1

LEUCEMIILE ACUTE

Note din curs

Definitie

• Leucemiile acute sunt un grup heterogen de boli

• Etiopatogenie - proliferarea clonala a celulelor hematopoietice stem blocate in

maturatie la diferite nivele

• Mecanism – mutatie a ADN la nivelul unei singure celule stem pluripotente:

• Translocatii

• Deletii

• Inversiuni

• La majoritatea leucemiilor acute la copil si la 54-78% dintre leucemiile acute ale

adultului sunt detectate modificari citogenetice la analiza cariotipului din sangele

periferic si maduva osoasa

Etiopatogenie LAM

Defecte congenitale

• Down syndrome

• Bloom syndrome

• Monosomy 7 syndrome

• Klinefelter syndrome

• Turner syndrome

• Neurofibromatosis

• Congenital dysmorphicsyndromes

Sindroame de insuficienta medulara

• Fanconi anemia

• Dyskeratosis congenita

• Schwachman-Diamond syndrome

• Amegakaryocytic thrombocytopenia

• Blackfan-Diamond syndrome

• Kostmann agranulocytosis

• Familial aplastic anemia

• Familial platelet disorder

Clinica Hematologie Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti

•

•

•

•

•

•

2

•

Etiopatogenie LAM- factori de mediu -

• Solventi organici (benzene)

• Radiatii ionizante

– Fumat

– Expunere la explozii nucleare

– Iradiere medicala

• Radiatii neionizante (?)

• Chimioterapie

– Agenti alchilanti

– Topoisomerase II

• Alte medicamente

– Chloramphenicol

– Phenylbutazone

Clinica Hematologie Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti

In LAL: 2 peak-uri - la copii si varstnici

In LAM: Incidenta mai mare la varsta adulta, dar fara mari variatii

Clasificarea leucemiilor acute

• Capacitatea restanta de diferentiere a stat la baza clasificarii fenotipice

• Leucemiile acute se impart in 2 mari clase:

– Mieloide (nonlimfoide)

– Limfoide

• Acestea difera prin:

– Prezentare clinica

– Raspuns la tearpie si evolutie

• Diferentierea in cele 2 clase – fundamentala

• Subclasificarea acestora a devenit esentiala – tratamentul a evoluat pe fiecare grup

specific genetic si patogenic.

Triada clinica sugestiva pentru leucemia acuta:

1. Sindrom anemic: paloare, astenie, fatigabilitate

2. Sindrom infectios: febra, infectie documentata

3. Sindrom hemoragipar / trombocitopenie – purpura trombocitopenica, echimoze

• Alte simptome/semne

– Scadere ponderala

– Transpiratii

________________________________________________________________________

– Hepatosplenomegalie usoara si

3

– Limfadenopatii – sugereaza leucemie acuta limfoblastica (LAL)

________________________________________________________________________

– Hipertrofie gingivala – sugereaza leucemia mielomonocitara/monocitara

– Masa tumorala mediastinala prin expansiunea timusului – sugereaza LAL

cu celula T

______________________________________________________________________

– Sindrom hemoragipar cu CID – sugereaza leucemia acuta promielocitara

(LAP)

• Varsta – copii – predomina LAL, la adult, LAM

• Mase tumorale cu celule leucemice (sarcom mieloid, clorom, sarcom granulocitic)

afecteaza frecvent regiunile faciale si intracraniene, mai frecvente in LAM – in 2-

14%

Elemente de laborator

• Hiatus leucemic: lipsa maturatiei sau nivelului imatur de maturatie – celule

blastice si celule mature

• Citopenie : leucopenie, anemie, trombocitopenie

• Cresterea LDH – in special in LAM 4,5

• Modificari ale timpilor de coagulare, asociata cu trombocitopenie si schizocite in

CID

• Hipopotasemie, cresterea lizozimului seric (in LAM 4,5)

• Leucostaza – in formele hiperleucocitare > 100000/mmc – cu dispnee, detresa

respiratorie

Clasificarea fenotipica French American British (1976)

- morfocitochimica -

Leucemia acuta limfoblastica (LAL)

1. LAL 1

2. LAL 2

3. LAL 3

Leucemia acuta nonlimfoblastica (LANL)

1. Leucemia acuta mieloblastica fara maturatie (LAM-M1)

2. Leucemia acuta mieloblastica cu maturatie (LAM-M2)

3. Leucemia acuta promielocitara (LAP, LAM-M3)

4. Leucemia acuta mielomonocitara (LAMMo, LAM-M4)

5. Leucemia acuta monocitara (LAMo, LAM-M5)

6. Eritroleucemia acuta (ELA, LAM-M6)

7. Leucemia acuta megacariocitara (LAMeg, LAM-M7)

Leucemia acuta nediferentiata (neclasificabila)

CLASIFICAREA IMUNOLOGICA A LEUCEMIILOR ACUTE

- IMUNOFENOTIPICA -

• EGIL-Group (Leukemia 1995, 9: 1783-86)

– leucemia acuta limfoblastica (ALL)

4

– leucemia acuta mieloida (AML)

– leucemia acuta bifenotipica (BAL)

– leucemia acuta nediferentiata (AUL)

Leucemia acuta limfoblastica (LAL)

1. LAL cu celula pro-B („early pre-B”)

2. LAL cu celula pre-B

3. LAL cu celula B

4. LAL cu celula T

Leucemia acuta nonlimfoblastica (LANL)

1. Leucemia acuta mieloblastica minim diferentiata (LAM-M0)

2. Leucemia acuta mieloblastica fara maturatie (LAM-M1)

3. Leucemia acuta mieloblastica cu maturatie (LAM-M2)

4. Leucemia acuta promielocitara (LAP, LAM-M3)

5. Leucemia acuta mielomonocitara (LAMMo, LAM-M4)

6. Leucemia acuta monocitara (LAMo, LAM-M5)

7. Eritroleucemia acuta (ELA, LAM-M6)

8. Leucemia acuta megacariocitara (LAMeg, LAM-M7)

Leucemia acuta bifenotipica / bilineala

Leucemia acuta nediferentiata (neclasificabila)

CLASIFICAREA WHO 2008

LEUCEMII ACUTE

Leucemii acute mieloblastice (LAM)*

I. Leucemii acute mieloblastice cu translocatii citogenetice

– LAM cu t(8;21)(q22;q22),AML1(CBFa)/ETO

– Leucemia acuta promielocitara (LAM cu t(15;17)(q22;q11-12)

Si variante, PML/RARa)

– LAM cu eozinofile medulare atipice (inv(16)(p13q22)

sau t(16;16)(p13;q11), CBFB/MYH11X

– LAM cu modificari 11q23 (MLL)

– LAM cu t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL

– LAM cu t(6;9)(p23;q34);DEK-NUP214

– LAM cu inv(3)(q21q26.2) sau t(3;3)(q21q26.2); RPN1-EVI1

– LAM (megacarioblastica) cu t(1;22)(p13;q13);RBM15-MKL1

– LAM cu mutatie NPM1

– LAM cu mutatie CEBPA

II. Leucemii acute mieloblastice cu diplazie multilineala

– Cu sindrom mielodisplazic anterior

– fara sindrom mielodisplazic anterior

III. Leucemia acuta mieloblastica si sindromul mielodisplazic posterapeutic

– alchilanti

– inhibitori de topoizomeraza II

IV. Leucemia acuta mieloida neclasificata in alta parte

• LAM minim diferentiata

• LAM fara maturatie

5

• LAM cu maturatie

• Leucemie acuta mielomonocitara

• Leucemia acuta monocitara

• Leucemie acuta eritroida

• Leucemia acuta megakarioblastica

• Leucemia acuta bazofilica

• Panmieloza acuta cu mielofibroza

• Sarcom mieloid

Leucemii acute limfoblastice

– leukemia/lymphoma cu Precursor B-limfoblastic

– leukemia/lymphoma cu Precursor T-limfoblastic

– lymphoma/leukemia Burkitt

Leucemii acute de linie ambigua

– leucemia acuta bifenotipica (BAL)

– leucemia acuta nediferentiata (AUL)

Diagnosticul morfocitochimic al leucemiilor acute

• Chiar morfologii cu experienta pot clasifica leucemiile acute cu o sensibilitate de

70 - 80% ca LAL sau LAM

• Elemente de diagnostic morfologic:

– cromatina (fina in mieloblasti, deseori in gramezi in limfoblasti)

– nucleolii (distincti in mieloblasti, variabili in limfoblasti)

– citoplasma (moderata sau abundenta, deseori cu granulatii in mieloblasti;

putina sau moderata, foarte rar cu granulatii in limfoblasti)

• Coloratii speciale:

– Mieloperoxidaxa, Sudan black, Esteraze specifice (CAE) - mieloida

– Esteraze nespecifice (ANAE) - monocitara

– PAS – limfoblastica

• Criteriul de diagnostic este prezenta blastilor > 20% in maduva osoasa (in

eritroleucemie > 50% eritroblasti)

• Diagnosticul de leucemie acuta se stabileste obligatoriu prin punctie medulara

(daca este “punctie alba” se face biopsie osteomedulara)

Imunofenotiparea leucemiilor acute: este necesara subtipizarii leucemiilor acute

Se realizeaza pe suspensii celulare (aspirat medular) prin marcare cu anticorpi

monoclonali conjugati cu fluorocromi.

Markeri importanti:

- Celule stem: CD34, CD117 (c-kit), HLA-DR

- Linia mieloida: CD33, CD13, CD15

- Linia monocitara: CD14, CD64

- Linia limfoida B: CD19, CD20, CD22

- Linia limfoida T: CD7, CD5, CD2, CD3

6

- Criteriu diagnostic LAP: absenta HLA-DR

- Marker prognostic bun la LAL cu precursor B: CD10 (CALLA)

Importanta prognostica a modificarilor genetice in LA

1. Prognostic bun al subtipurilor de LAM:

– t(8;21)(q22;q22); cu gena de fuziune (AML1/ETO)

– inv(16)(p13q22) sau t(16;16)(p13;q22); cu gena de fuziune

(CBFb/MYH11)

– t(15;17)(q22;q12) cu gena de fuziune (PML/RARa)

2. Prognostic prost pentru LAM cu:

– Cariotip complex

– Deletii partiale sau totale ale cromozomilor 5 si 7

1. LAL B precursor

– Prognostic bun

• t(12;21)(p13;q22) cu gena de fuziune TEL/AML1

• hiperdiploidie >50

– Prognostic prost

• t(9;22)(q34;q11.2) cr Ph1 – cu gena de fuziune BCR/ABL p190 kd

la copii, p210 kd la adulti; frecventa in peste 1/3 dintre LAL

bilineale/bifenotipice

• t(4;11)(4q21;11q23) cu gena de fuziune MLL

• t(1;19)(1q23;19p13.3) cu gena de fuziune E2A/PBX

• Hipoploidia<50

2. LAL B matur (Burkit like)

– t(8;14)(q24;q32) (IgH) – lantul greu al imunoglobulinei

mai rar

– t(2;8)(q11;q24) (lant usor)

– t(8;22)(q24;q11) (lant usor)

Particularitati ale LAP (LAM3)

• frecventa la Tineri

• Sindrom hemoragipar important, cu risc major de hemoragii in organe vitale

(SNC)

• Asociere cu CID

• Tratatment cu raspuns spectaculos la ATRA (acid retinoic) – posibilitate de

curabilitate

Monitorizare a raspunsului molecular prin PCR - gena PML/RAR

Complicatiile leucemiilor acute:

1. infectiile severe, cu risc major de septicemie – in special in perioada de aplazie

postchimioterapie, cu germeni oportunisti (infectii fungice – candida, aspergillus)

sau bacteriene

2. sindrom de detresa respiratorie asociat aplaziei severe si infectiilor severe,

bacteriene/fungice

7

3. hemoragiile, in special cerebrale, cu risc vital, sau la nivel respirator sau digestiv

4. nefropatie urica la numar mare de blasti (prin cresterea acidului uric)

5. anemie severa cu agravarea comorbiditatilor, in special cele cardiace la varstnici

Tratamentul leucemiilor acute

• Inducerea remisiunii si tratamentul post-remisiune

• Scopul initial al terapiei este inducerea remisiunii complete (RC) – de obicei in 1-

2 cicluri

• RC este definita prin normalizarea numarului de neutrofile (> 1.5 × 109/L) si

trombocite (>100 × 109/L), si aspiratul/biopsia osoasa cu cel putin 20%

celularitate, mai putin de 5% blasti, fara corpi Auer, ca si absenta leucemiei

extramedulare

Terapia de inductie a remisiunii

• LAM: “7 + 3” ara-C (cytosar, citosinarabinoside) cu antracicline (adriablastin sau

idarubicin) in LAM risc standard

• LAP: acid retinoic cu chimioterapie (idarubicina/adriablastina + ara-C)

• LAL:

– Prima luna: Vincristin + adriablastina + dexametazona si L-asparaginaza

– a doua luna: ciclofosfamida/cytosar/doxorubicina/purinethol

+

– Profilaxia determinarilor SNC – adm. intratecala citostatic

+

– Imatinib in LAL crPh1+ (BCR/ABL) sau t(9;22)

– Dasatinib in LAL puseu blastic din LMC

– Rituximab/Mabthera (Ac anti CD20) in Burkitt (LAL cu celula matura)

Terapia postremisiune

• Terapie de consolidare si intensificare 2-4 cicluri – pentru reducerea incarcarii

tumorale cu High dose ara-C + antracicline

• Mentinere – la varstnici care nu tolereaza consolidarea (cu purinetol si

metotrexat) pana cca 1-2 ani

Transplantul de celule stem

• Allogeneic BMT

• In LAM si LAL cu prognostic prost sau risc inalt se recomanda dupa obtinerea

remisiunii complete (RC)

• In LAL cu risc standard este recomandat dupa prima recadere

Tratament suportiv

• Transfuzii:

– Masa trombocitara – trombocitopenie < 30000-50000/mmc sau sdr.

hemoragipar

– Masa eritrocitara – anemie

8

– Plasma proaspata congelata, crioprecipitat – coagulopatie intravasculara

diseminata

• Tratament antibiotic si antimicotic, antiviral:

– Neutropenie severa < 1500/mmc, in special in aplazia postchimioterapie

• Citorductor (Hydroxiuree) in formele hiperleucocitare

• Uricozuric – profilaxia nefropatiei urice