CHIMIOTERAPIA ANTIVIRALA

I.VIRUCIDE: distrug virusurile în forma lor completă (extracelular): detergenţi, solvenţi organici (eter, cloroform), raze ultraviolete, inactivare fotodinamică- tratamentul infecţiilor discrete mucocutanate: crioterapie, laser, etc.II. ANTIVIRALE:

1. blochează ataşarea particulelor virale la nivelul receptorilor specifici de pe membrana celulelor-gazdă; pătrunderea în celula-gazdă, pierderea învelişului (dezbrăcarea genomului viral); asamblarea virionilor descendenţi

2. inhibă sinteza acizilor nucleici;3. acţionează asupra unor enzime esenţiale în procesul biologic al replicării

virale.a – blochează sistemele enzimatice virale specifice la un anumit nivel de replicare virală;b – acţionează asupra unor enzime neesenţiale pentru metabolismul celulelor-gazdă dar esenţiale pentru sinteza unor proteine produse de celulele-gazdă şi care sunt esenţiale în realizarea replicării virale.

III. IMUNOMODULATOARE: potenţează / modifică mijloacele de apărare ale organismului faţă de infecţie.1 – acţiune antivirală;2 – acţiune imunomodulatoare;3 – acţiune antitumorală (antiproliferativă).

I. ANTIVIRALE CU ACŢIUNE PE VIRUSURI ARN

1. AMANTADINA – RIMANTADINA: (amine triciclice)-> blochează canalele ionice M2 membranare: -> inhibă decapsidarea virusului sau dezasamblarea virionului în timpul endocitozei -> blocheză iniţierea replicării virale.

2. pentru virusul H 5 şi pH: acţionează şi asupra maturării H (hemaglutininei) şi asamblării virale (alterarea reglării pH la nivelul aparatului Golgi);Spectru: - mixovirusuri, parainfluenza, gripa B, rubeolă, febra galbenă (doze mari: NU în tratament)

- tratamentul gripei cu serotipul A gripal- profilaxia gripei cu toate subtipurile virusului gripal A

-> vârste extreme-> pacienţi imunodeprimaţi-> bolnavi cronici

Doze: - 100 mg x 2/zi -> 5 zile (sau 100 mg /zi) -> adult- 100 mg/zi -> copii cu vârsta peste 12 ani (5 mg/kg/zi)

1

Reacţii adverse:a) neurologice minore: b) neurologice majore:

- cefalee - convulsii, mioclonii- ameţeli - halucinaţii- insomnii - confuzie- tulburări de vedere - dificultăţi de concentrare - delir

- comăc) cardiace: artimii, hipo TA, edeme, d) embriotoxice, teratogene insuficienţă cardiacă congestivă g) hepatotoxice (rar)e) fenomene digestive; f) leucopenie h) tulburări de vederei) retenţie de urină j) rash

Contraindicaţii: - graviditate, lăuzie (se elimină prin lapte)- bolnavi cardiaci, renali, cu epilepsie- boală ulceroasă

2. ZANAMIVIR – OSELTAMIVIR- virusuri gripale A şi B (Cocxackie – ADN ) !!- inhibitori specifici ai neurominidazelor (N); interferează cu eliberarea virusului

din celulele infectate rezultând reducera numărului de celule nou infectate.Doze:a) ZANAMIVIR: 10 mg x 2/zi (inhalaţii) -> 5 zile (copil > 7 ani)b) OSELTAMIVIR: 75 mg x 2/zi (per os) -> 5 zile (copil > 1 an)

- profilaxie OSELTAMIVIR 75 mg/zi -> 6 săptămâni (copil > 13 ani)

EFECTE ADVERSE: - fenomene digestive (greţuri, vărsături)

II. ANTIVIRALE CU ACŢIUNE PE VIRUSURI ADN

1. IDOXURIDINA (IDU): analog halogenat pirimidinic- HSV tip 1 şi 2: alicaţii locale (medulotoxic, teratogen)- VZV:

- keratita herpetică: soluţie 0,1%- herpes labial, genital: unguent 0,5%

Reacţii adverse: - cefalee- ameţeli- somnolenţă- greţuri- dermatită localizată, generalizată

2. Derivaţi guaninarabinozidici a. ACICLOVIR : analog nucleosidic purinic b. VALACICLOVIR – ester al aciclovirului

- inhibitori ai ADN-polimerazei virale -> blochează sinteza ADN viral, prin încorporarea în lanţul de ADN (prin timidin-kinaza virală)

2

Spectru: HSV tip 1 şi 2; VZV.Difuzează bine în: ţesuturi, LCR, vezicule herpetice, secreţii vaginale, lapte

matern, lichid amniotic, placentăIndicaţii: - forme severe cu HSV

- boala herpetică la N-N- herpes generalizat sau genital- encefalită herpetică (concentraţie în LCR = 20% din concentraţia serică) - infecţii cu VZV- profilaxia recidivelor cu HSV sau VZV la imunodeprimaţi

Doze: ACICLOVIR: 5 – 7,5 – 10 mg/kgc x 3/zi i.v. -> 7-10 zile (14 zile: encefalită)

400 mg x 5/zi per os -> 7-10 zile(800)

VALACICLOVIR: 1g/zi -> 3g/zi -> 1-3-7 zile (10 zile p.o.)

infecţii severe oculare cu VZV, HSVReacţii adverse:

a) locale: dermatită de contact, flebităb) reacţii alergice (rash), transpiraţii, cefalee, greţuri, diaree, hipo TAc) efecte neurotoxice: letargice, confuzie, delir, fenomene extrapiramidale,

comăd) efecte nefrotoxice: hematurie; uree crescută, creatinină serică crescutăe) hipo TAf) transpiraţii

Prudenţă: gravide, lăuze3. FAMCICLOVIR: per os – acţionează pe unele suşe acyclovir – rezistente (herpes genital la episodul I, recidivant, infecţii cu VZV)

a) herpes genital I episod: 250 mg x 2/zi -> 7-10 zileb) herpes genital recidivant: 125 mg x 2/zi -> 5 zilec) VZV: 500 mg x 3/zi -> 7 zile

4. PENCICLOVIR: inhibă ADN viral (inhibarea ADN-polimerazei; reverstranscriptazei HBV)!!!5. GANCICLOVIR : analog nucleosidic (derivat de guanină)

- interferează cu ADN-polimeraza virală şi împiedică alungirea lanţului de ADN viralSpectru: HSV tip 1 şi 2; VZV; CMV !Indicaţii:

1 – infecţii sistemice, pneumonie şi infecţii gastrointestinale cu CMV (transplant de organ solid, imunosupresie, SIDA);2 – retinită cu CMV -> de elecţie (intravitros);3 – keratită acută superficială (1pic x 5/zi în fiecare sac conjunctival)

Doze: 5 mg/kgc x 2/zi -> i.v. sau per os, 14 – 21 zileReacţii adverse:

a) medulotoxice: neutropenie, anemie, trombocitopenie, leucopenie;b) nefrotoxic

3

c) neurotoxic (cefalee, convulsii)d) hepatotoxic: ALAT crescute) efect teratogen

6. VALGANCICLOVIR: ester levogir al gancicloviruluiIndicaţii:

1. Terapia corioretinitei cu CMV: 900 mg x 2/zi i.v. 21 de zile; apoi 900 mg/zi -> profilaxie secundară

2. Profilaxia infecţiilor sistemice cu CMV (pacienţi cu transplant de rinichi, rinichi-pancreas, cord) 900 mg/zi – 10 zile înainte de transplant, apoi 100 zile după transplant.

Reacţii adverse: + HTA, tulburări digestive

6.FOSCARNET: pirofosfat nucleosidic- inhibă ADN-polimeraza virală -> replicarea virală- inhibă revers-transcriptaza HIV

Spectru: - HSV – tulpini rezistente la aciclovir- VZV – tulpini rezistente la aciclovir- CMV – tulpini rezistente la ganciclovir- HIV -> inhibă replicarea virală -> sinergic cu zidovudina

Doze: 60 mg/kgc x 3 /zi i.v. -> 14-21 zileIndicaţii: infecţii cu CMV -> retinită

- pulmonare- gastrointestinale

REACŢII ADVERSE: - nefrotoxicitate - tulburări metabolice (Ca, K, P, Mg)- medulotoxic (anemie, granulocitopenie, rar)- toxic direct la nivelul retinei - mutagenic (se elimină prin lapte)- neurotoxic - tulburări digestive

7. LAMIVUDINĂ: inhibitor nucleosidic al revers-transcriptazei HIV şi inhibitor al ADN-polimerazei şi reverstranscriptazei HBV

- Spectru: HIV, HBV, HepatnavirusuriIndicaţii: - HIV / SIDA

- hepatită cronică B

Doze: 100 mg/zi per os ->3-6-12 luni -> 4 ani (6 luni după seroconversia HBe) copil > 2 ani: 3 mg/kg/zi

Reacţii adverse: - cefalee- tulburări gastro-intestinale- tulburări nervoase- TGP crescut- medulotoxică

III. ANTIVIRALELE CU ACŢIUNE PE VIRUSURI ARN şi ADN

4

1. RIBAVIRINA: analog de guanozină (compus nucleosidic sintetic)

Acţiune: - inhibă polimeraza virală- blochează acţiunea citokinelor proinflamatorii- blochează acţiunea supresoare a IL-4 asupra limfocitelor citotoxice

Indicaţii:1. Infecţii pulmonare cu VSR : aerosoli – 3-7 zile2. Infecţia HCV (în asociere cu interferon)

p.o. 1-1,2g/zi -> 6 luni – genotip 2, 3sau 12 luni – genotip 1, 4

3. Febre hemoragice, SARS i.v. – 16 mg/kgc x 4 ori / zi, 3-4 zile apoi 8 mg/kg x 3 ori / zi -> 4-7 zile

TRIFLURIDIN:Spectru de acţiune: HSV tip 1 şi 2

CMV VaccinaUnele adenovirusuri

Mecanism de acţiune: inhibă sinteza ADN viral Indicaţii: tratament topic în infecţii oculare cu HSV (kerato-conjunctivită

şi keratită epitelială recurenţială)infecţii cutanate cu HSV rezistente la Aciclovir

Reacţii adverse: disconfort la instilaţii edem palpebral

rar reacţii de hipersensibilitateiritaţie localăkeratopatie superficială punctată sau epitelială

DOCOSANOL:Mecanism de acţiune: inhibă învelişul lipidic al virusului -> împiedică

ataşarea virusului de membranele celulei-gazdăIndicaţii: topic (cremă 10%) în herpes labial la persoane imunocompetente

(5 x zi, maxim 10 zile)

IMIQUIMOD:Mecanism de acţiune: activarea celulelor imune (monocite, macrofage,

celule NK) pentru a produce citokine antiviraleIndicaţii: topic local în verucile anorectale cu papillomavirus (3 aplicaţii

pe săptămână timp de până la 16 săptămâni)

INTERFERONII

5

- glicoproteine specifice de specie, cu acţiune antivirală cu spectru larg, elaborate de celule sub acţiunea unor stimuli: - virali

- bacterieni (endotoxine)- fungici- inductori de interferoni

INTERFERONII (citokine naturale)1. alfa: - monocite din sângele periferic

- celule limfoide splenice- culturi de linii celulare limfoblastoide

2. beta: - fibroblaşti3. gama: - limfocite T (sensibilizate la Ag) şi celule NK Acţiune:I. Rol în apărarea antiinfecţioasă a organismului1. Acţiune antivirală (induce sinteza unor proteine celulare ce interferează cu

multiplicarea virală);2. Acţiune imunomodulatoare prin:- acţiune asupra sintezei de Ac (limfocite B)- activare a macrofagelor, a fagocitozei- activarea limfocitelor NK, T citotoxiceII. Acţiune antiproliferativă (leucemii)Indicaţii:

1. HCV cronică: a) IFN – alfa 2 b: 5 MU/zi -> 4 săptămâni, apoi 5 MU de 3 x pe

săptămână, 20 săptămâni+

ribavirină p.o. (1 – 1,2 g / zi)b) Peg IFN alfa 2 a: 180 micrograme / săptămână ->48 săptămâni

+ ribavirină (genotip I)c) Peg IFN alfa 2b: 1,5 micrograme / kg odată pe săptămână -> 48

săptămâni + ribavirină (genotip 1şi 4)- 24 săptămâni şi ribavirina 800 mg / zi pentru genotipul 2 şi 3

2. HCV acută ? 3. HBV cronică

a) IFN alfa 2a sau alfa 2b: 5 MU/zi sau 10 MU de 3 x pe săptămână 46 luni +

lamivudinăb) Peg IFN alfa 2a: 90 sau 180 micrograme de 3 x pe săptămână

+ lamivudină

4. HBV cronică + HDV INF 2 a sau 2 b9 MU la 2 zile sau 5 MU zilnic - 1 an

Efecte adverse: tulburări digestive, anemie, leucocite , T , hipo/hipertiroidie, depresie, alopecie, parestezii, tremor, aritmii cardiace, sindrom pseudo-gripal 80-90%.

6