ANEMII HEMOLITICEDEFINITIE: Anemiile hemolitice se definesc ca stari patologice care au ca element comun scurtarea duratei de viata a eritrocitelor (sub 15-20 zile) prin cresterea ratei de distructie (hemoliza patologica).ETIOPATOGENEZA: Hemoliza patologica se poate realiza:-extravascular, la nivelul macrofagelor din ficat si splina, in anemiile hemolitice cronice-intravascular, in anemiile hemolitice acute

CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE: I. ANEMII HEMOLITICE CORPUSCULARE1.Defecte primare de membrana eritrocitara: - sferocitoza ereditara - eliptocitoza ereditara 2. Defecte enzimatice (enzimopatii):- deficit de glucozo 6-fosfat dehidrogenaza- deficit de piruvat kinaza 3. Defecte ale hemoglobinei: - cantitative: sindroame talasemice- calitative: anomalii structurale ale Hb ( Hb S, C)

II. ANEMII HEMOLITICE EXTRACORPUSCULARE

1. Imune: A. Izoimune: - boala hemolitica a nou-nascutului - reactii postransfuzionaleB. Autoimune cu anticorpi la cald si la rece - idiopatice - secundare 2. Neimune: a) secundare: - agenti infectiosi virali, bacterieni, parazitari - toxine: ciuperci, venin sarpe - agenti fizici: frig, caldura excesiva , radiatii ionizante - medicamente

- anemii hemolitice microangiopatice: purpura trombotica trombocitopenica, sindrom hemolitic uremic, CID, arsuri- hipersplenism b) idiopatice

DIAGNOSTICUL ANEMIILOR HEMOLITICEA) Anamneza si examen clinic:1. apartenenta etnica- talasemia in zona mediteraneeana - siclemia la populatia de culoare2. varsta: la nou-nascut- anemia hemolitica prin incompatibilitatea de grup, Rh

3. anamneza familiala pozitiva pentru anemie, icter, litiaza biliara 4. anemie persistenta care nu raspunde la tratamentul cu fier 5. splenomegalia6. urini inchise la culoare7. ulcer cronic de gamba8. episoade intermitente de icter9. aparitia anemiei sau hemoglobinuriei dupa expunere la unele medicamente

B) Examinari de laborator care demonstreaza hemoliza:1. anemia normocroma regenerativa (reticulocite > 2%, VEM crescut); exceptie face talasemia care este o anemie hemolitica microcitara, hipocroma2. frotiul sanguin periferic evidentiaza modificari morfologice specifice ale hematiilor: hematii in semn de tras la tinta, microsferocite, schizocite, etc.3. bilirubina indirecta crescuta peste 1 mg%4. cresterea urobilinogenului urinar 5. hemoglobinurie in hemoliza intravasculara6. LDH crescuta ca semn al hiperhemolizei7. medulograma: hiperplazie eritroidaC) Stabilirea cauzei hemolizei prin examinari de laborator speciale ( vor fi descrise la fiecare tip de anemie hemolitica)

ANEMII HEMOLITICE CORPUSCULARE (GENETICE) ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFICIT DE MEMBRANA SFEROCITOZA EREDITARADefinitie

Sferocitoza ereditara este o boala genetica, cu transmitere autosomal dominanta cu exprimare variabila, determinata de defecte ale spectrinei (proteina de suport a membranei eritrocitare), care permit trecerea Na in celula, cu efecte metabolice ce duc la microsferocitoza, cresterea fragilitatii osmotice, sechestrarea si distrugerea splenica a hematiilor.

Patogenie

-anomaliile spectrinei (proteina care compune scheletul membranei eritrocitare)

- modificarea formei hematiei: sferocit

- sferocitul este rigid, putin flexibil si nu poate traversa sinusoidele splenice care sunt inguste

- cresterea permeabilitatii pentru Na -Na intracelular excesiv determina epuizarea pompei de Na, utilizand o cantitate mare de glucoza si ATP-cand mecanismul este epuizat, sferocitul este sechestrat si distrus prematur in splina

Tabloul clinic 1. La nou-nascut: icter prelungit al nou-nascutului, de intensitata crescuta, cu bilirubina indirecta crescuta; diagnosticul este dificil intrucat numai 43% dintre nou-nascutii cu sferocitoza ereditara prezinta anemie; in mod obisnuit nu exista splenomegalie si numai 35% prezinta reticulocitoza peste 10%.2. La sugar si copil mic: - paloare - splenomegalie- subicter - crize aplastice dupa infectia cu Parvovirus B19, cu anemie severa si reticulocite scazute- retard staturo-ponderal (hipoxia cronica)

3. La adolescenti si adulti: - anemie cronica - subicter - splenomegalie- calculi biliari- retard pubertar- ulceratii cronice ale gambelor (exceptional la copii)

Date de laborator-Hb scazuta ( in formele grave Hb < 6 g%); predomina formele moderate de sferocitoza ereditara cu Hb= 8-10 g%-VEM scazut (in formele severe poate fi usor crescut datorita reticulocitelor)-CHEM usor crescuta (= 35-38 g%), datorita unei deshidratari relative a sferocitului

- Reticulocitele crescute peste 3%, putand atinge valori de 15%-Frotiul sanguin periferic: microsferocite in proportie variabila ( 20-50%), policromatofilie (corespunzatoare reticulocitelor), eritroblasti-Maduva osoasa: hiperplazie eritroida-Bilirubina indirecta crescuta: 3-4 mg%

- Testul de fragilitate osmotica a hematiilor are o valoare deosebita; in conditii normale hemoliza incepe la o concentratie de 0,42 g% de NaCl si este totala la 0,32 g% Na Cl. La pacientii cu sferocitoza ereditara testul de fragilitate osmotica este modificat: 0,6-0,4 g% NaCl (rezistenta osmotica scazuta)-Urobilinogen urinar crescut-Ecografia abdominala pentru evidentierea unei litiaze biliare

Diagnostic diferential -alte anemii hemolitice-alte cauze de sferocitoza: - izoimunizare fetomaterna ABO- anemie hemolitica autoimuna- hemoliza posttransfuzionala- arsuri intinse- septicemia cu clostridium - alte ictere nehemolitice cu bilirubina indirecta: sindrom Gilbert

Tratament

1.acidul folic: la copiii sub 5 ani, cu forma medii de boala, la care s-a temporizat splenectomia, cu administrare de 10 zile pe luna, 5 mg la sugar, respectiv 10 mg/zi la copilul mic; dupa crizele hemolitice cu administrare timp de 3 saptamani

2.transfuzia de masa eritrocitara este rezervata formelor severe si crizelor aplastice

3.splenectomia reprezinta tratamentul de electie , suprimand sediul hemolizei, cu normalizarea valorii Hb, reticulocitelor si bilirubinei. Splenectomia se va temporiza, daca este posibil, pana la atingerea varstei de 5 ani. Profilaxia infectiilor postsplenectomie se face prin:- vaccinare antipneumococica si anti Haemophilus Influenzae, anterior interventiei cu cel putin 2 saptamani- administrarea Penicilinei V postsplenectomie, cel putin 5 ani dupa interventie- tratamentul antiinfectios al bolilor febrile, datorita potentialului septicemic

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE ALE HEMOGLOBINEISinteza moleculei de hemoglobina:

protoporfirina + fier = HEMHEM + globina = hemoglobina2 + 2 = Hb A1 (hemoglobina normala)Postnatal structura celor trei tipuri de hemoglobina este urmatoarea:-Hb A1: 22-Hb A2: 22-Hb F: 22La adult, valorile normale sunt urmatoarele: Hb A1 = 95%, Hb A2 = 2-3%, Hb F = 1,2%.

SINDROAMELE TALASEMICE

Definitie Sindroamele talasemice sunt afectiuni ereditare, in care scaderea productiei de Hb normala este cauzata de blocarea partiala sau totala a sintezei unuia din lanturile polipeptidice ale globinei, cu afectarea formarii de eritrocite cu un continut normal de Hb. Afectarea formarii lantului determina talasemie, iar afectarea formarii lantului determina talasemie. Din punct de vedere clinic, sindroamele talasemice se manifesta ca anemii hipocrome microcitare hipersideremice, cu eritropoieza ineficienta, hemoliza si splenomegalie, care se transmit ereditar cu caracter autosomal.

Epidemiologie talasemia apare frecvent in bazinul mediteraneean, Orientul Apropiat. talasemia este larg raspandita in Africa, tarile mediteraneene, Orientul Mijlociu si Asia de Sud-Est. talasemiileForme: severa anemia Cooley - talasemia majora: absenta completa de sinteza a lantului (apare la homozigoti) talasemia intermediara: lantul este foarte redus; este o forma homozigota, al carei tablou clinic si hematologic este asemanator cu cel al anemiei Cooley, dar mai putin sever talasemia minora: reprezinta o forma incompleta, apare la heterozigoti si poate fi asimptomatica sau oligosimptomatica

talasemia majora Tablou clinic:

debut in primele luni de viata, cei mai multi fiind diagnosticati intre 6 luni si 2 ani paloare subicter/icter hepatosplenomegalie intarziere in dezvoltare copilul netratat corespunzator se prezinta tipic cu un tablou de anemie hemolitica cronica:

- facies particular mongoloid: oase malare proeminente, maxilarul superior mare, fante oculare orientate in sus si in afara, nas scurt, aplatizat- abdomen marit de volum datorita hepatosplenomegaliei importante- membre subtiri cu musculatura atrofica- tegumente palid maslinii (paloare, hemosideroza, icter)- hemosideroza hepatica, cardiaca, pancreatica, a glandelor endocrine prin depunerea fierului in organe, ca si consecinta a transfuziilor repetate de sange si in lipsa unui tratament chelator corespunzator- hipersplenism: numar scazut de hematii, leucopenie, trombocitopenie

Date de laborator:-anemie severa: Hb = 5-7 g%-hipocroma: HEM, CHEM scazute (CHEM < 20%, HEM = 12-18 pg)-microcitara: VEM scazut = 50-60 3-reticulocite crescute; in formele severe- numar scazut de reticulocite datorita eritropoiezei ineficiente- frotiul sanguin periferic este caracteristic: hipocromie marcata, anizocitoza si poikilocitoza marcata- hematii in semn de tras la tinta, hematii in picatura, schizocite, hematii cu punctatii bazofile, policromatofilie, eritroblasti oxifili si policromatofili

- numarul de leucocite este normal; numarul mare de eritroblasti in periferie (300/100 leucocite) dau o falsa leucocitoza datorita colorarii nucleului eritroblastilor care se numara impreuna cu leucocitele-bilirubina indirecta crescuta-sideremia crescuta sau normala-CTFF scazuta-Feritina serica crescuta-Rezistenta globolara osmotica este crescuta-Electroforeza Hb este tehnica de baza pentru precizarea diagnosticului in talasemie:- Hb F = 20-90%, Hb A2: valori normale sau crescute (2-7%), Hb A1: scazuta sau absenta (0-80%)

- Examenul radiologic al scheletului evidentiaza modificari caracteristice: oasele lungi au corticala foarte subtire, pe un fond de osteoporoza marcata, uneori cu fracturi; radiografia craniana este caracteristica cu aspect de craniu in perie-Explorarea completa a functiei hepatice + ecografia abdominala-Examinari cardiologice (ECG, ecocardiografie)-Examinari endocrine (glicemie, ionograma, dozari hormonale)-Markeri virali pentru virusurile hepatitice, HIV (complicatii pottransfuzionale)

Tratament

Transfuzii de masa eritrocitara la intervale regulate (4-6 saptamani), in functie de necesitatile pacientului; se Recomanda ca nivelul pretransfuzional al Hb sa fie de 9,5-11,5 g%. Nivelul minim al Hb de 9,5 g% asigura dezvoltarea normala, suprima eritropoieza medulara excesiva, previne modificarile cardiace.

Tratamentul chelator de fier pentru a reduce supraincarcarea cu fier a organismului datorita transfuziilor repetate. Se utilizeaza deferoxamina- Desferal pe cale subcutanata, pe pompa de infuzie, in timpul noptii pe o durata de 10-12 ore, 5-6 nopti pe saptamana. Se asociaza cu doze mici de vitamina C per os (100-200 mg/zi) deoarece creste eliminarea fierului. La pacientii cu incarcare mare de fier , cu complicatii cardiace si endocrine, Desferalul se poate administra i.v.

Splenectomia se indica cand necesarul transfuzional depaseste 200-250 ml masa eritrocitara/kg/an si la bolnavii cu hipersplenism sau cu complicatii mecanice. Postsplenectomie se reduce necesarul de sange transfuzat si se obtine marirea intervalului dintre transfuzii.Acid folic in doza de 2-5 mg/zi, 15-20 zile/lunaPreparate polivitaminice ce nu contin fier Transplantul medular reprezinta singura modalitate de vindecare a talasemiei majore

ANEMII HEMOLITICE EXTRACORPUSCULARE (DOBANDITE)ANEMII HEMOLITICE DE CAUZA IMUNOLOGICAAnemia hemolitica prin izoimunizare fetomaterna, in sistemul Rh sau ABO, manifestata clinic ca boala hemolitica a nou-nascutului- vezi capitolul de patologie neonatalaAnemia hemolitica autoimuna

ANEMIA HEMOLITICA AUTOIMUNA

Definitie Anemia hemolitica autoimuna este caracterizata de prezenta autoanticorpilor antieritrocitari sau a complementului pe suprafata hematiilor, ducand la hemoliza.

Clasificarea etiologica forme primare (idiopatice)forme secundare: - postinfectioase: virale, bacteriene (mycoplasma) - boli autoimune( LES) - boli maligne(limfom Hodgkin, nonHodgkin) - imunodeficiente - induse de medicamente

Clasificare in functie de evolutia boliiForme supraacute- risc letal majorForme acute- ictero-anemie severaForme cronice

Clasificare in functie de temperatura la care actioneaza anticorpiiCu anticorpi la cald, de tip Ig GCu anticorpi la rece, de tip Ig MCu anticorpi bitermici

Tablou clinic-paloare, icter, febra, dureri abdominale (forma acuta)-urini inchise la culoare (hemoglobinurie)- hepatosplenomegalie

Examinari de laborator-anemie normocroma, normocitara (Hb = 4-9 g%, VEM, CHEM normale)-reticulocitoza importanta: 10%-30%-frotiu sanguin periferic: policromatofilie (data de numarul mare de reticulocite), poikilocitoza (sferocite, schizocite, hematii in lacrima) -bilirubina indirecta crescuta, LDH crescut

- hemoglobinurie-testul Coombs direct pozitiv- identifica anticorpii si componentele complementului pe suprafata hematiilor circulante (Ac tip Ig M, Ig G)Forme clinice:1)Anemia hemolitica acuta cu anticorpi calzi- primare- secundare (boli limfoproliferative, LES, dupa medicamente)Forma supraacuta, cu hemoliza intravasculara si hemoglobinurie, corespunde anemiei clasice Lederer Brill. Este declansata de infectii virale si este autolimitata. Forma cronica apare mai frecvent la sugari si la copiii peste 12 ani, hemoliza persistand luni sau ani de zile.

2) Anemia hemolitica cu anticorpi reci- primara- boala aglutininelor reci - secundara (boli limfoproliferative, Mycoplasma pneumoniae, mononucleoza infectioasa) 3) Anemia hemolitica autoimuna cu anticorpi bifazici- hemoglobinuria paroxistica la rece 4) Sindromul Evans: anemie hemolitica autoimuna + trombocitopenie

Tratament:

1). Transfuzia de masa eritrocitara se efectueaza numai in anemii severe (Hb sub 5 g%) cu risc vital (insuficienta circulatorie), cu cantitati mici (100-150 ml), cu ritm lent si monitorizare atenta. Se administreaza HHC- 10 mg/kg, inainte, pe durata si la sfarsitul transfuziei.2). Corticoterapia este medicatia de electie- prednison: 2-6 mg/kg/zi- metilprednisolon i.v.: 1-2 mg/kg/zi, in hemoliza acuta, grava- HHC i.v.: 10 mg/kg/zi - durata: 2-4 saptamani, cu reducerea lenta a dozei (5 mg/sapt.) in 1-3 luni

3). Imunoglobuline i.v.4). Danazolul (androgen semisintetic)5). Splenectomia- se indica in formele cronice de anemie hemolitica autoimuna, mai ales cu anticorpi calzi, la pacientii care manifesta corticorezistenta sau corticodependenta.6). Imunosupresoare 7). Plasmafereza- in formele severe cronice, mai ales cu anticorpi reci8). Anticorpi monoclonali (Rituximab)

ANEMII HEMOLITICE EXTRACORPUSCULARE NEIMUNESunt anemii dobandite cu test Coombs negativ, produse prin mecanisme variate.Clasificare etiopatogenetica:1. Anemii hemolitice prin agresiune fizica: frig, arsuri extinse, radiatii ionizanteAnemii hemolitice prin agresiune chimica: arsen, cupru, venin de sarpe, intepaturi de insecte, medicamente Anemii hemolitice prin agresiune infectioasa: Plasmodium malariae, Haemophilus influenzae, E. Coli, Salmonella, Clostridium welchi, infectii virale

4. Anemii hemolitice microangiopatice- hemangiom gigant (sdr. Kasabach-Merritt)- sindrom hemolitic-uremic- purpura trombotica trombocitopenica- HTA severa- vasculite imune- valve cardiace artificiale- CID Anemiile hemolitice microangiopatice se caracterizeaza prin fragmentarea hematiilor, ca urmare a unei leziuni a endoteliului vascular (insotita sau nu de depunere locala de fibrina si microtrombi). Astfel apar semne de hemoliza intravasculara si eritrocite fragmentate (schizocite) pe frotiul sanguin periferic.

ANEMII PRIN INSUFICIENTA MEDULARA Insuficienta medulara se caracterizeaza prin scaderea productiei de eritrocite, leucocite si trombocite, in sangele periferic aparand pancitopenia. Anemia aplastica = afectarea tuturor celor trei linii celulare sau numai a doua linii (incluzand seria rosie) Anemia hipoplastica = afectarea doar a seriei rosii

ANEMIA APLASTICA

I.Anemii aplastice dobandite:Clasificare:a) secundare: - iradiere, medicamente: cloramfenicol, antiepileptice, antiinflamatorii, agenti citotoxici - substante chimice: insecticide, benzen, toluen- infectii: virus Epstein-Barr, citomegalovirus, virusuri hepatitice, parvovirusuri, HIV- boli imune- hemoglobinurie paroxistica nocturna- preleucemii b) idiopatice- 60% din cazuri

Tablou clinic

boala apare la orice varsta debut insidios manifestari hemoragice: petesii, echimoze, epistaxis, gingivoragii, secundare trombocitopeniei paloare progresiva, oboseala, astenie, inapetenta, secundare anemiei ulceratii bucale, febra, infectii bacteriene trenante, secundare neutropeniei

Date paraclinice:

anemie normocroma, normocitara numarul absolut de reticulocite scazut trombocitopenie leucopenie cu neutropenie medulograma: celularitate redusa, reprezentata de celule reticulare, adipoase si plasmocite; aspiratul osteo-medular nu este o forma sigura de diagnostic biopsia osteo-medulara confirma inlocuirea tesutului hematopoietic cu tesut adipos si permite aprecierea cantitativa a aplaziei, deci severitatea bolii

Anemia aplastica severa se defineste prin reducerea precursorilor medulari sub 25%( la biopsia medulara) si prin prezenta a doua din urmatoarele criterii:-granulocite < 500/mm3-trombocite < 20.000/mm3-reticulocite < 1%

Tratamentsimptomatic (de sustinere): - transfuzii de masa eritrocitara si trombocitara- tratamentul infectiilor cu antibiotice, antifungice, antiviralede stimulare medulara: - androgenii- factori de crestere hematopoietici (GM-CSF, G-CSF)

imunosupresoare: - globuline anti-timocite sau anti-limfocite + cortizon in doze mari - ciclosporina - ciclofosfamidatransplantul medular este metoda terapeutica de electie, la pacientii tineri cu forme severe de anemie aplastica

Anemia aplastica FanconiEtiopatogenie: este o boala ereditara cu transmitere autosomal recesiva ce face parte din grupul sindroamelor de deficienta a reparatiei ADN (impreuna cu ataxia-teleangiectazia, sdr. Chediak-Higashi). Aceste dezordini se caracterizeaza printr-o fragilitate cromozomiala crescuta sub actiunea substantelor alkilante, a radiatiilor, ceea ce explica predispozitia pentru leucemii sau tumori.

Tablou clinic

varsta medie la care se precizeaza diagnosticul este de 7-8 ani, cu o variatie intre nou-nascut si 30 ani; debutul aparent se situeaza intre 4-14 anianomalii constitutionale: dismorfism facial, pete pigmentare cutanate, anomalii scheletice (aplazia radiusului, aplazia sau hipoplazia policelui), malformatii ale urechii cu surditate, hipogenitalism, malformatii congenitale de cord, malformatii renale, statura micasindromul hematologic dat de pancitopenie

Date de laboratorpancitopenie severaanemia macrocitara (VEM peste 1003), normocroma, hiporegenerativaHb F crescutaMedulograma: aspect identic cu cel din anemia aplastica dobanditaEvidentierea anomaliilor cromozomiale (cariograma) reprezinta testul cel mai important pentru stabilirea diagnosticuluiDiagnosticul prenatal se poate efectua in saptamana 9-12 pe biopsia corio- vilozitara sau prin amniocenteza in saptamana 16 de gestatie

Tratamentul este superpozabil cu tratamentul anemiei aplastice dobandite. Se indica asocierea androgenilor cu corticosteroizi in doza mica.Singura sansa de vindecare a anemiei Fanconi o reprezinta transplantul medular.