ANEMII - GENERALITI DEFINIIE Anemia reprezint scderea nivelului hemoglobinei sub limita inferioar a normalului (12g/dl la femeie i copil, 13g/dl la brbat, 14g/dl la nou-nscut). Anemia trebuie deosebit de pseudoanemia prin hemodiluie care poate apare n urmatoarele circumstane: sindroame edematoase, anasarc (insuficien cardiac, sindrom nefrotic, hipoproteinemie, ciroz hepatic), aport hidric parenteral crescut, splenomegalie voluminoas cu sechestraie splenic a elementelor celulare, sarcin. n sens invers, o anemie poate fi mascat de reducerea volumului plasmatic total (cazul hemoragiilor acute). FIZIOPATOLOGIE Mecanismele de producere O anemie se datoreaz fie insuficienei de producere medular (mecanism central), fie reducerii duratei de via a hematiilor prin hemoragie sau distrugere accelerat hiperhemoliz (mecanism periferic). Insuficiena medular poate fi cantitativ, prin defect al celulelor su, interesnd numai linia eritroblastic (eritroblastopenie pur) sau toate celulele hematopoietice medulare (aplazie medular). Un alt mecanism de producere a anemiilor este eritropoieza ineficient, situaie n care eritropoieza aparent activ nu poate asigura un numr adecvat de hematii. Eritropoieza ineficient sau diseritropoieza poate interesa i ea numai linia eritrocitar sau toate cele 3 linii medulare. Eritropoieza ineficient se caracterizeaz prin contrastul dintre nivelul crescut al eritroblatilor medulari i nivelul sczut al reticulocitelor. Acest mecanism fiziopatologic se ntlnete n : anemiile microcitare prin caren de fier sau alte anomalii de sintez a hemoglobinei, anemiile macrocitare prin deficit de vitamin B12 sau acid folic, displaziile medulare primitive sau toxice. n toate aceste cazuri nivelul reticulocitelor nu este crescut, ceea ce traduce insuficiena de rspuns a mduvei la stimularea eritropoietic produs prin anemie. Se ncadreaz n clasa anemiilor aregenerative. Anemiile prin scurtarea duratei de viaa a hematiilor se datoreaz pierderii lor masive din circulaie (hemoragii acute) sau hiperhemolizei lor ( n circulaie - hemoliz intravascular sau la nivelul esuturilor - hemoliz extravascular). n ambele cazuri, mduva normal stimulat prin eritropoietin i va crete productia de 6 pn la 8 ori. Aceast hiperproducie se va traduce prin creterea numrului de reticulocite. Aceste anemii se ncadreaz n clasa anemiilor regenerative.

Mecanismele fiziopatologice ale simptomelor anemice Singurul semn direct al anemiei este paloarea tegumentelor i a mucoaselor; celelalte semne depind de gradul anemiei, rapiditatea instalrii ei i adaptarea organismului. Aceste semne sunt martori ai hipoxiei asociat sau nu cu hipovolemie. Hipovolemia apare in hemoragiile acute i poate duce la stare de oc cu paloare , tahicardie, hipotensiune arterial, oligurie, tulburare a strii de contien. Hipoxia este elementul dominant n anemiile cu instalare progresiv ntruct hipovolemia este compensat prin creterea volumului plasmatic. Semnele clinice sunt cele care arat suferina organelor cele mai sensibile la hipoxie: miocard, creier, muchi. Adaptarea organismului la anemie se face prin mecanisme compensatorii extra- i intraeritrocitare. Mecanismele extraeritrocitare sunt: redistribuia sngelui spre creier, cord, rinichi, creterea debitului cardiac prin creterea frecvenei cardiace (tahicardie, suflu sistolic funcional), creterea ventilaiei pulmonare (polipnee). Ele permit creterea oxigenrii tisulare. Mecanismele de adaptare la nivel intraeritrocitar constau din scderea afinitii hemoglobinei pentru oxigen cu eliberare crescut a acestuia la nivelul esuturilor. Anoxia anemic determin o hiperproducie de eritropoietin cu creterea eritropoiezei. La scderea adaptrii i a toleranei la anemie contribuie urmtorii factori: vrsta avansat, afeciunile cardio-vasculare n special insuficiena coronarian preexistent, insuficiena respiratorie, intensitatea i rapiditatea instalrii anemiei. CLASIFICARE Clasificarea cel mai frecvent utilizat se bazeaz pe parametrii furnizai de hemogram: numr de reticulocite, volum eritrocitar mediu (VEM), concentraie medie a hemoglobinei eritrocitare (CHEM). Parametrii VEM i CHEM se pot calcula dup urmatoarele formule: Hematocrit VEM = --------------------- x 10 (N=80-100 fl) Nr. Hematii (mil) Hemoglobina CHEM = ------------------- x 100 (N=32-35 g/dl) Hematocrit Numrul de reticulocite se corecteaz astfel: Nr. Ret. corectat = % reticulocite x Ht real 45 Folosind acest numr corectat se calculeaz indicele de producie reticulocitar (IPR):

% reticulocite (corectat) IPR = ---------------------------------------------Timp de maturaie corespunztor Ht Anemiile cu indice de producie mai mic de 2 sunt hiporegenerative n timp ce cele cu indice de producie mai mare de 3 sunt hiperregenerative. Msurarea acestor parametri trebuie completat cu examenul hematiilor pe frotiul sanguin i cu restul hemogramei (numr de leucocite i numr de trombocite, formul leucocitar). Lund n consideraie aceti parametri, anemiile se clasific astfel: I. Anemii regenerative (numr de reticulocite mai mare de 150.000 x 109/l) n aceast clas se ncadreaz anemiile hemolitice, anemiile posthemoragice acute (dup 48-72 ore), i situaiile de refacere aparent spontan sau terapeutic a unei anemii centrale, primitiv aregenerativ (exemplu anemia megaloblastic dup cteva zile de administrare de vitamina B12 i/sau acid folic). Anemia este normocitar (VEM 80 fl), normocrom (CHEM 32 g/dl). II. Anemiile aregenerative (hiporegenerative) n aceast situaie se iau n considerare constantele (indicii) eritrocitare: 1. Anemii microcitare (VEM=50-80fl) Ele pot fi normocrome (CHEM=32-35 g/dl) sau hipocrome (CHEM100 fl) Cauza cea mai frecvent a unei macrocitoze moderate este alcoolismul. Macrocitoza franc (VEM>110 fl) are drept cauze deficitul de vitamina B12 sau de acid folic. O alt situaie n care anemia este macrocitar este cea a anemiei refractare (sindrom mielo-displazic, dismielopoiez preleucemic). 3. Anemii normocitare (VEM=80-100 fl) Acest tip de anemie poate apare n cadrul unei boli cronice: insuficien renal, insuficien endocrin (tiroidian, hipofizar), ciroz hepatic, inflamaii cronice sau neoplazii. Excluznd aceste situaii, examenul mduvei osoase poate stabili alte cauze ale acestui tip de anemie: a. maduva osoas srac: hipoplazie sau aplazie medular;

b. mduva osoas normo- sau hipercelular: cu nivel anormal crescut de celule hematopoietice (leucemie acut, limfom, leucemie limfatic cronic, mielom multiplu, boal Waldenstrm), invadat de celule strine (metastaze ale carcinoamelor) sau cu anomalii calitative ale celulelor medulare (dismielopoiez primitiv sau toxic). Aceast clasificare a anemiilor servete ca baz pentru raionamentul diagnostic i orienteaz primele investigaii. Trebuie ns inut cont de faptul c o anemie poate avea mai multe mecanisme fiziopatologice intricate i c stabilirea corect a acestora este esenial pentru o conduit terapeutic corect ulterioar. O alt clasificare mparte anemiile n funcie de severitate n: a. anemie uoar: Hb=10-12g/dl; b. anemie medie Hb=7-10g/dl; c. anemie sever Hb sub 7g/dl.

ANEMII HIPOCROME ANEMIA FERIPRIV DEFINIIE: Anemia feripriv este anemia datorat scderii rezervelor de fier din organism. Este anemia cel mai frecvent ntlnit. Metabolismul fierului Fierul n organism se gsete sub form de fier seric legat de o protein, transferin sau siderofilin, i n structura unor pigmeni respiratori (hemoglobin, mioglobin, citocromi) sau a unor enzime oxidative (catalaze, peroxidaze). Molecula de hemoglobin este format prin unirea a 4 molecule de hem, fiecare coninnd un atom de fier i 4 lanuri de globin. Aceast cantitate de fier din structura hemoglobinei este cea mai mare din organism fiind estimat la 3 grame. n mod normal exist o mic cantitate de fier n eritroblati n afara hemului (feritina vizualizat prin coloraia Perls sau prin microscopie electronic). Eritroblatii i eritrocitele care conin granule de fier poart numele de sideroblati, respectiv siderocite. Aceast cantitate de fier poate crete n caz de anomalii enzimatice (hem-sintetaza) sau de neutilizare a hemului prin defect de sintez a globinei (talasemii). Fierul din siderocite este eliminat n timpul pasajului prin splin. n caz de splenectomie apare un procent crescut de siderocite (>1%) cu aspect de corpi Jolly. Cantitatea de fier din pigmenii i enzimele heminice este redus (0,15g n mioglobin, 0,01g n enzimele respiratorii), ns joac un rol esenial n procesele de oxido-reducere celular. Fierul seric (0,004g), forma de transport i de mobilizare, este legat n ntregime de proteina transportoare, transferina sau siderofilina. n mod normal transferina este saturat n proporie de 1/3. Ea cedeaz fierul eritroblatilor care au receptori specifici pentru transferin. Rezervele de fier (25% din cantitatea de fier din organism, aproximativ 1 g) se afl n ficat i n mduva osoas. Exist dou forme de depozit: feritina si hemosiderina. La subiectul normal se produce un schimb permanent ntre fierul din rezerve i fierul plasmatic. Metabolismul fierului n organism se realizeaz ntr-un cerc nchis. Intrrile i ieirile sunt relativ reduse (1mg/zi). La sfiritul vieii lor, hematiile elibereaz fierul din hemoglobin. Acest fier legat de transferin sau direct sub form de feritin ajunge la eritroblati unde este utilizat pentru o nou sintez de hemoglobin.

Un regim alimentar echilibrat aduce un aport zilnic de 10-30 mg fier. Din acesta se absoarbe aproximativ 10% (1mg). Alimentele cele mai bogate n fier sunt: carnea, ficatul, oule, fructele uscate. Pierderile zilnice sunt de 1 mg. La acestea se adaug la femei pierderile menstruale (35 mg fier pe lun), sarcina (700-1000 mg fier), alptarea (1 mg fier/zi). Dac n condiii obinuite aportul de fier echilibreaz pierderile zilnice, acest aport trebuie suplimentat n perioade de cretere (nou-nscui, adolesceni), n sarcin i n perioada de alptare. Absorbia fierului se realizeaz la nivelul jejunului dup ce n stomac, n condiiile aciditii gastrice, fierul trivalent Fe+++ a fost transformat n fier bivalent Fe++. Absorbia fierului poate fi crescut (maxim de 2 ori) n condiii de necesar crescut: caren de fier, hemoliz. ETIOLOGIE 1. Pierderi cronice a) Hemoragii digestive: ulcer gastric sau duodenal, cancer gastric, gastrite, hernie hiatal, varice esofagiene, cancere colo-rectale, colite inflamatorii, diverticuloz, polipoze, hemoroizi, angiodisplazii, boala Rendu-Osler, parazitoze, etc. b) Hemoragii genitale: fibroame uterine, neoplasm uterin; c) Alte sngerri: epistaxisuri repetate, hematurii, hemosideroz pulmonar; d) Hemolize intravasculare prelungite: hemoglobinurie paroxistic nocturn, anemie hemolitic microangiopatic. 2. Caren de aport: nou-nscui cu regim lacto-finos prelungit, regimuri vegetariene stricte. 3. Malabsorbie: gastrectomii, boal celiac, rezecii intestinale. 4. Necesar crescut: sarcin, alptare, prematuri, adolesceni. FIZIOPATOLOGIE Cel mai frecvent carena de fier se produce prin sngerri prelungite. Consecinele sale sunt hematologice (anemie) i generale, ntruct fierul particip la numeroase reacii metabolice celulare.n plan hematologic apar urmtoarele modificri succesive: scderea rezervelor tisulare cu scderea feritinemiei, scderea coeficientului de saturare al transferinei, dispariia sideroblatilor medulari, scderea fierului seric, scderea nivelului hemoglobinei, microcitoz, apoi scderea numrului de hematii.Anemia este microcitar i hipocrom. Acest stadiu se caracterizeaz printr-o eritropoiez ineficient, mduva fiind bogat n eritroblati, dar cu producie de eritrocite i numr de reticulocite sczute.

Sub tratament cu fier aceste modificri dispar n ordinea invers a apariiei lor. Modificrile nehematologice ale carenei de fier sunt: astenie neproportional cu gradul anemiei i care se corecteaz sub tratament nainte de corectarea anemiei, modificari mucoase (n special digestive), modificri ale pielii i fanerelor. CLINIC Debutul bolii este insidios. Sindromul anemic este mai mult sau mai puin marcat n funcie de gradul anemiei, rapiditatea instalrii, tolerana bolnavului.Bolnavii prezint tabloul nespecific al unei anemii: paloare a tegumentelor i mucoaselor, astenie, cefalee, dispnee, tahipnee, tahicardie, sufluri cardiace. La acestea se adaug modificri cutaneo-mucoase i ale fanerelor: stomatit angular, glosit atrofic, disfagie, gastrit atrofic, unghii plate i striate (platonichie) sau concave (koilonichie), pr friabil. Au fost descrise conduite alimentare aberante: ingestie de argil, ghea. ntr-un numr mic de cazuri poate exista splenomegalie. DATE DE LABORATOR Anemia este microcitar, hipocrom i aregenerativ. Pe frotiul de snge periferic se evidentiaz anizocitoz cu microcitoz, hipocromie, anulocite, celule n int, poikilocitoz. Bilanul fierului arat scderea fierului seric (sub 40 g/dl), creterea capacitii totale de legare a fierului de ctre transferin (peste 400 g/dl), scderea coeficientului de saturare al transferinei (sub 16%), scderea feritinemiei (sub 12 g/dl), creterea protoporfirinei libere eritrocitare. Examenul mduvei osoase (coloraie Perls) confirm absena depozitelor medulare de fier prin absena sideroblatilor i a hemosiderinei din macrofage. Mduva este hipercelular, cu hiperplazie eritroblastic, cu eritroblati mici, cu citoplasm redus cantitativ i prost ncrcat cu hemoglobin, cu margini zdrenuite (,,eritroblati feriprivi). TRATAMENT Tratamentul anemiei feriprive are 2 obiective: suprimarea cauzei (atunci cnd este posibil) i corectarea carenei. Durata tratamentului cu fier este de minim 3-4 luni. Din acestea 1-2 luni sunt necesare refacerii anemiei i restul umplerii depozitelor de fier. Se utilizeaz sruri de fier (sulfat, gluconat) cu administrare per os, n doz de 100-200 mg fier element pe zi. Formele cu administrare per os pot determina un sindrom dispeptic cu grea, vrsturi, dureri epigastrice, diaree. De asemenea, pot colora

scaunul n negru putnd crea confuzii cu scaunul melenic. Formele cu administrare parenteral se utilizeaz foarte rar datorit riscului de apariie a reaciilor anafilactice severe. Se folosesc la bolnavi cu sindroame de malabsorbie, cu intoleran la preparatele orale sau la bolnavii psihici la care administrarea oral nu poate fi controlat. Doza de fier administrat parenteral se calculeaz dup formula: Doza = (15- hemoglobina bolnavului) x greutatea(kg) x 3 La tratamentul cu sruri de fier se poate asocia vitamina C care faciliteaz absorbia fierului. Transfuziile de snge sunt indicate numai n anemiile severe sau prost tolerate. Rspunsul la tratament este susinut de: apariia crizei reticulocitare (ntre a 5-a i a 10-a zi de la nceperea tratamentului), normalizarea hemoglobinei, restaurarea indicilor eritrocitari, refacerea stocurilor tisulare (feritinemia), dispariia modificrilor clinice. Tratamentul profilactic cu fier este indicat la nou-nscui n special prematuri sau gemeni, gravide n partea a doua a sarcinii, n perioada alptrii.

ANEMIA CRONIC SIMPL (ANEMIA INFLAMATORIE ) Acest tip de anemie se poate ntlni n toate sindroamele inflamatorii importante i prelungite. ETIOLOGIE Principalele cauze ale anemiilor inflamatorii sunt: 1. infecii: supuraii cronice (abces pulmonar, osteomielit), tuberculoz, micoze sistemice, endocardit bacterian subacut, infecie HIV; 2. boli inflamatorii: poliartrit reumatoid, lupus eritematos sistemic, sarcoidoz, colite inflamatorii; 3. neoplazii: carcinoame, limfoame. FIZIOPATOLOGIE Hiposideremia constant din aceste anemii nu se datoreaz carenei de fier, rezervele de fier fiind normale sau crescute. Mecanismul principal este reinerea fierului de ctre macrofage la care se adaug i o durat de via sczut a eritrocitelor, un rspuns neadecvat la eritropoietin. Hipotransferinemia se produce prin hipercatabolism i sintez sczut a acestei proteine .

DIAGNOSTIC Anemia este n general moderat, normocitar i normocrom, uneori microcitar si hipocrom. Nivelul reticulocitelor este sczut. Fierul seric este moderat sczut, coeficientul de saturaie al transferinei este normal, capacitatea total de legare a fierului este sczut sau normal. Feritina seric normal sau crescut este indicatorul cel mai preios de diagnostic. Examenul mduvei osoase (coloraie Perls) evideniaz prezena fierului n macrofage i scderea numrului de sideroblati (mai puin dect n anemia feripriv). Anemia cronic simpl este numai unul din elementele sindromului inflamator, ea putnd asocia: creterea VSH-ului, fibrinogenului, proteinei C reactive, 2-globulinelor, leucocitoz, trombocitoz. TRATAMENT Anemiile inflamatorii nu rspund dect la tratament etiologic (al bolii de baz). Tratamentul cu fier este ineficient i inutil. ANEMII SIDEROBLASTICE Anemiile sideroblastice sunt ncadrate n clasa sindroamelor mielodisplazice. ETIOLOGIE 1. Ereditare: excepionale. 2. Dobndite: a. secundare: intoxicaii (cu plumb, cupru), alcoolism, tratament cu: izoniazid, cloramfenicol, azathioprin, neoplazii; b. primare: boli clonale premaligne cu aspect de anemii refractare care apar la vrstnici. DIAGNOSTIC Anemia sideroblastic idiopatic are caracteristic dimorfismul eritrocitar, eritrocitele fiind normocrome si hipocrome cu predominena formelor macro- i megaloblastoide. Fierul seric, coeficientul de saturare al transferinei i nivelul feritinei serice sunt crescute. Examenul mduvei osoase evideniaz un procent crescut (peste 15% din eritroblati) de sideroblati inelari (sideroblati n coroan). TRATAMENT In formele primare tratamentul se face cu vitamina B6, corticosteroizi, transfuzii de mas eritrocitar. Formele secundare sunt reversibile dup ntreruperea expunerii la toxic sau medicament.

DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL ANEMIILOR HIPOCROMESIDEREMIA A. FERIPRIV A. CRONICA SIMPL (INFLAMATORIE) A. SIDEROBLASTIC TALASEMII /N CTLF N/ N N PEL /N N N FIER MEDULAR N MACROFAGE N/ FIER MEDULAR N SIDEROBLATI /0 ( inelari; n coroan) N/

ANEMII MACROCITARE Anemiile macrocitare se caracterizeaz printr-un volum eritrocitar mediu (VEM) mai mare de 100fl. Ele pot fi regenerative (anemia posthemoragic acut i anemia hemolitic). De obicei ns sunt aregenerative i se nsoesc de megaloblastoz medular, caracterizat printr-un gigantism celular i aspect fin ,,perlat al cromatinei nucleare ca urmare a tulburrii de sintez a ADN-ului. Aceste anemii macrocitare i/sau megaloblastice sunt cel mai frecvent datorate carenei de vitamin B12 sau de folai. Metabolismul folailor i cobalaminelor Acidul folic nu este metabolic activ. Folaii se gsesc n legumele verzi, ciuperci, ficat, cereale, fructe uscate i sunt labili distrugndu-se prin fierbere excesiv i conservare. Necesarul zilnic de folai este de 100-200 g, fiind mai mare n sarcin i n perioadele de cretere. Depozitele, n special hepatice, sunt reduse i nu asigur necesarul dect pentru 3-4 luni. Folaii se absorb la nivelul jejunului proximal. Nivelul plasmatic normal este de 5-20 g/ml. Zilnic se pierd 1-2% din depozite n special prin descuamarea celulelor epiteliale i ale tractului intestinal, bil, urin, transpiraie, saliv. Poliglutamaii redui rezultai din transformarea tetrahidrofolatului au funcie de coenzime, fiind implicai n reacii metabolice eseniale: sinteza timidilatului (etap n sinteza ADN-ului), a nucleului purinic, a metioninei, a acidului glutamic. Cobalaminele active metabolic sunt metilcobalamina i adenosilcobalamina. Ciancobalamina i hidroxicobalamina sunt derivai terapeutici stabili. Sursele alimentare sunt reprezentate de carne, ficat, pete, ou, produse lactate. Necesarul zilnic este de 2-5 g. Depozitele, n special hepatice, sunt cuprinse ntre 2-5mg, acoperind necesarul pentru 2-5 ani. n stomac cobalaminele se leag de proteina R, polipeptid sintetizat de celulele gastrice. Sub influena enzimelor pancreatice complexul protein R-vitamin B12 este disociat. Cobalamina liber se va cupla cu factorul intrinsec, glicoprotein produs de celulele parietale gastrice. Acest complex se va fixa pe receptori specifici din ileonul distal, locul de absorbie a vitaminei B12. In plasm vitamina B12 circul legat de proteinele transportoare, transcobalamine. Nivelul plasmatic al vitaminei B12 este de 200-900 pg/ml. Pierderile zilnice sunt estimate la 0,1% din depozite si se realizeaz prin urin, materii fecale, bil, descuamarea celulelor epiteliale. Metilcobalamina, coenzim a metioninsintetazei, permite transformarea homocisteinei n metionin, donatorul de grupare metil fiind 5-metil-tetrahidrofolatul. Din aceast reacie rezult

tetrahidrofolat liber, form activ. Prin interrelaia cu folaii, vitamina B12 particip indirect la sinteza ADN-ului. Adenosilcobalamina permite conversia metil-malonil coenzimei A n succinil coenzim A. ETIOLOGIE Principalele cauze ale anemiilor megaloblastice sunt deficitele de vitamina B12 i/sau de acid folic. Deficitul de vitamin B12 poate apare n urmtoarele situaii: 1. aport insuficient (regim vegetarian strict); 2. tulburare de absorbie de cauz gastric (anemie Biermer, gastrectomie, cancer gastric, deficit congenital de factor intrinsec), de cauz intestinal (rezecii ileale, sindroame de malabsorbie) sau prin insuficien pancreatic; 3. consum crescut (parazitoze-botriocefaloza, disbacterioze intestinale); 4. administrare de medicamente care interfer cu absorbia vitaminei B12 (ex: colchicina, neomicina, fenformin); 5. deficite ereditare enzimatice sau de transcobalamin II. Deficitul de acid folic se poate datora: 1. aportului insuficient (subnutrii, alcoolici, prematuri, hemodializai); 2. tulburrii de absorbie (rezecii jejunale, boal celiac); 3. administrrii de medicamente care interfer cu absorbia acidului folic (ex: sulfamide, anticonvulsivante, izoniazida, colestiramina); 4. consumului crescut (sarcin, neoplazii, parazitoze); 5. pierderilor exagerate (anemii hemolitice, exfolieri cutanate masive); 6. utilizrii ineficiente, rezultatul unor deficite enzimatice. Deficitele de vitamin B12 i acid folic pot fi combinate (ex: n cadrul sindroamelor de malabsorbie). n afara acestor cauze anemiile macromegaloblastice pot avea i alte cauze independente de vitamina B12 i acidul folic, ca de exemplu: 1. deficite enzimatice n sinteza bazelor purinice si pirimidinice (ex: aciduria orotic); 2. sindroame mielodisplazice; 3. anemii diseritropoietice congenitale; 4. administrarea unor medicamente care interfer cu metabolismul acizilor nucleici (azatioprin, hidroxiuree, ciclofosfamid).

FIZIOPATOLOGIE Vitamina B12 i acidul folic intervin n sinteza acizilor nucleici. Deficitele lor determin apariia megaloblastozei. Megaloblastul este un eritroblast patologic, cu o cantitate insuficient de ADN, cu talie mare, cu nucleu mare, tnr, i citoplasm n cantitate normal (asincronism de maturaie nucleocitoplasmatic). Celulele sunt bogate n ARN, au citoplasma bazofil i o ncrcare normal cu hemoglobin. O parte din eritroblatii anormali sunt avortai n mduv ducnd la eritropoiez ineficient. Tulburarea de sintez a ADN-ului influeneaz i granulopoieza (mielocite si metamielocite gigante) si trombocitopoieza, precum i alte celule cu multiplicare rapid (celule germinale, celule ale mucoaselor digestive). Afectarea sistemului nervos se datoreaz deficitului de metionin cu modificarea structurii tecii de mielin, precum i acumulrii de acid propionic cu proprieti mielotoxice. CLINIC Tabloul clinic asociaz sindromul anemic cu sindromul digestiv i sindromul neurologic. Debutul este insidios. Anemia se dezvolt progresiv i este n general bine tolerat. Bolnavii pot prezenta astenie, dispnee de efort, angin pectoral, paloare cu tent subicteric, sufluri cardiace, tahicardie, splenomegalie. Glosita Hunter cu limba lucioas, depapilat, cu arsuri linguale este frecvent frust. Tulburrile de troficitate epitelial mai pot determina: anorexie, disfagie, epigastralgii, diaree. Sindromul neurologic apare n anemia prin deficit de vitamina B12. Nu exist concordan ntre gradul anemiei i gradul leziunilor neurologice. Cel mai frecvent bolnavii prezint parestezii, ataxie, diminuarea reflexelor osteotendinoase, tulburri de sensibilitate profund, proba Romberg pozitiv (sindrom de cordon posterior). Mai rar poate exista un sindrom de cordon lateral cu paraparez spastic, accentuarea reflexelor osteo-tendinoase, semn Babinski bilateral. Uneori tabloul clinic este dominat de manifestri psihice: tulburri de concentrare, pierderea memoriei, depresie, halucinaii, psihoze. Sindromul neurologic poate s nu regreseze dect parial chiar dup tratament prelungit i cu doze mari de vitamin B12, lsnd sechele invalidante. DATE DE LABORATOR I. Diagnosticul de anemie megaloblastic necesit efectuarea hemogramei, a numrului de reticulocite, a mielogramei i a unor teste biochimice.

Hemograma Anemia este macrocitar (VEM>100fl), normocrom (CHEM=32-35 g/dl), aregenerativ. Pe frotiul de snge periferic se evideniaz macroovalocite, anizocitoz, poikilocitoz si granulocite hipersegmentate. Se pot asocia: leucopenie i trombocitopenie (pancitopenie). Mielograma Arat hiperplazie eritroid de tip megaloblastic, predominnd formele bazofile (aspect de ,,mduv albastr). Modificri apar i n seriile granulocitar (mielocite si metamielocite gigante, granulocite hipersegmentate) i megacariocitar (megacariocite mari, hipersegmentate). Modificri biochimice Creterea bilirubinei indirecte, a urobilinogenului, a LDH-ului i a sideremiei sunt markeri ai eritropoiezei ineficiente, ai hemolizei care se produce mai frecvent intramedular dect periferic. II. Diagnosticul etiologic Diagnosticul de anemie megaloblastic este urmat obligatoriu de diagnosticul etiologic. Deficitul de vitamina B12 se confirm prin: a. cobalaminemie sczut sub 100pg/ml; b. cantitate crescut de acid metil-malonic urinar; c. cantitate crescut de homocistein; d. endoscopie gastric cu biopsie care evideniaz gastrita atrofic; stimularea cu histamin sau pentagastrin este urmat de un volum secretor sczut din care lipsete HCl liber (aclorhidrie histamino-refractar). n sucul gastric se poate doza i factorul intrinsec (nu este test uzual);

e.

test Schilling confirm malabsorbia vitaminei B12 i permite stabilirea mecanismului etiopatogenic. Se administreaz 2 g vitamin B12 marcat radioactiv cu 57C sau 58Cr per os. Dup 1-2 ore se administreaz vitamin B12 1000 i.m. care realizeaz saturarea celei mai mari pri din transcobalamin. Vitamina B12 marcat se elimin urinar i se poate doza (normal cantitatea este peste 10%). Dac exist tulburare de absorbie vitamina B12 se elimin prin materii fecale, cantitatea din urin fiind sub 10%. Dup administrarea de factor intrinsec exist dou posibiliti. Dac testul se corecteaz, tulburarea de absorbie este gastric; dac testul nu este influenat, tulburarea este ileal.

f.

test terapeutic administrarea de vitamin B12 1-5 g/zi 1-3 zile este urmat de apariia, dup 4-8 zile a crizei reticulocitare.

Deficitul de acid folic se confirm prin: a. folai serici sczui sub 4ng/ml; b. folai eritrocitari sczui sub 100ng/ml; c. cantitate crescut de formimino-glutamat urinar (N=1-17mg);

d.

test terapeutic: se administreaz acid folic 50-100 g/zi 1-3 zile i se urmrete

rspunsul (criza reticulocitar). TRATAMENT Deficitul de vitamin B12 1.Tratamentul etiologic este posibil rar (n disbacterioze, botriocefaloz) 2.Tratamentul substitutiv const n administrarea parenteral de vitamin B12. Se ncepe cu 1000 /zi timp de 10-14 zile, apoi se continu cu 1000 /sptmn pn la normalizarea hemoglobinei i apoi 1000 /lun toata viaa. n caz de hiposideremie prin consum crescut se asociaz preparate de fier din a 2-a sptmn de tratament. Rspunsul la tratament const din: dispariia megaloblastozei medulare n 12-24 ore, criza reticulocitar ntre ziua a 5-a i a10-a, normalizarea numrului de leucocite i a numrului de trombocite n cteva zile, normalizarea hemoglobinei i a hematocritului n 1-2 luni. Hipersegmentarea granulocitelor persist 10-14 zile de la nceperea tratamentului. Starea general se amelioreaz imediat, leziunile mucoase dispar mai trziu, leziunile neurologice sunt ns mai greu reversibile. Supravegherea bolnavilor se face toata viaa. Este necesar efectuarea anual a fibroscopiei gastrice datorit riscului de apariie a neoplasmului gastric. Anemia Biermer poate asocia i alte boli cu mecanism autoimun. Deficitul de acid folic 1.Tratamentul etiologic vizeaz corectarea cauzei 2.Tratamentul substitutiv const din administrarea de acid folic 1-5 mg/zi per os. Dozele sunt mai mari n sindromul de malabsorbie i n anemiile megaloblastice prin antifolice. Tratamentul trebuie urmat mai multe sptmni sau luni pentru corectarea anemiei i umplerea depozitelor. n anemiile hemolitice i n sindroamele de malabsorbie tratamentul dureaz toat viaa. Trebuie subliniat faptul c dozele terapeutice de folat corecteaz megaloblastoza din deficitul de vit B12, dar nu corecteaz leziunile neurologice care vor progresa. Tratamentul profilactic cu acid folic se indic n circumstane care favorizeaz apariia carenei: sarcin, anemie hemolitic, ciroz hepatic.

ANEMII HEMOLITICE Hemoliza este procesul prin care eritrocitele sunt eliminate din snge. Hemoliza poate fi fiziologic, proces selectiv care intereseaz numai eritrocitele nbtrnite, sau patologic, situaie n care procesul este neselectiv. Hemoliza poate fi compensat datorit posibilitii mduvei osoase de a-i crete producia pn la de 7 ori normalul sau decompensat, condiie n care apare anemia hemolitic. Hemoliza fiziologic este extravascular. Molecula de hemoglobin este catabolizat rapid. Hemul elibereaz fierul care se va lega de transferin i va fi transportat la eritroblati. Protoporfirina este catabolizat n oxid de carbon i bilirubin liber (indirect). Bilirubina liber este transportat la ficat unde va fi glicuronoconjugat i excretat prin bil n scaun sub form de stercobilinogen. O parte va fi reabsorbit n intestin i excretat n urin sub form de urobilin ( ciclul entero-hepatic). O mic cantitate de hemoglobin este eliberat direct n plasm unde se leag cu haptoglobina. Complexul astfel format este epurat de ficat. Hemoliza patologic poate fi extravascular sau intravascular. Markerii de hemoliz sunt: clinici: anemie, icter, splenomegalie; biochimici: creterea bilirubinei indirecte, a urobilinogenului i a sideremiei; scderea haptoglobinei; hematologici: reticulocitoz (peste 5% sau 120 000/mm3), hiperplazie eritroid. Hemoliza poate fi corpuscular legat de o anomalie a hematiilor sau extracorpuscular datorat unui agent patogen din exteriorul hematiei. De asemenea, hemoliza poate fi congenital sau dobndit. O form particular este hemoliza intravascular cronic n care icterul i splenomegalia lipsesc. Hemoglobinuria este intermitent. Diagnosticul este susinut de caracterul regenerativ al anemiei, scderea haptoglobinei, hemosiderinurie. CLASIFICARE A. Anemii hemolitice corpusculare (intrinseci) 1. Defecte structurale ale membranei (membranopatii) Sferocitoza ereditara Ovalocitoza

-

Hemoglobinuria paroxistic nocturn reducerea potenialului redox: deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaz reducerea produciei de energie: deficit de piruvat-kinaz defect de sintez a globinei: talasemii defect de structur a globinei: siclemia (drepanocitoza)

2. Defecte enzimatice (enzimopatii) -

3. Defecte ale hemoglobinei (hemoglobinopatii) 1. Imune a) autoimune b) prin izoimunizare 2 3 2. Medicamentoase 3. Toxice: intoxicaie cu Pb, Cu, Zn 4. Infecii i parazitoze (malarie) 5. Distrucie mecanic: proteze valvulare, hemoglobinuria de mar, microangiopatii (coagulare intravascular diseminat, purpur trombotic trombocitopenic, vasculite). ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN DEFECT DE MEMBRAN Sferocitoza ereditar (boala Minkovsky-Chauffard) Boala se transmite autosomal dominant. Cauza este reprezentat de deficitul al unei proteine din membrana eritrocitar (spectrina). Acest deficit determin destabilizarea stratului dublu lipidic al membranei eritrocitare cu pierdere de lipide, scderea suprafeei eritrocitare i modificarea formei eritrocitelor (microsferocite). Se produce o cretere a permeabilitii eritrocitare pentru Na+ i H2O cu hiperhidratare (aspect de sferocit) i o cretere a intrrii de Ca+ n celule cu rigidizare celular. CLINIC Boala poate fi descoperit n copilrie sau la vrsta adult.

B. Anemii hemolitice extracorpusculare (extrinseci)

Hemoliza poate fi compensat sau nu, bolnavii prezentnd anemie, icter i splenomegalie. Litiaza biliar este frecvent. n evoluie pot apare crize de eritroblastopenie favorizate de infecii virale. DATE DE LABORATOR Pe frotiul de snge periferic se evidentiaz microsferocite (peste 25%). VEM este sczut sau normal i CHEM este crescut. Rezistena globular osmotic este sczut. Autohemoliza este crescut i corectabil dup adaus de glucoz. TRATAMENT Splenectomia este indicat n caz de hemolize severe, repetate sau de crize aplastice. Prezena litiazei biliare indic colecistectomia. Tratamentul de fond const din: acid folic, drenaj biliar. Transfuziile se fac n hemolize severe. ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN DEFECTE ENZIMATICE Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G6PD) Afeciunea este ereditar, recesiv, legat de cromosomul X (apare aproape exclusiv la brbai). Boala se caracterizeaz printr-un polimorfism genetic (peste 300 variante moleculare) care explic diversitatea tablourilor clinice. Exist 2 forme principale: forma A, ntalnit la negri; nu exist hemoliz cronic ci numai crize hemolitice dup oxidani; forma B, mediteraneean; activitatea enzimatic fiind foarte redus (< 5%) determin o hemoliz cronic pe fondul creia apar crize hemolitice severe. ETIOPATOGENIE G6PD este una din enzimele care intervine n glicoliz fiind responsabil de transformarea NADP+ n NADPH, agent reductor, coenzim a glutation peroxidazei. Glutationul redus este capabil s neutralizeze oxidani puternici (radicali liberi de oxigen). Deficitul de G6PD determin acumularea de produi peroxidici toxici cu oxidarea hemoglobinei

(precipitarea acesteia sub form de corpi Heinz), leziuni ale membranei eritrocitare cu predispoziie la hemoliz.

CLINIC De obicei hemoliza este intermitent fiind declanat de un stress oxidant: medicamente (ex: antialgice, antipiretice, antiinflamatoare Aspirina, fenacetina, antimalarice, antiepileptice, sulfone, sulfonamide, Isoniazida, antibiotice Cloramfenicol, vitamina C, etc.), substane chimice (naftalina), fasole din specia fava, infecii virale, efort fizic, manevre chirurgicale laborioase. Hemoliza este predominant intravascular. Bolnavii prezint icter, paloare, urini hipercrome. Splenomegalia este rar ntalnit. DIAGNOSTIC Diagnosticul se pune prin dozarea activitii enzimei (electroforeza enzimei, teste moleculare) i prin determinarea produciei de NADPH. TRATAMENT Se evit agenii oxidani. n hemolizele severe se fac transfuzii de mas eritrocitar. Deficitul de piruvat-kinaz (PK) Este o boal ereditar cu transmitere autosomal recesiv. Deficitul de PK determin scderea producerii de ATP (defect energetic) cu efect asupra membranei eritrocitare, scderea sintezei glutationului, a NADPH. CLINIC Boala mbrac tabloul unei hemolize cronice de grade variabile (de la uoar la sever) pe fondul creia pot apare pusee acute de hemoliz. Hemoliza este n general extravascular. n evoluie pot apare crize aplastice. DIAGNOSTIC

Autohemoliza este crescut i se corecteaz dup adaus de ATP. Pentru diagnostic este necesar dozarea enzimei.

TRATAMENT Tratamentul de fond const din acid folic i drenaj biliar. n formele severe se fac transfuzii i se poate indica splenectomia care scade intensitatea hemolizei. ANEMII CONGENITALE PRIN DEFECTE ALE HEMOGLOBINEI Hemoglobinopatiile pot fi: cantitative prin defect de sintez a unui lan al globinei ( sindroame talasemice) sau calitative prin nlocuirea unui aminoacid cu altul ( hemoglobinoze). Talasemiile Talasemiile sunt boli ereditare, transmise autosomal recesiv, caracterizate prin microcitoz, eritropoiez ineficient, hemoliz. Diagnosticul se pune prin electroforeza hemoglobinei. Ele se datoreaz unor mutaii la nivelul genelor care codific sinteza globinei cu scderea sau abolirea sintezei anumitor tipuri de lanuri ale globinei. Hemoglobina normal a adultului este format predominant din HbA (22) 95 97,5% alturi de care se gsesc HbA2 (22) 1,5 3,5% i HbF (22) pn la 1%. Producia deficitar a unor lanuri globinice determin scderea cantitii de hemoglobin i un exces al celorlalte lanuri de globin care vor avea tendina la precipitare. n funcie de tipul de lan deficitar se disting: - talasemii - talasemii talasemii.

Talasemiile Se ntlnesc n Asia de Sud-Est, Asia Central, Africa, bazinul mediteranean. Exist 4 gene , cte 2 pe fiecare cromosom 16. Simptomatologia clinic se coreleaz cu numrul de gene funcionale restante. Se noteaz cu :

-

o existena pe acelai cromosom a 2 gene anormale + - existena pe acelai cromosom a unei gene normale i a uneia nefuncionale.

Tipurile de -talasemii ntlnite sunt: 1) Anasarca feto-placentar (hidropsul fetal) Este forma homozigot (o/o) n care ftul nu este viabil. Studiul sngelui din cordonul ombilical arat prezena exclusiv a Hb Bart (4), o Hb cu afinitate crescut pentru O2 pe care nu l cedeaz esuturilor. 2) Hemoglobina H Heterozigotul (+o) nu are dect o gen funcional. Tabloul clinic este de gravitate medie, cu anemie microcitar hipocrom i splenomegalie. Electroforeza Hb arat prezena de Hb H (4). 3) talasemia minor n aceast form rmn 2 gene funcionale: heterozigot (o/ normal) sau homozigot (+/+). Anemia este discret sau absent. Diagnosticul de certitudine se pune prin studii genetice. 4) Trstura de talasemie O singur gen nu este funcional. Exist numai o microcitoz discret. -talasemiile Boala se poate ntlni la toate etniile, dar este mai frecvent n bazinul mediteranean, n Orientul Mijlociu i n Extremul Orient. FIZIOPATOLOGIE Defectul intereseaz gena pentru lantul de pe cromosomul 11. Ca rezultat al scderii sau absenei lanurilor scade cantitatea de hemoglobin normal. Lanurile n exces precipit ducnd la distrugerea de eritroblati n mduv i de hematii n splin. Mecanismele anemiei din talasemii sunt: scderea sintezei de hemoglobin, eritropoieza ineficient, hemoliza intrasplenic i hemodiluia. Anemia determin hipoxie tisular cu hiperproducie de eritropoietin care va induce hiperplazie eritroid i apariia unor focare de hematopoiez extramedular.

Defect genetic Scderea sau absena lanurilor

Sinteza global a Hb scazut

Exces de lanuri

Hipocromie + Microcitoz n eritroblast Hiperplazie eritroid n M.O.

Precipitare (corpi Heinz)

eritroblast eritroblastEritropoiez ineficient (hemoliz intramedular)

n eritrocit

Hemoliz periferic

Anemie Splenomegalie (hemodilutie)

Eritropoietina

Hipoxie tisular

Figura nr.Mecanisme fiziopatologice n -talasemie Forma homozigot major (boala Cooley)

Anemia este sever nc din primul an de via. Aspectul copilului este caracteristic: facies mongoloid, icter, hepatosplenomegalie important, ntrziere n cretere, tendin la infecii repetitive i fracturi osoase datorit fragilitii osoase crescute. Craniul are aspect de craniu n turn i radiologic oasele craniului au corticala redus, cu aspect de margine n perie (prin hiperplazie medular). Hemoliza cronic i transfuziile repetate conduc la apariia semnelor clinice ale hemocromatozei: melanodermie, tulburri de ritm cardiac, insuficien cardiac, ciroz hepatic, insuficien pancreatic, insuficien gonadic. Anemia este microcitar, hipocrom, hipersideremic. Reticulocitoza este moderat. Examenul frotiului din sngele periferic arat: anizocitoz, poikilocitoz, hematii n pictur , hematii n semn de tras la int, hematii cu punctaii bazofile, cu corpi Jolly, prezena de eritroblati. Medulograma arat hiperplazia seriei eritrocitare cu exces de fier n mduv. Electroforeza hemoglobinei arat: Hb F crescut (pn la 90%), HbA2 normal sau uor crescut, HbA sczut sau absent. Evoluia bolii Cooley este grav. n general aceti bolnavi nu ajung la vrsta adult. Formele heterozigote Corespund formelor minore, clinic asimptomatice sau tarei de talasemie. Atunci cnd exist, anemia este minim i se poate nsoi de splenomegalie, subicter scleral, bolt palatin ogival. Diagnosticul este sugerat de prezena microcitozei, hipocromiei, modificrilor morfologice eritrocitare n prezena unei sideremii normale sau uor crescute. Electroforeza hemoglobinei arat creterea HbA2 peste 3,5 4% i scderea HbA. Forma intermedia Este forma homozigot care nu necesit transfuzii sistematice. Anemia este n general stabil, cu valoarea Hb ntre 7 i 10 g/dl. Talasemia i persistena ereditar a HbF sunt 2 variante moleculare caracterizate printr-un nivel crescut al HbF. Forma homozigota realizeaz un tablou moderat de boal Cooley. Heterozigotul are o cretere a HbF n timp ce HbA2 este normal sau sczut.

TRATAMENT n forma major de -talasemie se fac transfuzii de mas eritrocitar pentru meninerea Hb peste 10 g/dl. Se asociaz tratament cu chelatori de fier (Desferoxamin). Se vor mai administra acid folic i medicaie care s favorizeze drenajul biliar. Transplantul medular este indicat la copii care nu au nc complicaii severe, n general peste 7 ani. Formele minore nu necesit tratament specific. Se recomand evitarea infeciilor, a efortului fizic mare, a mediului toxic care ar putea agrava hemoliza. Persoanele heterozigote trebuie s beneficieze de sfat genetic. Se contraindic sarcina n cazul prinilor heterozigoi. Diagnosticul precoce prenatal al homozigoilor se poate face prin analiza molecular a ADN din lichidul amniotic. ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE ( AHAI ) Hemoliza autoimun este mediat imun prin autoanticorpi mpotriva unor antigene eritrocitare. CLASIFICARE I. AHAI cu anticorpi la cald (hemoliza se produce la 37C) 1) 2) Primare (50% din cazuri) Secundare: a) boli autoimune: lupus eritematos sistemic, poliartrita reumatoid; b) limfoproliferri maligne: leucemie limfatic cronic, limfom malign nonhodgkinian; c) neoplazii solide (ex; ovar); d) infecii; e) medicamente (ex: metilDOPA). II. AHAI cu anticorpi la rece (hemoliza se produce sub 37C) 1. Primare 2. Secundare: a) b) III. infecii: Mycoplasma pneumoniae, virus Epstein Barr, Haemophilus limfoproliferri maligne. Influenzae; Hemoglobinuria paroxistic la frig

1. Primar 2. Secundar: sifilis secundar sau teriar. AHAI cu anticorpi la cald Anticorpii sunt de tip IgG mpotriva unor antigene eritrocitare ale sistemului Rh. Hemoliza se produce extravascular (la nivelul macrofagelor splenice).

CLINIC Intensitatea hemolizei este variabil, de la minim pn la sever. La semnele clinice ale anemiei hemolitice (anemie, icter, splenomegalie) se pot asocia semnele bolii de baz (colagenoz, limfoproliferare). Evoluia este, n general, cronic cu pusee de hemoliz urmate de ameliorri. DATE DE LABORATOR Anemia este normocrom, normocitar, regenerativ cu prezena de microsferocite, macrocite, eritroblati. Din punct de vedere biochimic sunt prezente modificrile din anemiile hemolitice (creterea bilirubinei indirecte, scderea haptoglobinei, creterea sideremiei, creterea urobilinogenului). Testul Coombs direct evideniaz aglutinarea hematiilor acoperite de anticorpi prin reacia lor cu un ser uman antiglobulin. Testul Coombs indirect evideniaz anticorpii serici liberi prin incubarea unor hematii normale cu ser de studiat urmat de efectuarea unui test direct. n AHAI cu anticorpi la cald testul Coombs direct este pozitiv, n timp ce testul indirect este, n general, negativ (poate fi i el pozitiv n cazurile cu titru foarte mare de autoanticorpi). Diagnosticul de AHAI cu anticorpi la cald este completat cu explorri suplimentare pentru stabilirea etiologiei (ex: teste de autoimunitate, examenul mduvei osoase, etc.). TRATAMENT n AHAI secundare se face tratamentul bolii de baz asociat cu tratamentul anemiei. Transfuziile de snge au eficien redus i se fac n funcie de tolerana bolnavului. Corticoterapia realizeaz blocarea macrofagelor i scderea produciei de autoanticorpi.

Se utilizeaz Prednisonul 1mg/kg/zi, 3-4 sptmni dup care se scade lent pn la doza de ntreinere (5-10 mg/zi). Splenectomia este indicat n caz de eec, complicaii sau contraindicaii ale corticoterapiei. n cazurile rezistente se pot folosi alte imunosupresoare (Ciclofosfamid, Azatioprin), alcaloizi de Vinca (ex: Vincristina), Danazolul. n hemolizele acute grave se indic imunoglobuline i.v. n doze mari i plasmaferez.

AHAI cu anticorpi la rece Anticorpii sunt de tip IgM fixatori de complement. Hemoliza este predominant intravascular . CLINIC Hemoliza este cronic, accentuat de expunerea la frig. Se pot asocia i alte manifestri declanate de frig: acrocianoz, sindrom Raynaud, tromboze sau necroze. Formele acute (din infeciile virale) sunt autolimitate, dar pot fi deosebit de severe. DATE DE LABORATOR Hematiile aglutineaz spontan pe lam la temperatura ambiant. Testul Coombs direct cu ser anticomplement este pozitiv; testul cu ser anti-IgG este negativ. Aglutininele la rece (anticorpi IgM fixatori de complement cu activitate maxim la 4C) sunt n titru de peste 1/32. TRATAMENT Se evit expunerea la frig. Imunosupresoarele (Ciclofosfamida, Clorambucilul) scad sinteza de anticorpi. Corticoizii nu au efect. Plasmafereza este indicat n hemolizele severe. n limfoproliferri, tratamentul specific poate induce remisiunea AHAI. Hemoglobinuria paroxistic la rece

Anticorpii sunt de tip hemolizine bifazice. Sunt anticorpi de tip IgG care se leag de hematii la temperaturi sczute, fixatori de complement. Hemoliza se produce ns la peste 32C. Testul Coombs este pozitiv cu ser anti-IgG la temperaturi sczute i cu ser anti-complement la temperaturi ridicate.

LIMFOAME MALIGNE BOALA HODGKIN Este o boal malign a esutului limfoid caracterizat prin prezena unei celule particulare, celula Reed-Sternberg. Boala este mai frecvent la brbai (3:1) cu dou maxime de frecven, ntre 2030 ani i peste 60 ani. ETIOLOGIE Etiologia este incert. Au fost incriminai factori infecioi (micobacterii, virusuri HTLV, virusul Epstein-Barr), factori genetici i factori de mediu. HISTOLOGIE Diagnosticul de boal Hodgkin se pune prin biopsia unui ganglion sau a unui organ presupus a fi afectat. Celula Reed-Sternberg tipic este o celul mare (15-50 ) i/sau multinucleat, cu nucleoli mari, n oglind, cu aureol (aspect de ,,ochi de bufni), cu citoplasm n cantitate crescut. Modificrile anatomo-patologice care apar n boala Hodgkin sunt: distrugerea parial sau total a arhitecturii ganglionare; prezena de celule Reed-Sternberg; prezena unei populaii celulare reactive format din: limfocite, plasmocite,

neutrofile, eozinofile, fibroblati, celule epitelioide dispuse n granuloame. Clasificarea histopatologic

n funcie de tipul de celul Reed-Sternberg i de relaia cu populaia celular reactiv se descriu urmtoarele tipuri histopatologice de boal Hodgkin: 1. Tipul cu predominan limfocitar Celulele Reed-Sternberg au aspect de celule ,,pop corn pe fondul unei populaii de limfocite reactive. Acest tip se ntlnete mai frecvent peste 40 ani, diagnosticul se pune n stadiile localizate (I sau II), progresia este lent, prognosticul este excelent. 2. Tipul cu scleroz nodular Celulele Reed-Sternberg au aspect tipic sau lacunar. Pe seciuni se observ benzi dense de colagen ce delimiteaz noduli celulari. Acest tip este cel mai frecvent ntlnit la tineri, adesea prezentndu-se cu tumor mediastinal. 3. Tipul cu celularitate mixt Se caracterizeaz prin prezena de celule Reed-Sternberg tipice i infiltrat celular polimorf, uneori nodular. Acest tip se diagnosticheaz de obicei n stadiile avansate (III, IV) i are prognostic prost. 4. Tipul cu depleie limfocitar Exist dou forme: una cu fibroz difuz i celule puine (histiocite, limfocite, celule ReedSternberg atipice) i o form reticular - ,,sarcom Hodgkin cu plaje de celule Reed-Sternberg anaplazice. Acest tip este mai frecvent la btrni, imunodeprimai. Diagnosticul se pune n stadii avansate (III,IV). 5. Boala Hodgkin clasic bogat n limfocite CLINIC Bolnavii pot prezenta febr (subfebrilitate vesperal sau febr ondulant), transpiraii, scdere n greutate, astenie, prurit. Febra (peste 38C cel puin 7 zile, fr cauz infecioas), transpiraiile (abundente, nocturne) i scderea ponderal (peste 10% din greutatea corporal n mai puin de 6 luni) sunt considerate semne generale de evolutivitate i au semnificaie prognostic. Examenul fizic poate decela adenopatiile superficiale. Cel mai frecvent debutul se face cu adenopatii latero-cervicale sau supraclaviculare. Pot exista i adenopatii axilare sau inghinale. Adenopatiile sunt unilaterale sau bilaterale, asimetrice, ferme, neinflamatorii, necompresive. Ganglionii pot deveni dureroi dup ingestie de alcool. Adenopatiile mediastinale se gsesc n mediastinul anterosuperior i radiologic au aspect de opaciti policiclice, asimetrice, latero-traheale. Spre deosebire de limfoamele non-hodgkiniene aceste adenopatii sunt excepional compresive. Pot exista i adenopatii hilare sau interbronice. Afectarea splinei este ntlnit n 1/3 din cazuri i se traduce prin prezena

splenomegaliei. Exist ns i determinri splenice n absena splenomegaliei. Determinrile extraganglionare pot fi: hepatice, pulmonare, osoase, medulare, cutanate. STADIALIZARE Odat diagnosticul de boal Hodgkin stabilit este necesar un bilan de extensie al bolii. Pentru aceasta se apreciaz semnele generale de evolutivitate i se exploreaz toate grupele ganglionare superficiale, se caut hepatomegalia i splenomegalia, se efectueaz un examen ORL pentru atingerea inelului Waldeyer (n special dac exist adenopatie cervical nalt).

BILANUL BIOLOGIC Hemograma poate fi normal sau pot exista: anemie inflamatorie, neutrofilie, eozinofilie, limfopenie, trombocitoz. Invadarea medular masiv se nsotete de pancitopenie. Excepional pot fi prezente manifestri autoimune: anemie hemolitic sau purpur trombocitopenic. Creterea VSH-ului se asociaz cu alte semne biologice inflamatorii: creterea fibrinogenului, creterea 2-globulinelor. Modificarea testelor hepatice (transaminaze, fosfataza alcalin, GTP) impune efectuarea punciei biopsie hepatic. n boala Hodgkin exist un deficit al imunitii celulare (intradermoreacia la tuberculin negativ, rspuns alterat la mitogeni). La diagnostic este necesar efectuarea punctiei biopsie osteomedulare pentru evidenierea eventualei invazii medulare. Este obligatorie verificarea serologiei HIV. La pacienii HIV pozitivi boala mbrac forme cu prognostic prost, cu atingeri extraganglionare frecvente i cu rspuns prost la chimioterapie. INVESTIGAII RADIOLOGICE Radiografia pulmonar permite evidenierea adenopatiilor toracice i a eventualelor localizri intrapulmonare. Tomodensitometria precizeaz mai bine atingerea mediastinal i eventuala extensie pulmonar, pleural sau pericardic. Pentru evidenierea adenopatiilor profunde intraabdominale este necesar efectuarea tomodensitometriei, echografiei i eventual a limfografiei bipedale (aceasta din urm permite explorarea mai bun a grupelor iliace i lombo-aortice precum i evaluarea arhitecturii ganglionare n absena adenomegaliei).

n funcie de semnele clinice i biologice se mai pot efectua: puncie biopsie hepatic, radiografii osoase, scintigrafie osoas. Efectuarea acestui bilan de extensie stadializeaz boala conform clasificrii Ann Arbor sau a clasificrii din 1989: Stadiul I afectarea unei arii ganglionare sau a unei singure structuri (splin, timus, inel Waldeyer); Stadiul II afectarea a dou sau mai multe arii ganglionare de aceeai parte a diafragmului. Mediastinul se consider o arie, n timp ce hilurile sunt arii separate. Stadiul III afectare ganglionar de ambele pri ale diafragmului III1 afectare a ganglionilor celiaci, portali i a celor din hilul splenic III2 afectare a ganglionilor paraaortici, iliaci, mezenterici. Stadiul IV afectare extraganglionar (visceral) dar nu prin contiguitate. Aceasta poate fi ficat, mduv osoas, os, piele, pleur. Stabilirea stadiului topografic este urmat de A (absena) sau B (prezena) semnelor generale de evolutivitate i a (absena) sau b (prezena) semnelor biologice de evolutivitate (VSH, fibrinogen, 2globuline). Cu E se noteaz atingerile viscerale prin contiguitate i cu X ,,bulky disease tumorile mediastinale masive ce ocup mai mult de 1/3 din lrgimea mediastinului sau au un diametru mai mare de 10 cm. EVOLUIE. PROGNOSTIC Sub tratament semnele generale dispar i adenopatiile regreseaz. Remisiunea complet se obine n general dup 2-4 cure de chimioterapie. Recderile sunt mai frecvente n primii ani dup tratamentul iniial. Remisiunea complet se poate obine la 80-90% din bolnavii cu forme localizate (stdadiile I,II) i la 70-80% din bolnavii cu forme extinse (stadiile III, IV). Supravieuirea la 10 ani variaz ntre 8090% pentru bolnavii cu stadii I sau II i 50-60% pentru bolnavii cu stadii III sau IV. Factorii de prognostic nefavorabil sunt: vrsta peste 40 ani, tipurile histologice cu celularitate mixt i depleie limfocitar, afectarea a mai mult de trei arii ganglionare, prezena unei mase mediastinale mari, invazia splinei, prezena semnelor generale de evolutivitate combinate cu creterea VSH-ului peste 40mm/h. TRATAMENT Metodele terapeutice utilizate sunt radioterapia i chimioterapia.

Iradierea trebuie s cuprind ariile ganglionare afectate i ariile adiacente (iradiere supradiafragmatic n manta, subdiafragmatic n Y inversat). Doza utilizat este de 40Gy n 4-5 sptmni. Chimioterapia utilizeaz scheme standard (ex: tip MOPP mustargen + oncovin + procarbazina + prednison; tip ABVD doxorubicina + bleomicina + vinblastina + dacarbazina). Alegerea modalitii de tratament se face dup o stadializare corect. n stadiile incipiente (I, II) se utilizeaz asocierea: radioterapiei cu chimioterapie 3-6 cicluri. n stadiile avansate (III, IV) tratamentul const din polichimioterapie. Iradierea are indicaie numai pentru ariile ganglionare reziduale sau n cazul unor mase tumorale mari, compresive ce determin suferine organice. La bolnavii tineri cu boal refractar, cu recderi, cu factori de prognostic nefavorabil se indic transplantul medular. Complicaii terapeutice Radioterapia poate determina: tulburri de cretere la copil, pneumonie, pericardit, hipotiroidie, mielit. Chimioterapia este responsabil de tulburri digestive, alopecie, mielotoxicitate. Att radioterapia ct i chimioterapia pot favoriza apariia infeciilor datorit leucopeniei i imunodepresiei. Supravegherea pe termen lung a bolnavilor cu boal Hodgkin a evideniat o inciden mai mare a leucemiilor acute, a sindroamelor mielodisplazice, a limfoamelor maligne nonhodgkiniene i a tumorilor solide n teritoriile iradiate fa de populaia general. LIMFOAME MALIGNE NON HODGKINIENE Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) reprezint un grup de tumori maligne datorate proliferrii celulelor de origine limfoid caracterizat printr-o mare heterogenitate clinic i histopatologic. Incidena LMNH crete cu vrsta, dar unele forme histopatologice (limfomul limfoblastic, limfomul Burkitt) sunt mai frecvente la copii i tineri. ETIOLOGIE Participarea virusurilor la apariia unor LMNH a fost cert stabilit. Genomul virusului EpsteinBarr a fost gsit n celulele tumorale n 90% din cazurile cu limfom Burkitt. De asemenea a fost

demonstrat legtura dintre HTLV1 (human T lymphoma/leukemia virus) i limfomul/leucemia cu celule T. S-a observat o inciden mai mare a limfoamelor cu malignitate crescut la persoanele cu deficite imunitare constituionale (ex. sindrom Wiskott-Aldrich) sau dobndite (infecie HIV, postgref de organ, tratament imunosupresor). Incidena LMNH tip B (limfoplasmocitar sau imunoblastic) este mai mare la persoane cu boli autoimune (ex.sindrom Sjogren). n afara acestor factori mai pot interveni factori de mediu: radiaii, substane chimice (solveni, ierbicide). CLASIFICARE HISTOLOGIC Clasificarea LMNH se face dup dou criterii majore: a. arhitectura proliferrii: nodular, difuz sau mixt; b. caracterele citologice ale celulelor neoplazice: talie, aspect nuclear, aspectul citoplasmei. Clasificrile Kiel si Working Formulation coreleaz tipurile histologice cu evoluia clinic (gradul de malignitate). Grad redus de malignitate Working Formulation (1982) a. cu limfocite mici plasmocitoid b. folicular, cu celule mici, clivate c. folicular mixt, cu celule mici clivate i celule mari. Grad intermediar de malignitate Working Formulation (1982) d. folicular cu celule mari e. f. g. difuz cu celule mici clivate difuz mixt cu celule mici si mari difuz cu celule mari clivate KIEL (1988) Centroblastic-centrocitic folicular (celule mari) Centrocitic (celule mici) Limfoplasmocitic Centroblastic-centrocitic difuz (cu celule mari) Centrocitic difuz (celule mari) Centroblastic. Grad inalt de malignitate Working Formulation (1982) celule mari, imunoblastic KIEL (1988) Imunoblastic KIEL (1988) Limfocitic (LLC) Limfoplasmocitoid Centroblastic-centrocitic, folicular (celule mici)

leucemie limfatic cronic limfom Limfoplasmocitic

limfoblastic cu celule mici neclivate tip Burkitt k. diverse; limfom malign cu celule mari anaplazice, Mycosis fungoides; histiocitic plasmocitom extramedular inclasificabil

Limfoblastic Limfom Burkitt Mycosis fungoides LMNH plasmocitic

n anul 1995 a fost elaborat clasificarea REAL (Revised European-American Lymphoma Classification) care ia n considerare pe lng criteriile morfologice i pe cele imunofenotipice. Tehnicile de imunohistologie permit fenotiparea populaiei tumorale, diagnosticul diferenial ntre diferitele proliferri limfoide precum i diferenierea uneori dificil ntre LMNH i tumorile maligne epiteliale. CLASIFICARE REAL A. Neoplasme ale limfocitului B (80%)1. leucemia/limfomul limfoblastic, cu precursori ai limfocitului B 2. leucemia limfatic cronic/leucemia prolimfocitar/limfomul limfocitic cu celula B 3. limfomul limfoplasmocitoid 4. limfomul cu celule din manta 5. limfomul centrofolicular 6. limfomul B de zon marginal: extranodal, nodal 7. limfomul splenic de zon marginal 8. leucemia cu celule proase (HCL) 9. plasmocitomul (mielomul multiplu) 10.limfomul difuz cu celule mari 11.limfomul Burkitt i Burkitt-like

B. Neoplasme ale limfocitului T1. leucemia/limfomul limfoblastic, cu precursori ai limfocitului T 2. leucemia limfatic cronic T/prolimfocitar T 3. leucemia cu limfocite mari granulare (LGL) 4. Mycosis fungoides/sindromul Sezary 5. limfoame T periferice nespecifice 6. limfomul angioimunoblastic T 7. limfomul angiocentric 8. limfomul T intestinal 9. leucemia/limfomul T al adultului 10.limfoamele anaplazice cu celule mari

Dup gradul de agresivitate LMNH se clasific n: indolente, agresive i foarte agresive. Durata medie de via este de ani n cele indolente, luni n cele agresive i de sptmni n formele foarte agresive. CLINIC Aspectele clinice ale LMNH sunt foarte variate n funcie de tipul histologic. ntruct diseminarea este cel mai frecvent hematogen, localizrile extraganglionare sunt frecvente i pot interesa orice organ. Semnele generale de evolutivitate: febra, transpiraiile profuze, scderea ponderal sunt mai rar ntilnite dect n boala Hodgkin, ele fiind prezente n formele cu malignitate inalt. Adenopatiile au mrimi i consisten variabile, sunt frecvent generalizate, se extind centrifug putnd sri unele arii ganglionare. n LMNH cu malignitate joas adenopatiile sunt frecvent simetrice, necompresive i se dezvolt lent. n LMNH cu malignitate nalt adenopatiile cresc rapid, sunt dure, se pot nsoi de fenomene inflamatorii locale i pot fi compresive. Adenopatiile profunde pot determina sindrom de compresiune mediastinal (edem n pelerin, circulaie colateral, dispnee, disfagie), edeme ale membrelor inferioare, sindrom radicular. Splenomegalia i hepatomegalia sunt frecvente. Afectrile extraganglionare pot fi pleuropulmonare, digestive (diaree, malabsorbie, ocluzie intestinal), cutanate, meningiene, ale SNC, medulare, etc. BILANUL DE EXTENSIE Bilanul cuprinde un examen clinic complet, investigndu-se toate ariile ganglionare, prezena splenomegaliei, a hepatomegaliei, a unei hipertrofii amigdaliene. Este obligatorie efectuarea examenului ORL. Explorarea toracelui se face prin radiografie standard si tomodensitometrie. Explorarea cavitii abdominale se face prin tomodensitometrie, echografie, eventual i limfografie. Ca i n boala Hodgkin este obligatorie efectuarea punciei biopsie osteo-medulare. Explorarea endoscopic a tubului digestiv se face dac bolnavul prezint tulburri digestive, malabsorbie, hemoragie sau dac exist afectare n sfera ORL (asocierea dintre cele 2 tipuri de afectri este frecvent). n funcie de datele clinice i biologice pot fi necesare i alte investigaii: puncie biopsie hepatic, scintigrafie osoas. n LMNH cu malignitate nalt este obligatoriu examenul LCR. n LCR se pot gsi celule limfomatoase chiar dac numrul de celule i proteinorahia sunt n limite normale. BILANUL BIOLOGIC

Hemograma poate fi normal sau poate evidenia anemie inflamatorie, leucocitoz cu neutrofilie, mielemie, pancitopenie sau pasajul leucemic al elementelor limfoide tinere. Studiul markerilor limfocitari n sngele periferic poate permite un diagnostic rapid. Nivelul seric al LDH (lactic dehidrogenazei) este un marker al masei tumorale, reprezint un factor de prognostic important i permite urmrirea evoluiei bolii. Electroforeza proteinelor serice evideniaz uneori hipogamaglobulinemie i n cazuri rare prezena unei imunoglobuline monoclonale. 2-microglobulina este crescut, aceast cretere corelndu-se cu volumul tumoral. Bilanul biologic include i dozarea calcemiei, uricemiei, transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei, creatininei, ionogramei sanguine. Hipercalcemia poate exista n LMNH cu malignitate nalt, asociat sau nu cu localizari osoase (n special n limfomul T al adultului asociat cu infecia cu HTLV-1). Hiperuricemia se observ de asemeni n LMNH cu malignitate nalt, cu mas tumoral mare. Ea poate fi agravat de chimioterapie, datorit lizei celulare. Imunitatea celular este frecvent alterat n LMNH-T i mult timp conservat n LMNH-B. DIAGNOSTIC Diagnosticul se pune pe baza examenului histopatologic al biopsiei ganglionare. Imunofenotiparea a permis identificarea precis a LMNH. Majoritatea formelor aparin liniei B. Examenul citogenic completeaz diagnosticul putnd evidenia diverse anomalii citogenetice [ex: t(14;18), t(11;14), t(8;14), t(2;5)]. STADIALIZARE Stadializarea se face ca n boala Hodgkin. EVOLUIE. PROGNOSTIC Evoluia LMNH este diferit n funcie de tipul histologic. LMNH cu grad sczut de malignitate sunt n general forme generalizate, cu evoluie lung, indolent, dar incurabile. LMNH cu grad nalt de malignitate au evoluie rapid, se nsoesc de semne generale, dar pot fi curabile. Se consider a fi factori de prognostic nefavorabil urmtorii: vrsta peste 50 ani, sexul masculin, caracterele histologice (tipul difuz, cu celule mari, fenotipul T, indexul mitotic ridicat), stadiile III i IV, volumul tumoral mare corelat cu LDH, 2 -microglobulina, prezena de localizri extraganglionare (n special medulare sau neurologice), prezena semnelor generale, lipsa rspunsului la tratamentul iniial.

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul va ine cont de factorii de prognostic. LMNH cu grad sczut de malignitate la persoane n vrst, oligosimptomatice nu se trateaz. n aceste cazuri tratamentul specific nu are beneficii, dar se poate solda cu reacii adverse grave. Tratamentul se indic numai n scop paleativ (ex: sindrom compresiv prin adenomegalii sau splenomegalii voluminoase). Radioterapia n LMNH cu malignitate nalt, n stadiile localizate radioterapia se utilizeaz n asociere cu chimioterapia. Radioterapia se mai folosete ca tratament profilactic al SNC, sub form de iradiere corporal total pregref medular, sau n unele forme de LMNH-T cutanate. n LMNH cu malignitate joas radioterapia se folosete cu scop paleativ atunci cnd exist mase mari compresive. Chimioterapia Agresivitatea combinaiilor chimioterapice este n funcie de tipul histologic al LMNH. n LMNH cu malignitate joas se folosete monochimioterapie (ciclofosfamid, clorambucil, fludarabin) sau polichimioterapie mai puin agresiv (ex: CVP-ciclofosfamid+vinblastin+prednison). n LMNH agresive se utilizeaz scheme de polichimioterapie care cuprind i antracicline. Modelul standard este cura CHOP (ciclofosfamid + doxorubicin + oncovin + prednison) cu care se obine remisiune complet n 50-60% din cazuri. Ulterior s-au utilizat scheme de a 2-a i a 3-a generaie care cuprind 6-8 medicamente diferite i cu care se pot obine remisiuni n 70-80% din cazuri. Profilaxia SNC se face sistematic n LMNH cu malignitate nalt care au un risc mare de afectare neuromeningee (limfom limfoblastic, limfom Burkitt) i const din administrare intratecal de methotrexat i/sau aracytine. Chimioterapia n doze mari, aplaziante urmat de transplant de celule stem hematopoietice are indicaie n LMNH agresive, n recderi sau rezistente la tratament.