ANEMII HIPOCROME

Conferenţiar Dr. COLIŢĂ ADRIANA

ANEMII HIPOCROME

Deficit cantitativ in sinteza Hb.

INDICI ERITROCITARIEXAMINARE FROTIU DE SANGE

↓ HEMMORFOLOGIC : HIPOCROMIE

↓ VEMMORFOLOGIC : MICROCITOZA

Blocaj in sinteza protoporfirinei

Protoporfirina + Fe ++ = Hem +

Globina = HEMOGLOBINA

Anomalii in metabolismul fierului

Tulburari in sinteza globinei

• Anemii sideroblastice

• Anemia feripriva• Anemia cronica simpla

• Talasemii

Anemii hipocrome(deficit in sinteza Hb)

A.Tulburari in sinteza hemului I. Afectarea metabolismului fierului 1. Scaderea cantitatii totale de fier din organism (carenta de fier): anemia feripriva 2. Repartitia anormala a fierului in organism a) Blocarea fierului in macrofage:

- anemia din bolile cronice- anemia din hemosideroza pulmonara

b) Anomalie in transportul fierului: atransferinemia congenitala sau dobandita

c) Blocarea receptorilor de fier ai eritroblastilor: anemia Shahidi-Diamond (congenitala sau prin mecanism imun)

II. Tulburarea sintezei protoporfirinei1. Anemii sideroblastice ereditare2. Anemia sideroblastica dobandita3. Anemii sideroblastice secundare

CLASIFICAREA ANEMIILOR HIPOCROME

B. Tulburari in sinteza globinei I. Talasemia si bolile talasemice II. HbC, HbE, etc.

Afectarea metabolismului fierului

1. Scaderea cantitatii totale de fier din organism (carenta de fier):

anemia feripriva

2. Repartitia anormala a fierului in organism

a) Blocarea fierului in macrofage:

- anemia din bolile cronice

- anemia din hemosideroza pulmonara

b) Anomalie in transportul fierului: atransferinemia congenitala

sau dobandita

c) Blocarea receptorilor de fier ai eritroblastilor: anemia Shahidi-Diamond (congenitala sau prin mecanism imun)

Fe

Ratia10 – 30 mg/24h

|||

▼Absorbtie(1mg/24h)

Hb: 3000mg

Plasma: 3mg

Rezerve(1500 mg)

Tesuturi(300 mg)

Excretie(1mg/24h)

Er (+/-): 8gr Hb = 30mg Fe/24h

- TRANSPORTUL Fe IN PLASMA LEGAT TRANSFERINEI (Tf)- METABOLISMUL Fe LA NIVELUL ERITROBLASTULUI

• Cedarea Fe de Tf: Fixarea Tf de RTf Trecerea prin membrană, prin pinocitoză Cedarea fierului mitocondriei Reîntoarcerea Tf în plasmă

• Fe în interiorul eritroblastului: - La nivelul mitocondriei: încorporat pe cale enzimatică în protoporfirină → HEM

- Fe + apoferitină : FERITINA

- DEPOZITAREA Fe IN MACROFAGEHemosiderinăFeritina

CICLUL FIERULUI

ERITROCITE CIRCULANTE

MADUVAOSOASA

MACROFAGE(Sistem reticulo-

endotelial)

Fe-TRANSFERINAPLASMA

Ciclul fierului la om

FICAT

INTESTIN

β1globulina 74000 – 81000 Da

F, Mcf, tesut limfoid …D.d.V ~ 10 zileTitru: 250 mg/dl

1 molec. Tf: 2 atomi Fe+++

1 mg Tf ~~ 1,25 μg FeCapacitate totala de legare a Fe: cca 300μg/dl (~ 56μmol/dl)Fixarea curenta a Fe = sideremia

~ 100 μg/dl (18 μmol/dl)Coeficient de saturare ~ 33%

Se recicleaza

Transferina = proteina de transport

RTf GP transmembranara (94000 Da)Internalizare + endocitozaReciclareLeaga 2 molec. de Tf (4 atomi de Fe)Expresie: ~ 300.000 molec / BFU-S

~ 800.000 molec / Ebl. Bazo ~ 100.000 molec / Ret.

•

→ forma solubila ~ 5,4 mg/L (~ 85000 Da)• reflecta activitatea eritroida a M.O• valori ↑: anemia feripriva, AH, policitemii• valori ↓: hipoplazie med., I.R. • ΔΔ a. feripr. / a. cr. simpla

:

Feritina 24 subunitati → sfera goala Ø13nm.

• cuprinde ~ 3000 atomi de Fe+++ cu un max. de cca 4000 atomi• Fe++ → Fe+++ → polimerizare

nucleatie cristalizare (FeOOH)

proteina intracelulara• citozol• atasare la si incorporare in lizozomi (“siderozomi”)

↓ degradare

↓ transformare in hemosiderina (Mf)

• raport ↑ intre continutul in Fe+++ si componenta proteica• insolubila in apa

Feritina si Hemosiderina se evidentiaza citochimic (reactia Perls = albastru de Prusia)

Proteinele de depozit: feritina si hemosiderina

• Feritina serica

♂ 20 – 250 μg/L

♀ 10 – 120 μg/L

Difera de feritina prin continutul redus de Fe (nu transporta Fe)Reflecta fidel stocurile tisulare ale Fe:

• 1 μg/L reprezinta cca 8 mg Fe tisular• este prima variabila biologica ce devine anormala o data cu

inceputul scaderii stocurilor tisulare• scaderea feritinei serice precede aparitia anomaliilor morfologice ale eritrocitelor.

Anemia hipocroma feripriva este singura forma de anemie in care scade feritinemia.

! F = proteina de faza acuta

chelatori

, NE

100

80

> 16

< 10

40

35

Cea mai sensibila metoda pentru evidentierea Fe medular(~ estimarea depozitelor tisulare).

Coloratia Perls (albastru de Prusia)

Probe de examinat: frotiuri, amprente, sectiuni.Exam. in microscopie optica evidentiaza granule de hemosiderina:

• in Ebl. (Sbl): granule punctiforme (cca 5/cel) distribuite difuz (feritina); In M.O. normala: 20 – 60% Sbl• in Mcf: granule grosolane• extracelular: prin dispersie din celule distruse prin strivire.

→ Evaluarea cantitativa a Fe medular (in Mcf) Gradul: 0 Absenta granulelor Perls + in Mcf (minim 5 celule)

* 1 Granule mici, vizibile doar cu obiectiv cu imersie 2 Granule mici, vizibile si cu obiectiv uscat 3 Granule mici, numeroase 4 Granule mari, cu tendinta la agregare 5 Grupe mari de granule agregate 6 Depozite foarte mari ce acopera toata celula

* Valorile normale

Sideroblasti medulari si siderocite

• Sideroblast (Sbl) normal- Fe nefolosit ptr. sinteza hemului este captat de apoferitina din citoplasma Ebl → granule de feritina- Ebl cu granule de feritina la 100 Ebl Nr. granule < 5 granule = N Marimea granulelor

Sbl in M.O.: N = 30 – 50%AF < 10%ACS: 12 – 15%Thal. > 50%A. Sblastice > 50% (> 15% Sbl. inelari)

• Sbl inelar: micelii feruginoase in mitocondrii si depunere de granule de Fe perinuclear.

• Siderocite = Er. Cu granule de fier.

ANEMIA HIPOCROMA FERIPRIVA (AF)

DATE ESENTIALE PT. DIAGNOSTIC

Anemie microcitara hipocromaSideremie ↓↓ (< 40 μg/dL)CTLF ↑ (> 400 μg/dL)CS ↓ (< 16%)Stocuri medulare de Fe epuizate

R. Perls: HS. Mcf: abs; Sbl (-)Feritinemia ↓ (< 12 μg/L)

Cauze evocatoare:• pierderi cr. de sange• nevoi exagerate de Fe• dieta deficitara; malabsorbtie

Proba terapeutica

CAUZELE CARENTEI DE FIER

A.F.

1. Pierderi cronice de sange / Fe• Tract gasto-intestinal:

Boala ulceroasa; HGTH, varice esofagiene, diverticuli, polipi, hemoroizi, carcinoame; Boala Rendu – Osler; Viermi intestinaliTratament cronic cu aspirina

• Tract urinar: hipernefrom, cancer vezical• Hemosideroza pulmonara• HPN, AHM• Pierderi genitale: menstre, avorturi, nastere (M ~ 35 μgFe/L;

N >/= 300 μgFe)• Lactatia ~ 30 μgFe/L.

2. Nevoi fiziologice crescute • copii si adolescenti • sarcina ~ 1100 μgFe

3. Malabsorbtie: b. celiaca, sprue …4. Gastrectomie subtotala: abs. HCl: Fe3+ insolubil din hrana nu este

redus (Fe2+ solubil)5. Dieta saraca in Fe.

Stadiile deficitului de fier

1. PrelatentHb (g/dL) = NRata absorbtiei Fe↑Sideremia = NFeritina serica ↓Depozite de Fe in Mcf ↓

2. Latent Hb (g/dL) = N Rata absorbtiei Fe↑ Sideremia = ↓ CS al transferinei ↓ (>16%) Feritina serica ↓ Depozite de Fe in Mcf ↓↓ sau epuizate Protoporfirina Eritrocitara Libera (PEL) ↑ Turnoverul Fe plasmatic ↑

3. Eritropoieza cu deficit de Fe – anemia cu deficit de Fe Anemie microcitara hipocroma Sideremia ↓ CS al transferinei <16% Feritina serica < 10 μg/L Depozitele de Fe epuizate PEL ↑ Turnoverul Fe plasmatic ↑

Simptome si semne clinice

A.F.

• NespecificeAstenie, oboseala, dispnee, palpitatii …Paloare, tahicardie

• SpecificeLeziuni epiteliale atrofice

KeilitaAtrofia papilelor lingualeGlosita, stomatitaDisfagie → Sdr. Plummer-VinsonKoilonikie

Pica: argila, vopsea, ghiata (pagofagie)scrobeala

Morfologie

A.F.

Sange: A. hipocroma microcitarahipocromie ± anulocite

± er. in semn de tras la tintaanizocitoza ± eliptocitoza ± (eritrocite in forma de “trabuc”)

Maduva osoasa • citologichiperplazie eritroida discretanormoblasti “feriprivi”

micronormoblasti – predom. bazofilicitoplasma redusa margini “zdrentuite” vacuole

sideroblasti: nr. redus sau absentihemosiderina in Mcf absenta

• histologichipercelularitate usoara prin hiperplazie

eritroidaabsenta Fe !

Dg. laboratorA.F.

Indicii eritrocitari: VEM, HEM, CHEMEx. Morfologic: sg. si M.O.Bilantul Fe: S, CTLF, CS, Feritinemia, R. Perls

• Indicatori ai deficientei de Fe: RDW↑ : indicata precoce RTf: variaza invers cu starea depozitelor CTLF↑ S↓: influentata de ingesta, medicatie martiala (~ 24h), hemolizarea probei, recoltarea pe EDTA (leaga Fe), variatia

nictemerala.

PEL↑ (17-77 μg/dL eritrocite); ZnPP indicata precoce dar nespecific Feritina serica ↓ (20 – 250 μg/L) primul test care devine anormal atunci cand depozitele

scad scade numai in AF, inaintea modif. morfologice ale Er. fara variatii nictemerale neinfluentata de ingestia de Fe ! Reactant de faza acuta !Continutul in Hb. al Ret.Procentajul Er. hipocrome

ANEMIA HIPOCROMA PRIN DEFICIT DE FIER

Frotiu de sange periferic: eritrocite hipocrome si microcitare, poichilocite, eritrocit in tinta

Frotiu de sange periferic: eritrocite hipocrome si microcitare, poichilocite

MC

V (

n)

< 27 pg, < 80 fl

- > 350 μg / 100 mL

PLANUL GENERAL DE INVESTIGATIEAL UNEI ANEMII HIPOCROME

TRATAMENT: • Suprimarea cauzei + • tratament martial

A.F.

P.O: 150 – 200 mgr Fe elemental/zi x 6lParenteral: (15* - Hb. boln)x Greut (Kg) x 3

* 15 = Hb “ideala”** (+500 – 1000 mgr. ptr. corectarea depozitelor )

Raspuns:

A. criza reticulocitara > z.5remisiunea tulb. epiteliale: glosita, maldigestiarestaurarea indicilor eritrocitari normailzarea hemoglobineirefacerea stocurilor tisulare: feritinemia !

B. confirma dgn. si suprimarea cauzei

! Atentie la asocierea A.F. cu beta talasemia minora

TRATAMENTUL CU FIER PERORAL

Inceperea unui program terapeutic implica cunoasterea urmatoarelor date:

1. Cantitatea de Fe elemental pe fiecare tableta sau drajeu; maxim 50-100 mg

2. Fierul din preparat trebuie sa fie rapid dizolvat in sucul gastric sau duodenal

(pH = 5-6). Preparatele capsulate – evitate; se dizolva in zonele in care fierul

nu se absoarbe

3. Preparatele trebuie sa contina fier bivalent (feros), forma sub care se

absoarbe la nivelul intestinului subtire.

4. Efectele secundare trebuie evitate.

5. Costul medicamentului – adecvat; terapia dureaza un timp indelungat

6. Administrarea preparatelor hematinice este contraindicata.

Adulti = 150 – 200 mg Fe elemental/zi impartit in 3-4 prize cu 1h inaintea mesei

Dupa corectarea anemiei se continua administrarea Fe peros pana la refacerea

depozitului (normalizare siderenemie), deci o perioda echivalenta cu cea a

refacerii Hb, in medie 2-4 luni.

TRATAMENTUL CU FIER PARENTERAL

1. Intoleranta la preparatele orale

2. Necooperarea bolnavului

3. Pierderi de sange necompensate de terapia orala (Ex: B. Rendu-Osler)

4. Colita ulceroasa

Stomac rezecat

Malabsorbtie intestinala

5. Corectarea anemiei in ultimul trimestru de sarcina

TRATAMENTUL CU FIER

1. Preparate oral (standard): SULFAT FEROS

GLUCONAT FEROS

FUMAROL FEROS

Doza de start: 60 - 80 mg Fe elemental + 500mg vit.C

Administrare: inainte de micul dejun

Doza va creste gradat

Doza optima: 200 – 220 mg/zi

Fenomene adverse gastro – intestinale → doza se reduce la 100 mg /zi

2. Preparate Fe “enteric coated” → absorbtie scazuta

- ascorbatul poate fi inlocuit de ac. succinic (185mg ac. succinic la 35 mgFe)

3. Preparate Fe pt. administrare injectabila:

- injectii im → dureri la locul injectiei, pigmentare, sarcoame(?)

Ferrum Haussmann → fier polimaltozat; fiole de 2 ml = 100 mg Fe elemental

Jectofer → complex de Fe cu sorbitol si Ac. citric; fiole de 2 ml = 100 mg Fe elemental

- injectii iv:

Complex Fe – dextran → 50 mg Fe/ml solutie

Sodium Feric gluconat (Ferrlecit®) → 62,5 mg Fe / ml

Fier sucrozat (Venofer ®, Vifor) → 100 mg Fe / 5ml

Deficitul total de Fe (mg) = greutatea (Kg) x (Hb tinta –

Hb actuala) (g/l) x 0.24 + depozitele de Fe

Greutate < 35 Kg → Hb tinta 130 g/l si

depozitele de Fe = 15 mg/Kg

corp

Greutate > 35 Kg → Hb tinta 150 g/l si

depozitele de Fe = 500 mg

VENOFER:

Atransferinemia • ereditara (autosomal recesiva)• dobandita: sdr. nefrotic …

Sid ↓; CTLF ↓Fe medular ↓; Fe hepatic ↑

Sdr. Shahidi – Nathan – Diamond A. hipocroma microcitara congenitalaSid. ↑; CS: 100%; Mcf medulare si hepatice goaleDepuneri mari de Fe in hepatociteTulb. transferului Fe de la Mcf la Ebl sau de la Tf la Ebl

Atc. anti R. Tf A. microcitara – hipocroma severa Sid. ↑; Feritina ser. normala; PEL ↑

Ig. serica • pp. RTf. solubil • inveleste Ebl.

Tratam: azathioprinaA. microcitara familiala cu alterarea absorbtiei si utilizarii Fe

• abs. raspunsului dupa tratam. po• corectie incompleta a anemiei dupa tratam. parenteral.

Gallium – terapiaGa. se leaga cu Tf., apoferitina si lactoforina inhiband preluarea Fe de catre celule.

ANEMIA CRONICA SIMPLA (ACS)

Cea mai frecventa cauza de anemie la bolnavii spitalizati.

DATE ESENTIALE PENTRU DIAGNOSTIC

Anemie moderata (normo sau hipocromo)Sideremia si CS usor scazuteCTLF scazuta sau normalaFe sechestrat in Mcf medulareSbl. ↓; RTf: N; Feritina ser.: N sau ↑

Etiologie: Boli inflamatorii cronice (ACS%)TbcPneumonieMicoze cr. sistemiceEndocardita bact. s-ac.OsteomelitaArtrita reumatoidaLEDSarcoidoza

>/= 50%

Boli maligne (ACS %)CarcinoameBH, LMNH, MM 44-66 %

ANEMIA CRONICA SIMPLA (ACS)

Tratamentul bolii de baza

Patru mecanisme patogenice: • blocarea Fe in teritoriile de stocare• inhibitia diferentierii eritroide• scaderea raspunsului la EPO• scaderea usoara a DdV. Er.

ANEMII SIDEROBLASTICE (A.S.)

DATE ESENTIALE PENTRU DIAGNOSTIC

Dismorfism eritrocitar: coexistenta de Er. normocrome si hipocrome

HipersideremieCS ↑Sbl inelari in M.O. (acumulare de Fe in mitocondrii). [> 15% dintre Ebl.]Feritinemia ↑PEL: N sau ↓

CLASIFICARE• A.S. ereditare: autosomale; X - lincate• A.S. dobandite:

- A.S. secundare: cancere, limfoame Alcoolism, Pb, Cu, Izoniazida, Cloramfenicol,

Azathioprina, Melphalan, Nitozuree- A.S. primare: boala clonala maligna

varstnici A. “refractara” Tratament: B6, catalizatori, CS, ATRA, MEr.

ANEMIA SIDEROBLASTICA

Anemia sideroblastica ereditara,frotiu de sange periferic la un barbatde 19 ani: anemie dimorfacu un amestec de microcite slab incarcate cu hemoglobina sieritrocite normocitare bine incarcate cu hemoglobina.

ANEMIA SIDEROBLASTICA

Anemia sideroblastica, frotiu de aspirat medular – eritroblasti inelari

Figure 28.3. Uptake of transferrin (TF) by TF receptors (TFRC). Iron (gray circles) bound to plasma TF (dark triangles) is delivered to the cell by binding of Fe2-TF to cell-surface TFRC.

The ligand-receptor complex enters the cell through invagination of clathrin- coated pits to form specialized endosomes. The endosomes become acidified through the entry of protons, releasing iron from TF and strengthening the TF–TFRC complex at low pH. The iron exits the endosome through the divalent metal ion transporter 1 (DMT1) to go to sites of storage and use within the cell (ferritin, mitochondria). The TF-TFRC complex then returns to the cell surface, where it is externalized, and apo-TF is released. Both TF and TFRC participate, in multiple rounds of iron delivery.

MC

HC

(g

/dl)