managementul hiperglicemiei in diabetul zaharat tip 2

MANAGEMENTUL MANAGEMENTUL HIPERGLICEMIEI IN DIABETUL HIPERGLICEMIEI IN DIABETUL

ZAHARAT TIP 2ZAHARAT TIP 2

ALGORITM DE INITIERE SI AJUSTARE A ALGORITM DE INITIERE SI AJUSTARE A TRATAMENTULUITRATAMENTULUI

Opţiuni de tratament Opţiuni de tratament în în funcţie de locul funcţie de locul de acţiunede acţiune

ABSORBŢIA GLUCOZEI

MUŞCHI

PANCREAS

ŢESUT ADIPOS

FICAT

INTESTIN

HIPERGLICEMIE CAPTARE PERIFERICĂ SCĂZUTĂ A GLUCOZEI

PRODUCŢIE CRESCUTĂ DE

GLUCOZĂ

SECREŢIE REDUSĂ DE INSULINĂ

Tratament:Tiazolidindione

(Biguanide)

Tratament:Insulină

SulfonilureeMeglitinide

Tratament:Biguanide

Tiazolidindione

Tratament:Inhibitori de

alpha-glucozidază

Bosenberg LH. JEMDSA 2008;13(3):80-88

La diagnostic:

Modificarea stilului de viaţă

+ Metformin

Modificarea stilului de viaţă + Metformin

+ Insulină bazală


+ Sulfonilureice


+ Insulinoterapie intensificată

Treapta 1 Treapta 2 Treapta 3

Modificarea stilului de viaţă + Metformin+

Pioglitazonă (fără hipoglicemie, /edeme (ic)/ pierdere de masă osoasă)

Linia 1: opţiuni de tratament - confirmate de practica îndelungată

Linia 2: opţiuni de tratament – confirmate de practica recentă

Modificarea stilului de viaţă + Metformin+

Agonişti GLP-1 (fără hipoglicemie /pierdere în greutate /greaţă /vărsături )

Modificareastilului de viaţă + Metformin

+ Pioglitazonă

+ Sulfoniluree


+ Insulină bazală

Consensul ADA/EASD 2009

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

Algoritmul consensual Algoritmul consensual ADA/EASD ADA/EASD Managementul medical al hiperglicemiei Managementul medical al hiperglicemiei îîn n DZ DZ tip 2tip 2,, 2008 2008

Intervenţii

Reducerea estimată

HbA1c (%) Avantaje Dezavantaje

Stilul de viaţă în vederea scăderii ponderale şi creşterii activităţii fizice

1–2 Preţ de cost scăzut, multiple beneficii

Eşuează preponderent în primul an

Metformin 1–2 Efect neutru pe greutate, preţ de cost scăzut

Evenimente adeverse gastro-intestinale , rar acidoză lactică

Linia 1: Iniţial

Nathan MD et al. – Diabetes Care, 2008, 31(1):173-175

Linia 2: Terapii adiţionale

Insulină 1.5–3.5

Fără limitarea dozei, preţ de cost scăzut, profil lipidic îmbunătăţit

Injecţii ,monitorizare glicemii, hipoglicemii, creşterea ponderală

Sulfoniluree 1–2 Preţ de cost scăzut Creştere ponderală, hipoglicemii*

Tiazolidindione (glitazone)

0.5–1.4 Profil lidic îmbunătăţit Potenţială reducere a riscului

de IM

Pioglitazonă

Retenţie hidrică, risc de 2x ↑ pt IC risc potential crescut de IM profil lipidic aterogen creştere ponderală, preş de cost ↑ Rosiglitazonă

Algoritmul consensual Algoritmul consensual ADA/EASD ADA/EASD Managementul medical al hiperglicemiei Managementul medical al hiperglicemiei îînnDZ DZ tip2 2008 tip2 2008

Linia 2: Terapii adiţionale (cont.)

Nathan MD et al. – Diabetes Care, 2008, 31(1):173-175

Alte medicamente

Reducerea estimată

HbA1c (%) Avantaje Dezavantaje

Inhibitorii de ά-glucozidază

0.5–0.8 Efect neutru pe greutatea corporală

Evenimente adverse gastro-intestinale frecvente, administrare de 3 ori /zi, preţ de cost crescut

Exenatidă 0.5–1.0 Scădere ponderală Administrare injectabilă, evenimente adverse gastro-intestinale frecvente , preţ de cost ridicat, experienţă insuficientă

Glinide 1–1.5 Durată scurtă de acţiune

Administrare de 3 ori/ zi, preţ de cost ridicat, hipoglicemii

Sitagliptin 0.5-0.8 Efect neutru pe greutatea corporală

Experienţă insuficientă , preţ de cost crescut

HbA1c = Hemoglobina Glicozilata

Glicemia postprandiala

Glicemia bazala

HbA1c

Media nivelelor glicemice pe termen lung

‘‘Triada Glucozei’ in Triada Glucozei’ in managementul DZmanagementul DZ

SulfonilureiceSulfonilureice ReprezentanţiReprezentanţi

Generaţia IGeneraţia I

inel fenil +inel fenil + substituent substituent simplusimplu ++ lanţ alifatic lanţ alifatic

AcetohexamidăAcetohexamidă

ClorpropramidăClorpropramidă

TolazamidăTolazamidă

TolbutamidăTolbutamidă

Generaţia II-aGeneraţia II-a

lanţul alifatic a fost înlocuit cu un lanţul alifatic a fost înlocuit cu un radical ciclohexil radical ciclohexil →creşterea →creşterea afinităţii pentru SURafinităţii pentru SUR

GlibenclamidGlibenclamid

GlipizidGlipizid

GliclazidGliclazid

GliquidonăGliquidonă

Generaţia III-aGeneraţia III-a GlimepiridăGlimepiridă

Farmacocinetică.FarmacodinamieFarmacocinetică.Farmacodinamie

• Absorţie completă şi rapidăAbsorţie completă şi rapidă;;

• Diferenţe de absorţie în funcţie de preparatDiferenţe de absorţie în funcţie de preparat:: -abs. Glibenclamidului nu este influenţată de -abs. Glibenclamidului nu este influenţată de

alimentaţie(necesită 30-60 min pentru atingerea nivelului alimentaţie(necesită 30-60 min pentru atingerea nivelului plasmaticplasmatic→administrare înainte de masă→administrare înainte de masă;;

-abs. Glipizidului întîrziată cu 30 min la administrarea -abs. Glipizidului întîrziată cu 30 min la administrarea concomitentă cu masaconcomitentă cu masa;;

• După absorţie se leagă de proteinele plasmatice 90-99% După absorţie se leagă de proteinele plasmatice 90-99% ; ;

• SU generaţia I se elimină predominant prin rinichiSU generaţia I se elimină predominant prin rinichi;;

• SU generaţia II-a se elimină prin rinichi şi ficat SU generaţia II-a se elimină prin rinichi şi ficat ;;

SulfonilureiceSulfonilureice T ½(ore)T ½(ore) Durată de Durată de acţiune(ore)acţiune(ore)

MetaboliţiMetaboliţi EliminareEliminare

TolbutamidTolbutamid

ClorpropramidClorpropramid

77

36-4836-48

6-106-10

24-7224-72

InactiviInactivi

Activi sau Activi sau

nemodificatnemodificat

RenalăRenală

RenalăRenală

GliclazidGliclazid

GlipizidGlipizid

Glipizid GTSGlipizid GTS

GliquidonăGliquidonă

Glibenclamid Glibenclamid

Glibenclamid Glibenclamid micronizatmicronizat

88

2-42-4

1,3-1,51,3-1,5

15-2015-20

1,5-3,31,5-3,3

6-126-12

16-2416-24

nivel const după nivel const după câteva zilecâteva zile

5-85-8

20-2420-24

20-2420-24

InactiviInactivi

InactiviInactivi

InactiviInactivi

InactiviInactivi

InactiviInactivi

Inactivi sau Inactivi sau slab activislab activi

Inactivi sau Inactivi sau slab activislab activi

Renal 75%Renal 75%

Bilă 25%Bilă 25%

Renal 80%Renal 80%

Bilă 20%Bilă 20%

Renal 5%Renal 5%

Bilă 95%Bilă 95%

Renal 50%Renal 50%

Bilă 50%Bilă 50%

GlimepiridaGlimepirida 77 12-2412-24 2 metaboliţi-2 metaboliţi-unul activunul activ

Renal 60%Renal 60%

Bilă 40%Bilă 40%

Mecanism de actiune - SulfonilureiceMecanism de actiune - Sulfonilureice

• LLa nivel pancreatic a nivel pancreatic ↑ ↑ secreţia de insulină prin legare de SURsecreţia de insulină prin legare de SUR si inchiderea canalului de K si inchiderea canalului de K ;;

• ExtrapancreaticExtrapancreatic : :

În corelaţie probabilă cu acţiunea antidiabetică:În corelaţie probabilă cu acţiunea antidiabetică:• potenţarea acţiunii insulinei de preluare a glucozei în ţesutul muscular şi adipospotenţarea acţiunii insulinei de preluare a glucozei în ţesutul muscular şi adipos;;• potenţarea acţiunii insulinei de activare a GS hepatice potenţarea acţiunii insulinei de activare a GS hepatice si sinteza glicogen;si sinteza glicogen;• potenţarea acţiunii insulinei asupra lipogenezei hepaticepotenţarea acţiunii insulinei asupra lipogenezei hepatice;;

În corelaţie posibilă cu acţiunea antidiabeticăÎn corelaţie posibilă cu acţiunea antidiabetică::• efecte directe la nivelul ficatului: efecte directe la nivelul ficatului: ↑↑ glicolizei, glicolizei, ↓↓ gluconeogenezei şi oxidarea AG cu gluconeogenezei şi oxidarea AG cu

lanţ lunglanţ lung;;• efecte directe la nivelul muşchiului scheletic: efecte directe la nivelul muşchiului scheletic: ↑↑ transportului AA transportului AA;;

Independente de acţiunea antidiabeticăIndependente de acţiunea antidiabetică::• efecte directe în ţesutul adipos: inhibarea lipolizeiefecte directe în ţesutul adipos: inhibarea lipolizei;;• efecte directe asupra ţesutului miocardic: efecte directe asupra ţesutului miocardic: ↑↑ contractilităţii, consumului de oxigen şi contractilităţii, consumului de oxigen şi

↑↑ transportului de glucoză, a glicolizei şi oxidării piruvatului transportului de glucoză, a glicolizei şi oxidării piruvatului..

Indicaţii monoterapieIndicaţii monoterapie : : •• Pacienţi normoponderali cu DZ tip 2 necontrolat prin optimizarea stiluluiPacienţi normoponderali cu DZ tip 2 necontrolat prin optimizarea stilului de viata; de viata;

(intoleranta la biguanide)(intoleranta la biguanide) •• IIn cazul existenţei unei rezerve funcţionale n cazul existenţei unei rezerve funcţionale ββ pancreatice pancreatice ;; •• GGlicemie bazală licemie bazală <<300mg/dl300mg/dl;;Asocieri frecventeAsocieri frecvente

Efecte glicemice si clinice :Efecte glicemice si clinice : •• SU SU ↓ glicemia a jeun şi glicemia ↓ glicemia a jeun şi glicemia pp;pp; •• UKPDSUKPDS :: - - SU ↓ HbA1c cu SU ↓ HbA1c cu 11,5%,5% ; ; - risc scazut de evenimente cardiovasculare;- risc scazut de evenimente cardiovasculare;

Efecte Efecte adverseadverse ale SU ale SU : : •• UKPDSUKPDS : incidenţa hipoglicemiilor majore 0,4-0,6%: incidenţa hipoglicemiilor majore 0,4-0,6% ; ; • • hipoglicemiile severe (vârstnici, boli intercurente, malnutriţie, alcoolism, insuficienţă hipoglicemiile severe (vârstnici, boli intercurente, malnutriţie, alcoolism, insuficienţă

renală, insuficienţă hepatică, adrenală,hipofizarărenală, insuficienţă hepatică, adrenală,hipofizară);); •• creşterea în greutatecreşterea în greutate ~~ 2 Kg2 Kg la initierea tratamentului; la initierea tratamentului; • • Tulburări hematologice: anemie hemolitică, trombocitopenie, rar agranulocitozăTulburări hematologice: anemie hemolitică, trombocitopenie, rar agranulocitoză;; •• Greţuri, disconfort abdominalGreţuri, disconfort abdominal ;m ;modificarea testelor hepaticeodificarea testelor hepatice;; • • Cefalee, vertij, astenieCefalee, vertij, astenie..

Contraindicatii Contraindicatii • DZ tip 1DZ tip 1

• CetoacidozăCetoacidoză

• Insuficienţă renalăInsuficienţă renală

• HepatopatiiHepatopatii

• Sarcină, lactaţieSarcină, lactaţie

• Intervenţii chirurgicale Intervenţii chirurgicale majoremajore

• Infecţii severeInfecţii severe

• Infarct miocardic acutInfarct miocardic acut

• Vârstnici Vârstnici >>60 ani60 ani

( precautie)( precautie)

• Alergie la SUAlergie la SU

Ineficienţa primarăIneficienţa primară::

•• lipsa răspunsului la introducerea lipsa răspunsului la introducerea tratamentului cu SU (tratamentului cu SU (10-2010-20% din % din pacienţi)pacienţi);;

•• ccazuri de DZ tip 1 sau DZ tip 2 cu deficitazuri de DZ tip 1 sau DZ tip 2 cu deficit sever de insulinăsever de insulină;;

Ineficienta secundaraIneficienta secundara::

•• agravarea insuficienţei beta celulareagravarea insuficienţei beta celulare;;

•• glucotoxicitateaglucotoxicitatea;;

•↓•↓sensibilităţii la SU după expunere cronicăsensibilităţii la SU după expunere cronică;;

•• doze şi titrare necorespunzătoaredoze şi titrare necorespunzătoare;;

• • interacţiuni medicamentoase (steroizi, interacţiuni medicamentoase (steroizi, diuretice, betablocantediuretice, betablocante))

DCIDCI Denumire Denumire comercialcomercialăă

Formă de Formă de prezentareprezentare

DozăDoză

mg/zimg/zi

Nr. Nr. prizeprize

ClorpropramidClorpropramid ClorpropramidClorpropramid cp 250 mgcp 250 mg 250250 11

TolbutamidTolbutamid TolbutamidTolbutamid cp 500mgcp 500mg 1-2 g1-2 g 33

Glibenclamid Glibenclamid GlibenclamidGlibenclamid cp 5 mgcp 5 mg 1,25-101,25-10 1-2(3)1-2(3)

GlibenclamidGlibenclamid

MRMR

ManinilManinil;;

Glibenclamid LPH ;Glibenclamid LPH ;

cp 1,75 şi3,5 mgcp 1,75 şi3,5 mg 2,5-152,5-15 1-21-2

GliclazidaGliclazida DiabrezideDiabrezide;;

Diaprel;Diaprel;

Esquel ;Esquel ;

Glidiet ;Glidiet ;

cp 80 mgcp 80 mg ; ;

Cp 80 mg ;Cp 80 mg ;

Cp 80 mg;Cp 80 mg;

Cp 80 mg;Cp 80 mg;

80-32080-320 2-32-3

Gliclazida MRGliclazida MR Diaprel MRDiaprel MR;;

Diaprel LPH MRDiaprel LPH MR

cp 30 mcp 30 mg;g;

Cp 30 mg;Cp 30 mg;

30-12030-120 1-2(4)1-2(4)

GliquidonăGliquidonă GlurenormGlurenorm cp 30 mgcp 30 mg 15-120 15-120 2-32-3

GlipizidGlipizid MinidiabMinidiab

Glipizid LPHGlipizid LPH

cp 5 mgcp 5 mg 2,5-202,5-20 2-32-3

Glipizid XLGlipizid XL GlucotrolGlucotrol cp 5 şi 10 mgcp 5 şi 10 mg 5-20 5-20 11

GlimepiridGlimepirid AmarylAmaryl

AmyxAmyx

MeglimidMeglimid

Glimepirid Glimepirid LPH LPH

cp 1, 2 şi 3 mgcp 1, 2 şi 3 mg;;

Cp 1,2 mg;Cp 1,2 mg;

cp 1,2,3,4 mg;cp 1,2,3,4 mg;

Cp 1,2,3 mg;Cp 1,2,3 mg;

1-81-8 1-21-2

GlibenclamidGlibenclamid+ Metformin+ Metformin

GlibometGlibomet

Glucovance Glucovance

400mg/2,5 400mg/2,5 mg ;mg ;

500 mg/5 500 mg/5 mg ;mg ;

500 mg /2,5 500 mg /2,5 mg mg

2-5 cp2-5 cp 2-32-3

MeglitinideMeglitinide Insulinosecretagoge reglatoare ale Insulinosecretagoge reglatoare ale glicemiei prandiale sauglicemiei prandiale sau postprandiale precocepostprandiale precoce

DCIDCI Denumire Denumire comercialăcomercială


DozăDoză

mg/zimg/ziNr Nr prizeprize

RepaglinidăRepaglinidă NovoNormNovoNorm cp 0,5 mgcp 0,5 mg

cp 1 şi 2mgcp 1 şi 2mg1-161-16 2-32-3

NateglinidăNateglinidă StarlixStarlix cp cp 60-18060-180 33

Acţionează prin legare de SUR1(situs diferit de al SU)Acţionează prin legare de SUR1(situs diferit de al SU)

MeglitinideMeglitinideRepaglinidaRepaglinida : :- - acid acilaminobenzoiacid acilaminobenzoicc derivat din regiunea derivat din regiunea

nonsulfnonsulfoonilureică a glibenclamiduluinilureică a glibenclamidului-absorţie rapidă după administrare orală-absorţie rapidă după administrare orală;;-conc. plasmatică max la 1h-conc. plasmatică max la 1h; ; T 1/2 de 1hT 1/2 de 1h;;-metabolizare hepatică-metabolizare hepatică;;-eliminare prin bilă 94% şi 6% renal-eliminare prin bilă 94% şi 6% renal;; NateglinidaNateglinida : :-- derivat al fenilalaninei, structură diferită de SUderivat al fenilalaninei, structură diferită de SU;;- - absorţie rapidă după administrarea oralăabsorţie rapidă după administrarea orală ; ;-- legare de proteinele plasmatice 99%legare de proteinele plasmatice 99%;;-- T1/2 =1,5hT1/2 =1,5h ; ;-- 10 10% se metabolizează în ficat şi se elimină prin rinichi% se metabolizează în ficat şi se elimină prin rinichi..

MeglitinideMeglitinide

Indicatii:Indicatii:

• DZ tip 2 necontrolat prin optimizarea stilului de viaţăDZ tip 2 necontrolat prin optimizarea stilului de viaţă ; ;• Pacienţi cu stil de viaţă activ, cu orar variabil al meselorPacienţi cu stil de viaţă activ, cu orar variabil al meselor ; ;• Hiperglicemie postprandială Hiperglicemie postprandială ;;• Hipoglicemii la alte ADOHipoglicemii la alte ADO ; ;

EEfecte glicemice şi clinicefecte glicemice şi clinice::

UKPDSUKPDS• ↓ ↓ HbA1c cu HbA1c cu 0,5 – 0,8% ;0,5 – 0,8% ;

• HGPP corelată cu morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară→ HGPP corelată cu morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară→ Repaglinida efect benefic asupra riscului cardiovascular ? Repaglinida efect benefic asupra riscului cardiovascular ?

MeglitinideMeglitinide

Efecte adverseEfecte adverse : :• Hipoglicemiile (mai puţin frecvente comparativ cu SU)Hipoglicemiile (mai puţin frecvente comparativ cu SU);;• Creştere în greutateCreştere în greutate (UKPDS) (UKPDS) ;;• Greţuri(3-5%), diaree(4-5%),constipaţieGreţuri(3-5%), diaree(4-5%),constipaţie;;• Artralgii,cefalee.Artralgii,cefalee.

Contraindicatii:Contraindicatii:• DZ tip 1DZ tip 1;;• Cetoacidoza diabeticăCetoacidoza diabetică;;• Hipersensibilitate la repaglinidă Hipersensibilitate la repaglinidă ;;• Insuficienţă hepatică şi renală Insuficienţă hepatică şi renală ;;• Sarcină şi alăptare Sarcină şi alăptare ;;• Copii (eficacitatea şi siguranţă nedovedite)Copii (eficacitatea şi siguranţă nedovedite)..

BiguanideBiguanide DCIDCI Denumire comercialăDenumire comercială Formă de Formă de

prezentareprezentareDozăDoză

mg/zimg/zi

Nr prizeNr prize

MetforminMetformin SioforSiofor

Diaformin Diaformin

Gluformin;Gluformin;

Metfogamma;Metfogamma;

Metformin ALMetformin AL

MeguanMeguan

MediforMedifor

Metformin LPHMetformin LPH

GlucophageGlucophage

cp cp 500/500/850850/1000mg/1000mg

Cp 850 mg;Cp 850 mg;

Cp 850 mg;Cp 850 mg;

Cp 500 /850 mg;Cp 500 /850 mg;

Cp 500 /850 mg;Cp 500 /850 mg;

Cp 850 mg ;Cp 850 mg ;

Cp 500 /850 mg;Cp 500 /850 mg;

Cp 850 mg ;Cp 850 mg ;

Cp 500/850/1000 Cp 500/850/1000 mgmg

1000-25501000-2550 2 -32 -3

BuforminBuformin

SilubinSilubin

DiabitenDiabiten

cp 100 mgcp 100 mg 100-400100-400 1-21-2

Farmacocinetica biguanide :Farmacocinetica biguanide :

• Absorţie întarziată de alimentaţie cu 35-40 minuteAbsorţie întarziată de alimentaţie cu 35-40 minute;;

• NuNu se leagă de proteinele plasmatice se leagă de proteinele plasmatice;;

• Conc.plasmatică max la 1,5 h Conc.plasmatică max la 1,5 h ;;

• T 1/2= 2-5hT 1/2= 2-5h;;

• NuNu se metabolizează în ficat se metabolizează în ficat;;

• Eliminare renală prin FG şi secreţie tubularăEliminare renală prin FG şi secreţie tubulară;;

Mecanism de actiune :Mecanism de actiune :

• ↓↓ producţiei hepatice de glucoză cu 25-40% (↓glicogenolizei şi producţiei hepatice de glucoză cu 25-40% (↓glicogenolizei şi gluconeogenezei)gluconeogenezei);;

• Stimulează captarea musculară a glucozei mediată de insulinăStimulează captarea musculară a glucozei mediată de insulină ; ;

• ↑↑ utilizarea utilizarea splanhnica a splanhnica a glucozei glucozei ;;

• ↓ ↓ absorţia intestinală a glucozeiabsorţia intestinală a glucozei ; ;

• Inhibă lipoliza Inhibă lipoliza si si ↓ AGL ↓ AGL ..

Indicatii biguanide :Indicatii biguanide :

• Pacienţi supraponderali sau obezi cu DZ tip 2 la care optimizarea stilului de Pacienţi supraponderali sau obezi cu DZ tip 2 la care optimizarea stilului de viaţă a fost ineficientăviaţă a fost ineficientă ; ;

Efecte glicemice şi cliniceEfecte glicemice şi clinice : :Conform Conform UKPDSUKPDS• În monoterapie metforminul În monoterapie metforminul ↓HbA1c cu ↓HbA1c cu 1,51,5%% ; ;• Scadere ponderala modesta /fara influenta pe greutate ;Scadere ponderala modesta /fara influenta pe greutate ;• ↓ ↓ TG şi VLDL, ↓moderat LDLc şi hiperlipemia postprandialăTG şi VLDL, ↓moderat LDLc şi hiperlipemia postprandială ; ;• ↓↓insulinemia, ↓proinsulina şi moleculele proinsulin-like cu rol aterogeninsulinemia, ↓proinsulina şi moleculele proinsulin-like cu rol aterogen ; ;• ↓ ↓ PAI1 cu ↑ activităţii fibrinoliticePAI1 cu ↑ activităţii fibrinolitice ; ;• ↓ ↓ agregarea plachetară şi sinteza de TxA2agregarea plachetară şi sinteza de TxA2 ; ;• Ameliorează disfuncţia endotelialăAmeliorează disfuncţia endotelială ; ;• Inhibă proliferarea celuleInhibă proliferarea celulellor musculare netedeor musculare netede ; ;

NB : NB : metforminul este singurul antidiabetic oral care a determinat reducerea metforminul este singurul antidiabetic oral care a determinat reducerea semnificativă a complicaţiilor macrovasculare (IMA, AVC, mortalitate desemnificativă a complicaţiilor macrovasculare (IMA, AVC, mortalitate de cauză corcauză coronariana).onariana).

Reactii adverse biguanide:Reactii adverse biguanide:

Acidoza lactică Acidoza lactică ::• rară(3cazuri/100.000 persoane tratate /an)rară(3cazuri/100.000 persoane tratate /an) ; ;Reacţii gastrointestinaleReacţii gastrointestinale::• 10-20% di10-20% dinn pacienţi la începutul tratamentului pacienţi la începutul tratamentului ; ;• Alte reacţii adverse: disgeuzie(3%), rar rash, dermatite, Alte reacţii adverse: disgeuzie(3%), rar rash, dermatite, ↓ ↓nivelului de vit. B12nivelului de vit. B12

( excepţional anemie megaloblastică)( excepţional anemie megaloblastică) ; ;

Contraindicatii biguanide:Contraindicatii biguanide:

• IR (creatininăIR (creatinină≥ ≥ 1,4mg/dl la femei, ≥1,4mg/dl la femei, ≥ 1,5mg/dl la bărbaţi1,5mg/dl la bărbaţi ; ; Cl creat ≤70ml/min);Cl creat ≤70ml/min);• Insuficienţă cardiacă congestivăInsuficienţă cardiacă congestivă cls III – IV N cls III – IV NYHAYHA;;• Hepatopatii cronice cu transaminaze ce depăşesc de 3 ori valoarea superioară a Hepatopatii cronice cu transaminaze ce depăşesc de 3 ori valoarea superioară a

normaluluinormalului;;• Sarcină şi lactaţieSarcină şi lactaţie;;• DZ tip 1,cetoacidozăDZ tip 1,cetoacidoză;;• Traumatisme severe, infecţii sistemice, şocTraumatisme severe, infecţii sistemice, şoc;;• Deficit de vitamina B12Deficit de vitamina B12..

DCIDCI Denumire Denumire comercialcomercialăă


DozăDoză

mg/zimg/zi

Nr Nr prizeprize

RosiglitazonăRosiglitazonă

Rosiglitazona + Rosiglitazona + metforminmetformin

AvandiaAvandia

AvandametAvandamet

cp. 4 mgcp. 4 mg;;

cp.cp.1mg/500mg;1mg/500mg;

4mg/1000mg4mg/1000mg

4-84-8 1-21-2

PioglitazonăPioglitazonă

ActosActos cp cp 15,30,45mg15,30,45mg

15-4515-45

11

Tiazolidindione

TroglitazonaTroglitazona (scos din uz datorită efectelor hepatotoxice(scos din uz datorită efectelor hepatotoxice))..

Farmacocinetica.Farmacodinamica : Farmacocinetica.Farmacodinamica : • Structura tiazolidin 2,4-diona comună, diferă lanţul lateral care Structura tiazolidin 2,4-diona comună, diferă lanţul lateral care

conferă particularităţile farmacologice şi profilul efectelor adverseconferă particularităţile farmacologice şi profilul efectelor adverse ; ;• Absorţie influenţată nesemnificativ de alimenteAbsorţie influenţată nesemnificativ de alimente ; ;• Legare 99% de proteinele plasmaticeLegare 99% de proteinele plasmatice ; ;• Metabolizarea pe calea citocromului P450Metabolizarea pe calea citocromului P450 ; ;• T1/2=3 oreT1/2=3 ore;;• Eliminare : Eliminare : - -pioglitazona 55% fecale, 45%renalpioglitazona 55% fecale, 45%renal;; -rosiglitazona 30% fecale, 70%rena-rosiglitazona 30% fecale, 70%renal;l;

Mecanism de actiune :Mecanism de actiune :• ↓↓ insulinorezistenţa la nivelul ţesutului adipos, ficat şi muşchi insulinorezistenţa la nivelul ţesutului adipos, ficat şi muşchi

scheleticscheletic;;• Acţionează prin activarea unui receptor nuclear (PPARAcţionează prin activarea unui receptor nuclear (PPAR=receptorul =receptorul

activat de proliferare a peroxizomului)activat de proliferare a peroxizomului);;

TiazolidindioneleTiazolidindionele - - agonişti cu selectivitate crescută pentru isoforma agonişti cu selectivitate crescută pentru isoforma γ a PPAR ;

Pioglitazona selectivitate relativă pentru isoforma alfa .

Tiazolidindione Mecanism de actiuneTiazolidindione Mecanism de actiune

Efecte asupra metabolismului glucidicEfecte asupra metabolismului glucidic ::• ↑↑expresia genelor GLUT1 şi GLUT4expresia genelor GLUT1 şi GLUT4 ; ;• ↑↑preluarea şi utilizarea hepatică a glucozei preluarea şi utilizarea hepatică a glucozei ;;• ↓↓ producţia deTNFproducţia deTNFαα şi neutrosfingomielinază şi neutrosfingomielinază ; ;

Efecte asupra metabolismului lipidicEfecte asupra metabolismului lipidic::• Stimulează la nivel adipocitar expresia genelor LPL şi genStimulează la nivel adipocitar expresia genelor LPL şi genaa transportorului proteic transportorului proteic

al AGal AG→ ↑ preluării şi utilizării LP bogate în TG→ ↑ preluării şi utilizării LP bogate în TG;;• Pioglitazona prin activarea PPARPioglitazona prin activarea PPARαα ↓producţia hepatică de VLDL,↑ HDLc ↓producţia hepatică de VLDL,↑ HDLc;;

Efecte asupra adipogenezeiEfecte asupra adipogenezei : :• Stimulează adipogenezaStimulează adipogeneza

-diferenţierea preadipocitelor în adipocite mature, mici şi insulinosensibile-diferenţierea preadipocitelor în adipocite mature, mici şi insulinosensibile;; -apoptoza adipocitelor mature mari şi insulinorezistente cu remodelarea -apoptoza adipocitelor mature mari şi insulinorezistente cu remodelarea

ţesutului adiposţesutului adipos;;

Activarea Activarea PPAR PPAR γγ limitează procesele inflamatoare şi aterotromoza limitează procesele inflamatoare şi aterotromoza . .

Indicatii tiazolidindioneIndicatii tiazolidindione::• Pacienţii obezi,supraponderali (insulinorezistenţă) la care metforminul nu este tolerat Pacienţii obezi,supraponderali (insulinorezistenţă) la care metforminul nu este tolerat

sau este contraindicatsau este contraindicat;;• Asociere cu alte ADOAsociere cu alte ADO

Efecte glicemice si clinice Efecte glicemice si clinice ::• TZD TZD ↓ HbA1c cu ↓ HbA1c cu 0,5 -1,4% ;0,5 -1,4% ;• Pioglitazona ↓ TG, ↑HDLc cu efect neutru pe LDLc şi colesterol total Pioglitazona ↓ TG, ↑HDLc cu efect neutru pe LDLc şi colesterol total ;;

Efecte adverse Efecte adverse ::• Creştere ponderalăCreştere ponderală::• ↓ ↓ Hb cu 1g% şi Ht cu 4%Hb cu 1g% şi Ht cu 4% în primele 2 luni de tratament în primele 2 luni de tratament;;• ↑ ↑ ALAT, ASAT tranzitorALAT, ASAT tranzitor, fără semnificaţie patologică , fără semnificaţie patologică ;; • ↑ ↑ CPK, LDH CPK, LDH ;;• EdemeEdeme perifericeperiferice ;;• Rar: -Rar: - cefalee, fatigabilitate, ameţelicefalee, fatigabilitate, ameţeli , tulb digestive , artralgii,mialgii; , tulb digestive , artralgii,mialgii;

Contraindicatii :Contraindicatii :• Hipersensibilitate la TZDHipersensibilitate la TZD; ; DZ tip 1DZ tip 1 , , sarcinăsarcină..• Boală hepatică activă Boală hepatică activă ,I,Istoric de afectare hepatică, alcoolism cronicstoric de afectare hepatică, alcoolism cronic; ; • ICICCC clasaclasa I-IV NYHA I-IV NYHA

DCIDCI Denumire Denumire comercialăcomercială

Formă de Formă de pezentarepezentare

DozăDoză

mg/zimg/zi

Nr Nr prizeprize

AcarbozaAcarboza GlucobayGlucobay

disponibil în disponibil în RomâniaRomânia

Cp 50 şi Cp 50 şi

100 mg100 mg

75-30075-300 33

MiglitolulMiglitolul GlysetGlyset

(SUA)(SUA)

Cp 25-50-100 Cp 25-50-100 mgmg

25-30025-300 33

IInhibitori de alfa glucozidazănhibitori de alfa glucozidază

ADO care ↓ hiperglicemia postprandială prin întârzierea absorţiei ADO care ↓ hiperglicemia postprandială prin întârzierea absorţiei carbohidraţilor simpli la nivelul intestinului subţirecarbohidraţilor simpli la nivelul intestinului subţire

Inhibitorii de alfa glucozidază-Inhibitorii de alfa glucozidază-farmacocinetică,farmacoterapiefarmacocinetică,farmacoterapie

• Absorţie mică după administrare orală(acarboza0,5-1%; 3-5% Absorţie mică după administrare orală(acarboza0,5-1%; 3-5% vogliboza)vogliboza)

ACARBOZAACARBOZA;;

• Legare foarte redusă de proteinele plasmaticeLegare foarte redusă de proteinele plasmatice;; • Concentraţie plasmatică maxConcentraţie plasmatică max..dduupă 1hpă 1h;;• eliminare renalăeliminare renală;;

MIGLITOLULMIGLITOLUL::

• absorţie din intestin print-un mecanism activabsorţie din intestin print-un mecanism activ;;• Concentraşie plasmatică maxConcentraşie plasmatică max.. după 3h după 3h;;• T1/2=2-3hT1/2=2-3h;;• Eliminare nemodificat prin rinichiEliminare nemodificat prin rinichi;;

Mecanism de actiune inhibitori de alfa glucoxidaza :Mecanism de actiune inhibitori de alfa glucoxidaza :

• Se leagă reversibil de enzimele alfa glucozidazice din marginea în perie a Se leagă reversibil de enzimele alfa glucozidazice din marginea în perie a enterocitelor( sucraza ,maltaza, izomaltaza, glucoamilaza)enterocitelor( sucraza ,maltaza, izomaltaza, glucoamilaza)→împiedică scindarea →împiedică scindarea oligo/dizaharidelor în monozaharide cu ↓ absorţiei acestoraoligo/dizaharidelor în monozaharide cu ↓ absorţiei acestora;;

• Reduc peak-ul postprandial al nivelului plasmatic al glucozeiReduc peak-ul postprandial al nivelului plasmatic al glucozei;;

• ↓ ↓ eliberarea indusă de ingestia alimentară a GIP(gastric inhbitory polypeptid)eliberarea indusă de ingestia alimentară a GIP(gastric inhbitory polypeptid);;

• ↑↑nivelul postprandial tardiv al glucagon like peptid 1nivelul postprandial tardiv al glucagon like peptid 1;;

Indicatii:Indicatii:• pacienţi cu DZ tip 2 insuficient controlaţi prin dietă , cu hipergpacienţi cu DZ tip 2 insuficient controlaţi prin dietă , cu hipergllicemie postprandialăicemie postprandială

Efecte glicemice si cliniceEfecte glicemice si clinice:: -- UKPDSUKPDS : : ↓ HbA1↓ HbA1c c cu 0,5-1%cu 0,5-1% ; ;• Efecte nonglicemiceEfecte nonglicemice : : -uşoară ↓ a TG şi modestă ↑ a HDLc-uşoară ↓ a TG şi modestă ↑ a HDLc ; ; -scădere ponderală modestă -scădere ponderală modestă ;;

Efecte adverse Efecte adverse inhibitori de alfa glucoxidazainhibitori de alfa glucoxidaza Efecte gastrointestinale:Efecte gastrointestinale:• flatulenţă, meteorism, disconfort abdominal la 2/3 din pacienţiflatulenţă, meteorism, disconfort abdominal la 2/3 din pacienţi• Întârzierea absorţiei carbohidraţilor nu determină scădere ponderală Întârzierea absorţiei carbohidraţilor nu determină scădere ponderală

sau malnutriţiesau malnutriţie;;Efecte hepatice: Efecte hepatice: --↑ transaminazelor la doze ↑ transaminazelor la doze >>200mg/zi200mg/zi;; -monitorizarea enzimelor hepatice -monitorizarea enzimelor hepatice ;;

Contraindicatii Contraindicatii inhibitori de alfa glucoxidazainhibitori de alfa glucoxidaza ::• Diabet zaharat tip 1,cetoacidoză diabeticăDiabet zaharat tip 1,cetoacidoză diabetică;;• Afecţiuni gastrointestinale(boală Crohn, RUH,ulceraţii colonice, boli Afecţiuni gastrointestinale(boală Crohn, RUH,ulceraţii colonice, boli

cr. cu tulburări de digestie şi absorţie)cr. cu tulburări de digestie şi absorţie);;• Hipersensibilitate la acHipersensibilitate la acaarboză sau miglitolrboză sau miglitol;;• Sarcină şi alăptareSarcină şi alăptare;;• Ciroză hepaticăCiroză hepatică;;• creatininăcreatinină>>2mg%, cleareance al creatininei2mg%, cleareance al creatininei<<25ml/min25ml/min..

Analogi de GLP1 Analogi de GLP1

EXENATIDA(Byetta)- versiunea sintetica a analogului natural al GLP1 exendin4Dispozitive preumplute(inj.) 5;10 µg inj. sc.

Indicatii: DZtip2 necontrolat, la pacienti obezi , cu durata nu foarte indelungata a bolii, in asociere cu ADOContraindicatii: DZ tip 1

Hipersensibilitate la produs Precautii in insuficienta renala, nu la

clearance creatinina< 30 ml/minSarcina

Efecte adverse: greata, varsaturi, diaree hipoglicemii mai ales in asociere cu SH

Inhibitori ai DPP4Inhibitori ai DPP4

• SITAGLIPTINSITAGLIPTIN (cp. 100 mg) (cp. 100 mg)

Mecanism de actiuneMecanism de actiune: inhiba enzima DPP4 ce degradeaza : inhiba enzima DPP4 ce degradeaza GLP1GLP1

Indicatii:Indicatii: DZ tip2 necontrolat, in asociere cu Metf., SH, sau DZ tip2 necontrolat, in asociere cu Metf., SH, sau TZDTZD

Efecte glicemiceEfecte glicemice

Efecte nonglicemiceEfecte nonglicemice

Hba1cHba1c < 7% ADA< 7% ADA

Glicemia preprandialaGlicemia preprandiala 90 – 130 mg/dl90 – 130 mg/dl

Glicemia postprandialaGlicemia postprandiala

(la 1-2 ore dupa masa)(la 1-2 ore dupa masa)

< 180 mg/dl< 180 mg/dl

TA (mmHg)TA (mmHg) <130 /80 mmHg<130 /80 mmHg

LDL c LDL c < 100 mg/dl< 100 mg/dl

TG TG < 150 mg/dl< 150 mg/dl

HDLcHDLc > 40 mg/dl > 40 mg/dl

Atitudine Atitudine terapeuticaterapeutica

Reducerea Reducerea HbA1cHbA1c

AvantajeAvantaje DezavantajeDezavantaje

Modificarea stil Modificarea stil viataviata

1 – 2 %1 – 2 % Cost redusCost redus AbandonAbandon

MetforminMetformin

1,5 %1,5 % • Cost redus Cost redus

• Nu influenteaza greutateaNu influenteaza greutatea

• Efecte GIEfecte GI

• Rar acidoza lacticaRar acidoza lactica

InsulinaInsulina 1,5 -2,5%1,5 -2,5%

• Fara limita de doza Fara limita de doza

• Cost/beneficiu Cost/beneficiu

• Amelioreaza profilul Amelioreaza profilul lipidic lipidic

• Administrarea injAdministrarea inj

• MonitorizareaMonitorizarea

• HipoglicemiaHipoglicemia

• Castig ponderalCastig ponderal

SulfonilureeSulfoniluree 1,5%1,5% Cost redus Cost redus • Crestere ponderalaCrestere ponderala

• HipoglicemieHipoglicemie

TiazolidindioneTiazolidindione 0,5 -1,4%0,5 -1,4% Amelioreaza profilul Amelioreaza profilul lipidiclipidic

• Retentie lichideRetentie lichide

• Crestere ponderala;cost Crestere ponderala;cost crescutcrescut

Inhibitori de Inhibitori de

glucoxidazaglucoxidaza عع

0,5 -0,8%0,5 -0,8% Nu influenteaza greutateaNu influenteaza greutatea • Efecte GIEfecte GI

• administare de 2-3/ziadministare de 2-3/zi

• cost crescutcost crescut

TREAPTA I TREAPTA II TREAPTA III

Modificarea stilului de viaţă +

Biguanide (Metformin, Buformin)

Modificarea stilului de viaţă + Biguanide + Secretagoge (Sulfonilureice, Glinide) Modificarea stilului de viaţă +

Biguanide + Secretagoge + Tiazolidindione sau Inhibitori de DPP4 sau Agonişti de GLP-1

Modificarea stilului de viaţă + Biguanide + Tiazolidindione

Modificarea stilului de viaţă + Biguanide + Agonişti GLP-1

Modificarea stilului de viaţă + Biguanide + Iniţierea/Intensificarea insulinoterapiei

Modificarea stilului de viaţă + Biguanide + Inhibitor de DPP4

Modificarea stilului de viaţă + Biguanide + Insulină bazală

Farmacoterapia controlului glicemic pe baza consensului ADA/EASD aplica principiul fundamental conform caruia diabetul zaharat este o boala progresiva si ca atare farmacoterapia va fi si ea progresiva, raportata permanent la realizarea/nerealizarea controlului glicemic. Consensul ADA/EASD recomanda ca momentul care obliga la actiune in sensul initierii sau schimbarii terapiei sa fie prezenta unei HbA1c >7%.

Va multumesc !

managementul hiperglicemiei in diabetul zaharat tip 2

Documents