anemii hemolitice aplastice 2

48
Anemii hipo/ a regenerative. Anemii hemolitice. Policitemii.

Upload: calinescu-alina-maria

Post on 02-Jan-2016

92 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

Page 1: anemii hemolitice aplastice 2

Anemii hipo/ a regenerative. Anemii hemolitice. Policitemii.

Page 2: anemii hemolitice aplastice 2

• Anemia reprezintă acea stare patologică caracterizată prin scăderea semnificativă ( > 10%) a valorilor hemoglobinei, hematocritului şi numărului de hematii.

• Determinantă pentru sindromul anemic rămâne însă concentraţia hemoglobinei care reflectă capacitatea de transport a oxigenului.

Page 3: anemii hemolitice aplastice 2

• Mecanisme de producere:• a. scăderea producţiei de eritrocite ( producţia

de eritrocite la nivelul măduvei este inferioară pierderilor zilnice fiziologice) prin:

• - deficit nutriţional de biocatalizatori ( vitamină B12, acid folic, piridoxină, acid ascorbic) sau de materiale de construcţie eritrocitară (fier, diverşi aminoacizi);

• -.reducerea precursorilor eritroizi - hipoplazia eritroidă, insuficienţe medulare ( anemia aplastică ,dislocarea ţesutului hematopoietic prin celule neoplazice, fibroză, necroză );

• - eritropoieză ineficientă (eritropoieză aparent activă care nu poate asigura numărul necesar de eritrocite circulante): anemia din bolile cronice, sindroame mielodisplazice, insuficienţă renală cronică, talasemii, insuficienţe endocrine .

Page 4: anemii hemolitice aplastice 2

• b. pierderi eritrocitare anormal de mari, care depăşesc capacitatea de producţie a măduvei (care poate fi normală -175 ml/zi, sau scăzută). Pot apărea prin:

• - pierdere de sânge total ( sângerare acută sau cronică);

• - distrugere crescută de hematii (hemoliză patologică) care poate avea cauze corpusculare ( congenitale sau dobândite) şi extracorpusculare ( imune sau neimune).

• Toate aceste situaţii se caracterizează prin scăderea hemoglobinei şi implicit prin diminuarea capacităţii de transport a oxigenului spre ţesuturi, cu apariţia hipoxiei tisulare, care compromite funcţional orice ţesut, dar în special celulele cu consum crescut de oxigen ( celulele nervoase, miocardice, musculare). Scăderea capacităţii de transport a oxigenului activează o serie de mecanisme compensatorii

Page 5: anemii hemolitice aplastice 2

• mecanisme compensatorii care cresc eficienţa funcţiei de transport a oxigenului:

• - scăderea afinităţii pentru oxigen a Hb, cu cedarea unei cantităţi mai mari de oxigen ţesuturilor decât în condiţii normale ( curba de disociere a Hb se deplasează spre dreapta), mediată de creşterea nivelului 2,3-difosfogliceratului;

• - creşterea volumului plasmatic în vederea compensării volumului sanguin;

• - creşterea debitului cardiac prin creşterea frecvenţei cardiace şi a forţei de contracţie a miocardului prin stimulare adrenergică, cu accelerarea circulaţiei ( circulaţie hiperkinetică). Prin acest mecanism eritrocitele sunt vehiculate mai rapid între plămâni şi ţesuturi. Procesul este favorizat de diminuarea vâscozităţii sângelui (consecinţa reducerii Ht), fiind limitat de capacitatea de performanţă a cordului( semnele care exprimă atingerea limitelor adaptabilităţii cardiace sunt reprezentate de : palpitaţii, dispnee de efort, suferinţă cerebrală secundară anoxiei exprimată prin ameţeli, cefalee, acufene).

• - redistribuirea sângelui în organism, cu augmentarea fluxului sanguin spre organele cu necesităţi crescute de oxigen (creier, miocard, muşchi scheletici), în detrimentul ţesuturilor cu necesităţi scăzute de oxigen (ţesutul conjunctiv);

• - stimularea eritropoiezei este mecanismul compensator cel mai eficient, dar cu o latenţă destul de mare ( deşi hipoxia tisulară creşte producţia de eritropoietină în 4-7 ore, reticulocitoza apare abia după 4-5 zile).

Page 6: anemii hemolitice aplastice 2

• Mecanismele compensatorii eritrocitare şi sistemice (exceptând anemiile severe) reuşesc să asigure o oxigenare adecvată în repaus; în condiţii de efort necesarul de oxigen creşte, compensarea anemiei este doar parţială, manifestările anemiei fiind de fapt consecinţele hipoxiei tisulare ( crampe musculare în membrele inferioare, angină pectorală, cefalee) şi ale depăşirii mecanismelor compensatorii.

• Consecinţele anemiilor depind de modul de instalare (acut sau cronic), de gravitatea lor şi de capacitatea reacţională a organismului.

• In anemiile instalate acut (ex.anemia posthemoragică acută) manifestările cele mai grave sunt cele hemodinamice; pierderile de sânge total (plasmă + eritrocite) determină apariţia hipovolemiei şi chiar (în funcţie şi de cantitatea de sânge pierdut) a şocului hipovolemic (când fluxul sanguin tisular scade sub un anumit nivel necesar desfăşurării metabolismului celular).

• In anemiile cronice, pe măsură ce volumul eritrocitar scade creşte volumul plasmatic, volemia menţinându-se în limite quasinormale. Consecinţele sunt datorate hipoxiei celulare care determină alterări directe celulare dar activează şi mecanismele compensatorii.

Page 7: anemii hemolitice aplastice 2

Clasificarea anemiilor

• Clasificarea morfologică

• Clasificarea în funcţie de severitatea anemiei: Se face în funcţie de valoarea Hb, anemia putând fi:uşoară (Hb =10 -12 g/dl); moderată ( Hb = 8 - 10 g/dl), severă ( Hb = 5 - 8 g/dl), grava ( Hb < 5 g/dl).

Page 8: anemii hemolitice aplastice 2

Asocierea anemie + reticulocitoză sugerează un mecanism de producere periferic al anemiei (sângerare, hemoliză);

reticulocitopenia indică o anemie de cauză centrală

(prin defect medular).

• Clasificarea funcţională se referă la aprecierea producţiei de eritrocite din măduva osoasă , în funcţie de reticulocitoză. Raportat la cifra de reticulocite, anemiile pot fi:

• regenerative ( cu hiperreticulocitoză)

• hiporegenerative ( cu reticulocitopenie).

Page 9: anemii hemolitice aplastice 2

• Clasificarea eritrochinetică a anemiilor:

• A. Anemii regenerative:

• - cu eritropoieză eficientă, dar pierderi eritrocitare

• exagerate:• - unele anemii hemolitice• - anemia posthemoragică acută.

• - cu eritropoieză ineficientă:– anemia megaloblastică– anemia feriprivă– hemoglobinopatii

Page 10: anemii hemolitice aplastice 2

• B. Anemii hiporegenerative:• * prin insuficienţă medulară:- anemii refractare primare idiopatice sau congenitale: sindrom

Fanconi, anemia aplastică idiopatică, anemia hipoplastică congenitală (Blackfan-Diamond), eritroblastopenia idiopatică Gasser, hipoplazia eritroblastică acută;

- anemii refractare primare dobândite: prin agenţi chimici sau medicamentoşi, agenţi biologici (bacterieni, virali), agenţi fizici (radiaţii ionizante);

- anemii determinate de metastaze carcinomatoase medulare, hemopatii maligne, mielofibroză, osteopetroză;

• - hipersplenism (cu inhibiţie medulară)• *anemii cronice simple : infecţii, inflamaţii cronice,

neoplazii, hepatopatii boli renale, boli endocrine.

Page 11: anemii hemolitice aplastice 2

Aplazia medulară (anemia aplastică)

• Reprezintă o afecţiune hematopoietică caracterizată prin pancitopenie periferică determinată de insuficienţa medulară datorată hipocelularităţii pe toate liniile hematopoietice şi înlocuirii parenchimului celular cu celule adipoase. Aplazia medulară este consecinţa diminuării marcate sau a disfuncţiei celulelor stem hematopoietice, fără a se cunoaşte, cu certitudine, rolul celulelor stromale în patogenia bolii.

Page 12: anemii hemolitice aplastice 2

Aplazia medulară (anemia aplastică)

• In afara formelor idiopatice de boală, o serie de factori etiologici par să fie implicaţi în patogenia bolii: substanţe chimice şi medicamentoase (benzen, pesticide, medicaţia antineoplazică, cloramfenicol, anticonvulsivante, săruri de aur, antiinflamatorii nesteroidiene, sulfamide), radiaţii ionizante, infecţii (virale, bacteriene), procese imune, sarcina. Apariţia aplaziei medulare doar la o parte dintre persoanele expuse la aceste noxe sugerează existenţa unei hipersensibilităţi individuale a celulelor stem. Această sensibilitate particulară poate fi rezultatul unui deficit genetic sau dobândit al metabolizării unor substanţe chimice, deprimării severe anterioare a celulelor stem sau inhibiţiei anterioare a acestora.

Page 13: anemii hemolitice aplastice 2

Aplazia medulară (anemia aplastică)

• Mecanismele implicate în apariţia bolii:• anomalii intrinseci ale celulei stem cantitative

(pierderea progresivă de celule stem) sau calitative ( capacitate scăzută de autoregenerare sau alterarea echilibrului autoregenerare/ diferenţiere);

• supresie imună umorală ( mediată de anticorpi), celulară ( prin limfocite T supresoare), sau mediată de limfokine - IL2, TNF, IFN) ;

• asocierea acestor mecanisme.

Page 14: anemii hemolitice aplastice 2

Aplazia medulară (anemia aplastică)

• Efectul acestor fenomene constă în diminuarea progresivă sau disfuncţia celulei stem hematopoietice, nivelul scăderii fiind direct proporţional cu gravitatea bolii.

• Constante biologice modificate : Hb, Ht, număr de eritrocite scăzut; valoarea globulară unitară; indicii eritrocitari evidenţiază anemie normocitară; sideremia crescută; PLE crescută (protoporf libera eritrocit); bilirubinemia crescută; nivelul eritropoietinei crescut în forma hiperplazică;

• Examenul morfologic al sângelui periferic : normocitemie, izocitemie, izocromie pentru forma a(hipo)plazică, anizocitoză cu anizocromie pentru forma normo(hiperplazică); leucopenie cu limfocitoză relativă; trombocitopenie, siderocite în forma hiperplazică;

Page 15: anemii hemolitice aplastice 2

Aplazia medulară (anemia aplastică)

• Medulograma :• * forma a (hipo)plazică: puncţie albă sau măduvă

adipoasă;• Puncţia biopsie osoasă evidenţiază o măduvă săracă

celular ,cu limfocite, plasmocite,mastocite;• * forma normo(hiper)plazică: relevă seria roşie normo-

sau hiperplazică cu deviere la stânga (eritropoieză ineficientă), dimorfism eritroblastic ,sideroblaşti inelari, siderocite; seria albă deviată la stânga cu modificări structurale şi asincronism evolutiv, uneori reacţie plasmocitară; distrofii megacariocitare.

Page 16: anemii hemolitice aplastice 2

Anemia cronică simplă

• Este o anemie microcitară hipocromă sau normocitară normocromă care apare secundar într-un grup heterogen de afecţiuni (boli cronice) .

• Afecţiuni asociate cu anemie cronică simplă:– inflamaţii cronice - infecţii cronice (TBC, endocardită,

supuraţii cronice);

- colagenoze (LES, PR, sclerodermie);

• neoplazii: carcinoame, limfoame maligne.

Page 17: anemii hemolitice aplastice 2

Anemia cronică simplă

• Mecanismul de apariţie al acestui tip de anemie este mixt, în principal fiind implicate scăderea producţiei de eritrocite şi incapacitatea de compensare a duratei scăzute de viaţă a acestora ( urmare a scăderii secreţiei de eritropoietină prin acţiunea inhibitorie a citokinelor proinflamatorii IL1, IFN, IFN, TNF) şi perturbarea metabolismului intracelular al fierului care este stocat în macrofage, de unde nu mai poate fi mobilizat şi utilizat pentru sinteza de Hb ( fenomen accentuat şi de secreţia crescută de IL1 de către macrofagele activate cu eliberarea din neutrofile a unei proteine fixatoare de fier -lactoferina). La acestea se pot adăuga un grad variabil de hemoliză, scăderea duratei de viaţă a hematiilor prin creşterea fagocitozei ca urmare a stimulării sistemului macrofagic în inflamaţiile cronice şi neoplazii, secreţia deficitară de testosteron.

Page 18: anemii hemolitice aplastice 2

Anemia cronică simplă

• Constante biologice modificate: Hb, Ht, nr.eritrocite scăzute; VEM, CHEM - normale sau scăzute; reticulocite scăzute; valoare globulară unitară; sideremie scăzută; CTLF scăzută; feritina serică crescută ;durata medie de viaţă a hematiilor scăzută; PLE crescută (protoporfirina libera eritrocitara);

• Medulograma evidenţiază celularitate normală, hiperplazie eritroidă moderată, scăderea sideroblaştilor şi creşterea cantităţii de hemosiderină în macrofage.

Page 19: anemii hemolitice aplastice 2

Anemiile hemolitice

• Sunt anemii în care distrugerea exagerată a eritrocitelor depăşeşte potenţialul de compensare al măduvei hematogene (care poate fi normal ->175ml eritrocite/zi, sau poate prezenta un grad de insuficienţă medulară, primitiv sau secundar).

• Atunci când hemoliza patologică este compensată încă printr-o producţie adecvată de eritrocite apare icterul hemolitic.

Page 20: anemii hemolitice aplastice 2

Anemiile hemolitice

• Hemoliza patologică se poate desfăşura :• - extravascular ( intratisular) - mediată de ingerarea şi

digestia eritrocitelor de către macrofagele din diverse teritorii, în special splenic (unde există conditii optime pentru eritrofagocitoză : încetinirea fluxului sanguin, hemoconcentratie importantă, scăderea pH-ului local, prezenta unui număr mare de macrofage);– Hemoliza poate fi rezultatul anomaliilor intrinseci ale membranei

eritrocitare ( permeabilitate, structură, conţinut lipidic) sau conţinutului hematiei ( Hb, enzime) sau al unor cauze extrinseci eritrocitelor (imune sau neimune);

• - intravascular - producându-se liza eritrocitelor şi eliberarea hemoglobinei în torentul sanguin. Indicatorii specifici pentru hemoliza intravasculară sunt hemoglobinemia, hemosiderinuria şi hemoglobinuria.

Page 21: anemii hemolitice aplastice 2

• Clasificarea etiopatogenică a anemiilor hemolitice:• A. Anemii hemolitice corpusculare ( intraeritrocitare)• 1.Prin defect de membrană-genetic: -sferocitoza ereditară,• -eliptocitoza ereditară• -dobândit:- hemoglobinuria paroxistică nocturnă• - acantocitoza (deficit de lipoproteină)• 2.Prin deficit enzimatic care determină instabilitate de membrană:• - prin reducerea potenţialului redox -deficitul de G-6-PD• - prin reducerea producţiei de energie -deficitul de piruvatkinază• 3.Anomalii ale hemoglobinei:• -hemoglobinopatii cantitative -talasemiile• - hemoglobinopatii calitative • - cu hemoglobine care polimerizează sau agregă - siclemia• - cu hemoglobine instabile (Hb Zurich, Hb Koln)• - cu anomalie structurală şi funcţie anormală a hemului

(hemo • globinele M cu fierul heminic trivalent, hemoglonina • Kansas cu afinitate scăzută pentru oxigen;• - defecte combinate(talasemie-siclemie)

Page 22: anemii hemolitice aplastice 2

• B.Anemii hemolitice extracorpusculare:• 1.Imune: - boala hemolitică a nou-născutului• - post-medicamentoasă• - transfuzie incompatibilă• - anemia hemolitică autoimună -primitivă (cu

anticorpi la cald, cu anticorpi la rece, cu anticorpi bifazici) • -secundară(colagenoze, anemie megaloblastică,

hepatită autoimună,LMNH)• 2.Neimune-infecţii, substanţe chimice, medicamente• - distrucţie mecanică-valve cardiace artificiale• -stenoze valvulare strânse• - anemia hemolitică

microangiopatică (CID, • PTT, vasculite, HTA

malignă)• - hemoglobinuria de marş

Page 23: anemii hemolitice aplastice 2

Anemiile hemolitice• Se urmăreşte evidenţierea:• 1.Semnelor distrucţiei accelerate: scăderea duratei de viaţă a

hematiilor; hiperbilirubinemie indirectă; urobilinogenurie crescută, bilirubinurie normală; hemoglobinurie, hemosiderinurie (în hemolize intravasculare); creşterea methemoglobinemiei; scăderea haptoglobinei; creşterea LDH.

• 2.Semnelor producţiei crescute de eritrocite: reticulocitoză, creşterea moderată a VEM, policromatofilie, eritroblaşti pe frotiul periferic; leucocitoză, trombocitoză; hiperplazie eritroblastică pe medulogramă

• 3.Elementelor care sugerează etiologia hemolizei: agregate de hematii, aglutinare pe lamă ( AHAI cu anticorpi la rece); sferocite, drepanocite, schizocite; corpii Heinz(episod de hemoliză din deficitul de G-6-PD).

Page 24: anemii hemolitice aplastice 2

Anemii hemolitice corpusculare • Sferocitoza ereditară (anemia Minkovski-Chauffard, icterul

hemolitic congenital)• Este o anemie hemolitică ereditară transmisă autosomal

dominant, datorată deficitului unei proteine membranare a citoscheletului - spectrina ( deficit de sinteza sau productia unei spectrine anormale) şi afectarii asamblării ei cu proteina 4.1.; se poate asocia deficitul şi/sau o anomalie structurală a ankirinei (proteina care leagă spectrina de proteina 3). Consecinta este destabilizarea dublului strat lipidic al membranei eritrocitare, cu pierdere de lipide, scăderea raportului suprafaţă/volum şi sferocitoză consecutivă. Aceste eritrocite mici, sferice şi rigide ajung în capilarele splenice (cu un diametru foarte mic < 2 ) unde sunt expuse unui mediu în care metabolismul lor nu poate fi susţinut, vor pierde în continuare porţiuni de membrană (condiţionare splenică) , fiind în final lizate. Principalele manifestări clinice sunt reprezentate de anemie, splenomegalie, icter.

Page 25: anemii hemolitice aplastice 2

Anemii hemolitice corpusculareSferocitoza ereditară (anemia Minkovski-Chauffard,

icterul hemolitic congenital)• Constante biologice modificate:• Hb scăzută variabil;• Ht scăzut; număr de eritrocite moderat scăzut;• indicii eritrocitari indică microcitoză cu sferocitoză; valoare

globulară uşor subunitară; sideremia normală;• Bilirubinemia indirectă crescută; urobilinogen crescut; test

Coombs negativ; rezistenţa osmotică şi mecanică scăzute (hemoliza iniţială începe la 0,5-0,7%NaCl , fiind completă la 0,45%); testul de autohemoliză măsoară hemoliza spontană ce apare după 48 ore de incubaţie; în sferocitoza ereditară sunt lizate 10-50% din eritrocite, faţă de mai puţin de 4% la eritrocitele normale. Autohemoliza acestor eritrocite este prevenită în mare măsură prin adaosul de glucoză înaintea incubării.

Page 26: anemii hemolitice aplastice 2

Anemii hemolitice corpusculareSferocitoza ereditară (anemia Minkovski-

Chauffard, icterul hemolitic congenital)

• Examenul morfologic al sângelui periferic: anizocitoză cu microsferocitoză ( > 60%) , policromatofilie, bazofilie, sferocite cu corpi Jolly şi inele Cabot, siderocite, eritroblaşti; curba Price -Jones deviată la stânga ; reticulocitoză, leucocitoză, trombocitoză;

• Examenul frotiului de măduvă osoasă hematogenă; hiperplazie eritroblastică, eritroblaşti cu cariorexă, sideroblaşti crescuţi(> 70%) , eritroblaşti cu granulaţii bazofile.

Page 27: anemii hemolitice aplastice 2

Anemii hemolitice corpusculare Hemoglobinuria paroxistică nocturnă

• Este o afecţiune clonală nemalignă a celulei stem caracterizată prin formarea de eritrocite, leucocite şi trombocite anormale. Este datorată unei mutaţii la nivelul genei PIG A situată pe cromozomul X, genă care controlează formarea glicozil-fosfatidil-inozitolului, structură membranară glicoproteică având rol de ancoră pentru o serie de proteine implicate în reglarea cascadei complementului :

• -inhibitorul membranar al lizei reactive (MIRL, CD59) • -factorul de accelerare a degradării complementului (DAF, CD55)• -proteina care leagă fracţiunea C8 a complementului;• Lipsa acestor proteine determină o sensibilitate crescută a elementelor

figurate ale sângelui (în special a eritrocitelor) de a fi lizate intravascular prin activarea la nivelul membranei proprii a cascadei complementului pe cale alternă, în lipsa autoanticorpilor.

• Aceste proteine sunt absente şi la nivelul trombocitelor, a căror durată de viaţă este totuşi normală. Activarea complementului stimulează agregarea plachetară şi hipercoagulabilitatea, responsabilă pentru tendinţa la tromboze a bolnavilor cu HPN. Este prezent un grad mai mic sau mai mare de hipoplazie a măduvei osoase.

Page 28: anemii hemolitice aplastice 2

Anemii hemolitice corpusculare Hemoglobinuria paroxistică nocturnă

• Constante biologice modificate: Hb, Ht, număr de eritrocite scăzute; reticulocitoză; granulocitopenie; trombocitopenie; indicii eritrocitari evidenţiază microcitoză cu hipocromie în cazul apariţiei deficitului de fier; FAL şi acetilcolinesteraza eritrocitară (proteine care se leagă de membrană tot prin ancore de GPI - glicofosfoinozitide) scăzute sau absente; hemoglobinemie; hemosiderinurie; hemoglobinurie; creşterea LDH;

• Medulograma evidenţiază hiperplazie eritroidă (uneori hipo-sau aplazie medulară);• Testul Ham ( testul hemolizei cu ser acidifiat) este pozitiv (caracteristic); Constă în

liza hematiilor pacientului incubate cu ser normal acidifiat la un pH de 6,2. In aceste condiţii se activează complementul, celulele anormale fiind lizate (nu şi cele normale, inclusiv ale pacientului). Sensibilitatea testului creşte prin mărirea concentraţiei de Mg2+şi prin folosirea serului de la donatori normali.

• Testul hemolizei la sucroză se caracterizează prin activarea complementului de reducerea concentraţiei ionice din mediul de incubaţie; este mai sensibil, dar mai puţin specific;

• Testele cu anticorpi monoclonali evidenţiază deficitul membranei eritrocitare în CD59, CD55, CD48 şi deficitul membranei granulocitare în CD14.

Page 29: anemii hemolitice aplastice 2

Anemii hemolitice corpusculare Deficitul de glucozo-6-fosfat

dehidrogenază (G-6-PD)• Este o afecţiune transmisă ereditar determinată de scăderea activităţii

glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei. G-6-PD este enzima cheie a şuntului pentozo-fosfaţilor care asigură transformarea NADP în NADPH, agent reducător pentru glutation-forma oxidată, transformându-l în glutation-formă redusă capabil să neutralizeze oxidanţii de tipul radicalilor liberi de oxigen, apăruţi în organism după administrarea unor medicamente (nitrit de amil, albastru de metilen, acid nalidixic, nitrofurantoin, sulfametoxazol, sulfasalazina, etc), substanţe chimice (naftalina, nitriţi, nitraţi, albastru de toluidină, etc), infecţii virale sau bacteriene, modificări ale pH-ului sanguin, consumul unor alimente (boabe de Vicia fava) şi să prevină oxidarea hemoglobinei. Eritrocitul mai conţine şi alte sisteme enzimatice (superoxid dismutaza , catalaza) cel mai eficient fiind însă sistemul NADPH-GSH.

• Gena care controlează sinteza G-6-PD se află pe cromozomul X, existând peste 300 de mutaţii diferite care o pot afecta

Page 30: anemii hemolitice aplastice 2

Anemii hemolitice corpusculare Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G-6-PD)

• In deficitul de G-6-PD, agenţii oxidanţi determină oxidarea hemoglobinei iniţial reversibilă la methemoglobină, ulterior ireversibilă la sulfhemoglobină şi apariţia agregatelor de hemoglobină degradate (corpii Heinz).– Acestea se fixează pe faţa internă a membranei eritrocitare,

hematiile devin rigide, îşi modifică forma, fiind lizate la nivel splenic ( apare aspectul de hematie în prăjitură muşcată).

– In infecţiile bacteriene sau virale, leucocitele care fagocitează agenţii infecţioşi determină apariţia unei cantităţi crescute de peroxid de hidrogen care este un agent oxidant puternic. In apariţia hemolizei după consumul de boabe de Vicia fava sunt implicaţi şi factori imunologici.

Page 31: anemii hemolitice aplastice 2

Anemii hemolitice corpusculare Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G-6-PD)

• Constante biologice modificate: Hb, Ht, număr de hematii scăzute; reticulocitoză; determinarea activităţii G-6-PD eritrocitare, prin măsurarea producţiei NADPH; rezistenţele mecanică şi osmotică a eritrocitelor sunt normale; bilirubinemia indirectă crescută; LDH crescută; test Coombs negativ;

• Examenul morfologic al sângelui periferic: normocromie , macrocitoză, uneori anizocitoză şi poikilocitoză, policromatofilie, eliptocite ,corpi Jolly; prezenţa de corpi Heinz intraeritrocitari; curba Price-Jones este deviată la dreapta; leucopenie şi trombocitopenie (mai ales în cursul unor episoade infecţioase);

• Examenul măduvei osoase hematogene evidenţiază hiperplazia seriei roşii, cu predominanţă de normoblaşti.

Page 32: anemii hemolitice aplastice 2

Anemii hemolitice corpusculare Deficitul de piruvatkinază (PK)

• Este o afecţiune ereditară cu transmitere autosomal recesivă, determinată de deficitul de piruvatkinază. Defectul este datorat fie scăderii sintezei, fie unor anomalii structurale enzimatice care reduc afinitatea enzimei pentru fosfoenolpiruvat. PK este una dintre enzimele cheie ale ciclului Embden-Meyerhof, care participă în reacţia de transformare a fosfoenolpiruvatului în piruvat, cu formarea unei molecule de ATP. Deficitul enzimatic antrenează un deficit energetic, hematiile mature fiind sensibile la hemoliză, care are loc predominant în splină.

• Constante biologice modificate: Hb, Ht, număr de eritrocite scăzut; reticulocitoză; bilirubinemie indirectă crescută; testul de autohemoliză la 48 ore ; hemoliza este accentuată, nu se corectează la ATP; determinarea activităţii piruvatkinazei eritrocitare.

• Examenul morfologic al sângelui periferic evidenţiază hematii de aspect normal, rar acantocite.

Page 33: anemii hemolitice aplastice 2

Anemii hemolitice corpusculare Talasemiile

• Sunt afecţiuni ereditare cu transmitere autosomal dominantă determinate de mutaţii la nivelul genelor care controlează sinteza globinei cu blocarea parţială sau totală a sintezei anumitor tipuri de lanţuri globinice. In funcţie de tipul de lanţ globinic deficitar există:

-talasemii, cu scăderea sau blocarea totală a sintezei lanţurilor ;

- talasemii, cu scăderea sau blocarea totală a sintezei lanţurilor;

-talasemii, cu scăderea sau blocarea totală atât a lanţurilor cât şi ;

• persistenţa ereditară a hemoglobinei fetale.Sinteza deficitară a lanţurilor globinice determină scăderea

formării de hemoglobină, cu apariţia hipocromiei şi microcitozei. Lanţurile globinice normal sintetizate vor precipita ( -talasemii) sau vor determina apariţia tetramerilor hemoglobinici anormali (-talasemii) , modificări ce favorizează hemoliza.

Page 34: anemii hemolitice aplastice 2

-talasemiile • Sunt cele mai frecvente tipuri de talasemie,

determinate de existenţa unor mutaţii la nivelul genei pentru lanţul situată pe cromozomul 11. In funcţie de gradul afectării sintezei lanţurilor se descriu 3 forme clinice:

-talasemia tară - apare la heterozigoţi; -talasemia intermedia -apare la homozigoţi; -talasemia major (boala Cooley)- forma homozigotă• Mecanismul de apariţie al anemiei este mixt:

scăderea sintezei de hemoglobină, eritropoieză ineficientă şi hemoliză.

Page 35: anemii hemolitice aplastice 2

-talasemiile• Există un deficit sau blocarea sintezei lanţurilor , în prezenţa sintezei normale

de lanţuri , care sunt compensate parţial (1/3) prin lanţuri şi (crescând procentul de Hb A2 şi HbF). Excesul de lanţuri necompensate , instabile , precipită, precipitatele de lanţuri fiind toxice pentru eritroblaşti care sunt distruşi intramedular. Precursorii care se diferenţiază determină apariţia unor eritrocite deficiente, care vor fi distruse în circulaţie mai ales la nivelul splinei. Reducerea sau absenţa lanţurilor determină scăderea sintezei de hemoglobină normală, cu apariţia microcitozei şi hipocromiei.

• Anemia care se instalează stimulează secreţia de eritropoietină, cu hiperplazia precursorilor eritrocitari care invadează corticala osoasă sau dau naştere unor focare de hematopoieză extramedulară.

• Constante biologice modificate: Hb, Ht, număr de eritrocite mult scăzute; reticulocitoză; valoare globulară subunitară; bilirubinemie indirectă crescută; urobilinogen crescut;sideremie crescută; fier neheminic intraeritrocitar crescut; capacitatea latentă de saturaţie a siderofilinei nulă; rezistenţa globulară osmotică crescută;rezistenţa mecanică scăzută;

• Examenul morfologic al sângelui periferic : anizocitoză cu poikilocitoză extreme, hipocromie intensă (hematii în semn de tras la ţintă), eritroblaşti, punctaţii bazofile în hematii ,corpi Howell-Jolly, inele Cabot, cariorexă, siderocite, neutrofilie, trombocitoză moderată. Medulograma evidenţiază hiperplazia seriei eritrocitare, iar coloraţia Perls fier în exces;

• Electroforeza de hemoglobină indică scăderea HbA1 şi creşterea HbA2 > 4%; mai rar se observă creşterea HbF cu HbA2 normală sau absentă (talasemia ).

Page 36: anemii hemolitice aplastice 2

-talasemia • Se caracterizează prin scăderea sau blocarea sintezei lanţurilor

, cu afectarea tuturor hemoglobinelor. Gena pentru lanţul este situată pe cromozomul 16.

• Excesul de lanţuri formează tetrameri (Hb Barts), iar excesul de lanţuri formează tetrameri (HbH). Hemoglobinele Barts şi H sunt instabile (determinând denaturări ireversibile şi alterarea membranei hematiei) şi nefuncţionale, prezentând o mare afinitate pentru oxigen, pe care însă nu-l mai cedează ţesuturilor.

• Există 2 tipuri genetice: 1-talasemia-forma homozigotă este incompatibilă cu viaţa (are > 80% Hb Barts) şi 2-talasemia (în forma homozigotă are tablou clinic asemănător cu al -talasemiei).

• Explorarea biologică este identică -talasemiei; în plus, incubarea hematiilor cu albastru de cresyl duce la apariţia corpilor Heinz, prin precipitarea HbH.

-talasemia şi -talasemia sunt forme rare , fără importanţă clinică.

Page 37: anemii hemolitice aplastice 2

Siclemia ( drepanocitoza, anemia falciformă )

• Reprezintă o hemoglobinopatie calitativă determinată de înlocuirea acidului glutamic cu valina în poziţia 6 a lanţului al moleculei de globină, cu apariţia hemoglobinei S (22S). Hb S se comportă normal în forma sa oxigenată, dar în forma deoxigenată polimerizează (rata polimerizării depinzând de concentraţia intracelulară de HbS şi de gradul deoxigenării), formând agregate liniare insolubile, eritrocitul devenind rigid şi luând forma caracteristică de seceră (formă în care este foarte fragil din punct de vedere mecanic). Deoarece capacitatea eritrocitelor de a traversa microcirculaţia depinde foarte mult de elasticitatea lor, aglomerarea eritrocitelor rigide în capilare determină obstrucţia acestora, cu apariţia hipoxiei tisulare locale, eliberarea locală a unor mediatori ai inflamaţiei (TNF , factor von Willebrand, activator umoral al plachetelor) continuarea deoxigenării şi siclizării , cu intrarea într-un cerc vicios, propagarea şi autoîntreţinerea fenomenelor ocluzive, evoluţia fiind în final spre o zonă largă de infarct. Eritrocitele a căror membrană a suferit suficiente leziuni pierd potasiu şi apă ducând la un fenomen de siclizare ireversibilă. O altă consecinţă a modificării formei şi deformabilităţii hematiilor este hemoliza extravasculară. HbF inhibă polimerizarea HbS, astfel încât celulele care conţin HbF sunt protejate de siclizare, pe când cele cărora le lipseşte HbF au un risc de siclizare ireversibilă.

Page 38: anemii hemolitice aplastice 2

Siclemia ( drepanocitoza, anemia falciformă )

• Monozigoţii au numai HbS ( anemie hemolitică gravă întâlnită la rasa neagră, transmisă autozomal recesiv); heterozigoţii (tară de siclemie) au HbS şi HbA, fenomenul de siclizare apărând în anumite condiţii favorizante : hipoxia, acidoza, creşterea 2,3-difosfogliceratului, deshidratarea, febra, circulaţia încetinită. HbS oferă un grad de protecţie împotriva malariei. Uneori boala poate coexista cu alte anomalii genetice ale lanţurilor globinice ( -talasemia, -talasemia tară, persistenţa HbF), care pot complica sau ameliora (HbF) manifestările siclemiei.

• Evoluţia se caracterizează prin apariţia periodică a crizelor vasoocluzive (crize de siclizare) determinate de creşterea bruscă a numărului de hematii în seceră , care întrerup perioadele de relativă acalmie în care se manifestă sechelele crizelor vasococluzive. Severitatea anemiei creşte pe măsură ce eritropoieza este inhibată, 2 cauze majore favorizând acest proces : infecţia, în special produsă de parvovirusuri, şi deficitul de acid folic.

Page 39: anemii hemolitice aplastice 2

Siclemia ( drepanocitoza, anemia falciformă )

• Constante biologice modificate: Hb, Ht, număr de hematii, scăzute; reticulocitoză (10-25%); valoarea globulară unitară; indicii eritrocitari evidenţiază anemie normocitară;sideremia normală; bilirubinemia indirectă crescută; urobilinogen crescut; test Coombs negativ; hiperuricemie; transaminaze, LDH moderat crescute;retenţie azotată;

• Examenul morfologic al sângelui periferic evidenţiază drepanocite, anizocitoză, policromatofilie (bazofilie), corpi Howell-Jolly, inele Cabot; neutrofilie; trombocite normale sau crescute.

• Examenul măduvei osoase hematogene: hiperplazie eritroblastică, eritroblaşti cu cariorexă, sideroblaşti crescuţi , eritroblaşti cu granulaţii bazofile.

• Explorări selective: - testul de siclizare pozitiv;• - electroforeza de Hb evidenţiază HbS.

Page 40: anemii hemolitice aplastice 2

Anemii hemolitice extracorpusculare• Incompatibilitatea feto-maternă (Eritroblastoza fetală, boala hemolitică a

nou-născutului) • Este o anemie hemolitică imună, în care sensibilizarea mamei cu antigene

eritrocitare fetale A,B,O sau D (Rh) determină apariţia unui răspuns imun cu producere de izoanticorpi antieritrocitari specifici. Producţia anticorpilor anti-Rh este declanşată numai printr-o imunizare. Imunizarea transplacentară a mamei începe când sarcina este foarte avansată şi este prea târziu pentru a se mai răsfrânge asupra fătului, sau în cursul travaliului. Ca urmare prima sarcină Rh-incompatibilă produce doar sensibilizarea mamei, în timp ce primul născut nu face boală hemolitică. La sarcinile următoare mama se imunizează tot mai intens şi mai precoce, iar copiii respectivi fac boala hemolitică.

• Sensibilizarea mamei se poate face:– prin imunizarea transplacentară ( avorturi sau sarcini anterioare);– prin transfuzii sanguine incompatibile anterioare în sistemul A,B,O sau Rh;– trecerea în circulaţia maternă a unui număr mic de hematii fetale chiar în cursul

primei sarcini.

Page 41: anemii hemolitice aplastice 2

• Răspunsul imun apare la cantităţi relativ mici de sânge fetal (0,1 ml), izoanticorpii trecând în sângele fetal prin circulaţia placentară. Ajunşi în circulaţia fetală se ataşează pe antigenele D ale eritrocitelor , acestea aderă la receptorii anti-Fc exprimaţi de macrofagele splenice, care le şi fagocitează ulterior. Hemoliza extravasculară începe din viaţa intrauterină şi dacă fătul nu moare în uter, se continuă şi după naştere până la terminarea anticorpilor liberi şi a eritrocitelor sensibilizate. Cele mai frecvente sensibilizări( dar mai puţin grave ) se fac în sistemul A,B,O (2/3 din cazuri) cu apariţia icterului benign al nou-născutului. Incompatibilitatea Rh (mama Rh negativă, tatăl Rh pozitiv, fătul Rh pozitiv) cu apariţia anticorpilor materni anti-Rh, este mai rară dar şi mai severă determinând forme grave de eritroblastoză fetală.

• Sensibilizarea primară a mamei Rh negative nu este absolut obligatorie, ea făcându-se doar în 5-9% din totalul gravidelor Rh negative, datorită unor factori protectori: bariera circulaţiei placentare care limitează trecerea eritrocitelor fetale, sechestrarea şi distrugerea eritrocitelor fetale de către macrofagele splenice ale mamei; secreţia crescută de estrogeni şi gonadotrofine corionice în sarcină cu efecte imunodepresoare; sensibilitate constituţională redusă pentru imunizare a unora dintre gravide.

• Asocierea incompatibilităţii în sistemul ABO şi Rh este benefică, deoarece izoaglutininele naturale sau/şi existente în circulaţia mamei determină liza eritrocitelor fetale purătoare de antigen D, incompatibilitatea Rh fiind mai puţin gravă în acest caz.

Page 42: anemii hemolitice aplastice 2

• Hemoliza produsă la făt poate avea grade variabile, de la forme uşoare, până la forme grave, cu anemie, eritroblastemie, hepatosplenomegalie, hidrops fetal .

• Constante biologice modificate: Hb, Ht, număr de eritrocite - scăzute variabil; valoare globulară normală sau scăzută; bilirubinemia indirectă mult crescută, funcţie de gravitatea hemolizei şi timpul determinării (crescând după naştere); la o concentraţie a bilirubinei > 20mg% se produce acumularea ei în nucleii de la baza creierului cu apariţia encefalopatiei bilirubinice ( icterul nuclear Schmorl).

• Examenul morfologic al sângelui periferic evidenţiază eritrocite normocrome, alternând cu eritrocite tinere, bazofile cu corpi Jolly, eritroblastoză în toate stadiile de maturaţie, leucocitoză , trombocitopenie , reticulocitoză marcată.

• Medulograma evidenţiază hiperplazia seriei roşii (90% eritroblaşti) fără elemente caracteristice;

• Explorări selective:• - determinarea grupului sanguin pentru mamă şi făt indică incompatibilitatea de grup;• test Coombs direct pozitiv ( la titru peste 1/100);• electroforeza evidenţiază creşterea -globulinelor;• imunelectroforeza arată creşterea IgG;• Cercetarea allo-anticorpilor anti-Rh în serul gravidei se face periodic în timpul sarcinii,

în săptămânile 18, 28, 32, şi apoi la fiecare 1-4 săptămâni.Titrul anticorpilor este determinat de cea mai mare diluţie a serului matern care mai poate produce o reacţie pozitivă în testul Coombs indirect. Creşterea rapidă a titrurilor sugerează un risc fetal important, necesitând efectuarea amniocentezei sub control ecografic.

Page 43: anemii hemolitice aplastice 2

Anemiile hemolitice autoimune (AHAI)

• Sunt anemii hemolitice în care scăderea duratei de viaţă a eritrocitelor este mediată imun, prin autoanticorpi de tip IgG, IgM sau mai rar Ig A, orientaţi împotiva unor antigene eritrocitare de suprafaţă.

• Clasificare:• AHAI idiopatice• AHAI secundare altor afecţiuni:autoimune: neoplazii; infecţioase: post-

medicamentoase.

In funcţie de temperatura optimă de acţiune a anticorpilor antieritrocitari, AHAI se împart în:

• AHAI cu anticorpi la cald - temperatura optimă la care are loc hemoliza este de 37oC;

• AHAI cu anticorpi la rece - temperatua optimă de acţiune este sub 37oC.

• AHAI cu anticorpi bifazici

Page 44: anemii hemolitice aplastice 2

• *AHAI cu anticorpi la cald• In AHAI cu anticorpi la cald se produce un dezechilibru între limfocitele T helper şi

cele supresoare, cu proliferarea unor clone de limfocite B (în mod normal suprimate) producătoare de anticorpi specifici.Anticorpii la cald sunt de obicei de tip IgG, nefixatori de complement, prezentând tropism pentru antigene specifice de suprafaţă (majoritatea antigene ale sitemului Rh). Eritrocitele sensibilizate sunt recunoscute şi fagocitate prin intermediul receptorilor pentru Fc al imunoglobulinelor (FcRI sau CD64, FcRII sau CD32 şi FcRIII sau CD16) la nivelul macrofagelor splenice (care prezintă receptori cu înaltă afinitate pentru FcRI). Receptorii cu afinitate redusă (FcRII şi FcRIII) existenţi pe granulocite sunt eficienţi în prezenţa unui număr foarte mare de anticorpi/celulă. Asocierea cu trombocitopenia imună formează sindromul Evans.

• Constante biologice modificate: Hb, Ht, număr de eritrocite -scăzute; reticulocitoză;fragilitatea osmotică este crescută; autohemoliza este crescută moderat şi inconstant; bilirubinemia indirectă crescută; LDH crescută ( mai ales în puseele de hemoliză acută); haptoglobina scăzută; sideremia normală sau crescută; urobilinogenurie, uneori hemoglobinurie;

• Examenul frotiului de sânge periferic evidenţiază anemie normocromă, normocitară anizocitoză, cu prezenţa microsferocitelor şi macrocitelor, eritroblaşti periferici;

Page 45: anemii hemolitice aplastice 2

• Investigaţii imunologice:• * Testul Coombs direct pozitiv când pe suprafaţa

eritrocitului există cel puţin 400-500 molecule de imunoglobulină.

• *Testul Coombs indirect pozitiv;• *Determinarea antigenelor eritrocitare evidenţiază de

obicei antigene Cc, D şi Ee (aparţinând sistemului Rhesus), mai rar aparţinând sistemelor Kell, AB, Ii, Kx, Lewis;

• *Determinarea anticorpilor antinucleari, anti-ADN, CIC, fracţiunile complementului, imunofenotiparea limfocitelor - pentru diagnosticul diferenţial între AHAI idiopatice şi secundare.

Page 46: anemii hemolitice aplastice 2

• AHAI cu anticorpi la rece• Sunt afecţiuni rare, primare (boala aglutininelor la rece) sau secundare

(limfoproliferărilor, infecţiilor cu Mycoplasma, virus Epstein Barr) în care hemoliza este determinată de expunerea la frig. Anticorpii sunt de tip IgM monoclonali sau policlonali (aglutinine la rece) care se fixează de structuri specifice ale hematiei la temperaturi< 30-320C, şi leagă ulterior complementul, care activat determină liza hematiilor predominant intravascular.

• Constante biologice modificate: anemie normocromă; reticulocitoză; auto-aglutinarea eritrocitelor apare după recoltare şi răcire, procesul fiind reversibil la reîncălzirea sângelui; electroforeza - peak monoclonal în zona gamma (corespunzând unui IgM monoclonal);

• Investigaţii imunologice:• * Testul Coombs direct cu ser anticomplement pozitiv; testul cu ser anti-IgG

negativ;• * determinarea titrului aglutininelor la rece din ser- prezintă valori > 1/32.• * Antigenele erritrocitare frecvent implicate sunt antigenul I sau i.

Page 47: anemii hemolitice aplastice 2

Hemoglobinuria paroxistică la rece (HPR)

• Afecţiune rară, de obicei idiopatică (forma secundară fiind apanajul sifilisului terţiar), caracterizată printr-un atac de hemoliză determinat de expunerea la frig.

• Liza hematiilor este mediată de hemolizine bifazice ( anticorpi Donath-Landsteiner), care sunt anticorpi de tip IgG, fixatori de complement, ce se leagă de eritrocite la temperaturi joase (< 150C), fixează fracţiunile C1, C4 şi C2, activarea celorlalte fracţiuni ale complementului şi liza eritrocitelor având loc la temperaturi > 320C.

• Testul Coombs este pozitiv cu ser anti-IgG la temperaturi scăzute şi cu ser anti-complement la temperaturi ridicate.

• Antigenele implicate sunt P, mai rar Ii.

Page 48: anemii hemolitice aplastice 2

Anemiile hemolitice mecanice • Sunt determinate de liza intravasculară a hematiilor prin traumatism mecanic. Sunt

reprezentate de :• - Anemiile hemolitice microangiopatice- însoţesc afecţiuni caracterizate prin afectarea

primară a peretelui capilar sau prin depunere de trombi în microcirculaţie:• * Afectarea primară a peretelui capilar se întâlneşte în hipertensiunea arterială malignă,

fragmentarea eritrocitelor fiind datorată procesului de necroză fibrinoidă din această boală, hemoliza agravând la rândul ei leziunile arteriolare prin inducerea de coagulare intravasculară , cu formare de fibrină, ca urmare a proprietăţilor procoagulante a stromelor eritrocitelor distruse. Hemoliza microangiopatică apare şi în vasculite, sindromul Kasabach-Meritt.

• * Coagularea intravasculară diseminată (CID) se caracterizează prin depunerea de microtrombi în circulaţia capilară, trecerea hematiilor prin aceste vase fiind urmată de forfecarea lor de către filamentele de fibrină. Investigaţiile de laborator evidenţiază, pe lângă semnele de CID , prezenţa anemiei cu reticulocitoză şi a schizocitelor pe frotiu.

• * Purpura trombotică trombocitopenică (PTT) şi sindromul hemolitic uremic Gasser - se caracterizează prin agregare plachetară diseminată cu formare de microtrombi, insuficienţă renală şi tulburări neurologice. Prezenţa microtrombilor diseminaţi la nivelul microcirculaţiei determină fragmentarea hematiilor la trecerea prin aceste zone, cu apariţia anemiei, reticulocitozei şi schizocitozei.

• - Hemoliza mecanică asociată anomaliilor inimii şi vaselor mari - prezenţa leziunilor valvulare stângi, asociate cu circulaţie turbulentă şi presiuni mari , favorizează fragmentarea eritrocitelor cu apariţia de schizocite pe frotiu. Fragmentarea mecanică a hematiilor apare şi la pacienţii cu proteze valvulare, mai ales în caz de disfuncţie a acestora.

• - Hemoglobinuria de marş - liza intravasculară a hematiilor se produce ca urmare a exerciţiului fizic intens prelungit; se însoţeşte de hemoglobinurie tranzitorie, fără modificări morfologice ale eritrocitelor.