Sindroame mielodisplazice

Definiţie – boli clonale ale celulelor stem hematopoietice, survenind predominant la persoane vârstnice, caracterizate prin hematopoieză ineficace determinând citopenii variabile în sângele periferic, care contrastează cu o măduvă hematopoietică normo- sau hipocelulară.

- Se însoţesc de risc crescut de transformare in leucemii acute

- Asocierea unei “creşteri” şi a unei “morţi” celulare anormale (greu de tratat)

Etiopatogenie

- SMD de novo

- SMD “secundare” – 20%

- tratamentul antineoplazic – agenţi alkilanţi- la 3-7 ani după expunere

- iradiere

- agenţi chimici – benzen şi derivaţii - insecticide, pesticide, fumat- Boli constituţionale la copil – anemia Fanconi, sdr Down

Mecanism de producere - Boli clonale premaligne sau maligne ale celulei stem – deficitul funcţiei

maturative +capacitate proliferativă scăpată de sub control- Clona displazică punct de plecare o celulă stem pluripotentă cu potenţial

evolutiv mieloid şi limfoid; apoptoză precoce a celulelor medulare la aceşti pacienţi

Examen citogenetic - Anomalii citogenetice la 30-50% - SMD de novo 80% - SMD secundareDel 5q- Cea mai frecventă anomalie, 75% din AR (anemia refractară)- Prognostic mai bun – mai rar spre LA

Del 17p – asociază exces de blaşti în măduvă +mutaţii ale p53Monosomia 7 - A 2-a ca frecvenţă la bolnavii adulţi şi pe primul loc la copii- Prognostic rezervatBiologia moleculară- Acumularea de anomalii moştenite şi dobândite care afectează oncogenele şi

genele supresoare de tumori• Del braţ lung cr 5 (5q) – afectarea gene codante – FSC-GM, FSC-M, IL-3• Del7q – cu implicarea genei eritropoietinei• Del 17 – implicarea genei FSC-GAnomalii imunologice - Anomaliile limfocitelor B – hipergamaglobulinemie policlonală ( mai ales

la cei cu LMMC)sau hipogamaglobinemie -deficit funcţional- Limfocite T scăzute cu reducerea CD4 + anomalii funcţionale- Anomalii monocitare - deficit funcţional /numeric

Consecinţe - Infecţii – bacteriene (gram-negativi)- Complicaţii autoimune – Trpenie+anticorpi antitrombocitari- Asocierea crescută a unor neoplazii – mai ales limfoide Diagnostic Paraclinic Hemograma - Anemie – 80% din pacienţi - normo / macrocitară /microcitară (an sideroblastica) - incluzii bazofile, anizopoikilocitoză- Leucocite – normal/scăzut – leucopenie - 25-80% din pacienţi - anomalii morfologice – granulocite cu hipogranulaţie şi/sau

hiposegmentare (pseudo-Pelger-Huet)+ anomalii citochimice – scăderea MPO (mieloperoxidazei) şi creşterea alfa-

naftil-esterazei - prezente – mielocite, blaşti

- limfopenie cu scăderea CD4- Monocite peste 1000/mmc – LMMC – unii ajung la 100.000/mmcTrombocite – frecvent TrcitopeniePancitopenie – 35% din cazuri

Examenul m.o.- Anomaliile calitative sunt cele care predomină şi nu cele cantitative• Diseritropoieza • Disgranulopoieza

• Dismegacariopoieza

Procentul de blaşti din sânge şi măduvă – sub 5%, 5-20%, 20%-30% Morfologic 3 tipuri de blaşti- Tipul I - nucleu cu cromatina foarte laxă, 2-3 nucleoli, citoplasma uşor

bazofilă. Fără granulaţii şi corpi Auer- Tipul II – au granulaţii, raport nucleo-citoplasmatic mai mic- Tipul III- peste 20 granulaţii

Clasificarea FAB (franco-americano-britanică) – 1982Are la bază- gradul de dismielopoieză - procentajul de blaşti din sânge şi măduvă, prezenţa corpilor Auer - procentul de sideroblaşti inelari - nr. monocite din sânge şi măduvă1. Anemia refractară (AR) - Anemie cu număr scăzut de reticulocite , sub 5%- Blaşti sub 1% în sânge + sub 5% în măduvă- Monocite sub 1000/mmc- Sideroblaşti inelari sub 15% - Prognostic favorabil- del5q

2. Anemia refractară sideroblastică (ARSI)

- La fel cu AR dar procentul de sideroblaşti peste 15%

- Anomaliile genetice rare

- Complicaţia principală- transfuzii – hemocromatoza

3. Anemia refractară cu exces de blaşti (AREB)

- Procent blaşti în măduvă peste 5% dar sub 20%, în sânge sub 5%

- Anomalii genetice cu prognostic rezervat - monosomia 7

- Prognostic mai rezervat – 45% spre LA

4. Anemia refractară cu exces de blaşti în transformare (AREB-t)

- Blaşti medulari – 21-30%

- Blaşti periferici peste 5%

- Prezenţi corpi Auer

- Prognostic rezervat - LAM

5. Leucemia mielo-monocitară cronică (LMMC)

- Monocite în sânge peste 1000/mmc cu trăsături displazice cu hiperlobulare, granule citoplasmatice, creşterea bazofiliei.

- Blaştii sub 5%

- Splenomegalie, leucocitoză – dg diferenţial sdr. Mieloproliferativ

Clasificarea OMS

- 1999

- Studiul genetic

- Reclasificate – LMMC+AREB-t

- Noi subtipuri – citopenie refractară cu displazie multiliniară (CRDM)

- SMD neclasificabil (SMD-n)

- sdr 5q-

LMMC- OMS defineşte sindroame mielodisplazice/mieloproliferative =

LMMC+Leucemia mielomonocitară juvenilă+ LGC

AREB-t – exclusă din SMD şi trecută la LAM – limita arbritară de blaşti în măduvă a coborât de la 30% la 20%.

- sunt adăugate toate mielodisplaziile cu anomalii citogenetice de tip leucemic: t(8;21), inv16, t(15,17)

SMD-n – SMD care nu se încadrează într-un subtip de SMDCRDM- neutropenie+trombocitopenie, blaşti sub 1% în sânge şi sub 5%,

anomalii similare celor AREBSdr 5q- - 1974 – Van den Berghe- Singulară sau asociată (monosomia 7)• SMD cu 5q- izolată – reprezintă 50% din cazuri – femei, 65-70 ani - anemie severă, recidivantă+macrocitoză - splenomegalie - în 75% AR - evoluţia spre LA rară - suprav 5 ani

• SMD cu 5q- asociată cu alte anomalii –predominanţă feminină

- AREB,AREB-t

- supravieţuire 10-12 luni

Alte forme

SMD hipocelular – 10-15% din SMD

- frecvent printre cazurile induse terapeutic

- asociază frecvent monosomia 7

SMD la copil – 3-9% din neoplaziile hematologice

- monosomia 7 cea mai frecventă

- aceeaşi clasificare – ARSI rară, LMMC juvenilă mai frecventă

Evoluţie şi prognostic

- Stări preleucemice – riscul crescut – LA (LAM) – 10-40%

- Supravieţuirea – AR – 2-5 ani, ARSI- 2-6 ani, AREB-t – 5-12luni