FARMACOLOGIA CLINIC A PREPARATELOR ANTIBACTERIENE, ANTIFUNGICE, ANTIVIRALE,ANTIPROTOZOICE. Selectarea preparatelor personale

Antibioticeprodui naturali ai fungilor, actinomicetelor i al bacteriilor sau derivai semisintetici/sintetici ce selectiv i n diluii mari omoar sau inhib creterea microbilor

Noi antibiotice

Microorganisme productoare de antibiotice

BacteriiStreptomyces spp Micromonospora sppcloramfenicol gentamicineritromicinkanamicin Bacillus spprifampicin bacitracinstreptomicin polimixintetraciclinvancomicin Fungi Penicillium sppCephalosporium spp peniciline cefalosporine

CLASIFICARE:Dupa STRUCTURA CHIMICA: BETALACTAMINE GLICOPEPTIDE AMINOGLICOZIDE POLIPEPTIDE CICLICE MACROLIDE CICLINELINCOSAMIDE RIFAMPICINEAmfgenicoli TetraciclineDup SPECTRUL ANTIMICROBIAN: ATB cu influen asupra gram+;ATB cu influen asupra gram-;ATB cu spectru largATB cu spectru ultralargDup MECANISMUL DE ACIUNE: ATB BACTERICIDE (omoar germenii); ATB BACTERIOSTATICE (mpiedic multiplicarea germenilor).

Antibiotice beta lactamice1. monobactami2. dibactami:Penami sau penicilineCefeme sau cefalosporineCarbacefeme (loracarbef)Carbapenemi Penemi (ritipenem)3.tribactami (sanfetrinem)

Cefalosporinele IV generaieCefepim (maxipin)Cefpirom (keiten)Cefclidin Cefquinom cefozopran CefluprenamCefoselis

Cefalosporine V-generaieCeftobiprolCeftarolin fosamilCefditoren

Carbapenemi

Imipenem (tienam)Meropenem (meronem)BiapenemErtapenem FaropenemDoripenem razupenemMonobactamiAztreonam Carumonam Tigemonam

Asocierile de beta-lactamiceAmoxicilin+acid clavulanic- amoxiclav, augmentin, flemoclavAmpicilin + sulbactam- sultamicilinTicarcilin + acid clavulanic- timentinCefoperazon + sulbactam (sulperazon)Piperacilin + tazobactam

Aminoglicozide noiVertilmicinEtimicin Se folosesc pentru diagnosticul de laborator: lividomicin,robostamicn, dibecacin, butirozin, apremicin,fortimicin.

Alte antibioticeGlicopeptidele VancomicinRistomicinTeicoplanin Lipoglicopeptidice:Dalbavancina, oritavancina, telavancina, daptomicina (gram+ polirezistent)Glicilciclice: Tigeciclina (gram- enterobacteriaceae)Macrociclice:Fidaxomicina (Cl.dificile)

I. Inhibitori ai sintezei peretelui celular

I.a: Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanuluiBetalactamice GlicopeptideFosfomicina- peniciline - cefalosporine - carbapeneme - monobactam I.b: Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanuluiIzoniazidaPirazinamidaEtambutol

II. Antibiotice care altereaz structura i funciile membranei celulare PolimixineIII. Inhibitori ai sintezei proteiceAminoglicozideMacrolide Lincosamide AmfenicoliTetraciclineMupirocinOxazolidinone Acid fusidic

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleiciChinoloneSulfamide Cotrimoxazol Nitronidazolii Nitrofuranii Ansamicinele

Inhibitorii sintezei acizilor nucleiciInhibiia sintezei precursorilorSulfonamideTrimetoprimInhibitori ai replicrii DNAQuinoloneInhibitori ai RNA polimerazeiRifampicinAfectarea acizilor nucleiciNitroimidazolii nitrofuranii 8-oxichinolinici

Structura peretelui celular la bacteriile gram pozitive si gram-negative

Spectrul de aciune al unui antibiotic

No antibiotic is effective against all microbes

Penicilinele biosintetice; - izoxazolilpenicilinele; macrolidele; - azalidele; - lincosamidele; glicopeptidele; - fuzidina; - cefalosporinele I gen.; Cocii gram+: stafilococi; streptococi; enterococi; peptostreptococi; peptococi.Cocii gram-: neiseria (gonococi; meningococi)Bacilii gram+: bac.antracis; Clostridium perfrigens, Clostridum tetani; Clostridum dificile; Corinebacterium diphtheriae; Listeria monocytogenes; Erysipelotrix;Spirochete : treponema palidum; leptospiraActinomicete : actinomyces israeliAtipici (Micoplasma, legionele, chlamidia)- macrolide, azalide

Cu influen preponderent asupra florei gram-pozitive

Cu influen preponderent asupra florei gram-negative polimixinele; aminoglicozidele; amino-i carboxipenicilinele; cefalosporinele II gen. Spectrul: Bacilii gram-; cocii gram-; cocii gram+; Aminoglicozidele:Brucella; - Yersinia pestis; -Francisella tularensis; - Micobacterium tuberculosis- Micobacterium avum

Cu spectru larg de aciune- tetraciclinele; - cloramfenicolul; ansamicinele.Spectrul: - cocii gram+; cocii gram-; Bacilii gram+; bacilii gram-; rlketsiile; chlamidiile; ureaplasma; vibrionii; micoplasma; protozoare;

Cu spectru ultralargureidopenicilinele; - monobactamii; cefalosporinele gen. III i IV; carbapenemii; - asocieri beta-lactamine+inhibitori beta-lactamaze - ageni cu polirezisten; - ageni intraspitaliceti (nozocomiali)

CACIULA CIOBANULUIGOPACEF gen. ICEF gen. IICEF gen. IIIBACTEROIDESFRAGILISPIOCIANICENTEROCOCPIOCIANICSPECTRUL ANTIBACTERIAN AL CELOR 3 GEN. DE CEF

CEFTOBIPROLUL o nou cefalosporin cu spectru larg, cu activitate puternic bactericid mpotriva: MRSA, SCNStr.pneumoniae Penicilino-Rezistent Pseudomonas aeruginosa.se leag puternic de PBP al majoritii germenilor gram + /- i rezist la multiple -lactamaze;Calea de administrare: iv (ar putea fi disponibil i sub form oral)Mai multe trialuri clinice - utilitatea n infecii tegumentare i de tesuturi moi, precum i n cazul pneumoniilor nosocomiale Exist i alte cefalosporine noi care, fie nu sunt ntr-o faz att de avansat din punct de vedere al testrii, fie nu par att de eficiente ca Ceftobiprolul.

DORIPENEMUL face parte din clasa Carbapenemelor - spectru foarte larg de aciune mpotriva multor bacterii aerobe i anaerobe, Gram +/ - cu multiple indicaii poteniale pneumonii nosocomiale i postventilaie asistat, infecii complicate de tract urinar, pielonefrite, infecii extinse intraabdominale.Comparndu-se eficiena Doripenem-ului versus Imipenem pe tulpinile de Enterobacteriaceae multirezistente, se observ c ambele preparate sunt inactive pe tulpinile de Proteus mirabilis productoare de carbapenemaz, n schimb Doripenemul este eficient mpotriva tulpinilor productoare de BLSE sau a altor germeni rezisteni.

PRINCIPIILE ANTIBIOTICOTERAPIEI

I. ANTIBIOTICELE SUNT PRINCIPII ACTIVE SPECIFICE ETIOTROPE CARE TREBUIE UTILIZATE REIEIND DIN SENSIBILITATEA AGENILOR PATOGENI1). selectarea empiric sau conform antibioticogramei;2). Diagnosticul i tabloul clinic ce pot determina agenii patogeni presupui;3). Vrsta pacientului i anamnesticul vieii;4). Situaia epidemiologic;5). Tratamentul precedent;6).Proprietilefarmacodinamiceale antibioticului (spectrul de aciune; mecanismul de aciune i efectul bacterian; CMI)

PRINCIPIILE ANTIBIOTICOTERAPIEIII. ANTIBIOTICELE TREBUIE INDICATE N DOZELE ADECVATE (pentru o priz, 24 ore, cur) I REGIMUL RESPECTIV (cu frecven necesar) PENTRU A ASIGURA CONCENTRAII TERAPEUTICE MEDII N ESUTURI I LICHIDE PE TOT PARCURSUL TRATAMENTULUI.

PRINCIPIILE ANTIBIOTICOTERAPIEI 1. Prorpietile farmacocinetice:a). absorbia i biodisponibilitatea;b).cuplarea cu proteinele plasmatice;c). distribuia n lichide, organe i esuturi;d). metabolizarea n organism;e). eliminarea din organism 2.Particularitile individuale ale pacientului:a).vrsta;b).maladiile concomitente;c)complicaiile maladiei de baz

Biodisponibilitatea antibioticelor Peste 60%:Amoxicilina,dicloxacilina, flucloxacilina, cefalexina, cefadroxil, cefradina, clindamicina, djosamicina, midecamicina, tetraciclina, doxiciclina, metaciclina, cloramfenicol, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina, lomefloxacina, fleroxacina etc. 30-60%:Fenoximetilpenicilina, oxacilina, cloxacilina, ampicilina, carfecilina, carindacilina, cefuroxim axetil, cefaclor, cefixim, eritromicina, claritromicina, azitromicina, lincomicina, norfloxacina etc. Sub 30%:

Distribuia antibioticelorVd=0,1-0,3 l/kg:Majoritatea penicilinelor, cefalosporinelor,Aminoglicozidele, carbapenemii, monobactamiiVd=0,3-0,5 l/kg:Benzilpenicilina, oxacilina, cefaclor, cefuroxim, vancomicinaVd peste 0,5 l/kg:Macrolidele, tetraciclinele, cloramfenicolul, ansamicinaele, fluorchinolonele, lincosamidele, oxazolidinonele

SUBDIVIZAREA ANTIBIOTICELOR DUP CAPACITATEA DE PENETRARE INTRACELULAR (INTRACELULAR/EXTRACELULAR)

f.bine (I/E > 10) macrolidele; clindamicina;bine(I/E2-10)cloramfenicolul; tetraciclinele; lincomicina; ansamicinele (rifampicina); fluorchinolonele; co-trimoxazol.moderat (I/E 0,8-1,5) izoniazida; metronidazol.Slab (I/E < 0,8) penicilinele; cefalosporinele; aminoglicozidele.

Timpul de njumtire al antibioticelorT0,5 = 0,5-1,5 ore:Benzilpenicilina, ampicilina, azlocilina, fenoximetilpenicilina, dicloxacilina, cloxacilina, flucloxacilina, oxacilina, mezlocilina, ticarcilina, carbenicilina, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefoxitina, cefradina, imipinem, vancomicina(5-6), tetraciclina(10-11), T0,5 = 1,6-2 ore:Amoxicilina, cefazolina, cefotaxima, ceftazidima, meropenem, aztreonam, eritromicina, josamicina, gentamicina cloramfenicol, clindamicina (2-7)T0,5=2,1-4,5ore:Cefotetan, cefoperazona, cefixim, cefepim, cefpirom, kanamicina, tobtamicina, sisomicina, amikacina, roxitromicina (8-16), midecamicina etc.T 0,5 peste 4,5 ore:Ceftriaxon, ceftibuten, azitromicina, doxiciclina, metaciclina, diritromicina,teicoplanina, dalbavancina (), telavancina (),

PRINCIPIILE ANTIBIOTICOTERAPIEI3. Criteriile de eficacitate a antibioticoterapieia).dinamia simptomelor maladiei (febra, intoxicaia, datele obiective);b). dinamia indicilor de laborator i instrumentali (analiza sngelui, urinei, proteinograma, radiografia etc.);c).dinamia parametrilor bacteriologici i imunologici (determinarea sensibilitii florei, titrul anticorpilor specifici etc.)

PRINCIPIILE ANTIBIOTICOTERAPIEIIII. SELECTAREA ANTIBIOTICULUI, DOZELOR I MODULUI DE UTILIZARE PENTRU A EVITA SAU REDUCE LA MINIM ACIUNEANEGATIVASUPRA MACROORGANISMULUI.a). cunoaterea reaciilor adverse caracteristice;b). msurile de profilaxie i tratament al RA;c).importana maladiilor concomitente n manifestarea posibil a RA;d).cunoaterea potenialului toxic al chimioterapicelor i posibilitatea de manevrare cu dozele.

PRINCIPIILE ANTIBIOTICOTERAPIEI REACIILE ADVERSE ALE CHIMIOTERAPICELOR1.Intoleran la locul administrrii (oral, i/m; i/v; intrarahidian; intraperitoneal etc.);2. TOXICE (nefrotoxicitate; hepatotoxicitate; ototoxicitate; neurotoxicitate; medulotoxicitate etc.);3. ALERGICE (generale; cutaneo-mucoase; pulmnare; renale; nematologice; oc anafilactic etc.);4. BIOLOGICE (dismicrobisme; suprainfecii);5. BACTERIOLOGICE (fenomenul Herxheimer; oc endotoxic);6. METABOLICE (dismetabolisme; hipo- i avitaminoze);7. EMBRIOTOXICITATE, TERATOGENITATE, FETOTOXICE;8. LA NOU-NSCUI I SUGARI;9. INTERFERENA IMUNITII POSTINFECIOASE (recderi; reinfecii; cronicizare);10. INTERFERENE MEDICAMENTOASE (cu solvenii; cu alte antibiotice, cu alte medicamente).

Efecte secundare ale beta-lactaminelor Rash cutanat

Efecte secundareTulburri gastrointestinaleDiaree, Greuri i vrsturicrampeDentaieColorarea maronie a dinilorSuprainfecieC. difficileS.aureusCandidaHepatotoxicitateNefrotoxicitateNu se administreaz la copii i gravide

IMPORTANA TOXICITII PENTRU DOZAREA ANTIBIOTICELOR

I. Diapazon mare a dozelor (e posibil majorarea de 5-10 (chiar 20 ori) - Penicilinele (cu excepia carboxi- si ureidopenicilinelor) II. Mediu (majorarea de 3-4ori) - Carboxi-i ureidopenicilinele; cefalosporinele; macrolidele; monobactamii; carbapenemele; III. Mic (majorarea de1,5 ori) - aminoglicozidele; polimixinele; cloramfenicolul; tetraciclinele; lincosamidele; ansamicinele; glicopeptidele; polienele.

Indicaiile asocierii antibioticelorTratamentul empiric (agentul nu este cunoscut) - infeciile grave iniial pn la izolarea, identificarea i stabilirea sensibilitii2. Infeciile multimicrobiene:Peritonita prin perforaie intestinal;Endometrita; - Infecii posthisterectomice (ageni gram- i anaerobi);Bolnavi cu neutropenie (prin citotoxice anticanceroase) infecii cu bacterii endogene (E.coli,Klebsiella, Pr.mirabilis, Ps.aeruginosa, Staph.aureus).3. Potenarea efectului antibacteian fa de un anumit agent:Endocardita enterococic i cu Str.viridans;Tuberculoza; - inf. Grave cu Ps.aeruginosa;Inf. Cu Staph. Aureus i Staph. Epidermidis4. Prentmpinarea rezistenei bacteriene:- tuberculoza; - inf. Cu H.pylori; - inf cu stafilococi

ASOCIERILE CHIMIOTERAPICELOR

Bactericide numai n 1 bactericide n orice fazfaza de multiplicare aminoglicozidele, Penicilinele, polimixinele Cefalosporinele, Glicopeptide,2 3 8 Bacteriostatice 5 Tetracicline,cloramfenicol6 4 bacteriostatice bactriostatice sau bactericemacrolidele, 7 fluorchinolonele, azalidele, co-trimoxazolul lincosamidele

Asocierile antibioticelor Cele mai efective i recomandate:beta-lactaminele + aminoglicozidele; Permise (pentru lrgirea spectrului):Beta-lactamine + macrolide, lincosamide;Aminoglicozide+ fluorchinolone, co-trimoxazol;Macrolide, lincosamide+ fluorchinolone, co-trimoxazol;Tetracicline,cloramfenicol + macrolide, lincosamide;Tetracicline,cloramfenicol + fluorchinolone, co-trimoxazol;Aminoglicozide + tetracicline, cloramfenicol;Beta-lactamine + fluorchinolone;ntre beta-lactamine.

Asocierile antibioticelor Asocieri antagoniste,nerecomandabile:Beta-lactamine + tetracicline, cloramfenicol; Asocieri interzise:Aminoglicozode + polimixine;Tetracicline + cloramfenicol;Macrolide +lincosamide;

modificarea permeabilitii bacterienemodificarea transportului antibioticului in bacteriemodificarea inteiEnzime de inactivare a antibioticuluiActivarea pompelor de efluxCombinaii ale acestor mecanisme.Rezistena bacteriilor la antibioticeMecanisme

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Rezistena bacteriilor la antibiotice

REZISTENA CLINIC = MULTIFACTORIALESEC TERAPEUTIC PACIENTSTATUS IMUNITARSITUSUL INFECTIEIDISPOZITIVE MEDICALECONTROL INEFICIENT

MICROORGANISMREZISTENTA MICROBIOLOGICAPRODUCEREA DE BIOFILMDENSITATEA INOCULULUI

ANTIBIOTIC/CHIMIOTERAPIC- ACTIUNE- POSOLOGIE- FARMACOCINETICA- INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

LinezolidSpectru ngustDOAR bacterii G +, VRE, MRSASubunitatea ribozomal 50 S

Oxazolidine

Preparatele antituberculoase

Clasificarea dup utilizarea terapeuticA. Majore sau de prima elecie - foarte active, difuzeaz larg n organism, inclusiv n leziunile cazeoase, sclerificate i spaiile intracelulare, posed efecte adverse n general mai reduse: isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida, streptomicina, preparatele combinate B. Minore sau de rezerv - active asupra mutanilor rezisteni la antituberculoasele majore, variabil penetreaz ntralezional, intracelular, manifest reacii adverse mai toxice ca cele de elecie: ftivazida, metazida, opiniazida, fenazida, rifabutina, rifamicina, rifaximina, kanamicina, cicloserina, viomicina, capreomicina, etionamida, protionamida, (PAS-ul) acidul aminosalicilic, tioacetazona, lomefloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina

Grupe noi de antituberculoaseFluorchinolone: sparfloxacina, chinafloxacina, fleroxacima, tosufloxacina, lomefloxacina, levofloxacina, pazufloxacina, sarafloxacina;Oxazolidinonele: linesolidul i analogul su PNU-100480;Beta-lactaminele: cefalosporinele generaia III i carbapenemi/clavulanatMacrolide i ketolide

Grupe noi de antituberculoase Nitroimidazolii promedicamente ce deregleaz sinteza ac.micolici i proteinelor i,posibil, afectarea ADN prin reducerea grupei nitro;Diarilchinoline inhib pompa protonic a ATP-sintetazei, enzim critic n sinteza ATP cu moartea MtbDiaminele analogi al etambutolului, ce inhib sinteza peretelui celular;Pirolii activi fa de Mtb i fungi;Taxanele - analogi a paclitaxelului, aciune asupra microtubulilelor;Albendazol i tiabendazol inhib polimerizarea i asamblarea microtubulilor

Schema peretelui Mtb

Mecanismul aciunii antituberculoase

Hepatotoicitatea antituberculoaselor dup gradul hepatotoxicitii: cu potenial mare (isoniazida, rifampicina, rifabutina, pirazinamida, etionamida, protionamida, acidul para-aminosalicilic) cu potenial mic sau foarte mic (streptomicina, canamicina, amikacina, capreomicina, etambutol, ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, cicloserina).

Mecanismele hepatotoxicitiiI. Formarea metaboliilor toxici:faza I are loc oxidarea sau demetilarea prin intermediul citocromului P-450 cu formarea unor metabolii intermediari toxici. faza a II-a s se supun glucurono- sau sulfoconjugrii cu transformarea n metabolii netoxici. O parte din metaboliii intermediari pot fi inactivai prin glutation (GSH) cu participarea glutation-S-transferazei (GST). faza a III-a - n eliminarea preparatelor i/sau metaboliilor lor pot juca un rol important transportorii (de exemplu, glicoproteina P etc.) i receptorii nucleari (de exemplu, receptorii X-pregnani etc.)II. Inducerea stresului oxidativ alterarea statusului antioxidant i creterea POLIII. Inducerea enzimelor microzomiale cu formarea de metabolii intermediariIV. Polimorfismul genetic - citocromului P-450 (CYP 2E1 etc.), glutation-S-transferazei i a complexului de histocompatibilitate clasa II (HLA-DQ-alele)

Preparatele antivirale

Preparatele antifungice

Candidoza Mucoaselor

Candidoza Vaginala

Model de por format de Amfotericina B n membrana cu strat dublu lipidic.

***Antibiotic Resistance*