

4). Neutropenie reversibil,5). Reacii alergice, rar6). Suprainfecii,7). Efect teratogen n trim I de sarcin

Este indicat n infecii cu germeni sensibili (anaerobi), enterocolita cu Cl. difficile, infecii cu protozoare Ali derivai: tinidazol, ornidazol, cu toleran mai bun

XV. CHINOLONECapul de serie este acidul nalidixic, cu aciune pe BGN, activ doar n infeciile urinare i boli digestive cu BGN Ulterior s-au descoperit chinolone din gen a II-a

Introducerea unui/mai multor atomi de fluor la nucleul chinolonic a condus la obinerea fluorchinolonelor. Astzi acestea pot fi mprite n 3 generaii:

gen I: FQ urinare: norfloxacina, enoxacina,

gen II: FQ sistemice: ofloxacina, pefloxacina, ciprofloxacina

gen III: FQ noi: levofloxacina, cu aciune sistemic (de 8 ori mai active dect ciprofloxacina pe stafilococi i de 15 ori pe pneumococi PR), moxifloxacina, specializat ca FQ anti-pneumococic (inclusiv PR).

Mecanism de aciune: bactericide, inhibitori ai gyrazei bacteriene

Spectrul antibacterian:CGP: str, pneum, staf, enterococ,CGN: meningococ, gonococ,BGP: listeria, b. crbunosBGN: inclusiv piocianic; activitate redus pe B. fragilisMycoplasme, ChlamydiiM. tuberculosis, M. atipice

Disponibile ca preparate pentru adm oral i parenteral (IV); T50 prelungit - se administreaz n 1-2 prize/zi. Au o bun distribuie tisular: plmni, ficat, rinichi, os,LCR, prostat

Reacii adverse:1). Aciunea pe cartilajul de cretere, tendinite la btrni,2). Tulburri digestive: greuri, vrsturi, dureri abdominale3). Tulburri neurologice: cefalee, iritabilitate4). Reacii alergice- rar

Indicaii clinice:infecii urinare cu germeni rezisteni, complicateinfecii digestive,pneumonii i bronhopneumonii, mucoviscidoz (piocianic, staf)sepsis, endocardite,infecii intraabdominale i genitale: angiocolite, peritonite, febr tifoid, sterilizarea purttorilor de B. tificInfecii ale SNC: meningite otogeneOsteomielite i artrite septice

Tehnica instituirii i conducerii tratamentului cu antibiotice

1). Diagnosticul clinic: anamnez + ex. clinic; poate fi de certitudine sau de probabilitate

Implic i:precizarea formei clinice,a complicaiilor,a gradului de integritate a funciilor diferitelor organe,sensibilizarea la diferite antibiotice

2). Diagnostic bacteriologic:teste de orientare,dignostic bacteriologic de certitudine, de probabilitate

3). Aprecierea oportunitii terapiei cu AB: infecie viral, patogenie toxic, urgena cazului sau temporizare

4). Alegerea antibioticului:spectrul de aciune,s difuzeze la locul infeciei,ct mai puin toxic,pre de costSe prefer monoterapia

Asocierile de AB:tratament de urgen al unor boli infecioase grave,boli extrem de grave: pesta,boli greu de sterilizat: endocardite,boli polimicrobiene,infecii la imunodeprimai,prevenirea apariiei rezistenei (TBC),creterea activitii antimicrobieneNu se asociaz bacteriostatic+bactericid, 2 AB cu toxicitate similar, 2 AB cu spectru ultralarg

5). Stabilirea schemei terapeutice:a). fixarea dozei (gravitate, localizare, toxicitate, funcie renal),b). cale de administrare,c). ritm de administrare,d). durata tratamentului

6). Controlul tratamentului: clinic i paraclinic

7) Cauze de eec:a). organismul gazd,b). microorganismul patogen,c). antibioticoterapie

*****