leucemiile acute curs 2007

8/3/2019 Leucemiile Acute Curs 2007

1/23

LEUCEMIILE ACUTE

I. INTRODUCERELeucemiile acute reprezint\ un grup heterogen de prolifer\ri maligne ale

celulelor stem (su[e) hematopoietice, totipotente (uncomitted) sauunipotente (comitted). Ele se caracterizeaz\ printr-o expansiune clonal\ aunor celule imature (apar]in^nd liniei limfoide sau mieloide), care [i-aupierdut capacitatea de diferen]iere [i maturare. Procesul proliferativdetermin\ acumularea celulelor maligne cu invadearea m\duvei osoasehematoformatoare av^nd drept consecin]\ suprimarea cre[terii [idiferen]ierii celulelor medulare normale, [i diminuarea produc]iei de celulesanguine. Drept consecin]\, survin citopenii variabile `n s^ngele periferic.Acestea pot fi manifeste determin^nd asocierea unor sindroame : anemic,infec]ios [i hemoragic. Proliferatul leucemic poate p\r\si m\duva, trece `ns^nge [i poate invada orice organ. Practic, c^teva organe sunt implicate

preferen]ial : ganglionii, ficatul, splina, tegumentele, sistemul nervoscentral [i testicolele. Aceast\ infiltra]ie extamedular\ va determinasindromul tumoral.

II. EPIDEMIOLOGIEInciden]a leucemiei acute variaz\ `ntre 1 [i 6,5 cazuri la 100.000 depersoane din popula]ie, pe an. Inciden]a variaz\ cu tipul citologic [i v^rst\.

Leucemia acut\ limfoblastic\ are o incidenta de aproximativ 1,5-2,5cazuri noi/100.000 locuitori/an. Reprezinta 80% din LA la copil [i 20%din LA la adult, cu 2 picuri de frecven]\: la copilul de 2 - 10 ani (75%din cazuri sunt diagnosticate `nainte de 6 ani) [i la adultul de peste50 ani. Este ceva mai frecventa la la baieti cu un sex ratio de 1,3/1.LAL este mai frecventa la caucazieni decat la negri.

LAM au o incidenta globala de 3 cazuri noi anual la 100.000persoane, [i reprezint\ `n mare parte o patologie a adultului.Inciden]a cre[te cu v^rsta pentru a atinge 10 cazuri la 100.000persoane la cei peste 80 ani. Varsta mediana la debut este in jur de65 ani ceea ce implica o incidenta crescuta la varstele avansate,teren pe care terapia standard nu poate fi aplicata datorita toxicitatiicitostaticelor utilizate.

Leucemiile acute reprezint\ aproximativ 10 % din patologianeoplazic\ [i reprezint\ principala cauz\ de deces neoplazic la grupa dev^rst\ sub 35 ani.

III. ETIOLOGIACauza producerii leucemiei acute r\m^ne o necunoscut\ pentrumajoritatea cazurilor diagnosticate.Au fost identifica]i o serie de factori cepar a fi implica]i `n procesul de leucemogenez\ :

Expunerea la radia]ii Expunerea la substan]e chimice industriale (benzenul [ihidrocarburile aromatice, insecticidele organo-clorurate [.a.) sau

1


2/23

medicamentoase (cloramfenicol, AINS, arsenic [i mai ales citotoxiceleantineoplazice). Virusuri rolul lor a fost demonstrat la animale. Pentru unelevirusuri, ca HTLV-I, rolul a fost demonstrat [i pentru organismul uman. Factori congenitali [i familiali agregarea familial\ a unor cazuri deleucemii acute [i alte neoplazii hematologice, inciden]a crescut\ a

leucemiilor acute ale unor copii cu deficite imunologice congenitale sauunele instabilit\]i cromozomiale.

Pentru majoritatea cazurilor cauza r\m^ne necunoscut\ [i cazurilesunt considerate primitive. Pentru un num\r mai restr^ns de cazuri,apari]ia leucemiei acute este asociat\ unui context bine definit ca :evolu]ia unor alte hemopatii (leucemia granulocitar\ cronic\,sindroame mielodisplazice sau hemoglobinuria paroxistic\nocturn\), pacien]i cu alte neoplazii hematologice sau nehematologice,sau alte afec]iuni ce au necesitat chimioterapie [i/sau radioterapie,pacien]i cu transplant organic trata]i cu imunosupresoare. Aceste cazurisunt considerate secundare, [i au un prognostic mult mai rezervat.

De peste 20 ani, se [tie \a terapia cu citostatice anticanceroasepoate s\ se complice in evolu]ie cu aparitia de leucemii acute secundare,predominant de tip LAM. Se disting dou\ tipuri de LAM secundare. LAM care survine dup\ terapia cu agen]i alkilan]i - se observa lapacientii trata]i pentru boala Hodgkin [i se coreleaz\ cu tipul de tratament(MOPP) [i num\rul de cure. Se caracterizeaz\ cu un interval p^n\ laapari]ie de 5-7 ani, frecvent prezen]a unei etape preleucemicemielodisplazice, caracterul adesea nediferen]iat [i asocierea de anomaliicitogenetice ale cromozomilor 5 [i/sau 7. Sunt adesea chimiorezistente [iau un prognostic extrem de rezervat.

LAM secundare utiliz\rii in terapie a inhibitorilor de topoizomeraza II :epipodofilotoxine (VP16 si VM 26) [i antracicline. Aceste LA apar mai alesdupa tratamentul tumorilor solide. Se caracterizeaz\ printr-un intervalp^n\ la instalare mai scurt, de doar 2-3 ani, absen]a fazei preleucemice [iasocierea de anomalii citogenetice specifie, identice cu acelea observatein LAM de novo : transloca]ii ce implic\ 11q23 pentru LAM dup\epipodofilotoxine [i t(8;21), t(15;17) sau inv(16) pentru LAM dup\tratamentul cu antracicline. Manifest\rile clinice sunt similare celor dinLAM de novo dar prognosticul este mult mai rezervat.

IV. CLASIFICAREA LEUCEMIILOR ACUTEClasificarea actual\ a leucemiilor acute este complex\, av^nd la baz\coroborarea rezultatelor mai multor tehnici de analiz\. Tr\s\turile clinice [ievolutive sunt utile dar total insuficiente [i uneori irelevante. Primacontribu]ie hot\r^toare a avut-o evaluarea morfologic\ a celulelorleucemice. Ulterior, n sprijinul caracteriz\rii tipului celular proliferant s-auasociat tehnici noi ca : examenul citochimic, imunofenotipic, citogenetic [i,eventual, de biologie molecular\.

a) Clasificarea FAB

2


3/23

Clasificarea tradi]ional\ a leucemiilor acute s-a bazat pe descriereamorfologic\ a tipului celular predominant prezent `n m\duva osoas\ [irela]ia acesteia cu corespondenta sa normal\ din sistemul hematopoietic.

Clasificarea FAB, realizat\ n 1976 de un grup franco-americano-britanic, are la baz\ fenotipul celular - aspectul morfologic celular observatla examenul microscopic al frotiului medular [i celui din s^ngelui periferic,

completat de c^teva tehnici de citochimie.De[i hemograma [i aspectul frotiului din s^nge periferic pot fi

sugestive, pentru diagnosticul pozitiv, [i precizarea subtipului, examenulmedular este indispensabil.

Diagnosticul de leucemie acut\ este stabilit `n prezen]a celulelorblastice care dep\[esc procentul de 30 % din totalul celulelor nucleatemedulare.

A. Leucemiile acute limfoblastice :Clasificarea FAB recunoa[te trei subtipuri de leucemii acute limfoblastice(LAL). Definirea acestora se face pe baza caracterelor morfologice alecelulelor leucemice ca : m\rimea celulei, aspectul cromatinei nucleare,forma nucleului, aspectul nucleolilor, cantitatea de citoplasm\.- L1 popula]ia limfoblastic\ este cvasiomogen\ cu celule mici (dublul

dimensiunii limfocitelor normale) cu un raport nucleo-citoplasmaticcrescut; nucleul cu contur regulat [i cromatina omogen\ dar u[orcondensat\; nucleolii sunt mici sau adesea invizibili; citoplasma esteredus\ cantitativ [i u[or sau moderat basofil\. Reprezint\ 80 % din LAL lacopil [i dor 30 % din cele ale adultului.

- L2 popula]ia celular\ este mai heterogen\ ca dimensiuni [i aspect, cu

celule mai mari ca `n L1; nucleul este neregulat, cu cromatina maiheterogen\ ; sunt prezen]i unul sau mai mul]i nucleoli proeminen]i;citoplasma este mai abundent\, cu basofilie variabil\. Reprezint 67%din LAL la adult [i doar 18-20 % din cazurile la copil.

- L3 - sau de tip Burkitt (cu celule similare celor din limfomul Burkitt).Celule sunt mari mari, cu nucleu regulat; cromatina este fin granular\ [idispus\ omogen; nucleolii sunt mari [i eviden]i; citoplasma estemoderat abundent\, intens bazofil\ [i vacuolar\. Este forma cea mai rar\(sub 3 % din cazuri) [i cu prognostic rezervat.

HistopatologieBiopsia m\duvei osoase hematoformatoare eviden]iaz\ :

M\duv\ hipercelular\, celulele leucemice infiltreaz\ masiv m\duva [i`nlocuiesc celulele autohtone ;

Depozite mari de reticulin\ `n peste 70% in cazuri Necroza medular\ afecteaz\ at^t ]esutul hematopoietic c^t [i

stroma medular\. Se poate `ntinde pe arii extinse. Se manifest\ prindureri osoase spontane [i la palpare. Reprezint\ o complica]ieimportant\.

Uneori infiltrarea medular\ este doar focal\ (fenomen prezent maifrecvent `n leucemiile acute nelimfoblastice).

Celulele leucemice pot infiltra orice organ. Cele mai frecvent

afectate sunt : ganglionii, splina, ficatul, tegumentele, sistemul nervos,

3


4/23

rinichii, testiculele. Sistemul nervos central, meningele, este infiltrat `naproximativ 80% din cazuri, mai ales `n formele cu celule T. Sistemulnervos central reprezint\ [i locul cel mai frecvent de rec\dere a bolii, lacopil, [i un organ important de rec\dere la adult.

B. Leucemiile acute mieloblastice:

Sistemul de clasificare FAB recunoa[te opt tipuri (M0 M7) de leucemiiacute mieloblastice sau, mai corect, leucemii acute nelimfoblastice,ultimile patru tipuri prezent^nd diferen]ieri diferite de cea granulocitar\.Primele patru tipuri prezint\ diferen]iere granulocitar\, departajareaf\c^nd-o gradul de maturare al celulei leucemice. Forma M4 asociaz\diferen]iere granulocitar\ [i monocitar\. ~n cazul formei M5, diferen]iereaeste predominant monocitar\, pentru forma M6 diferen]ierea esteeritrocitar\ iar pentru M7, megacariocitar\. M0 LAM f\r\ diferen]iere. Reprezint\ aproximativ 2% din LAM. Popula]iablastica reprezinta peste 90%; este vorba de mielobla[ti fara granula]iisau corpi Auer, nici pozitivitate pentru MPO; imunofenotipul este necesar(pozitivitate pentru 2 Ag mielozi ; CD13, CD33, mieloperoxidaz\).

M1 este LA mieloblastic\ cu maturare minim\. Reprezint\ 20 % dintotalul LAM. Popula]ia blastic\ este format\ din mielobla[ti mari cu raregranula]ii azurofile fine. ~n jum\tate din cazuri corpii Auer sunt prezen]i.Aceste celule reprezint\ 80-90 % din celulele noneritroide. Diagnosticuleste pozitiv dac\ cel pu]in 3-5 % din celule reac]ioneaz\ pozitiv pentrumieloperoxidaz\ sau negru Sudan.

M2 este LA mieloblastic\ cu maturare. Reprezint\ 20-25 % din cazurilede LAM. Aproximativ 30-80 % din celulele noneritroide sunt mielobla[tibine diferen]ia]i, cu citoplasm\ bogat\, cu num\r variabil de granula]ii

azurofile si corpi Auer. Reac]ia pentru mieloperoxidaz\ este intenspozitiv\. M3 este LA promielocitar\. Reprezint\ 8-15 % din LAM. Popula]iamieloid\ este dominat\ de prezen]a promielocitelor (patologice) : celulemari cu nucleu rotund sau anco[at, citoplasm\ abundent\ cu numeroasegranula]ii azurofile, mai mari ca cele normale, prezen]a de corpi Auera[eza]i `n snopi, masc^nd adesea nucleul. Reac]ia mieloperoxidazic\ estefoarte intens\. Exist\ [i o variant\ microgranular\ (20-25 % din cazuri) cucelule `n care nucleul este neregulat, lobulat, reniform sau similar celuimonocitar, citoplasma con]ine granula]ii fine.

M4 - LA mielomonocitar\ este al\turi de M2 cea mai frecvent\ form\,

reprezent^nd 20-25 % din cazuri. ~n m\duv\ sunt prezen]i precursori ailiniilor granulocitare [i monocitare `n propor]ii variabile. Fiecare liniereprezint\ cel pu]in 20 % dar nu dep\[esc 80 % din celulele nucleate.Mielobla[tii con]in corpi Auer. Monobla[tii sunt celule mai mari camielobla[tii, nucleul este rotund sau ovalar cu cromatina fin dispersat\,nucleolii sunt eviden]i, citoplasma este abundent\ cu granula]ii azurofile.Exist\ un num\r crescut de monocite [i promonocite `n s^nge.Diagnosticul este completat de citochimie cu reac]ii pentrumieloperoxidaz\ [i esteraze specifice [i nespecifice.

M5 - LA monoblastic\ reprezint\ 5 % din LAM. Monobla[tii, promonocitele[i monocitele reprezint\ 80 % din celulele noneritroide. Exist\ dou\

4


5/23

variante. ~n varianta M5a 80 % din celulele monocitare sunt monobla[ticu nucleu cu cromatin\ fin granular\ [i citoplasm\ abundent\, bazofil\,agranular\. ~n varianta M5b un num\r mai redus sunt monobla[ti iar 20 %din celule prezint\ matura]ie. Sunt celule cu nuclei plicatura]i, citoplasmaalbastr\-cenu[ie [i granula]ii fine. Reac]ia pentru mieloperoxidaz\ estenegativ\, cea pentru esteraza nespecific\ fiind intens pozitiv\.

M6 Eritroleucemia acut\, reprezint\ 5 % din totalul LAM. ~n acest tipde leucemie precursorii eritrocitari reprezint\ peste 50 % din celulelenucleate medulare. Precursorii eritrocitari se caracterizeaz\ prin modific\rimegaloblastice [i anomalii nucleare, similare celor din mielodisplazii.Peste 30 % din celulele nucleate sunt mielobla[ti. Sub aceast\ cifr\, seconsider\ a fi un sindrom mielodisplazic. Corpii Auer pot fi `nt^lni]i `ndou\ treimi din cazuri. Citochimic, eritrobla[tii sunt PAS pozitivi [i esteraz\pozitivi. Este descris\ [i o form\ de eritroleucemie pur\, f\r\ a asociaprezen]a de mielobla[ti.

M7 - LA megacariocitar\ acut\ este o form\ extrem de rar\,reprezent^nd doar 1 % din LAM. Criteriile de diagnostic au fost adoptate`n 1985. Citologic se caracterizeaz\ prin prezen]a a numero[imegakariobla[ti cu stadii diferite de diferen]iere. Se asociaz\ cu cre[tereafibrelor de reticulin\ ceea ce face adesea dificil\ punc]ia medular\. ~ngeneral diagnosticul este dat de examenele citochimice, imunofenotipice(prezen]a markerilor specifici) [i ultrastructurale (prezen]a peroxidazeiplachetare).

b) Examenul citochimicReac]iile citochimice pun n eviden]\ prezen]a unor enzime intracelulare [ipermit astfel, diferen]ierea ntre LA limfoblastice [i mieloblastice c^t [i

precizarea subtipului, atunci c^nd examenul morfologic se dovede[teinsuficient. Cele mai utilizate reac]ii sunt : mieloperoxidaza, acidul periodicSchiff (PAS) [i esterazele. Reac]ia mieloperoxidazic\ - detectarea unei activit\]i mieloperoxidazice

`n celulele blastice este un martor specific pentru originea lor mieloid\.Reac]ia este intens pozitiv\ n granulocite, slab pozitiv\ n monocite [iabsent\ n limfocite. Pozitivitatea reac]iei n cel putin 3% din celuleleblastice permite diagnosticul de LA nonlimfoblastic\ (este valabil `nspecial pentru M0 [i M7).

Reac]ia esterazic\ este util\ `n diferen]ierea seriilor granulocitar\ [imonocitar\. Naphtol-ASD-cloroacetat esteraza (denumit\ [i esterazaspecific\) este prezent\ `n celulele liniei neutrofile [i slab\ sau negativ\`n precursorii monocitari. Esterazele nespecifice utilizeaz\ ca substratalfa-naphtilacetat esteraza, naphtol-ASD-acetat esteraza. Reac]ia esteprezent\ `n monocite, granulocite, limfocite T [i megakariocite. Darreac]ia este intens\ [i difuz\ n monocite, `n timp ce `n celelalte estefocal\, paranuclear\, [i inhibat\ de fluorura de sodiu `n monocite, fiindneinhibat\ n celelalte linii.

Reac]ia PAS coloreaz\ glicogenul celular. Este intens pozitiv\ cu aspectde granule mari sau blocuri n limfobla[ti. Reac]ia PAS este negativ\ saupozitiv\ cu aspect fin granular, difuz n mielobla[ti. Precursorii

eritrocitari sunt `n mod normal, negativi. Proeritrobla[tii [i eritrobla[tii

5


6/23

bazofili din M6 dau o reac]ie PAS pozitiv\ cu un aspect particular degranula]ii mari dispuse perinuclear.

c) Examenul imunologicApari]ia [i dezvoltarea tehnicii de produc]ie a anticorpilor monoclonali cuspecificitate pentru unele structuri antigenice situate pe membrana

celular\ sau `ntracitoplasmatic `n celulele sistemului hematopoietic ca [i`n celulele leucemice a u[urat diagnosticul [i clasificarea leucemiilor acute.Aceste antigene, dintre care unele au specificitate pentu o anume liniecelular\ sau chiar pentru o anumit\ etap\ evolutiv\ a liniei celularerespective, au fost denumite cluster of differenciation (CD).

Se utilizeaz\ concomitent mai mul]i anticorpi pentru c\ nici unuldintre ei nu are specificitate strict\ pentru o anumit\ linie celular\ dar, unprofil (constela]ie) antigenic(\) poate preciza linia celular\ [i etapa dematurare.

Panelul de anticorpi monoclonali pentru diferentiere LAM de LALLinia mieloida : Anti-MPO, CD13, CD33, CDw65, CD117Linia Limfoida B : CD19, cCD22, CD79a, CD10Linia Limfoida T : cCD3, CD2, CD7

1. Leucemiile acute nonlimfoblastice M0 CD33+ [i CD13+ (linie mieloida), asociate cu CD34+, (markerul

celulelor stem), CD15-, CD16- (markeri cellule mieloide mature); M1 CD13+, CD33+, CD34+, CD11c+, HLA-DR+, dar CD15-, CD16-; M2 asociaz\ `n profilul antigenic [i markerii de pe celulele mieloide

mai mature : CD15+ [i CD16+;

M3 CD13+

[i CD33+

cu absen]a markerilor de maturitate CD15-

[iCD16-, a CD34- [i mai ales HLA-DR- prezent pe toate celelalte tipuri deLAM;

M4 [i M5 se caracterizeaz\ prin prezen]a unui marker specific linieimonocitare CD14 c^t [i a CD36 marker prezent pe celulele monocitare,plachetare [i eritroblastice. Diferen]ierea `ntre cele dou\ tipuri se faceprin procentajul de celule CD14+ CD36+ care este sub 50 % `n cazulM4;

M6 - bls[ti mieloizi si bla[ti eritroizi caracteriza]i prin CD36+, CD71+

glicoforinei A+; M7 CD41+, CD42+, CD61+ (markeri trombocitari)

2. Leucemii acute limfoblasticePe suprafa]a celulelor limfoblastice sunt exprimate o serie de antigene(markeri) care permit clasificarea LAL `n B [i T, iar `n interiorul lor, `ndiferite subtipuri corespunz\toare etapelor de maturare ale linieilimfocitare. Dintre toate antigenele identificate, singurele cu specificitatede linie sunt : imunoglobulinele de suprafa]\ cu molecula asociat\ CD79,specific\ pentru celulele B, [i receptorul celulelor T (T Cell Receptor) cumolecula asociat\ CD3, specific\ pentru celulele T. Al]i markei identifica]isunt :- pentru linia T : CD2, CD5, CD7, cCD3 (citoplasmatic), CD4, CD8

6


7/23

- pentru linia B : CD19, cCD22, cCD79a, Cyt-miu (lan]uri u[oare miucitoplasmatice), CD22 (de suprafa]\), sIg.

Apari]ia analizelor imunologice a modificat clasificarea LAL. Dintreele, 85 % sunt de origine B, iar restul de origine T.

LAL de origine B (LAL-B) - exprim\ pe celule, `n majoritatea cazurilor

(peste 90 %) : HLA-DR, CD19, CD24, CD10(CALLA), CD9. Ele se sub`mpart`n : LAL cu celule pre-B precoce (celule pro-B) reprezint\ LAL cu forma cea

mai primitiv\ de bla[ti. Se caracterizeaz\ prin expresia HLA-DR, TdT,CD19, cCD22, CD24 [i mai ales CD10 (Comon Acute LymphoblasticLeukemia Antigen - CALLA). Celulele nu exprim\ imunoglobuline pesuprafa]\ sau intracitoplasmatic. Aceast\ form\ reprezint\ 70 % dincazurile la copil [i 50 % din cazurile la adult.

LAL cu celule pre-B se caracterizeaz\ prin expresia CD20, CD22 [i maiales lan]uri grele miu intracitoplasmatice, `n absen]a lan]urilor u[oaresau imunoglobuline de suprafa]\. Peste 90 % din cazuri exprim\ CD10.~n acela[i timp exprim\ TdT, HLA-DR, CD19, CD20, CD24.

LAL cu celule pre-B tranzi]ionale reprezint\ sub 1 % din LAL. Bla[tiiexprim\ lan]uri grele miu intracitoplasmatic [i de supraf\]\ f\r\ a exprimalan]uri u[oare.

LAL cu celule B reprezint\ 1 2 % din LAL. Celulele blastice exprim\ lanivel membranar imunglobuline complete, adesea IgM. ~n acela[i timpexprim\ [i HLA-DR, CD19, CD20, CD24. CD10 [i TdT nu mai suntexprimate. Din punct de vedere citologic, 75 % din LAL-B sunt de tip L3.Prognosticul este rezervat cu o durat\ de supravie]uire scurt\, `n medie6 luni.

LAL de origine T (LAL-T) - reprezint\ 10 15 % din toate LAL. Celuleleblastice exprim\ o serie de marcheri antigenici ca CD2, CD3, CD4, CD5,CD7, CD8. ~n func]ie de asocierea acestor marcheri se poate preciza, ca[i pentru LAL-B, gradul de maturare al celulei blastice. LAL cu protimocite (stadiu T1A) celulele blastice exprim\ CD7 (cel mai

precoce antigen al seriei T) [i CD3 intracitoplasmatic. LAL cu timocite precoce, imature (stadiul T1B) bla[tii exprim\ `n plus

CD5 [i CD2 (receptorul de formare a rozetelor cu eritrocite de oaie,rozete-E)

LAL cu timocite intermediare (stadiul T2) bla[tii exprim\ `n plus CD1,

CD4 [i CD8 LAL cu timocite mature (stadiul T3) - `n care bla[tii exprim\ fie CD4, fie

CD8. Toate exprim\ CD3 membranar, ca [i TdT LAL cu celule T mature bla[tii pierd expresia CD1 [i TdT

~n trecut, aproximativ 15 20 % din cazurile de LA nu puteau fi`ncadrate ca apar]in^nd liniei limfoide sau mieloide, fiind etichetate ca LAnediferen]iate. Odat\ cu introducerea imunofenotipajului, o bun\ partedintre ele au putut fi clasificate. R\m^n,`ns\, o serie de cazuri `n carecelulele blastice prezint\ caractere apar]in^nd ambelor linii celulare,mieloid\ [i limfoid\. Aceste tr\s\turi pot coexista pe aceea[i celul\ blastic\

(leucemie bifenotipic\) sau pot coexista dou\ subpopula]ii de bla[ti cu

7


8/23

caractere limfoide sau mieloide (leucemie biliniar\). Semnifica]ia clinic\ [iprognostic\ a acestor cazuri nu sunt bine definite.

d) Examenul citogeneticExaminarea cariotipului celulelor leucemice permite punerea n eviden]\ aunor anomalii cromozomiale. Aceste sunt dob^ndite [i nealeatorii, av^nd

un caracter clonal. Prezen]a lor a fost raportat\ `n 60 80 % din cazuri.Studiul citogenetic al celulelor leucemice a avut [i are o mare importan]\teoretic\ [i practic\.

~n primul r^nd a permis `n]elegerea mecanismului deleucemogenez\ `n mare parte din cazuri. Au fost identificate o serie degene (oncogene [i antioncogene) ce par implicate major `n procesul deleucemogenez\, ca [i localizarea lor pe cromozomi. Aceste gene joac\ unrol important `n controlul procesului de proliferare [i diferen]iere celular\,ca [i `n apoptoz\. Anomaliile structurale care apar la nivelul lor potdetermina activarea lor `n exces sau, din contr\, inhibarea lor cudereglarea proceselor celulare susnumite.

Tabloul VANOMALII CROMOZOMIALE ~N LA

Leucemia Anomalii numerice Anomalii structurale

LAL

+21+6+8+18-7-20

t(1;19)(q23;p13)t(4;11)(q21;q23)t(9;22)(q34;q11)t(8;14)(q24;q32,2)t(8;22)(q24;q11)del(6q)

LAM

-7

-Y+4+8+21

t(15;17)(q22;q21)

t(8;21)(q22;q22)t(9;22)(q34;q11)inv(16)(p13;q22)inv(16)(p13;q22)del(7q)del(5q)del(11q)

Pe de alt\ parte, unele anomalii cromozomiale pot fi corelate cuparametrii morfologici (ex. t(8;21) pentru M2, t(15;17) pentru M3 saut(8;14) pentru L3) sau imunologici. Unele anomalii au o semnifica]ieprognostic\, independent\ de a altor factori de risc.

Analiza cariotipului celular se practic\ pe s^nge medular. Serecomand\ realizarea sa `n momentul diagnosticului, `nainte dedemararea tratamentului. Ulterior, se va repeta `n evolu]ie pentru aconfirma remisiunea citologic\, a depista o form\ rezistent\, a depistecelule reziduale sau pentru a detecta rec\derea bolii.

e) Biologie molecular\Trei tehnici majore sunt utilizate pentru diagnosticul [i supravegherealeucemiilor acute. Acestea sunt : tehnica de Southern blot, tehnica deamplificare genic\ in vitro (polymerase chain reaction PCR) [i tehnica de

hibridizare in vitro (fluorescent in situ hybridisation FISH).

8


9/23

Interesul acestor tehnici `n etapa de diagnostic al LA este acela c\permite eviden]ierea unor produse transcrise ale genelor fuzionate,echivalente moleculare ale unor transloca]ii cromozomiale recunoscute caav^nd un rol prognostic. Ulterior, `n evolu]ie, `nteresul acestor tehnicieste de a aprecia eventuala boal\ rezidual\ (minimal residual desease) [ide a detecta precoce o eventual\ reevolu]ie a bolii.

V. ASPECTE CLINICO-BIOLOGICE {I PROGNOSTICE

A. LEUCEMIA ACUTA LIMFOBLASTIC| (LAL)LAL este cea mai frecvent\ afec]iune malign\ la copil (reprezint\ 30% dincancerele la copil [i 80% din leucemiile acute). Dup\ aceast\ perioad\,distribu]ia este relativ uniform\ cu o median\ la 30-40 de ani. La adult, LALreprezint\ 20 % din leucemiile acute.

Diagnosticul pozitiv al bolii se realizeaz\ pe baza corobor\rii dateloranamnestice, clinice [i mai ales biologice. Cele din urm\ sunt hot\r^toare.

Manifest\ri cliniceSemnele [i simptomele se pot instala insidios, progresiv, etalate pe maimulte s\pt\m^ni sau chiar luni. Acest mod de debut ar putea semnifica unr\spuns terapeutic mai durabil. Mai frecvent debutul este brusc, exploziv,uneori prin complica]ii, preced^nd cu pu]in timp momentul diagnosticului.Semnele [i simptomele se datoreaz\ citopeniilor secundare insuficien]eimedulare prin infiltrare leucemic\, [i/sau infiltr\rii leucemice a unor organeextramedulare (sindromul tumoral) :1. Semne [i simptome generale : alterarea st\rii generale, febr\ sausubfebrilit\]i f\r\ context infec]ios evident (datorit\ proliferatului leucemic),

transpira]ii, inapeten]\, sc\dere `n greutate.2. Semne [i simptome datorate insuficien]ei medulare : Sindrom anemic : astenie, fatigabilitate, ame]eli, vertije, paloare,

dispnee, palpita]ii, tahicardie, fenomene anginoase sau dedecompensare cardiac\ la pacien]ii v^rstnici;

Sindrom infec]ios : angine, adesea cu aspect ulcero-necrotic,suprainfec]ii recidivante, febr\, pneumonii, bronhopneumonii ;

Sindrom hemoragic : pete[ii, echimoze, hematoame, gingivoragii,epistaxis, meno-metroragii, merg^nd p^n\ la manifest\ri mai grave cahemoragii digestive, hemoragii `n SNC, etc...

3. Semne [i simptome datorate prolifer\rii leucemice :

Dureri osoase sau pseudo-articulare, adesea cu caracter migrator,accentuate la compresiune (stern, metafize);

Sindrom tumoral : splenomegalie, hepatomegalie, adenopatiinedureroase, uneori hipertrofie testicular\, mai rar, tumor\ mediastinal\.Aceste manifest\ri sunt mai frecvent prezente dec^t `n LAM;

Infiltrarea SNC survine la 1-3 % din cazuri la diagnostic, procentajulcresc^nd `n evolu]ie sau cu ocazia rec\derilor. Se manifest\ prin cefalee,v\rs\turi precedate sau nu de gre]uri, sindrom meningeal, paralizii alenervilor cranieni, mai ales perechile 6 [i 7. Examenul fundului de ochipoate eviden]ia edem papilar (hipertensiune intracranian\) [i/sauhemoragii retiniene. Punc]ia lombar\, efectuat\ sistematic la diagnostic,

9


10/23

poate pune `n eviden]\ prezen]a de celule leucemice `n lichidulcefalorahidian.

Investigatii paraclinice

1. Hemograma : Hiperleucocitoz\ (prezent\ `n aproximativ 60 % din cazuri) cu

predominan]a celulelor blastice, asociind semne de insuficien]\ medular\: anemie normocrom\, normocitar\, aregenerativ\, neutropenie,trombopenie. Prezen]a celulelor blastice [i a celor mature, f\r\elementele intermediare de maturare creaz\ aspectul de hiatusleucemic.

Uneori se semnaleaz\ un tablou de pancitopenie cu rare celuleleucemice, sau chiar absen]a acestora (forme hipo sau aleucemice);

Alteori, o citopenie izolat\.

2. Mielograma este indicat\ pentru precizarea diagnosticului pozitiv [i desubtip, utiliz^nd toate metodele semnalate mai sus (morfologic\,citochimic\, imunologic\, citogenetic\). Ea eviden]iaz\ o m\duv\ bogat\,hipercelular\, compus\ n special din celule blastice (minimum 30 %, uneoripeste 80-85 %), cu diminuarea net\ a liniilor celulare autohtone. Biopsiaosteomedular\ nu este necesar\.3. Alte examene : bilan]ul hemostazei pentru c\utarea unei CIVD sau alte coagulopatii (mai

rare ca `n LAM); dozarea LDH, B12, transcobalamina - sunt crescute datorit\ turnover-ului

crescut al celulelor leucemice; ionograma, ureea, creatinina (func]ia renal\ poate fi alterat\ la

diagnostic sau survine `n cursul tratamentului), calcemia, fosforemia [imagnezemia (hiperfosforemia [i hipocalcemia sunt semnalate `ndistruc]iile celulare crescute [i impun compensarea terapeutic\);

uricemia [i uricuria (pot fi crescute `n cazurile cu volum tumoral mare,sau `n cursul tratamentului citostatic, antren^nd un risc crescut pentrunefropatia uric\);

bilan]ul bacteriologic; punc]ia lombar\ sistematic\ (este obligatorie `n toate cazurile de LAL

pentru depistarea unei eventuale infiltr\ri neuro-meningee);

radiografia toracic\ n c\utarea unei mase tumorale `n mediastinulanterior. Este semnalat\ `n 5 10 % din cazuri, `n special `n formele cucelul\ T.

radiografiile osoase semnaleaz\ prezen]a la 50 % din pacien]I a unorleziuni de tipul linii radio-transparente transversale situate la nivelmetafizar, `n apropierea zonelor de cre[tere sau la extremitatea oaselorlungi. Osteoporoz\ difuz\, leziuni osteolitice corticale [i trabeculare.

Diagnostic diferen]ial :- adenopatii febrile/limfocitoze reactive : mononucleoza infec]ioas\,

toxoplasmoza, infec]ia cu citomegalovirus, bruceloz\;

10


11/23

- artrita reumatoid\ juvenil\, lupusul eritematos sistemic mai ales `nformele care asociaz\ pancitopenie [i organomegalie (adenopatii,splenomegalie). Examenul medular este hot\r^tor;

- tumori solide cu metastaze medulare carcinomului pulmonar cu celulemici, tumora cu celule Merkel [i rabdomiosarcomul, la adult, [i sarcomulEwing, rabdomiosarcomul [i tumorile neuroectodermice primitive la

copil;- aplazii medulare (n formele cu pancitopenie);- LAM pu]in diferen]iate, mai ales formele M0 [i M7- LAL acute secundare transform\rii LLC sau unui SMD;- LMNH cu celule din manta, varianta blastic\- LMNH hepatosplenic cu celule T gamma- Hematogoniile reprezint\ celule progenitoare limfoide prezente `n

m\duva osoas\. Sunt prezente `n num\r crescut la copil dar apar [i laadult, mai ales `n m\duva care regenereaz\ dup\ chimioterapie.

PrognosticulAprecierea prognosticului unui caz este esen]ial\ `n stabilirea atitudiniiterapeutice `n acel caz. Dou\ criterii sunt definitorii `n evaluareaprognosticului : ob]inerea remisiunii complete [i durata remisiuniicomplete (definit\ ca intervalul de timp de la ob]inerea remisiunii completep^n\ la apari]ia unei rec\deri). Supravie]uirea global\ este un criteriuaccesoriu, important.

Au fost identifica]i cinci factori esen]iali : leucocitoza peste 30.000/mm3 la diagnostic, reprezint\ un factorde prognostic negativ ([ans\ crescut\ de a avea volum tumoralextramedular mare, de rec\dere `n SNC sau testicule, de a dezvolta clonerezistente la tratamentul ini]ial) ; v^rsta sub un an sau peste 10 ani confer\ un prognostic rezervat, iar laadult v^rsta peste 50 ani ; fenotipul lecemiei : `n contextul tratamentelor actuale, leucemiile detip T au un prognostic mai bun dec^t cele non T. prezen]a unor anomalii citogenetice : prezen]a crs Ph confer\ unprognostic extrem de rezervat. Alte anomalii : t(4;11) [i t(1;19) confer\ totun prognostic rezervat; durata p^n\ la ob]inerea r\spunsului terapeutic : cu c^t acestaeste mai tardiv (peste 4 s\pt\m^ni de tratament), prognosticul este mai

rezervat.Al]i factori lua]i `n considera]ie sunt :- sexul masculin, formele tumorale (mas\ mediastinal\), formele L2, L3

(FAB)- Hb > 8 10 g%,- trombocitopenia,- valoarea LDH (peste 1 000 U/l)- formele T, B, mixte.

11


12/23

TratamentulTratamentul LAL ale adultului se inspir\, `n mare parte, din tratamentulutilizat `n cazul LAL ale copilului. La acesta, vindecarea se ob]ine `nmajoritatea cazurilor. Rezultatele tratamentului la adult sunt net inferioarecelor ob]inute la copil. Se pare c\ v^rsta antreneaz\ o rat\ crescut\ acomplica]iilor, [i o sensibilitate mai mic\ la citostatice a proliferatului

leucemic. Totu[i, strategia terapeutic\ din ultimile dou\ decade a amelioratr\spunsul terapeutic. Astfel `n 70 80 % din cazuri se ob]ine o remisiunecomplet\, iar vindecarea se `nregistreaz\ `n 25 30 % din cazuri.

Evolu]ia leucemiilor acute sub tratament cuprinde dou\ faze :- faza vizibil\ `n care celulele leucemice sunt prezente `n s^nge [i m\duv\

dezvolt^ndu-se `n detrimentul celulelor hematopoietice normale [iantren^nd complica]ii cu risc letal. Tratamentul are rolul de a distrugecelulele leucemice permi]^nd celulelor stem reluarea hematopoiezeinormale.

- faza invizibil\ sau de remisiune `n care celule leucemice pot persista,nedetectabile cu metodele uzuale, constituind boala rezidual\.Depistarea lor prin tehnici speciale ar putea permite modulareatratamentului [i aprecierea riscului de rec\dere a bolii. Aceastareprezint\ reapari]ia celulelor blastice `n s^nge, m\duv\ sau alte teritoriiextramedulare.

Schema terapeutic\ a LAL cuprinde dou\ etape importante :tratamentul de induc]ie al remisiunii complete [i tratamentulpostremisiune.

I. Tratamentul de induc]ie al remisiunii completeScopul tratamentului de induc]ie este de a ob]ine eradicarea bolii

(reducerea num\rului de celule leucemice sub nivelul detectabil prinmetode conven]ionale, cu normalizarea clinic\ [i hematologic\).Tratamentul se realizeaz\ cu droguri citostatice [i se etaleaz\ pe o durat\de 4 8 s\pt\m^ni. Terapia are ca principii: sincronizarea ciclului celular,recrutarea celulelor aflate n faza latent\ [i protejarea capitaluluihematopoietic (celulele stem). Respectarea principiilor se realizeaz\ printr-o polichimioterapie secven]ial\ aplicat\ discontinuu.

Tratamentul de induc]ie se bazeaz\ pe o tripl\ asociere : corticoizi,vincristin\ [i o antraciclin\, la care se pot asocia, eventual, [i altechimioterapice. Corticoizii se administreaz\ zilnic sau odat\ la dou\ zile. Se utilizeaz\

Prednison sau Metilprednisolon `n doze de 4080 mg/m2 (asociindmedica]ia de protec]ie gastric\). Studii recente arat\ c\ utilizarea deDexmetazon\ pare a antrena r\spunsuri superioare.

Vincristina se administreaz\ intravenos `n doze s\pt\m^nale (zilele 1,8, 15, 22, eventual 28) de 1,4 mg/m2 (doz\ maxim\ de 2 mg peadministrare). Vindezina (Eldisine) `n doz\ dubl\, poate `nlocuiVincristina. Ambele, mai ales Vinctistina, pot antrena complica]iineurologice.

Antraciclina cea mai utilizat\ este Daunorubicina care se administreaz\intravenos `n doze de 20 40 mg/m2/zi. Schema de administrare poate

fi s\pt\m^nal\ sau se prefer\ gruparea `n zilele 1-2-3 [i 15-16. Se pot

12


13/23

utiliza [i alte antracicline ca Doxorubicina (Adriblastina), Epirubicina(Farmorubicina) [i mai nou Mitoxantrona (Novantron) [i Idarubicina.Aten]ie la toxicitatea cardiac\. To]i pacien]ii trebuie consulta]i,preterapeutic, `n cardiologie cu practicarea unei echocardiografii [ideterminarea frac]iei de ejec]ie.

La aceast\ tripl\ asociere (standard) se pot asocia [i alte citostatice :

- Asparaginaza - `n doze de 6.000 10.000 UI/m2 administrate zilnicsau la dou\ zile, 6 8 administr\ri. Este mai r\u tolerat\ la adult.

- Ciclofosfamida administrat\ `n doz\ de 1.000 mg/m2 s\pt\m^nal saucel pu]in `n zilele 1 [i 8.

- Cytosin-arabinozida (Aracytina, Cytosar) `n doze de 200 1.000mg/m2.

Protocoalele din ultimul timp utilizeaz\ patru citostatice : triplaasociere plus Asparaginaza (mai frecvent) sau Ciclofosfamida. Au fosttestate terapii mai agresive, ca acelea din LAM sau limfoamele Burkitt. Eleau antrenat un procentaj mai mare de remisiuni dar cu un procentajcrescut de decese intraterapeutice. Utilizarea de factori de cre[tere (G-CSFsau GM-CSF) permite scurtarea perioadei de aplazie post-terapeutic\ cudiminuarea riscului infec]ios [i diminuarea num\rului de decese. Asocierealor sistematic\ ar permite intensificarea terapiei de induc]ie.

Protocolul CALGB- induc]ie (s\pt 1-4)CHIMIOTERAPIE DOZE ADMINISTRARE ZILE

Vincristin\Daunorubicin\Ciclofosfamid\PrednisolonL-Asparaginaz\

(+/-)

2 mg45 mg/m2

1.200 mg/m2

60 mg/m2

6.000 UI/m2

i.v.i.v. (30 min)i.v. (30 min)p.o. sau 1.v.i.v.

1, 8, 15, 221-311-215,8,11,15,18,22

CALGB = Cancer and Leukemia Group B

La sf r[itul perioadei de aplazie post-terapie de induc]ie serealizeaz\ controlul medular pentru aprecierea r\spunsului terapeutic. ~ncaz de remisiune par]ial\ sau e[ec terapeutic se aplic\ o nou\ cur\, derecuperare care poate fi identic\ cu prima sau mai intensiv\. Absen]aremisiunii complete dup\ induc]ie reprezint\ un factor de prognosticrezervat. ~n caz de ob]inere a remisiunii complete se trece la fazaurm\toare a tratamentului.

II. Tratamentul postinduc]ie

Tehnicile de biologie molecular\ au ar\tat c\ dup\ tratamentul de induc]iepersist\ `ntre 108 [i 109 celule leucemice reziduale. ~n cazul `n careterapia nu ar fi continuat\, majoritatea pacien]ilor ar reevolua rapid. Astfelse impune un tratament de consolidare cu asocierea profilaxiei rec\derilor`n sistemul nervos central (SNC), urmate de un tratament de `ntre]inere.

A. Tratamentul de consolidare Tratamentul de consolidare sau de intensificare se aplic\ numai dup\ob]inerea remisiunii complete [i are drept scop distrugerea tuturorcelulelor leucemice, inclusiv a celor nedetectabile prin tehnicile uzuale.

Este un tratament intensiv etalat pe urm\toarele trei luni. Au fostfolosite diferite scheme terapeutice const^nd `n cure lunare care asociaz\

13


14/23

Daunorubicin\ (sau alte antracicline), Ciclofosfamid\, Cytosin-arabinosid,Asparaginaz\, Metotrexat i.v. [i Metotrexat intratecal. Curele pot fi similaresau alternative (vezi Tabel).

B. Profilaxia rec\derilor `n SNCProfilaxia rec\derilor `n SNC se bazeaz\ pe premiza c\ SNC reprezint\ un

sanctuar pentru celulele leucemice, bariera hemato-encefalic\`mpiedic^nd accesul citostaticelor din s^nge. Profilaxia rec\derilor `n SNCeste sistematic\ `n absen]a `nfiltr\rii neuromeningee la debutul bolii.Studiile au ar\tat c\, `n cazul pacien]ilor care nu au primit aceast\profilaxie, procentul de rec\deri `n SNC, izolate sau asociate cu rec\derimedulare a fost net superior fa]\ de pacien]ii care au beneficiat de acesttratament profilactic.

Ea poate beneficia de trei modalit\]i, fiecare cu toxicitatea sa :- metotrexat intratecal + iradiere cranian\- metotrexat intravenos `n doze mari (2 3 g/m2) + metotrexat

intratecal- metotrexat intratecal

Tratamentul profilactic adesea utilizat este asocierea de administr\riintratecale [i iradiere :- Administr\rile intratecale sunt `n num\r de 12 18. Primele 2 4

administr\ri se fac `n timpul tratamentului de induc]ie, restul ulterior,`nainte [i dup\ iradiere. Sunt autori care continu\ administr\rile lunar, petot parcursul terapie de `ntre]inere. Uzual, se administreaz\ Metotrexat15 mg. La acesta se pot asocia Cytosin-arabinosid 30 mg [i Acetat demetilprednisolon 40 mg.

- Iradierea cranian\ se demareaz\ dup\ tratamentul de consolidare (ziua

120 130) `n doze de 15 24 Gy. Se aplic\ pe encefal [i baza craniuluip^n\ la C2. ~n caz de gref\ medular\ `n perspectiv\, se omite iradiereacranian\ `n favoarea celei corporeale totale. Datorit\ riscului crescut decomplica]ii neurocognitive [i de tumori cerebrale exist\ tendin]a de arenun]a la iradieri `n favoarea citostaticelor administrate intravenos, `ndoze mari.

~n cazul prezen]ei unei infiltra]ii `n SNC la diagnostic se demareaz\un tratament curativ prin administr\ri intratecale de Metotrexat (+/-Cytosar, corticoizi). Administr\rile se realizeaz\ la fiecare dou\ zile p^n\ ladispari]ia celulelor leucemice din l.c.r., apoi se continu\ cu tratamentul

profilactic.

C. Tratamentul de ntre]inereAre scopul de a reduce la maximum riscul de reevolu]ie a bolii. ~nprezent, se prefer\ aplicarea tratamentului de `ntre]inere pe o durar\ de24 30 luni. Baza tratamentului o constituie administrarea oral\ cotidian\de 6-Mercaptopurin\ (Purinetol) `n doz\ de 60 mg/m2 asociat\ cuadministrarea i.v. s\pt\m^nal\ de Metotrexat 20 mg/m2 (sub controluls\pt\m^nal al hemogramei). La acest tratament de baz\ se asociaz\ curescurte de intensitate mai mare asociind diverse droguri ca Cytosar,Ciclofosfamid\, Metotrexat, Asparaginaz\, Etopozid (`n func]ie de autor

14


15/23

nu este un consens unanim). Curele scurte se administreaz\ la 4 s\pt\m^niinterval, ulterior acesta cresc^nd la 6 s\pt\m^ni.

Aceast\ schem\ terapeutic\ este indicat\ `n cazurile de LAL cu riscstandard. ~n cazul LAL cu risc crescut (vezi mai sus) [i a LAL cu crs Ph1+se recomand\ ca tratament post induc]ie un tratament de intensificareurmat de grefa de celule stem hematopoietice de la donator (allogref\) sau

proprii (autogref\). ~n lipsa posibilit\]ilor de gref\ (allo- sau auto-) se varecurge la chimioterapie utiliz^nd alternativ doze mari de Cytosar [i deMetotrexat asociate cu Mitoxantron, Asparaginaz\, eventual Vindesin.

Relativ recent a fost creat un protocol bazat pe administrareafrac]ionat\ a ciclofosfamidei asociate cu vincristin\, doxorubicin\ [idexmetazon\ al\turi de doze maride cytosar (Hiper-CVAD) care [i-ademonstrat eficacitatea `n LAL [i alte neoplazii hematologice ca boalaBurkitt, LMNH limfoblastic, limfomul cu celule din manta.

Tratamentul rec\derilorMajoritatea pacien]ilor cu LAL vor reevolua sub tratament sau la intervalevariabile de la tratament. Reevolu]ia poate fi brutal\ sau progresiv\. Eapoate fi medular\ sau extramedular\, mai frecvent neuromeningee sautesticular\. Rec\derile extramedulare pot fi izolate dar sunt urmate rapid [iconstant de rec\deri medulare.

Tratamentul rec\derilor este mai pu]in bine codificat. Rezultatulacestuia depinde de durata primei remisiuni. Pacien]ii cu o remisiune depeste 18 luni au aproape aceea[i [ans\ de a ob]ine o remisiune complet\ ca[i prima dat\. Cu c^t prima remisiune este mai scurt\, cu at^t [ansa de aob]ine o a doua remisiune este mai redus\.

C^nd prima remisiune este lung\ se poate utiliza acela[i tratament

de induc]ie. Cu c^t rec\derea este mai precoce, se recomand\ utilizarea decure mai intensive cu citostatice care nu dau rezisten]\ `ncruci[at\ cudrogurile utilizate ini]ial. Totu[i, odat\ rec\derea instalat\ prognosticul estefatal `n absen]a unei grefe de celule stem hematopoietice. Astfel dup\ob]inerea unei a doua remisiuni pacien]ii vor fi orienta]i spre o allogref\.~n absen]a unui donator poten]ial vor fi adresa]i pentru o autogref\ sauallogref\ cu grefon de la un donator par]ial compatibil.

B. LEUCEMIA ACUT| MIELOBLASTIC| (LAM)

~n cazul LAM celulele de origine [i proliferante sunt celule blastice care

prezint\ adesea markeri de diferen]iere mieloid\ sau monocitar\. ~naproximativ 7 10 % din cazuri, celulele blastice prezint\ markeri dediferen]iere eritroid\ sau megakariocitar\. ~n acest context termenul maicorect ar fi de Leucemii Acute NeLimfoide (LANL), dar cel de LAM este celintrat `n utilizarea comun\.

LAM poate apare la orice v^rst\ dar este mai obi[nuit\ la adul]i,inciden]a cresc^nd cu naintarea n v^rst\. Mediana v^rstei la diagnosticeste de 60 ani. LAM reprezint\ mai pu]in de 15 % din leucemiile la copilulsub 10 ani [i 20 25 % din cazuri la copii `ntre 10 15 ani, `n timp ce laadult, ele reprezint\ 80 85 %.

15


16/23

Ca [i `n cazul LAL, patogenia LAM r\m^ne obscur\. Termenul comunmarii majorit\]i de cazuri o reprezint\ anomaliile cromozomiale. Acestea sepot datora unor boli congenitale (sindromul Down, Turner, Klinefelter,neurofibromatoz\, anemia Fanconi, diskeratoza congenital\, [.a.) sauexpunerii la toxice (medicamentoase [i nemedicamentoase). Prezen]aunor astfel de antecedente este mai frecvent semnalat\ `n cazul LAM

dec^t `n LAL.

Manifest\ri clinice1. Semne [i simptome generale : alterarea st\rii generale, febr\ sau

subfebrilit\]i f\r\ context infec]ios evident (datorit\ proliferatuluileucemic), transpira]ii, inapeten]\, sc\dere `n greutate, dureri osoase.

2. Semne [i simptome datorate insuficien]ei medulare : Sindrom anemic (paloare, astenie, ame]eli, dispnee, palpita]ii,

tahicardie); Sindrom infec]ios (angin\ ulcero-necrotic\, infec]ii diverse [i frecvente,

febr\); Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate [i mucoase).3. Semne [i simptome datorate prolifer\rii leucemice (sindromul tumoral) : hipertrofie gingival\ dureroas\ (n special n formele M4 si M5) ; hepatomegalie, splenomegalie (mai rar ca `n LAL) ; adenopatii - sunt rare, prezente mai ales n formele M4, M5, put^nd

atinge un volum tumoral impresionant [i pret^nd la confuzie culimfoame, boal\ Hodgkin ;

hematodermia sau leucemia cutis infiltra]ii blastice dermo-epidermice,sub forma de leziuni nodulare violacee, nedureroase (apar `n 14 % dincazuri, mai ales formele monocitare, [i se asociaz\ adesea cu alteinfiltra]ii extramedulare) ;

sarcomul granulocitar sau cloromul (4 12 %) - tumor\ unic\ culocalizare extramedular\ predominant orbitar\ [i sinusurile paranazale,dar [i tubul digestiv, aparatul genitourinar, s^ni, mediastin, pleur\peritoneu ;

infiltrarea SNC (la diagnostic [i `n rec\deri) este mai rar\ ca `n LAL.Apare mai frecvent la v^rste tinere, `n formele cu hiperleucocitoz\ [i `ncele cu component\ monocitar\. Poate fi asimptomatic\ sau se manifest\cu cefalee, paralizii de nervi cranieni sau mas\ expansiv\ intracranian\.

sindromul de leucostaz\ - apare la pacien]ii cu forme hiperleucocitare.

Este un sindrom cu risc letal crescut, caracterizat prin obstruc]iaarteriolelor din circula]ia cerebral\ [i pulmonar\ prin trombi blastici. ~nplan clinic se asociaz\ semne neurologice (ame]eli, tulbur\ri vizuale,tinitus, ataxie, stare confuzional\, delir, somnolen]\, stupoare, com\,prezen]a la examenul FO de edem papilar, dilata]ii venoase, hemoragiiretiniene, [i hemoragii intracraniene) [i un sindrom de detres\respiratorie (dispnee cu tahipnee, hipoxie, infiltrate pulmonare,insuficien]\ respiratorie). Mai rar se poate asocia infarct miocardic,insuficien]\ cardiac\, priapism, hiperuricemie cu insuficien]\ renal\.Reprezint\ o urgen]\ terapeutic\.

16


17/23

Investiga]ii paracliniceHemograma : hiperleucocitoz\ (peste 50 % din cazuri) cu predominan]a celulelor

blastice cu granula]ii [i corpi Auer, la care se asociaz\ pancitopenie peliniile normale (anemie normocrom\, normocitar\, aregenerativ\,neutropenie, trombopenie) ;

forme cu pancitopenie [i absen]a celulelor blastice n s^ngele periferic(forme hipo- sau aleucemice) ;

poate prezenta anomalii moderate, cum sunt monocitopenii izolate,ambele cazuri necesit^nd o mielogram\.

Mielograma : eviden]iaz\ o m\duv\ bogat\ n care predomin\ celulele leucemice

(minimum 30% din celulele nucleate), celule tinere, cu nucleunucleolat, raport nucleo-citoplasmatic ridicat, granula]ii azurofile [i

corpi Auer. Liniile celulare normale sunt aproape disp\rute. Caracterulmieloid este dat de prezen]a granula]iior [i pozitivitatea reac]ieimieloperoxidazice. Studiul citologic ce permite clasificarea (FAB) estecompletat de un studiu imunologic [i citogenetic (vezi mai sus).

Alte investigatii : lizozimul sanguin [i medular sunt crescute (M4 si M5). Excesul de lizozim

poate leza tubii renali proximali determin^nd hipopotasiemie; bilan]ul hemostazei poate eviden]ia un tablou de CIVD - constant n M3

[i frecvent n M5, fie la debut, fie precipitat de chimioterapia de induc]ie.Apare datorit\ eliber\rii unor procoagulan]i de tip factor tisular, dingranula]iile bla[tilor.

ionogram\, uricemie [i uricozurie (crescute), uree [i creatinina - alteraten sindromul de liz\ blastic\ ;

bilan]ul bacteriologic cu prelev\ri de produse biologice pentru depistareagermnului(lor) infectan]i ;

radiografia toracic\ poate ar\ta un focar infectios, sau un plam^nhiperleucocitar n formele hiperleucocitare.

Pognostic~n absen]a oric\rui tratament, evolu]ia pacien]ilor cu LAM este sistematicletal\. Tratamentul citostatic antreneaz\ remisiuni `ntr-un procentaj

variabil de cazuri cu o durat\ variabil\ p^n\ la ob]inerea unei vindec\ri. Decitratamentul, respectiv ob]inerea remisiunii este esen]ial\ pentru evolu]iaulterioar\ a pacien]ilor. Studiile efectuate au eviden]iat existen]a unorfactori car pot influen]a r\spunsul terapeutic [i durata acestuia factoriiprognostici.Factorii prognostici defini]i sunt :1. Factori lega]i de pacient : vrsta de peste 45 ani si sub 2 ani reprezint\ unul din factorii cei

mai importan]i.

17


18/23

sexul nu pare un factor independent. Procentajul mai redus der\spunsuri la sexul masculin pare legat de inciden]a mai mare a unor al]ifactori pejorativi.

patologii asociate prezen]a lor poate antrena un procentaj crescutde decese `n timpul tratamentului de induc]ie.

2. Factori lega]i de caracteristici ale LAM

formele secundare formele citologice M0, M5, M6, M7, M3 varianta microgranular\; imunofenotipaj : prezen]a CD34, CD15 sau absen]a CD13, CD14; cariotipul medular factor prognostic foarte important al\turi de

v^rst\ :- prognostic bun : t(8;21), t(15;17)- prognostic intermediar : cariotip intermediar, anomalii denum\r ca trisomia 8, monosomia 7, inv16, dele]ii ale bra]ului lung alcromozomilor 7 [i 5, dele]ii sau inversiuni ale ccromozomului 3,t(6;9),

- prognostic rezervat : del 11q23, t(9;22), anomalii complexe.3. Factori lega]i de masa tumoral\ hiperleucocitoza (peste 40.000/mm3) `n momentul diagnosticului. sdr tumoral la diagnostic hepatomegalie, splenomegalie,

adenopatii, hematodermie4. Factori lega]i de rezisten]a celulelor leucemice la citostatice

studiul in vitro al cineticii celulare [i apoptozei studiul in vitro al chimiosensibilit\]ii celulelor leucemice prezen]a unor markeri ai chimiorezisten]ei glicoproteina gp-170 ob]inerea sau nu a remisiunii complete [i durata p^n\ la instalarea

acesteia.Au fost identifica]i [i o serie de factori care pot influen]a durata

remisiunii : v^rsta, hiperleucocitoza, sindromul tumoral, cariotipul, duratap^n\ la instalarea remisiunii.

Tratamentul LAM Tratamentul LAM ale adultului se bazeaz\ `n mod esen]ial pechmioterapie. Strategia terapeutic\ cuprinde dou\ etape principale :tratamentul de induc]ie al remisiunii complete [i tratamentul postinduc]ie.Acesta din urm\ comport\ mai multe modalit\]i : tratamentul deconsolidare sau de intensificare, tratamentul de `ntre]inere, grefa de

celule stem hematopoietice.Scopul principal al tratamentului este ob]inerea remisiunii complete.Aceasta este definit\ prin dispari]ia semnelor clinice de infiltrare tumoral\,dispari]ia semnelor de insuficien]\ medular\ (prezen]a `n s^ngele periferica peste 1.000/mm3 neutrofile, [i peste 100.000/mm2 trombocite), absen]acelulelor blastice din s^ngele periferic [i o m\duv\ normal\ cu celuleblastice sub 5%.

Absen]a RC se consider\ un e[ec de[i, o remisiune par]ial\ dup\ curade induc]ie se poate transforma `n RC dup\ o cur\ de reinduc]ie. Totu[i,durata RC este invers propor]ional\ cu num\rul de cure necesare ob]ineriiei.

E[ecul terapeutic poate fi considerat `n caz de :

18


19/23

- deces precoce, sub tratament, sau `n timpul aplaziei, datorat cel maiadesea complica]iilor infec]ioase sau hemoragice ;

- rezisten]e absolute sau relative, cu reapari]ia celulelor blastice dup\ie[irea din perioada de aplazie;

- aplazie post-terapeutic\ prelungit\, peste dou\ luni- persisten]a localiz\rilor extramedulare.

I. Tratamentul de induc]ie Tratamentul de induc]ie clasic asociaz\ Cytosin Arabinozid (Aracytina,Cytosar) [i o antraciclin\, cel mai adesea Daunorubicin : Aracytina 100 mg/m2/zi timp de 7-10 zile sau 200 mg/m2/zi timp de 5-7

zile se administreaz\ `n perfuzie continu\ (sering\ automat\) sau dozazilnic\ frac]ionat\ `n dou\ prize la 12 ore interval ;

Daunorubicin 45-60 mg/m2/zi timp de 2 - 3 zile consecutivAcest tip de asociere a fost denumit conven]ional 2+5 sau 3+7

`n func]ie de num\rul de zile de administrare. Se pot utiliza fiecare din cele

dou\ citostatice [i `n monoterapie, ob]in^ndu-se RC `n 30 50 % dincazuri. ~n cazul asocierii lor se ob]in 60-80% RC. Recent, au fost propusepentru utilizare [i alte antracicline (sau agen]i intercalan]i) ca Amsacrina,Mitoxantron (Novantron), Idarubicina. Cu primele dou\ rezultatele suntsimilare. Idarubicina pare superioar\ Daunorubicinei dar cu pre]ul uneitoxicit\]i hematologice sporite.

Pentru ameliorarea rezultatelor s-a `ncercat asocierea unui al treileadrog ca :- 6-Tioguanina `n doze de 100 mg/m2/zi timp de 5-7 zile cura DAT- Etopozid (VP-16, Vepesid) `n doze de 60-100 mg/m2/zi timp de 5-7 zilesau se pot utiliza doze mari de Aracytin 1-3 g/m2/zi (dar toxicitatea este

prea mare).Se pot administra 1-3 cicluri n functie de obtinerea RC.

* Profilaxia rec\derilor neuro-meningei clasic\ trebuie rezervat\ numaicazurilor cu risc de implicare a SNC : copiii sub 2 ani, formelehiperleucocitare [i tumorale, formele citologice M4 [i M5. Odat\ ap\rut\infiltrarea SNC, ea trebuie tratat\ ca [i `n cazul LAL dar rezultatele suntmediocre.

Dup\ cura de induc]ie se instaleaz\ apazia medular\ cu cortegiul s\ude complica]ii, perioad\ care impune izolare, supraveghere [i tratament desus]inere (vezi mai jos). La ie[irea din aplazie se face controlul medular.~n caz de remisiune complet\, se trece la etapa urm\toare. ~n caz der\spuns incomplet se aplic\ o cur\ de reinduc]ie, `n general, similar\ cuprima. Absen]a remisiunii complete dup\ prima cur\ antreneaz\ unprognostic rezervat cu diminuarea [anselor de ob]inere a unei remisiunicomplete persistente.

II.Tratamentul postremisiune(consolidare [i ntre]inere)~n favoarea schemei terapeutice de induc]ie a remisiunii complete `ncazul LAM exist\ un consens general. Nu acela[i lucru se poate spunedespre tratamentul postinduc]ie asupra c\ruia exist\ opinii [i atitudinidiferite.

19


20/23

~n mod clasic se utilizau 2 - 4 cure de consolidare (folosind aceleasimedicamente, `n doze similare ca [i `n induc]ie) sau de intensificare(folosind medicamente diferite de cele utilizate `n tratamentul deinduc]ie), urmate de un tratament de ntre]inere etalat pe 2 - 3 ani,utiliz^nd cure lunare de Aracitin\ singur\ sau asociat\ cu Tioguanina, sauasocierea 6-Mercaptopurin\-Metotrexat, asociate cu cicluri alternative de

intensificare.Protocoalele recente au renun]at la ntre]inere [i prefer\ o terapie

mai intensiv\ apropiat\ de momentul ob]inerii RC. Cel mai utilizat protocolconst\ n 2 - 4 cure ce asociaz\ Aracitina n doze mari 3 g/m 2 la fiecare 12ore, timp de 4 - 6 zile cu Daunorubicin\, Mitoxantron\ sau Amsacrin\.Aceast\ asociere permite antrenarea unui procentaj important de RCprelungite. Deoarece dozele mari de Aracitin\ pot antrena o toxicitateneurolog\ (somnolen]\, sindrom cerebelos), pulmonar\ sau ocular\ major\,unii autori prefer\ utilizarea unor doze intermediare de 0,5 1 g/m 2 dedou\ ori pe zi. Supravie]uirea f\r\ rec\deri este de 20 50 %.

Dezvoltarea tehnicilor de gref\ medular\ a antrenat utilizareaacesteia la pacien]ii cu LAM.- transplantul de m\duv\ allogenic\ este rezervat pacien]ilor relativ tineri

(sub 45 50 ani) [i cu donatori poten]iali. Poate antrena o supravie]uiref\r\ rec\deri de 45 60 %, dar asociaz\ o mortalitate crescut\ prin efectulde gref\ contra gazd\ [i boala veno-ocluziv\ hepatic\. Se recomand\utilizarea `n prima remisiune doar pacien]ilor cu factori de prognosticrezervat : cu dele]ii 5q [i 7q, trisomie 8, t(6;9), t(9;22), formelesecundare unui sindrom mielodisplazic, altor hemopatii sautratamentului citostatic. ~n rest se prefer\ utlizarea ei doar `n caz derec\dere.

- transplantul de m\duv\ autolog\ nu beneficiaz\ de efectul gref\ contragazd\ a precedentei [i prezint\ riscul contamin\rii cu celule leucemice(risc diminuat de terapia ex vivo a grefonului). Eficacitatea sa esteinferioar\.

- transplantul de celule su[e periferice allogenice sau autologe este `nstudiu.

I. Tratamentul rec\derilor [i formelor refractareTratamentul acestor cazuri se bazeaz\ pe utilizarea asocierii `ntre Aracitin\`n doze mari [i una din moleculele mai recent utilizate `n uz (`n generalantracicline):

- Aracitin\ `n doze mari + Mitoxantron\ +/- Etoposid- Aracitin\ `n doze mari + Idarubicin\ +/- Etoposid- Aracitin\ `n doze mari + diaziquona- Aracitina `n doze mari + Amsacrin\- Etoposid `n doze mari + Ciclofosfamid\- Mai nou `n studiu : 5-Aza-deoxicitidin\, Homoharringtonin\, Carboplatin\,

Fludarabina, Topotecan.Pacien]ii care au avut o prim\ remisiune complet\ durabil\, peste 6

luni, vor beneficia cel mai bine de aceste tratamente. ~ntre 50 [i 65 % vorintra `n a doua remisiune complet\. ~n acest moment se poate recurge la

o allogref\ (35 40 % curabilitate) sau autogref\ (20 30 % curabilitate).

20


21/23


22/23

Infec]iile reprezint\ complica]ia major\ la ace[ti pacien]i, constituind unadin principalele cauze de mortalitate `n perioada de aplazie. Pacien]iileucemici sunt predispu[i la infec]ii datorit\ neutropeniei determinate deinfiltra]ia leucemic\ [i tratamentul citostatic, ruperea barierelor naturale(ex mucitele secundare chimioterapiei), [i fenomenului de transloca]iemicrobiene. Por]ile de intrare pentru germeni sunt reprezentate `n

special de tubul digestiv (faringe, esofag, intestinul sub]ire, rect),sinusurile, pl\m^nul, piele (mai ales `n cazul cateterelor). Factoriipatogeni implica]i sunt `n primul r^nd germenii saprofi]i [i cei multipliirezisten]i apar]in^nd florei selec]ionate, de spital.

Pot surveni infec]ii cu bacterii (stafilococi coagulazo-negativi,Staphyloccoccus aureus, Streptoccoccus viridans, Escherichia coli,Klebsiella, Pseudomonas ), fungi (Candida, Aspergillus), virusuri(Herpex simplex, Cytomegalovirus).

La ace[ti pacien]i se recomand\ izolarea n camere sterile sau cel pu]incurate, cu limitarea vizitelor, igiena particular\ a persoanelor care auacces, obiectelor [i alimentelor;

Decontaminarea cavita]ii bucale prin bai de gur\ [i gargarisme la 4 oreinterval, alternativ cu solutii de bicarbonat [i solutii de clorhexidin (Plak-out sau Corsodyl).

Decontaminare digestiva cu Ciprofloxacin 250 mg x 2/zi sau/[iCotrimoxazol 480 mg x 2/zi. Se poate asocia Fluconazol 100 mg/zi(profilaxie antifungic\) si Acyclovir 400 mg x 2/xi.

Antibioterapia va fi instituit\ `n momentul `n care temperatura dep\[e[te38C dup\ efectuarea prelev\rilor bacteriologice. Se demareaz\ empiriccu o asociere cu spectru larg care s\ acopere [i bacteriile gram negative:beta-lactamin\/cefalosporin\ de a treia genera]ie + aminoglicozid +/-

antistafilococic (Vancomicina, Fosfomicina). ~n caz de persisten]\ afebrei dup\ 48 de ore se asociaz\ antistafilococicul, iar ulterior unantifungic (Amfotericina B `n doze de 1 2 mg/kg/zi sau Fluconazol(Diflucan) `n doze de 200 mg/zi). Eventual, se asociaz\ tratamentantiviral (Aciclovir pentru Herpes sau Foscarnet pentruCytomegalovirus).

Tratamentul profilactic antibiotic nu se mai recomand\, p\r^nd a aveamai multe dezavantaje dec^t avantaje.

Transfuzii de concentrat leucocitar se recomand\ doar n infec]ii grave,abcese, celulite, ce nu par st\p^nite de antibioterapie ; transfuziile

determin\ reac]ii alergice [i au eficacitate de scurt\ durat\.

3. Tratamentul hemoragiilor : n caz de trombopenie : concentrat plachetar multi sau monodonor sub

contol al anticorpilor antiplachetari, pentru mentinerea trombocitelorpeste 20.000/mm3 sau peste 50.000/mm3 la cei cu tare ce favorizeaz\hemoragiile. Studiile mai recente au indicat o valoare prag de10.000/mm3 pentru ini]ierea transfuziei.

n caz CIVD :- transfuzii de concentrat trombocitar pentru men]inerea acestora peste

20.000/mm3 la pacien]ii asimptomatici [i peste 50.000/mm3 la cei care

s^nger\

22


23/23

- administratrea de crioprecipitat sau fibrinogen liofilizat pentrumen]inerea fibrinogenului peste 100 mg/dl

- administrarea de plasm\ proasp\t\ congelat\ pentru corectarea TQ [iaPTT la cei cu s^ngerare activ\

- `n caz de absen]a controlului s^nger\rii [i corec]iei parametrilorcoagul\rii se va asocia Heparin\ `n doze de 500 UI/or\

- pentru cei care continu\ s\ s^ngere sub Heparin\ se vor asocia droguriantifibrinolitice ca Acid epsilon-amino-caproic (AEAC) sau acidtranexamic

4. Reechilibrare hidro-electrolitic\ [i acido-bazic\ sub controlul ionogrameisanguine [i urinare.

5. Profilaxia sindromului de liz\ [i a nefropatiei urice provocate dedistruc]ia celular\ masiv\ sub ac]iunea citostaticelor, mai ales n formelehiperleucocitare :

aport lichidian I.V. de minimum 2-3 l/24 h cu asigurarea unei diurezecorespunz\toare alcalinizarea urinii prin administrarea de bicarbonat de sodiu 42%0 5O cc

la fiecare litru de ser glucozat sau, 14%0 o treime din aportul lichidian ; Urate-oxidaz\ 1-3 fiole/zi (1f=1.000 UI) determin\ degradarea acidului

uric. Ulterior se continu\ cu Allopurinol 100-300 mg/zi. ~n absen]aprimului se poate utiliza de la `nceput Allopurinol `n doze de 400 600mg/zi.

6. Combaterea leucostazei n formele hiperleucocitare : leucaferez\ p^n\ `n momentul `n care num\rul de celule blastice scad

sub 50.000/mm3

hidratare + alcalinizare ; Hidroxiuree n doze mari sau demararea rapid\ a tratamentului de

induc]ie ; evitarea transfuziilor eritrocitare care pot agrava v^scozitatea sanguin\

Transfuziile la ace[ti pacien]i, mai ales la cei candida]i la allogref\, se vorface cu produse provenind de la donatori verifica]i care suntCytomegalovirus negativi. ~n plus, se vor evita donatorii familiali (riscde alloimunizare cu afectarea procesului de grefare ulterioare).

leucemiile acute curs 2007

Documents