markerii turnover-ului osos În poliartrita … doctorat/rezumat... · poliartrita reumatoidă (pr)...
Post on 05-Feb-2018
250 Views
Preview:
TRANSCRIPT
UUNNIIVVEERRSSIITTAATTEEAA DDEE MMEEDDIICCIINNĂĂ ŞŞII FFAARRMMAACCIIEE
““GGRR.. TT.. PPOOPPAA”” IIAAŞŞII,, RROOMMÂÂNNIIAA
FFAACCUULLTTAATTEEAA DDEE MMEEDDIICCIINNĂĂ
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ
(STADIILE I-IV)
RREEZZUUMMAATT
Conducător ştiinţific
PROF.DR. CHIRIEAC RODICA MARIETA
Doctorand
DR. MACOVEI LUANA ANDREEA
Iaşi 2011
Părinţilor mei, Închin această lucrare în semn de iubire, recunoştinţă şi respect.
“A diagnostica precoce înseamnă a trata pe jumătate”.
Mudrow
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
3
ABREVIERILE FOLOSITE ÎN LUCRARE
AC = Anhidraza carbonică
Ac-CCP = Anticorpi antipeptid ciclic citrulinat
ACR = Colegiul American de Reumatologie (American
College of The Rheumatology)
AINS = Antiinflamatoare nesteroidiene
ALT = Alaninaminotransferaza
AR = Artrita reumatoidă
ARA = American Association Against Rheumatism
AROC = Age Related Osteoblast Replicative Capacuty
AST = Aspartataminotransferaza
BMC = Conţinutul mineral osos
BMD = Densitatea minerală osoasă
BMI = Indicele de masă corporală
BRU = Unităţi de remodelare a osului
BUA = Atenuarea ultrasonică ososă
CK = Catepsina
CMO = Conţinutul mineral osos
CsA = Ciclosporina
CSI = Colony Stimulating Factor
CTX = Concentraţia serică urinară a telopeptidului –C
DAS = Scor al activităţii bolii (Disease Activity Score)
DAS28 = Disease Activity Score 28
DCART = Disease Controlling Anti Rheumatic Therapy
DEQAS = The Vitamin D External Quality Assessment
Scheme
DLVD = Deficit latent de vitamina D
DMARDs = Medicamente modificatoare de boală (Disease-
Modifying Antirheumatic Drugs)
DPYD = Deoxipiridinolina
DS = Deviaţii standard
DSA = Distrugerea suprafeţei articulare
DXA = Absorbţiometrie duală cu raze X (Dual X-Ray
Absorptiometry)
ECG = Electrocardiografie
EGF = Epidermal growth factor
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
4
ELISA = Metodă imunoenzimatică
EULAR = Liga Europeana de Combatere a Reumatismului
(European League Against Rheumatism)
FA = Fosfataza alcalină
FAO = Fosfataza alcalină osoasă
FATR = Fosfataza acidă tartrat rezistentă
FGF = Fibroblast growth factor
FR = Factor reumatoid
GCS = Glucocorticosteroizi
GGHyl = Glucozil galactozil hidroxilizină
GM-CFU = Precursorul cellular myeloid
GM-CSF = Macrophage colony stimulating factor
GRE = Glucocorticoid responsive element
HAD = Activitate înaltă în cazurile cu poliartrită reumatoidă
HAD = High Disease Activity
HAQ = Chestionarul calităţii vieţii (Health Assessment
Questionary)
HDL = Lipoproteine cu densitate înaltă (High- density
lipoprotein)
HLG = Hemoleucograma
HPLC = Hidroxiprolina urinară
IFA = Insuficienţa funcţională a articulaţiilor
IFN = Interferon
IFP = Interfalangiene proximale
IGF = Insulin-like factor
IgM = Factor reumatoid
IL = Interleukina
IMC = Indicele de masă corporală
IOF = Internaţional Osteoporosis Foundation
IRMA = Metode imunoradiometrice
LARSEN = Metodă de evaluare a eroziunilor articulare
LDA = Low Disease Activity
LDL = Lipoproteine cu densitate joasă (Low-density
lipoprotein)
LEF = Leflunomid
LTB4 = Leucotriena B4
MCF = Metacarpofalangiene
MCSF = Macrophage colony stimulating factor
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
5
MDA = Activitate medie în creşterea numărului de cazuri cu
poliartrită reumatoide
MOV = Masă osoasă de vârf
MID = Radius mijlociu
MMP = Matrix metaloproteinaze
MTF = Metatarsofalangiene
MTX = Metotrexat
NAD = Numar al articulaţiilor dureroase
NAT = Numar al articulaţiilor tumefiate
NOF = National Osteoporosis Foundation
OC = Osteocalcina
OMERACT = Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis
Clinical Trials
OMS = Organizaţia Mondială a Sănătăţii
OP = Osteoporoză
OPG = Osteoprotegerină
OST = Osteoporosis Screening Tool
Pair = Pereche
PAULUS = Criteriile de ameliorare ale bolii
PDGF = Factor de creştere plachetar
PDN = Prednison
PICP = Peptidele de extensie ale procolagenului de tip I
PINP = Procolagen type IN-Propeptide
PGE2 = Prostaglandina E2
PMN = Polimorfonucleare
PR = Poliartrita reumatoidă
PTH = Parathormon
PYD = Hidroxipiridinolina cross- linkată a colagenului
QCT = Tomografia computerizată cantitativă
QUI = Quantitative Ultrasound Index
QUS = Ultrasonografia cantitativă
RANK = Receptor activator of nuclear factor Kb l
RANKL = Receptor activator of nuclear factor Kb ligand
RC = Radiocarpiene
RITCHIE = Indicele articular ce măsoară numărul
articulaţiilor dureroase
RM = Rezonanţă magnetică
RR = Relative risk
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
6
SCORE = Simple Calculated Osteoporosis Risk Evaluation
SES = Short Erosion Scale
SERM = Selective Estrogem Receptor Modulators
SHARP = Stabileşte un scor pentru eroziunile articulare
SMARD = Medicamente modificatoare de simptome
(Symptoms-Modifying
SM-ARDS = Symptom modifying antirheumatic drugs
SOS = Viteza sunetului
SPA = Single Photon Absorptiometry
SSZ = Sulfasalazina
SVA = Scală vizuală analogă
SXA = Single-energy X-ray Absorptiometry
TC = Tomografie computerizată
TGF = Transforming Growth Factor
TIMP =Tissue Inhibitors of Metalloproteinases
TNF = Tumor Necrosis Factor
TRAP = Fosfataza acidă rezistentă la tartrat
TSE = Terapie de substituţie estrogenică
TSH = Terapie de substituţie hormonală
UBA 575+
=
Osteodensitometru pentru măsurarea densităţii
minerale osoase
UD= radius ultradistal
UI = Unităţi internaţionale
UMB = Unitate multicelulară de bază
URO = Unităţi de remodelare osoasă
USMO = Ultrasonometrie calcaneană
VAS = Scală vizuală analogă
Vb = Velocitatea osoasă
VSH = Viteza de sedimentare a hematiilor
WHI = Women Health Initiative
WHO = World Health Organization
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
7
CUPRINS
INTRODUCERE……………………………………………………11 STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII CAPITOLUL I 1.Poliartrita reumatoidă……………………………………………... .13 1.4.Patogenia poliartritei reumatoide……………………………....... ..14 1.4.1.Rolul citokinelor în patogenia poliartritei reumatoide………….. 14 1.4.2.Reţeaua citokinelor în poliartrita reumatoidă…………………... 15 1.4.3.Angiogeneza în poliartrita reumatoidă……………………….... .15 1.4.4.Mecanismele moleculare ale apoptozei……………………….... 15 1.4.5.Manifestări extraarticulare sistemice………………………….... 16 CAPITOLUL II 2.Particularităţile osteoporozei în cadrul poliartritei reumatoide……...16 2.5.Tipuri de osteoporoză în cadrul poliartritei reumatoide…………..16 2.9.Markerii biochimici şi turnoverul osos…………………………....17 CONTRIBUŢII PROPRII Material şi metodă…………………………………………………..18 CAPITOLUL III STUDIUL I 3.Corticoterapia în afecţiunile reumatrice………………………….....21 3.1.Obiectivul studiului……………………………………………....21 3.2.Material şi metodă……………………………………………….21 3.3. Rezultate...................................................................................................26 3.4.Concluzii la studiu....................................................................................26 CAPITOLUL IV-STUDIUL II Osteoporoza în poliartrita reumatoidă……………………..................27
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
8
4.1. Obiectivele studiului……………………………………………27 4.2.Material şi metodă………………………………………………27 4.3.Aspecte epidemiologice…………………………………………28 4.4.Studiul clinic………………………………………………….. 30 4.12.Concluzii la studiu.......................................................................... ..34 CAPITOLUL V-STUDIUL III Densitatea minerală osoasă la pacientele cu poliartrită reumatoidă........35 5.1.Material şi metodă.....................................................................................35 5.2.Metode statistice........................................................................................35 5.4.Parametri osteodensitometrici.................................................................37 5.6.Stadiul poliartritei reumatoide.................................................................42 5.7.Tratamentul cazurilor studiate................................................................43 5.8.Concluzii la studiu....................................................................................45 CAPITOLUL VI-STUDIUL IV Evoluţia DMO sub terapie biologică anti-TNF în artrita reumatoidă. .45 6.1. Obiectivele studiului ……………………………………….........46 6.2.Material şi metodă……………………………………………......46 6.3.Fişa standard de evaluare........................................................................47 6.4. Rezultate şi discuţii…………………………………………........48 6.6. Concluzii la studiu...................................................................................52 CAPITOLUL VII-STUDIUL V Osteoporoza şi terapia antiresorbtivă specifică........................................53 7.1.Obiectivele studiului...............................................................................53 7.2.Material şi metodă...................................................................................53 7.3.Răspunsul la tratament...........................................................................57 7.4.Evoluţia densităţii minerale osoase .....................................................57 7.5.Răspunsul biochimic la tratament..................................................... ..59 7.11.Concluzii la studiu........................................................................... ....60 CAPITOLUL VIII-STUDIUL VI 8.12.Material şi metodă …………………………………………....... 61 8.13.Metodă de studiu ……………………………………………... .63
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
9
8.14. Determinarea 25(OH)D…………………………………......... .64 8.15. Determinarea PTH-ului………………………………………...64 8.16. Determinarea markerilor biochimici ai turnoverului osos…….....64 8.17.Rezultate : evaluarea deficitului de vitamină D………………….64 8.18. Evaluarea nivelului PTH-ului seric……………………………..66 8.19 Evaluarea densităţii minerale osoase…………………………. . 67 8.20. Evaluarea markerilor biochimici ai turnoverului osos……… ....68 8.22.Concluzii la studiu.......................................................................... ......68 CONCLUZII..................................................................................................69 BIBLIOGRAFIA ………………………………………………........75
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
11
INTRODUCERE
În medicină, ca şi în ştiinţă în general, nevoia de cunoaştere este
esenţială, iar necesitatea certitudinii este supremă. În acest context, stabilirea unui diagnostic real este mereu actual
în medicină - cunoaşterea bolii este solidară cu actul terapeutic. Împotriva riscului cantonării în câteva entităţi şi caractere discrete
ale patologiei, soluţia vine din partea investigaţiei de performanţă- “cine este în stare să deosebească puterile denumirilor este foarte aproape de adevăr”(Aristotel).
Raţiunea de existenţă a profesiunii de medic este menţinerea stării de sănătate a omului, de prevenire a îmbolnăvirilor şi ameliorarea suferinţelor deja existente.
Poliartrita reumatoidă este o inflamaţie poliarticulară cronică care evoluează îndelungat, cu pusee acute, localizată de predilecţie la articulaţiile mici ale extremităţilor, simetrică, cu modificări radiologice de osteoporoză şi teste biologice pozitive pentru factorii reumatoizi. Spre deosebire de reumatismul articular acut, care afectează inima, acest tip afectează articulaţiile mai mult. Astăzi poliartrita reumatoidă este privită ca o boală imunologică. La aceasta a contribuit descoperirea factorului reumatoid, care este o imunoglobulină M anti-imunoglobulina G, deci un anticorp anti-gammaglobulinic, produs de celulele limfoplasmocitare.
Al doilea element care pledează pentru originea imunologică este prezenţa, în articulaţiile bolnavului cu poliartrită reumatoidă, a polinuclearelor cu incluziuni, denumite ragocite. Incluziunile acestora conţin imunoglobuline. Poliartrita reumatoidă apare deci ca o boală imunologică cu localizare articulară, având ca prima manifestare sinovita reumatoidă. Stimulul antigenic este încă necunoscut. Se discută despre rolul unui strepto-bacil hemofil, al unei micoplasme, despre virusurile persistente, latente.
Poliartrita reumatoidă a fost pe bună dreptate numită regina reumatologiei, unde osteoporoza dependentă de inflamaţie este o complicaţia redutabilă.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
12
“Crizele de artrită se înteţeau, în profida celor şase-şapte pastile de aspirină pe zi.
Au fost nopţi când, incapabil să ridic braţele, am fost nevoit să scriu pe genunchi…
Oboseala, agravată de consecinţele injecţiilor săptămânale de aur loid,
era cumplită…. Scriu greu, cu mare efort….şi merg sprijinându-mă în baston….
Şi am atâtea de făcut……”
Mircea Eliade, Memorii 1907-1960.
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
13
CAPITOLUL I
1. INTRODUCERE
Poliartrita reumatoidă (PR) – reprezintă în mod cert reumatismul
inflamator cel mai frecvent, este o boală comună, serioasă şi adesea invalidantă; este o suferinţă caracterizată de o inflamaţie cronică infiltrativ-proliferativă a sinovialei articulaţiilor diartrodiale.
Ea se exprimă clinic prin artrita prezentă la mai multe articulaţii, de unde şi numele de poliartrită iar afectarea este frecvent simetrică.
Spre deosebire de reumatismul articular acut, care « muşcă inima şi linge articulaţiile », poliartrita reumatoidă nu interesează inima, dar muşcă articulaţiile, şi când şi-a implantat dinţii în articulaţii, nu le mai lasă, până la distrugerea lor mai mult sau mai puţin completă.
Este cea mai invalidantă dintre formele de reumatism. Prima descriere a poliartritei reumatoide a fost realizată de
Charcot în anul 1953. Încă de atunci se făcea distincţia între poliartrita reumatoidă şi alte artropatii cu largă răspândire cum ar fi guta, artroza sau reumatismul articular acut.
Boala în timp a cunoscut diferite denumiri: reumatism articular progresiv (Charcot), reumatism cronic deformant (Peisser), poliartrită cronică evolutivă (Forestier), dar meritul este al lui Garrod (1859) de a ataşa artritei atributul de « reumatoidă».
În 1940 norvegianul Waaler evidenţiază factorul reumatoid în serul bolnavilor cu poliartrită reumatoidă şi cu el primul marker imunologic al unei boli reumatice, deschizând perspective noi în clasificarea şi consolidarea cadrului acesteia.
Ea interesează aproximativ 1% din totalul populaţiei adulte, prezentând variaţii determinate de poziţia geografică, rasă, condiţii de mediu etc.
Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% dintre pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% dintre cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unei leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani.
Este cea mai frecventă dintre afecţiunile articulare cronice. Pe lângă afectările articulare, care au grade diferite de gravitate, sunt întâlnite manifestări extraarticulare şi sistemice.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
14
Mare reumatism deformat - reprezintă o afecţiune inflamatorie de etiologie incomplet elucidată, încadrată între tulburările sistematice ale ţesutului mezenchimal cu localizări foarte variate, dar prezentând la nivelul articulaţiilor leziuni progresive, care determină impotenţă funcţională prin interesarea cu precădere a articulaţiilor mici periferice, cu un caracter tipic, de cele mai multe ori simetric bilateral.
Inflamaţia dureroasă a articulaţiilor, sinovita, instabilitatea articulată, reducerea forţei musculare, redoarea, reducerea forţei de prehensiune, deformarea mâinilor şi oboseala cauzează dificultăţi în desfăşurarea activităţilor cotidiene.
1.4. PATOGENIA POLIARTRITEI REUMATOIDE
Mecanismul de producere a bolii nu este pe deplin cunoscut. Se consideră că agentul cauzal este un element declanşator numai
la un individ cu o mare susceptibilitate genetică. Procesul începe cu o sinovită inflamator- exsudativă ce progresează
spre o formă proliferativă şi infiltrativă. Rareori leziunile inflamatoare regresează, cel mai deseori boala având un mers progresiv. Leziunea principală este localizată la nivelul sinovialei articulare, cu formarea panusului sinovial.
1.4.1. ROLUL CITOKINELOR ÎN PATOGENIA POLIARTRITEI REUMATOIDE
Evidenţierea implicării citokinelor în poliartrita reumatoidă este
cea mai valoroasă achiziţie din domeniul patogeniei şi terapiei acestei boli produsă în ultimile decenii.
Dacă în răspunsul imun normal rolul lor este adjuvant, în cel patologic este major. Citokinele sunt o familie complexă de peptide, cu activitate hormon-like, care mediază direct sau prin intermediul receptorilor, comunicarea intra- celulară şi joacă un rol crucial în toate reacţiile fiziologice de creştere şi diferenţiere celulară, de reparaţie şi remodelare tisulară, dar şi în reacţiile inflamatorii şi imune.
Citokinele controlează proliferarea, activarea, traficul şi homing-ul celulelor imunocompetente în articulaţie, precum şi funcţia celulelor sinoviale din cartilaj, os şi endoteliu.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
15
1.4.2. REŢEAUA CITOKINELOR ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ
Rolul citokinelor în patogeneza poliartritei reumatoide rezultă
probabil din producţia exagerată a unor citokine şi ⁄ sau inhibiţia inadecvată a altora.
Cele din prima categorie pot acţiona ca agenţi proinflamatori, răspunzând direct de unele simptome şi de distrucţia articulară, în timp ce cele din urmă pot funcţiona ca agenţi terapeutici, balanţa între ele având un efect decisiv asupra evoluţiei bolii.
1. 4. 3. ANGIOGENEZA ÎN POLIATRITA REUMATOIDĂ
Angiogeneza este un proces definit prin apariţia de noi capilare
sanguine la nivelul unui ţesut, având origine în patul vascular deja existent.
Angiogeneza pare să fie o necesitate pentru continua dezvoltare a inflamaţiei cronice. Procesul angiogenezei în inflamaţie este complex şi se realizează în câteva etape ce includ: disoluţia matricei vasului de origine, migrarea celulelor endoteliale, proliferarea şi organizarea lor într-o reţea, fenomene urmate de formarea lumenului.
În sinoviala reumatoidă au loc două procese fundamentale la nivelul microvascularizaţiei:
Angiogeneza, care contribuie fundamental la dezvoltarea ţesutului inflamator şi implicit la distrucţiile tisulare
Formarea endoteliului venular cilindric la nivelul venulei post capilare, care facilitează traficul celular la nivel sinovial. Factorii care includ neovascularizaţia sunt determinaţi în mare
parte de procesul de ischemie locală ( microtrombozare, compresiune vasculară prin exsudare articulară, raport cerere ⁄ ofertă pentru oxigen, deficitar prin creşterea cererii datorate infiltrării celulare etc.).
1. 4. 4. MECANISMELE MOLECULARE ALE APOPTOZEI
Celulele apoptotice îşi iniţiază propria distrugere în mod activ, fără
însă a afecta celulele învecinate şi fără să inducă un răspuns inflamator. Astfel, integritatea şi arhitectura ţesuturilor înconjurătoare este conservată. Această distrucţie celulară ţintită ce are loc în interiorul
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
16
celulei este esenţială în multe contexte fiziologice, incluzând embrio-geneza, maturarea celulelor sistemului imun, homeostazia tisulară etc.
În stadiile timpurii ale dezvoltării viabilitatea organismului depinde de selecţia şi diferenţierea celulelor adecvate în ţesuturi.
În cursul dezvoltării organismelor pluricelulare, moartea celulară programată oferă un mecanism eficient prin care celulele nedorite sunt eliminate.
1.4.5. MANIFESTĂRI EXTRAARTICULARE , SISTEMICE
Manifestările extraarticulare apar la un procent de aproximativ
40% dintre bolnavi, fiind însă foarte diferite ca expresie şi severitate. Aceste manifestări clinice apar cu o frecvenţă egală la ambele sexe, precum şi la toate vârstele.
Ele apar de obicei la bolnavii cu: titru mare de FR, complement seric scăzut, complexe imune circulante în concentraţie crescută, An anti-nucleari pozitivi şi crioglobuline prezente.
CAPITOLUL II
2. PARTICULARITĂŢI ALE OSTEOPOROZEI ÎN CADRUL POLIARTRITEI REUMATODE
Osteoporoza este o preocupare de linia întâi pe frontul luptei cu
suferinţa şi moartea. Este o boală « silenţioasă » până în momentul în care determină
deformări ale scheletului şi fracturi. Este supranumită şi "hoţul tăcut" pentru că poate slăbi oasele timp de ani de zile fără să fie detectată.
2.5. TIPURI DE OSTEOPOROZĂ ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ
Poliartrita reumatoidă este un excelent model pentru înţelegerea
consecinţelor osoase locale şi sistemice ale produsului inflamator. Poliartrita reumatoidă continuă să fie una din provocările
reumatologiei: etiologia este necunoscută, patogeneza sa este încă enigmatică, manifestările sale clinice sunt diverse, diagnosticul precoce
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
17
este adesea dificil, evoluţia sa este impredictibilă, prognosticul este variabil, dar de obicei nefavorabil, terapia sa este multidimensională, dar frecvent nesatisfăcătoare şi în final, vindecarea este necunoscută.
2.9. MARKERII BIOCHIMICI ŞI TURNOVER-UL OSOS
Persoanelor identificate ca fiind la risc faţă de osteoporoză li se pot
efectua investigaţii paraclinice pentru a descoperi scăderea masei osoase şi a cuantifica pierderea (osteodensitometrie), alterările structurale ale ţesutului osos (histomorfometria osoasă) sau anomaliile turnover-ului osos (markerii de resorbţie şi de formare).
Markerii osoşi nu au specificitate pentru un anume tip de ţesut osos şi nici nu permit explorarea unor anumite părţi ale scheletului.
Markerii turnover-ului sunt importanţi pentru că oferă informaţii ce sunt diferite şi complementare măsurătorilor BMD.
În cuplul rezorbţie - formare în ciclul de remodelare, ambii markeri ai formării osului (între 3 şi 6 luni) şi rezorbţia osoasă (între 1-33 luni), vor descreşte sau vor creşte în paralel, ca răspuns la tratamentul medicamentos antirezorbtiv sau anabolic.
2.9.1.Markerii formării osului (markeri de osteoformare) sunt reprezentaţi de enzime şi componente ale matricei osoase, eliberate în circulaţie în cursul diferitelor faze ale dezvoltării şi activităţii osteoblastelor.
Markerii de formare osoasă sunt: a. Osteocalcina serică, b. Fosfataza alcalină osoasă şi c. Telopeptidele C- şi N- terminale ale colagenului de tip I (PICP
şi PINP), 2.9.2.Markerii rezorbţiei osoase includ: a. Hidroxiprolina urinară, b. Piridinolina urinară (PYR), c. Deoxipiridinolina urinară (D-PYR), d. Colagenul urinar tip I cross-liked N-telopeptide (uNTx), e. Colagenul urinar şi colagenul seric tip I cross linked C-telopeptide (uCTx
şi sCTx) Markerii de resorbţie osoasă cei mai importanţi sunt nivelele
urinare ale produşilor de degradare ai colagenului.
"Când ai eliminat imposibilul, indiferent ce rămâne, chiar şi improbabil, trebuie să fie adevărul."
Sir Arthur Conan Doyle
CONTRIBUŢII PROPRII
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
19
Se spune pe drept cuvânt că „bolile reumatice nu impun sentinţa finală, dar încătuşează uneori omul pentru toată viaţa”.
Reumatismul, în sensul cel mai larg al termenului, poate fi considerat ca o boală a fiecăruia, pe de o parte, datorită frecvenţei sale remarcabile şi pe de altă parte prin costul social ridicat pe care îl implică limitarea capacităţii funcţionale (invaliditatea) organismului la vârsta maximei productivităţi şi aplicarea mijloacelor complexe de tratament.
Studiul de faţă îşi propune să scoată în evidenţă principalele faţete din cadrul poliartritei reumatoide, încercând în acelaşi timp să exploreze relaţia care ar putea exista între osteopatia rarefiantă generalizată şi cea localizată, focală, reprezentată de eroziuni, considerând că, teoretic, acestea sunt expresia unei hiperactivităţi osteoclastice şi ⁄ sau hipoactivităţi osteoblastice, aprecierea unor aspecte clinice, paraclinice şi imagistice în poliartrita reumatoidă cu ajutorul unor indici de evaluare, rolul markerilor turnoverului osos în poliartrita reumatoidă.
Markerii turnoverului osos -diminuarea masei osoase este rezultatul unui dezechilibru între procesele care guvernează acumularea şi conservarea masei scheletice şi nu se însoţeste de o scădere semnificativă a raportului dintre faza minerală şi cea organică, nici de anomalii ale matricei osoase organice sau minerale.
Determinarea markerilor osoşi - subiectul acestei lucrări- este mai puţin utilă în scop diagnostic şi ea serveşte mai mult pentru monitorizarea terapiei în osteoporoză.
Obiectivul major al acestui studiu este evidenţierea rolului markerilor turnoverului osos în diagnosticul complex al poliartritei reumatoide, una din problemele majore de sănătate publică în lumea modernă.
În vederea atingerii acestui obiectiv, abordarea subiectului se bazează pe un număr de 463 bolnavi diagnosticaţi cu poliartrită reumatoidă, dar şi pacienţi martori fără poliartrită reumatoidă, cazuistică care a fost structurată pe şase studii:
I. Corticoterapia în afecţiunile reumatologice -55 cazuri-11,89%;
II. Osteoporoza în poliartrita reumatoidă-180 cazuri-38,87%; III. Densitatea minerală osoasă la pacientele cu poliartrită reumatoidă
-83 cazuri-17,94%; IV. Evoluţia densităţii minerale osoase sub terapie biologică anti-TNF
în poliartrita reumatoidă 50 cazuri-10,79%;
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
20
V. Osteoporoza şi terapia antiresorbtivă specifică-50 cazuri-10,79%; VI. Efectul vitaminei D asupra markerilor osoşi în osteoporoză-45
cazuri-9,7%.
Tabel VI Repartiţia cazurilor studiate pe studii
Nr. Cr. Studiul Cazuri Procent
1 I 55 11.89%
2 II 180 38.87%
3 III 83 17.94%
4 IV 50 10.79%
5 V 50 10.79%
6 VI 45 9.72%
Total 463 100.00%
Fiecărui pacient admis în studiu i s-a efectuat anamneza la
internare, stabilindu-se vechimea bolii, modul de debut, tratamentul medicamentos utilizat anterior, prezenţa visceralizării în evoluţia bolii, afecţiunile asociate.
Pacienţii au fost examinaţi clinic, biologic şi radiologic; am analizat o gamă largă de parametri care au fost prelucraţi statistic, cu scopul de a stabili corelaţii existente între diverşi factori cu o mai mare sau mai mică importanţă prognostică.
Toţi bolnavii au beneficiat de un complex terapeutic, medicamentos şi fizical adaptat stadiului şi duratei bolii, formei de activitate, răspunsului la terapiile anterioare, potenţialelor reacţii adverse, preferinţei pacienţilor.
Terapia farmacologică şi fizioterapia au constituit baza tratamentului tuturor bolnavilor cu poliartrită reumatoidă.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
21
CAPITOLUL III-STUDIUL I
3. CORTICOTERAPIA ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ
3.1. Obiectivul studiului Studiul de faţă are drept obiectiv identificarea particularităţilor
modificărilor masei şi turnoverului osos la pacienţii cu particularităţi etiologice trataţi cu corticoterapie în scopul elaborării unei atitudini terapeutice optime.
Obiectivul acestui studiu a putut fi atins datorită măsurării densităţii minerale osoase prin metoda osteodensitometriei duale cu raze X, a cărui tehnică de funcţionare este performantă, rapidă, neinvazivă, rezultatul final fiind un diagnostic precoce de osteoporoză.
3.2. Material şi metodă Metoda de studiu folosită a asociat următoarele: anamneza,
istoricul bolii, examenul clinic, explorări paraclinice, determinarea densităţii minerale osoase prin DXA, analiza statistică a datelor.
În perioada 2008-2009 în Clinica de Reumatologie a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi au fost internaţi 55 pacienţi cu diagnosticul de poliartrită reumatoidă.
Aceştia au fost împărţiţi în două loturi în vederea unui studiu comparativ:
Lotul A- este alcătuit din 23 pacienţi - 41,82% cărora în cursul evoluţiei bolii li s-a administrat tratament cu glucocorticoizi,
Lotul B- lot martor cuprinde 32 de pacienţi -58, 18% care nu au luat niciodată tratament cu glucocorticoizi.
Tabel VIII. Structura comparativă a loturilor aflate în studiu
LOT TERAPIE NR. PACIENŢI
PROCENT
LOTUL A
(+) GLUCOCORTICOIZI
23 41,81%
LOTUL B
(-) GLUCOCORTICOIZI 32 58,19%
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
22
Sexul-pacienţii incluşi în lotul A sunt în proporţie de 87 % femei şi 13% bărbaţi, rata pe sexe fiind de aproximativ 8/1.
În lotul B proporţia este de 79 % femei şi 21 % bărbaţi, rata fiind de aproximativ 4/1. Statistic se demnostrează că structura pe sexe a fost omogenă în cele două loturi (χ2=0,23; GL=1; p=0,629), cu raportul
cotelor de 1,87 (OR=1,87; IC 95%: 0,3610,60).
Tabel IX. Repartiţia pe sexe
LOTURILE NUMĂR TOTAL PACIENŢI
FEMEI BĂRBAŢI
LOTUL A 23 87% 13%
LOTUL B 32 78% 22%
Vârsta-repartiţia pe vârstă a loturilor studiate arată o incidenţă
crescută a bolii începând cu decada a patra de viaţă, frecvenţa mult mai mare fiind în a cincea şi a şasea decadă de viaţă. Distribuţia pe grupe de vârstă, se demonstrează a fi omogenă (χ2=3, 45; GL=5; p = 0,631). Ponderea pacienţilor cu poliartrită reumatoidă din lotul A peste 40 de ani este de 87 % iar din lotul B este de 81%.
Aspecte clinice-redoarea matinală este mai importantă la pacienţii din grupul A, comparativ cu cei din B (p<0,001).
Tabel XI.Redoarea matinală
LOTURILE REDOAREA MATINALĂ(MINUTE)
LOTUL A 90 MINUTE (± 20 MINUTE)
LOTUL B 60 MINUTE (± 30 MINUTE)
Semnificaţie statistică t=4,45; GL=53; p<0,001
60
90
0
20
40
60
80
100
120
Lot A Lot B
min
ute
Grafic nr.4. Durata redorii matinale
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
23
În ceea ce priveşte durata de evoluţie a PR se constată la pacienţii din lotul A o medie de 9 ani, uşor mai crescută decât media evoluţiei bolii la cei din lotul martor-7 ani, fără diferenţe semnificative din punct de vedere statistic (p>0,05).
Tabel XII. Durata poliartritei reumatoide
LOTUL A LOTUL B Semnificaţie statistică
DURATA PR (ANI)
9 ± 6 ANI 7 ± 3 ANI t=1,47; GL=53; p>0,05
Un rol important în ceea ce priveşte evoluţia osteoporozei îl are
aprecierea riscului de fractură. Fracturile reprezintă complicaţia cea mai importantă în
osteoporoză iar localizările cele mai frecvente sunt colul femural, extremitatea distală a radiusului, vertebrele.
7
9
0
3
6
9
12
15
Lot A Lot B
an
i
Grafic nr.5. Durata poliartritei reumatoide
La pacienţii din lotul A, care au primit tratament cu CS, două
persoane au prezentat fracturi, pe când la lotul B, doar una, distribuţia de frecvenţe nefiind semnificativă din punct de vedere statistic (χ2=0,09; GL=1; p=0,768).
Tabel XIII.Numărul fracturilor în cele două loturi
LOTUL NR. PERSOANE PER LOT
PERSOANE CU FRACTURI
Nr. %
A 23 2 8,7
B 32 1 3,1
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
24
3.2.3. Aspecte paraclinice - examenele de laborator au vizat sindromul inflamator (VSH, proteina C reactivă) şi sindromul disimunitar (reacţia Latex şi Waaler-Rose pentru determinarea factorului reumatoid). Probele efectuate au arătat că sindromul inflamator este intens prezent la majoritatea pacienţilor studiaţi.
VSH corespunde gradului inflamaţiei reumatoide, fiind un test indispensabil de supraveghere a pacienţilor. În stadiul funcţional III şi IV valorile sunt dominant medii.
Prezentăm valorile VSH observate la pacienţii cuprinşi în studiu.
Tabel XIV. Valorile VSH la pacienţii studiaţi
NUMĂR PACIENŢI
VSH 20-40mm ⁄ h
40-60 mm ⁄ h
60-80 mm ⁄ h
> 80 mm ⁄ h
LOTUL A
3 5 10 5
LOTUL B
3 12 9 8
Inflamaţia este tradusă şi prin modificările α şi γ globulinei, precum
şi prin prezenţa proteinei C reactive. CRP este prezent în 80% din cazuri la pacienţii din loturile A şi 60% din cazuri la pacienţii din lotul B, distribuţie de frecvenţă semnificativă din punct de vedere statistic (χ2=4,94; GL=1; p=0,026).
Prezenţa CRP este legată de caracterul eroziv al bolii. A fost determinat factorul reumatoid, explorare curentă în PR,
constituind unul din criteriile de diagnostic. Clasic el se determină prin reacţii Latex şi Waaler-Rose.
Valorile foarte ridicate ne atrag atenţia asupra unei evoluţii severe, articulare şi extraarticulare a bolii. În cadrul lotului studiat în 88% din cazurile unde s-a instituit corticoterapia a fost evidenţiată prezenţa factorului reumatoid şi în doar 60% din cazuri la cei fără tratament, ceea ce vine să întărească decizia urmării tratamentului cu PDN (χ2=18,94; GL=1; p=0,00001).
Aspecte legate de tratamentul în poliartrita reumatoidă- scopurile tratamentului în poliartrita reumatoidă sunt: reducerea inflamaţiei şi a durerilor articulare, oprirea leziunilor distructive ale osului şi cartilagiului,
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
25
corectarea mecanicii şi funcţiei articulare. Modalităţile de tratament sunt: medicamentoase, fizioterapice, chirurgicale, ortopedice şi speciale.
În arsenalul terapeutic primele folosite sunt AINS care au acţiune antalgică şi antiinflamatoare prin blocarea ciclooxigenazei şi deprimarea sintezei de prostaglandine, prostacicline şi tromboxani.
Dintrea acestea, cele mai folosite în Clinica de Reumatologie sunt: ketoprofen (posologia medie este de 200 mg/zi), meloxicam (15 mg/zi), diclofenac (75-100mg ⁄ zi), piroxicam (în doză de 20 mg ⁄ zi).
S-a constatat că în loturile studiate 96% din numărul total de pacienţi au urmat tratament cu AINS, restul de 4% având contraindicaţii pentru acest tip de tratament datorită afecţiunilor gastrice asociate. Medicaţia de fond este prezentă la 75% din pacienţi.
Tabel XVII Terapia poliartritei reumatoide
PACIENŢI NUMĂR FRECVENŢA
Număr total pacienţi 55 100%
Pacienţi ce au luat AINS 53 96%
Pacienţi ce au luat medicaţie de fond 42 76%
Pacienţi ce au luat glucocorticoizi 23 52%
Preparatele cortizonice în PR se administrează în general în doză
de aproximativ 7,5-10 mg ⁄ zi. În cadrul lotului studiat pacienţii care au urmat tratament cu 10 mg ⁄ zi sunt în număr de 17 .
3.2.5. Examenul densitometric: Deşi fundamentată teoretic şi experimentată încă din anii 60,
absorbţiometria fotonică nu a fost introdusă în practică decât în urmă cu 20 de ani.
Fig. 44. Osteodensitometria tip Hologic
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
26
Decizia de a face o determinare a densităţii minerale osoase trebuie să ţină cont de două elemente:
I. cui trebuie şi cui nu trebuie să i se facă o determinare, cu alte cuvinte, cui este bine să i se facă.
II. ce tip de determinare BMD să se facă. Ultima etapă a diagnosticului în faţa unei densităţi minerale
scăzute se referă la determinările sanguine şi urinare ce pot aprecia turnoverul osos.
Determinarea prin metoda dozării markerilor biochimici ai turnoverului osos oferă informaţii asupra turnoverului global al întregului schelet, reflectând de fapt frecvenţa de activare a unităţilor de remodelare osoasă.
3.3. Rezultate: Statistic se evidenţiază semnificativ mai multe cazuri de
osteoporoză la lotul A (73,9%) comparativ cu lotul B (31,3%), iar la lotul B se remarcă 25% cazuri normale în timp ce la lotul A frecvenţa cazurilor normale a fost de numai 4,3% (χ2=10,35; GL=1; p=0,016).
În finalul acestui studiu considerăm că prezenţa osteoporozei la 74% dintre pacienţii ce au luat tratament cu CS faţă de doar 31% la cei din lotul martor întăreşte ideea subliniată că glucocorticoizii au efecte negative asupra metabolismului osos în sensul că accentuează resorbţia osoasă şi scad formarea de os, consecinţa fiind reducerea masei osoase şi creşterea riscului de fracturi.
3.4. Concluzii la studiu
Evaluarea markerilor biochimici ai turnoverului osos evidenţiază o scădere a resorbţiei osoase cu o uşoară creştere a formării, deci recuplarea etapelor remodelării osoase cu tendinţă la normalizarea turnoverului.
Determinarea prin metode minivazive a markerilor biochimici ai turnover-ului osos oferă informaţii asupra turnover-ului global al întregului schelet, reflectând de fapt frecvenţa de activare a unităţilor de remodelare osoasă.
Osteodensitometria este o metodă de diagnostic paraclinic ce trebuie obligatoriu aplicată pe parcursul evoluţiei bolii pentru a surprinde modificările ţesutului osos şi pentru a interveni terapeutic corespunzător.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
27
CAPITOLUL IV-STUDIUL II
4. OSTEOPOROZA ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ
4.1. Obiectivul studiului Studiul de faţă îşi propune evaluarea densităţii minerale osoase la
pacienţii diagnosticaţi cu poliartrită reumatoidă, cu scopul de a evidenţia starea ţesutului osos, influenţat de boală şi tratament.
4.2. Material şi metodă În perioada 2007-2009 în Clinica I de Reumatologie a Spitalului
Clinic de Recuperare Iaşi au fost internaţi 180 de pacienţi diagnosticaţi cu poliartrită reumatoidă şi osteoporoză.
Aceştia au fost impărţiţi în două loturi, în vederea unui studiu comparativ:
1.Lot I - pacienţi seropozitivi-115 cazuri (63,89%), 2.Lot II - pacienţi seronegativi -65 cazuri (36,11%).
Pacienţi
sero-
negativi
36,11%
Pacienţi
sero-
pozitivi
63,89%
Grafic nr.14. Repartiţia cazurilor pe loturi S-a încercat selecţionarea acestora în aşa fel încât cele două grupe
să fie omogen reprezentate din punctul de vedere al vârstei medii, a vârstei medii de debut a bolii, a sexului şi a gradului de severitate al bolii.
Vom prezenta două studii efectuate pe cei 180 de bolnavi: A. Un studiu epidemiologic pentru a cunoaşte efectele bolii, şi pentru
a vedea dacă se pot face anumite corelaţii cu condiţiile de mediu în apariţia şi evoluţia bolii,
B. Un studiu clinic în care mi-am propus să analizez evaluarea densităţii minerale osoase la pacienţii diagnosticaţi cu poliartrită
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
28
reumatoidă, cu scopul de a evidenţia starea ţesutului osos, influenţat de boală şi tratament.
4.3. Aspecte epidemiologice: Structura pe sexe a fost omogenă în cele două loturi (χ2=0.02;
GL=1; p=0,889), cu raportul cotelor de 1,05 (OR=1,05; IC95%:
0,522.11). 4.3.1. Repartiţia după vârstă şi sex Structura loturilor de bolnavi în funcţie de vârstă şi sex relevă
predominenţa sexului feminin, acestea fiind de 100% în lotul doi şi de 95,65% în lotul unu.
Repartiţia pe vârste a loturilor a arătat că incidenţa crescută a bolii începe cu decada a patra de viaţă, frecvenţă ce creşte pe parcursul următoarelor decade ale vieţii, cu precădere la lotul II (χ2=24,62; GL=5; p=0,0002).
4.3.2. Mediul de proveninenţă Din punct de vedere al mediului de provenienţă majoritatea
cazurilor proveneau din mediul urban (62%) şi numai 38 % din mediul rural.
Analiza pe nivel de studii a arătat că majoritatea cazurilor (72%) au numai studii elementare, 26% studii medii şi doar 2% studii superioare, dovedind că posibilitatea continuării activităţii profesionale este cu atât mai mare cu cât calificarea este mai ridicată (creşterea numărului de cazuri de invaliditate).
4.3.3. Perioada debut - diagnostic (durata între cele două momente). În privinţa distanţei dintre debutul bolii şi momentul diagnosticării durata medie a fost de 2,2 ani, cu diferenţe semnificative.
4.3.4. Profilul psihologic Pentru a contura profilul psihologic al bolnavilor cu poliartrită
reumatoidă, s-a efectuat examen psihologic la un număr de 50 pacienţi. Din analiza datelor anamnestice şi acuzelor psihice la aceste loturi,
s-a constatat că 64% dintre pacienţi au prezentat acuze psihice. 36% din cazuri nu au prezentat acuze psihice. Demn de menţionat este faptul că 76% dintre pacienţi asociau
debutul poliartritei reumatoide sau a puseului evolutiv cu agenţi stresori psihosociali (şomaj, eşec profesional, insecuritate materială) şi ⁄ sau familiali (divorţ, conflicte şi violenţă familială, sarcină, sterilitate, decesul unei rude).
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
29
Teoria psihosomatică susţine că modificările emoţionale la fiinţele umane sunt însoţite de schimbări fiziologice, iar dacă aceste modificări emoţionale sunt persistente sau frecvente, ar putea urma schimbări somatice patologice.
Măsurând nivelul de memorie şi de atenţie al pacienţilor s-a observat că nu există o legătură semnificativă între prezenţa bolii şi
deteriorarea acestor funcţii (2=0,93; GL=3; p=0,819). Ponderea de până la 20% a nivelului mediocru de atenţie şi memorie ne duce la concluzia că în cazul poliartritei reumatoide, funcţiile mnezice rămân în cea mai mare parte păstrate. 15% dintre membrii loturilor au susţinut că există deficienţe mnezico-prosexice şi înainte de debutul poliartritei reumatoide.
Pornind de la ipoteza că nivelul de inteligenţă al bolnavului ar putea avea o influenţă asupra atitudinii faţă de boală şi faţă de aplicarea actului recuperator complex, observăm că la aceste loturi nu există factor corelativ.
4.3.4.3. Depistarea unor trăsături accentuate de personalitate (Chestionarul
Schmierschek) Prin aplicarea testelor de semnificaţie la loturile de studiu, pentru
depistarea trăsăturilor accentuate de personalitate, se remarcă următoarele aspecte:
isteria este o trăsătură preponderent uşoară sau medie (2=9,16; GL=1; p=0,002);
tendinţele obsesivo-fobice se remarcă în proporţie de 25% în
forme accentuate (2=13,79; GL=1; p=0,0002);
la cazuistica studiată se remarcă un procent semnificativ de
tendinţe paranoide accentuate şi medii (2=4,22; GL=1; p=0,040);
nu există factor corelativ în ceea ce priveşte formele de
nestăpânire (2=1,45; GL=1; p=0,229);
din totalul pacienţilor 6% au avut hipertimie accentuată, pondere semnificativ mai redusă comparativ cu formele uşoare
şi medii (2=27,16; GL=1; p=0,0000002);
nu există factor corelativ în ceea ce priveşte formele de distimie
(2=0,04; GL=1; p=0,837);
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
30
ciclotimia este o trăsătură preponderent uşoară sau medie
(2=7,24; GL=1; p=0,004);
exaltarea accentuată se evidenţiază semnificativ la 30% dintre
pacienţi (2=15,55; GL=1; p=0,00008);
la cazuistica studiată se remarcă un procent semnificativ de
anxietate accentuată şi medie (2=4,13; GL=1; p=0,042);
emotivitatea este o trăsătură preponderent uşoară sau medie
(2=7,40; GL=1; p=0,007). Din datele culese prin intermediul chestionarul de personalitate
Schmieschek (care ne dă o notă cantitativă asupra unor trăsături accentuate de peronalitate) putem vorbi de un profil de personalitate distimic – excitabil - anxios. 89% aveau un profil de personalitate de tip depresiv-anxios, 55% fiind cu deficienţe uşoare şi medii.
4.3.4.4. Analiza unor dominante pozitive şi negative Una din dominantele afective negative cu o pondere maximă la
bolnavii din lot a fost durerea. Durerea este permanent prezentă în poliartrita reumatoidă.
Neurofiziologii consideră că durerea este experinţa umană cea mai complexă şi o sursă importantă de stress.
4.4. Studiu clinic Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatoare care afectează cu
predilecţie articulaţiile, dar şi structuri mezenchimale din oricare alte regiuni ale corpului.
Printre numeroasele determinări extraarticulare ale bolii se numără şi cele de la nivelul oaselor în general.
Osteodensitometria este investigaţia paraclinică de măsurare a densităţii osoase prin care se poate pune dignosticul de osteoporoză.
4.4.1. Durata redorii matinale Durata redorii matinale este semnificativ mai crescută la lotul II
(2=9,79; GL=1; p=0,007). Cu precădere 43,5% dintre pacienţii lotului I, comparativ cu
23,1% dintre pacienţii lotului II, au durata redorii matinale de 15-30 minute, în timp ce o durată de 30-60 minute s-a evidenţiat la 41,7% dintre pacienţii lotului I şi 55,4% dintre pacienţii lotului II.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
31
O durată a redorii matinale de peste 60 minute s-a remarcat la 21,5% dintre pacienţii lotului II şi numai la 10,4% dintre pacienţii lotului I.
Redoarea matinală este unul din principalele simptome pentru care pacienţii se adresează medicului. Aceasta în poliartrita reumatoidă are caracter inflamator (depăşeşte 30 minute), fiind cu atât mai importantă cu cât durata de evoluţie a bolii e mai mare.
Poliartrita reumatoidă se remarcă prin afectare poliartriculară simetrică.
Lotul I, reprezentat de pacienţii seropozitivi, are un număr mai mare de articulaţii afectate, cu o compromitere mai severă a calităţii vieţii acestor pacienţi:
- numărul mediu de articulaţii dureroase: 11 lot I vs 6 lot II (t-
Student=8,38; GL=178; p0,001);
- numărul mediu de articulaţii tumefiate: 8 lot I vs 4 lot II (t-
Student=8,59; GL=178; p0,001).
4
8
6
11
0
3
6
9
12
15
Lot I Lot II Lot I Lot II
NAD NAT
nr.
art
icu
laţi
i
Grafic nr.24 . Număr mediu articulaţii afectate pe loturi de studiu
4.4.3. Aprecierea riscului de fractură Un rol important în ceea ce priveşte evoluţia osteoporozei îl are
aprecierea riscului de fractură. Fractura reprezintă cel mai important risc în osteoporoză, localizările cele mai frecvente fiind la nivelul colului femural, extremităţii distale a radiusului şi la nivelul vertebrelor.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
32
Pentru aprecierea riscului de fractură am utilizat indicatorul FRAX.
Tabel XXXIII Aprecierea riscului de fractură
PACIENŢI CU CEL PUŢIN O FRACTURĂ
PACIENŢI FĂRĂ NICI O FRACTURĂ
DXA-2,5 DXA-3,5 DXA-2,5 DXA-3,5
Lot I Risc 7,3% Risc 7,8% Risc 1,4% Risc 2,8%
Lotul II Risc 5,6% Risc 6% Risc 1,1% Risc 2,1%
Riscul de fractură creşte dacă pacientul are în antecedente o
fractură sau dacă un părinte al acestuia are în antecedente o fractură de col femural.
Prezenţa criteriilor de agresivitate
NAD6 sunt semnificativ mai prezente la pacienţii lotului I
(87%) comparativ cei din lotul II (42%) (2=42,29; GL=1;
p0,001);
NAT6 sunt semnificativ mai prezente la pacienţii lotului I
(63%) comparativ cei din lotul II (18%) (2=40,17; GL=1;
p0,001);
VSH28 mm/h a fost semnificativ mai prezent la pacienţii din lotul I (58%) comparativ cei din lotul II (25%)
(2=21,09; GL=1; p0,001);
VSH28 mm/h a fost semnificativ mai prezent la pacienţii din lotul I (82%) comparativ cei din lotul II (28%)
(2=56,75; GL=1; p0,001). Conform studiului se remarcă incidenţa maximă a osteoporozei în
decada a V- a de viaţă, prezenţa osteoporozei fiind influenţată şi de prezenţa menopauzei (χ2=23,60; GL=5; p=0,0003).
Menopauza reprezintă un factor de risc important pentru
osteoporoză datorită modificărilor hormonale şi metabolice ce survin după instalarea acesteia.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
33
Prezenţa menopauzei la nivelul lotului I este de 89,56%, iar la nivelul lotului B de 89,23%, distribuţie de frecvenţă nesemnificativă din
punct de vedere statistic (2=0,56; GL=1; p=0,453). VSH-ul şi CRP-ul se corelează cu activitatea bolii (DAS28), cu
monitorizarea evoluţiei, aprecierea răspunsului terapeutic şi evaluarea prognosticului. VSH-ul reflectă activitatea bolii în ultimile săptămâni, iar CRP-ul arată activitatea bolii pe termen scurt.
0
25
50
75
100
NAD>6
NAT>6
VSH>28 MM/H
CRP>20 mg/l
Lot I
Lot II
Grafic nr.26. Prezenţa criteriilor de severitate la nivelul celor două loturi
Din punct de vedere statistic, distribuţia cazurilor în funcţie de
nivelul VSH nu prezintă diferenţe semnificative între loturile de studiu
(2=4,47; GL=1; p=0,346). CRP a fost semnificativ mai prezentă la pacienţii din lotul I
(63,5%) comparativ cu cei din lotul II (24,6%) (2=23,56; GL=1;
p0,001). 4.4.6. Terapia îndelungată cu glucocorticoizi constituie şi ea un factor de
risc pentru osteoporoză, cu precădere la lotul I, 92,17% din pacienţii lotului I şi 80% din pacienţii lotului II au urmat această terapie (p=0,031).
4.4.7. Terapia antiosteoporotică împiedică progresia bolii, scade riscul de fractură, favorizând o evoluţie bună a bolii, a fost utilizată în aproximativ aceleaşi ponderi la ambele loturi de studiu (p=0,729).
4.4.8. Terapia biologică constă în administrarea de proteine recombinate care au drept ţintă molecule specifice implicate în procesul imuno-inflamator. Terapia biologică s-a aplicat în proporţii aproximativ egale la ambele loturi de studiu (p=0,518).
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
34
Terapia biologică este o mare realizare în tratamentul poliartritei reumatoide , putând obţine remisiunea acesteia.
Kinetoterapia a fost, de asemenea utilizată la ambele loturi de studiu (p=0,257).
4.4.9. Tratamentul balneo-fizical trebuie aplicat cu mare prudenţă pacienţilor cu poliartrită reumatoidă. Acesta poate ameliora durerea, inflamaţia, tonifică musculatura şi previne apariţia osteoporozei.
4.4.10. Monitorizarea evoluţiei Trasarea curbei ROC pentru evidenţierea eficacităţii tratamentului
comparativ pe loturi de studiu evidenţiază în primul rând eficienţa tratamentului antiosteoporotic, cu o acurateţe de 63,9% şi a tratamentului biologic, cu 63,2%.
4.4.11. Monitorizarea răspunsului EULAR Numărul de pacienţi cu răspuns bun sau moderat din lotul I a fost
semnificativ mai mare comparativ cu lotul II (2=10,19; GL=2; p=0,006).
4.4.12. Concluzii la studiu Calitatea vieţii pacienţilor cu poliartrită reumatoidă este o
problemă de sănătate publică, fiind dificilă alegerea unei scheme adecvate de tratament etiopatogenic, prin aceasta boala păstrându-şi actualitatea, argumentând şi necesitatea investigaţiilor ştiinţifice în domeniu.
Osteoporoza din poliartrita reumatoidă este severă, evoluează cu dizabilitate, afectând sever calitatea vieţii pacienţilor, dar care are avantajul că, prin terapie precoce, se poate realiza profilaxia acesteia sau tratamentul acestuia.
Nu trebuie uitat că patogenia osteoporozei în general implică interacţiunea complexă de factori genetici şi de mediu, cu efecte asupra creşterii osoase, masei osoase "de vârf", homeostaziei calciului şi pierderii osoase, influenţată fiind de vârstă, inactivitatea fizică, deficitul hormonal, deficitul de vitamina D şi, în cazul bolilor reumatice, şi de alţi factori.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
35
CAPITOLUL V- STUDIUL III
5. DENSITATEA MINERALĂ OSOASĂ LA
PACIENTELE CU POLIARTRITĂ REUMATOIDĂ
5.1. Material şi metodă Studiul clinic s-a desfăşurat în perioada 2005-2009 în Clinica de
Recuperare Medicală şi Reumatologie a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi şi cuprinde studiul densităţii minerale osoase la pacientele cu poliartrită reumatoidă şi femei fără poliartrită reumatoidă sau altă suferinţă inflamatorie care să afecteze structura osului- 83 cazuri-17,94% (din cele 463 de cazuri ale studiului general).
Au fost luate în observaţie două loturi de paciente, femei în post-menopauză cărora li s-a efectuat testul DXA pentru osteo-poroză:
Lotul I – 43 femei cu poliartrită reumatoidă (PR) şi Lotul II – lot control, 40 femei fără poliartrită reumatoidă sau altă
suferinţă inflamatorie şi fără altă boală care să afecteze structura osului. 5.1.3. Durerea constituie principala problemă a pacienţilor cu
artrită reumatoidă activă. Ea poate fi apreciată cu ajutorul unei scale vizuale analoge (VAS).
5.1.4. Scorul de activitate al bolii (DAS28) se referă tot la 28 de articulaţii şi se calculează folosind o nomogramă care include următoarele patru criterii: numărul de articulaţii dureroase; numărul de articulaţii tumefiate; VSH-ul; scorul stării generale.
5.1.5. Parametrii funcţionali- evaluarea statusului funcţional este apreciat cu ajutorul chestionarului de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire = HAQ) care cuprinde un set de întrebări care acoperă 8 domenii de activitate.
5.1.6. Examenul osteodensitometric-s-a efectuat în Clinica de Recuperare şi Reumatologie a Spitalului de Recuperare Iaşi, cu aparatul HOLOGIC QDR-1000-W.
5.2. Metode statistice - pe cazuistica studiată s-au utilizat
metode de statistică descriptivă, pentru caracteristicile epide-miologice: vârstă, greutate, talie şi indice de masă corporală.
Vârsta medie a pacientelor din lotul I de studiu a fost de 60,67 ani
(60,67±7,35), iar la pacientele din lotul II vârsta medie a fost de 59,38
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
36
ani (59,38±4,71) fără a se înregistra diferenţe semnificative din punct de
vedere statistic (test t-Student = 0,96; GL = 81; p>0,05).
59,3860,67
0
25
50
75
Lot I Lot II
an
i
Grafic nr. 39. Vârsta medie a pacientelor pe loturi de studiu
Indicele de masă corporală, ca raport între greutate şi talia la
pătrat, între cele două loturi de studiu, nu a prezentat diferenţe
semnificative (test t-Student = 0,81; GL = 81; p>0,05).
25,526,1
0
10
20
30
Lot I Lot II
kg
/cm
2
Grafic nr.40. Indicele de masă corporală mediu pe loturi de studiu
În funcţie de anii de menopauză, frecvenţele calculate relevă cele
mai mari procente pentru vechimi de 6-10 ani (34,9% la lotul I şi 52,5%
la lotul II), fără a se afla diferenţe semnificative ale valorilor medii între
loturile de studiu (test t-Student = 1,94; GL = 81; p>0,05).
5.3.1. VSH – Marker al intensităţii procesului inflamator
Pacientele luate în studiu au VSH-ul peste limita admisă în
proporţie de 93% la lotul cu poliartrită reumatoidă (lot I), frecvenţă
semnificativ mai crescută comparativ cu ponderea de 55% a femeilor cu
VSH crescut din lotul II.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
37
Tabel LI Parametrii estimaţi în testarea vechimii menopauzei pe loturi de studiu
0
20
40
60
80
100
120
140
mm
/hLot ILot IIN 12 mm/h
Graficul nr. 43.Valorile individuale ale VSH pe loturi de studiu
5.3.2.Corelaţii între vechimea menopauzei şi VSH
La lotul I, distribuţia valorilor VSH relevă o foarte slabă corelaţie
directă cu vechimea menopauzei (r = 0,17) .
La lotul II, distribuţia valorilor VSH se corelează indirect cu
vechimea menopauzei (r = - 0,27), timpul mai mare de la instalarea al
menopauzei s-a asociat cu valori mai reduse ale VSH .
5.4.Parametri osteodensitometrici
55..44..11AAvvaannttaajjeellee DDXXAA
DXA este „leader" în tehnicile BMD pentru că are capacitatea de
a măsura atât scheletul axial cât şi cel apendicular.
■ DXA are o eroare de precizie < 1% (faţă de 2-5% DPA).
Doza de radiaţii este redusă.
Pentru operator, doza echivalentă este de 0,23 Sv/h. Iradierea
pacientului este de 10% din doza primită la o radiografie pulmonară.
■ DXA depăşeşte multe din problemele DPA şi are înaltă
acurateţe, precizie şi rezoluţie, motiv pentru care tehnologia DXA a
înlocuit pe larg tehnologia DPA.
■ DXA este favorabilă pentru măsurători seriale şi de monitorizare a
tratamentului.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
38
55..44..22..DDeezzaavvaannttaajjeellee DDXXAA
Concluzia majorităţii studiilor recente este că DXA este „metoda
densitometrică de aur " ceea ce nu exclude însă o serie de rezerve, dificultăţi
şi concurenţe din partea altor tehnici osteodensitometrice care, pentru
anumite situaţii îi sunt superioare sau cel puţin concurente.
0 20 40 60 80 100
%
coloană lombară
şold total
col femural
Lot I
Nosteopenieosteoporoză
Graficul nr. 46 Distribuţia pacientelor din lotul I în funcţie de clasificarea DXA
0 20 40 60 80 100
%
coloană lombară
şold total
col femural
Lot II
Nosteopenieosteoporoză
Graficul nr. 47. Distribuţia pacientelor din lotul II în funcţie de clasificarea DXA
Analiza statistică a valorilor distribuţiei cazurilor în funcţie de
clasificaţia DXA a evidenţiat frecvenţa mai crescută a cazurilor cu
osteopenie şi osteoporoză la lotul II comparativ cu lotul I .
Între cele două loturi studiate, valorile medii ale scorului T au
înregistrat diferenţe semnificative numai la şold total şi la mână la nivelul
UD.Excepţie de la corelaţia durata menopauzei cu scorul T se observă la
colul femural (r = +0,03).
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
39
Cele mai puternice asocieri indirecte între scorul T cu vechimea
menopauzei se observă la mână:
r = -0,22 la mână 1/3
r = -0,26 MID
r = -0,20 UD.
5.5.2.Corelaţii între scorul T la diferite nivele investigate cu VSH-ul la lotul I
La nivelul coloanei vertebrale lombare se observă o foarte slabă
corelaţie indirectă între scorul T şi valorile VSH-ului (r = - 0,18). La
nivelul şoldului valorile ridicate ale VSH-ului se asociază în proporţie de
23% cu valori scăzute ale scorului T la nivelul colului femural şi în
proporţie de 40% cu valori scăzute ale scorului T la nivelul şoldului total.
La nivelul mâinii se observă corelaţii indirecte între scorul T şi
valorile VSH-ului, care evidenţiază asocierea valorilor mari ale VSH-ului
cu valori scăzute ale scorului T :
r = -0,44 la mână 1/3
r = -0,34 MID
r = -0,25 UD
r = -0,38 mână total.
5.5.4.Numărul de articulaţii dureroase şi numărul de articulaţii tumefiate
La pacientele din lotul I numărul de articulaţii dureroase este net
superior numărului de articulaţii tumefiate al aceluiaşi pacient.
Diferenţele sunt puternic semnificative din punct de vedere statistic (p <
0,001) între ele .
0
5
10
15
20
25
30
NAD NAT
Grafic nr. 53. Numărul de articulaţii dureroase şi tumefiate la lotul I
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
40
Tabel LIX Diferenţe statistice între numărul de articulaţii dureroase şi tumefiate
Număr articulaţii x ± σ Semnificaţie t-
Student
Dureroase 9,88 ± 5,02 t=8,87; GL=84;
p < 0,001 Tumefiate 2,37 ± 2,37
Corelate cu vechimea menopauzei, numărul de articulaţii
dureroase nu relevă corelaţii semnificative statistic (r = 0,01), însă
numărul articulaţiilor tumefiate prezintă o uşoară corelaţie indirectă
(r = - 0,23).
Totuşi, se evidenţiază faptul că un număr mare de articulaţii
dureroase şi /sau tumefiate corespund la perioade mari ale menopauzei.
Numărul mai mare al articulaţiilor dureroase şi /sau tumefiate se
asociază cu valori crescute ale VSH-ului observându-se o slabă corelaţie
directă (r = +0,12, respectiv r = +0,18)
Numărul mare de articulaţii tumefiate şi asociază în proporţie de
22-23% cu valori reduse ale scorului T la nivelul coloanei vertebrale
lombare şi a colului femural, în timp ce la nivelul şoldului total aceşti
parametri sunt independenţi. La nivelul mâinii, numărul articulaţiilor
dureroase sunt independente faţă de valorile scorului T, iar numărul
articulaţiilor tumefiate prezintă uşoare corelaţii indirecte faţă de valorile
scorului T.
5.5.5. Scorul de durere pe VAS
Evaluarea durerii, principala problemă a pacienţilor cu poliartrită
reumatoidă, a fost apreciată cu ajutorul unei scale vizuale analoge (VAS).
Histograma numărului de paciente pe scala VAS evidenţiază valoarea
medie a scorului la o valoare de peste 7.
Pe grupe de vârstă nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative a
scorului VAS mediu (t=0,19; GL=84; p>0,05). Valorile VAS asociate
valorilor VSH la pacientele din lotul I prezintă o foarte slabă corelaţie
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
41
directă (r = +0,17), valorile crescute ale VSH se asociază cu scor VAS
crescut în proporţie de 17%.
y = -1,0595x2 + 9,0833x - 9
R2 = 0,5659
0
5
10
15
4 5 6 7 8 9 10
Scala VAS
nr.
pacie
nte
Graficul nr. 59. Histograma numărului de cazuri în funcţie de scala VAS
Numărul crescut de articulaţii dureroase se asociază cu scor VAS
mare în proporţie de 32%, iar numărul de articulaţii tumefiate în
proporţie de 24%.
5.5.6.Disease Activity Score (DAS28)
DAS 28 reflectă nivelul de activitate al poliartritei reumatoide. O
valoare > 2,8 traduce prezenţa formei active a bolii. Calculând acest scor
se observă că toate pacientele (100%) au prezentat scoruri mai mari de
2,8 care traduc un nivel înalt de activitate al bolii.
Histograma numărului de paciente în funcţie de valorile scorului
DAS28 evidenţiază valoarea medie a scorului peste 5.
Pe grupe de vârstă nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative a
scorului DAS 28 mediu (t=0,11; GL=84; p>0,05).
Pe cazuistica studiată se observă valori ale scorului DAS28 peste 5
asociate cu toate decadele de vechime ale menopauzei, testul Pearson nu
evidenţiază corelaţii semnificative din punct de vedere statistic (r = 0,09).
5.5.7.Parametrul funcţional HAQ (Health Assessment Ques-tionnaire)
Sensibil la modificarea tabloului clinic scorul HAQ este o metodă
bine validată de apreciere a calităţii vieţii şi a gradului funcţional articular.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
42
Histograma numărului de paciente în funcţie de valorile scorului HAQ
evidenţiază valoarea medie a scorului apropiată de 2.
y = -1,1786x2 + 8,75x - 5,2857
R2 = 0,7326
0
5
10
15
2.8-3 3.1-4 4.1-5 5.1-6 6.17-7 7.1-8 8.1-9
Scor DAS28
nr.
pa
cie
nte
Graficul nr. 66. Histograma numărului de cazuri în funcţie de scorul DAS28
Pe grupe de vârstă nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative a
scorului DAS28 mediu (t=1,61; GL=84; p>0,05) .
y = -6,75x2 + 30,45x - 14,75
R2 = 0,9291
0
5
10
15
20
25
0-1 1,1-2 2,1-3 > 3
Scor DAS28
nr.
pacie
nte
Graficul nr. 74. Histograma numărului de cazuri în funcţie de scorul HAQ
Pe cazuistica studiată se observă că valorile scorului HAQ cresc în
proporţie de 19% dacă vechimea menopauzei creşte (r = 0,19) .
5.6.Stadiul poliartritei reumatoide
Pe stadii de afectare, pacientele cu poliartrită reumatoidă stadiul
III reprezintă 44,2% din total paciente lot I, de remarcat că nu s-au
diagnosticat paciente cu poliartrită reumatoidă stadiul I .
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
43
27,9%
44,2%
27,9%
stadiul II
stadiul III
stadiul IV
Graficul nr. 81. Distribuţia cazurilor cu poliartrită reumatoidă
pe stadii de diagnostic
5.7.Tratamentul cazurilor studiate
Toate pacientele din lotul I au urmat tratament cu DMARDs, unul
sau mai multe medicamente din această clasă:
65,1% metotrexat (MTX) – 14% tratament unic
51,2% sulfasalazină (SSZ) – 9,3% tratament unic
27,9% hidroxicloroquin (HCQ) – 2,3% tratament unic
şi 55,8% arava (leflunomid) – 16,3% tratament unic.
5.7.1.Tratament antiresorbtiv au primit 62,8% dintre pacientele lotului I.
Tabel LXI. Sensibilitatea, specificitatea şi acurateţea asocierii
tratamentului DMARDs cu tratamentul antiresorbtiv
Tratament Sensibilitatea Specificitatea Acurateţea ROC
Antiresorbtiv 100% (27/27) 27% (16/59) 64% referinţă
MTX 64% (28/44) 36% (14/42) 50% p=0,822
SSZ 58% (22/38) 44% (21/48) 51% p=0,384
HCQ 43% (12/28) 53% (31/58) 48% p=0,002
Arava 60% (24/40) 41% (19/46) 51% p=0,661
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
44
5.7.2.Tratament anti-TNF au primit 41,9% dintre paciente.
Tabel LXII Sensibilitatea, specificitatea şi acurateţea asocierii
tratamentului cu DMARDs sau antiresorbtiv cu tratamentul anti-
TNF
Tratament Sensibilitatea Specificitatea Acurateţea ROC
Anti-TNF 100% (18/18) 37% (25/68) 69% referinţă
MTX 53% (28/53) 45% (15/33) 49% p=0,031
SSZ 47% (22/47) 54% (21/39) 51% p=0,517
HCQ 32% (12/37) 63% (31/49) 48% p=0,258
Arava 49% (24/49) 51% (19/37) 50% p=0,281
Antiresorbtiv 52% (27/52) 47% (16/34) 50% p=0,084
5.7.3.Tratamentul cu Prednison s-a utilizat la 14% dintre pacientele cu
poliartrită reumatoidă. Curba ROC demonstrează eficienţa asocierii tratamentului cu Prednison, ca tratament de referinţă, atât cu tratamentul DMARDs cât şi cu tratamentul anti-TNF sau antiresorbtiv.
Tabel LXIII Sensibilitatea, specificitatea şi acurateţea asocierii
tratamentului DMARDs, anti-TNF sau antiresorbtiv cu
tratamentul anti-TNF
Tratament Sensibilitatea Specificitatea Acurateţea ROC
PDN 100% (6/6) 46% (37/80) 73% referinţă
MTX 43% (28/65) 71% (15/21) 57% p=0,000004
SSZ 37% (22/59) 78% (21/27) 58% p=0,0006
HCQ 24% (12/49) 84% (31/37) 54% p=0,003
Arava 39% (24/61) 76% (19/25) 58% p=0,0001
Anti-TNF 33% (18/55) 81% (25/31) 57% p=0,008
Antiresorbtiv 42% (27/64) 73% (16/22) 58% p=0,000009
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
45
5.8.Concluzii la studiu Evaluarea caracterelor clinice, de agresivitate şi dizabilitate la
tratament a fost evidenţiat prin evaluarea NAD, NAT şi HAQ. Evaluarea durerii, principala problemă a pacienţilor cu poliartrită
reumatoidă, a fost apreciată cu ajutorul unei scale vizuale analoge (VAS).
Terapia combinată poate aduce reale avantaje în inducerea remisiunii şi prevenţia rezistenţei la tratament, îmbunătăţind, de asemenea, prognosticul pe termen lung al PR.
Prednisonul (PDN) este preparatul cel mai frecvent folosit.Corticoterapia, indiferent de afecţiunea pentru care se administrează, impune anumite măsuri (regim alimentar hiposodat şi hipoglucidic, bogat în potasiu) şi este medicaţie de suplinire cu preparatele de calciu, potasiu şi anabolizante.
CAPITOLUL VI-STUDIUL IV
6. EVOLUŢIA BMD SUB TERAPIE BIOLOGICĂ ANTI -TNF ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ
Factorul de necroză tumorală α (TNF-α) are un rol cheie în
reglarea răspunsurilor implicate în pierderea homeostaziei imuno -inflamatorie din poliartrita reumatoidă, reprezentând o bună ţintă terapeutică.
Siguranţa şi eficacitatea blocarii TNF cu un anticorp monoclonal chimeric a fost motivată prima dată pentru pacienţii refractari la medicamente anti-reumatice standard. Răspunsuri anormale imun-inflamatorii după această terapie au arătat o ameliorare, ceea ce a făcut ca blocanţii TNF să rămână un obiectiv de cercetare în curs de desfăşurare în multe laboratoare.
Bolnavii cu poliartrită reumatoidă (PR) suferă frecvent de osteoporoză (OP) deoarece sumează riscul unei populaţii predominent feminine, în vârstă şi adesea aflată după menopauză, cu acela conferit de boală însăşi.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
46
Fig. 52. Mecanisme patogenice ale OP în PR[53]
6.1. Obiectivele studiului: Studiul îşi propune: a) evaluarea în dinamică a densităţii minerale osoase (BMD) la
pacienţii cu PR aflaţi sub terapie biologică anti- b) evaluarea în dinamică a markerilor metabolismului osos sub terapie
biologică anti- c) identificarea de corelaţii între parametrii ce definesc PR (clinici,
biologici, scoruri de activitate) şi BMD respectiv markerii metabolismului osos la grupul de pacienţi studiaţi.
d) impactul terapiei cu metotrexat.
6.2. Material şi metodă: Studiul a fost realizat pe un număr de 50 de pacienţi cu durata de
1 an (2008-2009) ce s-au internat consecutiv în Clinica de Reumatologie şi Recuperare Medicală Iaşi.
Repartiţia pe sexe: 37 femei-74,00 % şi 13 bărbaţi-26 %. Vârsta este cuprinse între 31 şi 69 ani (o medie de 39,5 ± 5,6 ani) diagnosticaţi cu PR conform criteriilor ACR 1987.
Redoarea matinală a avut în majoritatea cazurilor durata cuprinsă între 30 minute şi 60 minute, dar 8 cazuri au prezentat redoare matinală cu durata mai mare de 60 minute.
Toţi pacienţii prezentau forme active de boală, cu răspuns parţial sau non-responsive la terapia de fond şi au fost introduşi în terapia biologică cu agenţi anti TNFα, în dozele standard.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
47
13
26% 37
74%
0
5
10
15
20
25
30
35
40
barbaţi femei
Grafic nr.86. Repartiţia cazurilor în funcţie de sex.
Repartiţia pe cei trei agenţi anti –TNF disponibili a fost
următoarea: a) 27 pacienţi au primit Infliximab (Remicade), 3-5 mg ⁄ kgcorp ⁄
administrare, săptămânile 0,2,6 apoi la intervale de 8 săptămâni, b) 14 pacienţi au primit Adalimumab(Humira), în doza de 40 mg la 2
săptămâni, administrat subcutanat. c) 9 pacienţi au primit Etanercept(Enbrel), în doză de 25 mg x 2⁄
săptămână sau 50 mg administrare unică subcutanată săptămânal.
Toţi pacienţii au fost evaluaţi conform unui protocol- standard ce a inclus date generale, determinarea BMD şi a markerilor metabolismului osos precum şi parametrii legaţi de PR, în special cei ce permit definirea activităţii bolii.
Criteriul principal de apreciere a fost modificarea BMD (DXA) sub tratament, comparându-se răspunsul pozitiv pe markerii osoşi cu răspunsul pozitiv pe BMD pentru stabilirea sensibilităţii şi specificităţii determinării markerilor de turnover.
6.3. Fişa standard de evaluare pentru studiu a cuprins:
I. parametri generali:sex, vârstă, durată (vechimea) PR, II. parametri PR:
Clinici: număr de articulaţii dureroase (NAD) şi tumefiate (NAT), durerea (0-10 cm pe scala analogă vizuală), evaluarea globală a pacientului asupra bolii ( 0-10 cm pe scala analogă vizuală),
Biologici: inflamatori (VSH şi proteina C reactivă) şi imuni (factor reumatoid-Latex şi Waaler-Rose; Ac anti CCP-ELISA).
Scoruri de activitate: DAS28, CDAI, SDAI.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
48
III. parametrii osoşi:
densitatea minerală osoasă şi scorul T sau Z apreciate prin test DXA la nivel axial (coloana vertebrală L1-L4) şi la nivelul şoldului (col femural şi şold total),
markerii metabolismului osos: fosfataza alcalină serică, calciu seric şi osteocalcină.
De menţionat că pentru pacientele aflate la menopauză se ia în atenţie scorul T L1- L4 respectiv T la nivelul şoldului (col femural, şold total) şi clasificarea binecunoscută promovată de OMS.
Au fost realizate două evaluări principale: a) iniţială, înainte de prima administrare a terapiei anti-TNF,
a tuturor parametrilor menţionaţi în fişa de evaluare b) finală, la interval de 12 luni de administrare a terapiei
biologice, ce a inclus de asemenea, determinări osoase- DXA şi markeri ai metabolismului osos.
Aceste evaluări au cuprins doar parametrii legaţi de PR-NAD, NAT, evaluarea globală a bolii, durerea, parametri de inflamaţie şi scorul DAS28. Scorul DAS 28 evaluează activitatea PR urmând o formulă consacrată (DAS28 = 0,56 NAT + 0,28NAD +0,70ln VSH + 0,0114 VAS, în care NAT reprezintă numărul de articulaţii tumefiate iar NAD-numărul de articulaţii dureroase).
Interpretarea modificărilor scorului DAS28 este următoarea: DAS >1,2 = răspuns bun la tratament; 0,6-1,2 = răspuns moderat; ≤ 0,6 = fără răspuns.
Pe durata studiului pacienţii nu au primit terapie antiresorbtivă (bisfosfonaţi, SERMs, etc) în condiţiile în care a fost evidenţiată scăderea DMO şi implicit a scorului T cu încadrare în intervalul de osteopenie sau chiar osteoporoză.
Nu s-a administrat tratamentul remineralizant osos pentru a nu oferi o imagine eronată a efectelor terapiei anti -TNFα asupra DMO.
Am realizat înterpretarea statistică a datelor în cadrul programului SPSS-11, având în atenţie atât teste de tip descriptiv (media, deviaţia standard) cât şi teste non-parametrice, de corelaţie.
6.4. Rezultate şi discuţii: Caracteristicile iniţiale ale pacienţilor studiaţi sunt: 6.4.1.Parametri generali
a. Bărbaţi = 26,00%
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
49
b. Femei = 74,00% c. Vârsta medie =39,5 ± 5,6 ani d. Durata medie a PR = 7,3 ± 9 ani
Distribuţia pe sexe: după cum reiese, majoritatea pacienţilor cu PR luaţi în discuţie au fost femei, circa 74%, date care susţin datele epidemiologice din literatura de specialitate referitoare la predominanţa bolii la sexul feminin. Bărbaţi au fost în număr de 13- 26,00%
Vârsta medie PR: a fost de 39,5 ± 5,6 ani cu limite cuprinse între 31 şi 69 ani, interval relativ larg,
Durata medie a bolii: a fost relativ mare, de 7,3 ± 1,9 ani; deşi în principiu terapia biologică se administrează şi în etapele precoce ale PR, ea reprezintă o soluţie terapeutică ce se ia în calcul după epuizarea a minimum 2 DMARDs în doză maximală, singure sau în asociere, astfel încât intervalul de timp de la debut la iniţierea terapiei anti-TNF poate varia.
6.4.2. Parametri clinici AR a. NAD =15,8 ± 6,5 b. NAT = 8,1 ± 4,5 c. Durerea = 8,2 ± 1,5 cm d. Evaluarea globală a bolii = 8,9 ±1,7 cm
Indicii simpli de activitate a PR cu valori medii mari caracterizând boala activă: a) majoritatea pacienţilor aveau forme de boală cu număr mare de
articulaţii dureroase şi tumefiate, peste 6: NAD mediu = 15,8 ± 6,5 şi NAT mediu = 8,1 ± 4,5,
b) valoarea mare a durerii apreciate pe scara analogă vizuală 0-10cm: durerea medie = 8,2 ± 1,5.
c) valoarea mare a aprecierii globale a pacientului asupra PR: evaluarea globală medie a bolii = 8,9 ± 1,7 cm.
6.4.3. Parametri biologici a. VSH = 52, 9 ± 12,3 mm ⁄ oră b. CRP = 32,5 ± 7,9 mg ⁄ dl c. Factor reumatoid =218,8 ± 12,6UI ⁄ml (100% pozitiv) d. Anticorpi anti –CCP pozitiv = 78%
6.4.4. Scor de activitate şi funcţional PR a. DAS28 = 6,5 ± 1,2 b. HAQ = 1,8 ± 1,2
6.4.5. Evaluări DXA (valori medii ± DS) L1-L4:
a. scor T = -3,6 ± 1,2
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
50
b. scor Z = -3,1 ± 0,7 c. DMO = 0,643 ±0,123 g ⁄ cm²
Şold : a. Scor T col femural = -3,8 ±0,6 b. Scor T sold total = -1,7 ±0,3 c. DMO = 0,783 ± 0,155 g ⁄ cm²
6.4.6.Markerii osoşi (valori medii ± DS) a. Osteocalcina serică (± DS)= 178,97 ± 23,52 UL⁄ ml b. Fosfataza alcalină = 327,1 ± 90,5 mg ⁄ dl c. Calcemie = 3,4 ± 1,7
Teste relevante şi convenabile pentru cuantificarea turnoverului osos
ajută în diagnosticul clinic al osteoporozei şi al altor afecţiuni metabolice osoase. Teste biochimice eficiente pentru monitorizarea turnoverului osos sunt astăzi utilizate, prin determinări serice şi urinare, ale electroliţilor care intervin în metabolismul osos, ale enzimelor sau componentelor matricei osoase sau ale produşilor de degradare generate de acţiunea osteoclastelor.
Resorbţia osoasă este indirect determinată de măsurarea excreţiei de calciu şi fosfor urinar, precum şi de nivelul hidroxiprolinei urinare. Concomitent ce determinarea urinară a acestor markeri se determină şi concentraţia de creatinină rezultată din procesul de degradare osoasă.
În cadrul acestui studiu privind valoarea diagnosticului de laborator în osteoporoză am avut ca scop principal verificarea şi stabilirea modificărilor valorilor markerilor biochimici ai turnoverului osos.
Am urmărit sa stabilesc valoarea diagnosticului de laborator privind evoluţia markerilor osteoporozei, precum şi a urmăririi evoluţiei, sub tratamentul instituit. Am efectuat determinările biochimice ale următorilor markeri biochimici:calciu, fosfataza şi osteocalcina.
6.4.7.Evaluarea în dinamică la 1 an de administrare a terapiei anti-TNF a fost efectuată conform protocolului şi rezultatele sunt :
6.4.7.1.Parametri clinici (valori medii ± DS ; p <0,05)
NAD =7,6 ±2,5
NAT = 6,1 ± 3,5
Durerea = 5,2 ±1,7 cm
Evaluarea globală a PR = 5,6 ± 1,2 cm 6.4.7.2.Markerii biologici (valori medii ± DS ; p <0,05) 6.4.7.3.Scor de activitate şi funcţional ( valori medii ± DS ; p <0,05).
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
51
DAS28 = 3,5 ± 1,2
HAQ = 1,4 ±0,2 6.4.7.4.Evaluări DXA (valori medii ± DS ; p <0,05) L1-L4:
Scor T p <0,05 = -2,2 ±0,7
Scor Z = -2,1 ±0,5
DMO p <0,05 =0,855 ±0,137 g ⁄ cm2 Şold :
Scor T col femural p <0,05 = -1,8 ±0,6
Scor T total p <0,05 = -1,5 ±0,3
DMO p >0,05 =0,801 ±0,152 g ⁄ cm2 6.4.7.5.Markerii osoşi (valori medii ± DS )
Osteocalcina serică p <0,05 =325,65 ±21,67 UI⁄ml
Fosfataza alcalină p >0,05 =302,7±87,5 mg ⁄ dl
Calcemia p >0,05 =3,4 ±1,7 Analiza descriptivă a valorilor a permis stabilirea următoarelor date:
Ameliorarea statistic semnificativă (p<0,05) a tuturor parametrilor clinici ce definesc boala de bază sub terapie anti-TNF administrată timp de 12 luni:
NAD scad semnificativ de la o valoare medie de 15,8±6,5 la 7,6±2,5 (t=8,33; GL=98; p<0,001);
NAT scad semnificativ de la o valoare medie de 8,1±4,5 la 6,1±3,5 (t=2,48; GL=98; p<0,05);
valorile medii ale durerii scad semnificativ de la 8,2±1,5 cm la 5,2±1,7 cm (t=9,36; GL=98; p<0,001);
evaluarea globală a PR iniţial a fost de 8,9±1,7 cm scăzând semnificativ, după 12 luni de terapie cu anti-TNF, până la 5,6 ± 1,2 cm (t=11,21; GL=98; p<0,001).
Ameliorarea de asemenea statistic semnificativă a sindromului biologic de inflamaţie, atât a VSH (t=10,41; GL=98; p<0,001) cât şi a concentraţiei serice a Ac anti-CCP (t=20,87; GL=98; p<0,001), valorile actuale demonstrând doar un minim sindrom inflamator: VSH = 28,9 ± 10,7 mm⁄ l oră şi CRP = 6,5 ± 3,9 mg ⁄ dl.
Parametrii imuni au prezentat o dinamică descrescătoare, demonstrând impactul terapiei anti-TNF şi asupra markerilor imuni ai PR, fără a se înregistra însă modificări statistic semnificative (p >0,05); mai mult, nici unul din pacienţi nu a devenit seronegativi (nu s-a negativat FR) şi nici a prezentat negativarea valorilor anticorpilor anti-CCP.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
52
Scorul de activitate DAS28 a prezentat o dinamică favorabilă, în sensul scăderii semnificative statistic (t=12,50; GL=98; p<0,001); valoarea medie raportată la 12 luni a fost de 3,5 ± 1,2 ceea ce defineşte activitate joasă sau medie a PR.
Evaluarea în dinamică a DMO la nivel vertebral a relevat o creştere semnificativă statistic, iniţial valoarea medie a DMO a fost de 0,643 ± 0,123 g/cm2 - actual fiind de 0,855 ± 0,137 g⁄cm2 (t=8,13; GL=98; p<0,001), însă nu s-au înregistrat diferenţe semnificative şi la nivelul şoldului, variaţia fiind de la 0,783 ± 0,155 g ⁄cm2 până la 0,801 ± 0,152 g ⁄ cm2 (t=0,45; GL=98; p>0,05)
S-au calculat şi scorurile T L1-L4 actual de –2,2 ± 0,7, în interval de osteopenie şi Z (-2,1 ± 0,5); T = –1,8 ± 0,6 la nivelul colului femural şi –1,5 ± 0,3 la nivelul şoldului total.
6.5. Tratamentul cu MTX Tratamentul cu infliximab asociat cu metotrexat arată un efect benefic
al combinaţiei atât asupra sinovitei cât şi a evoluţiei radiologice, sugerând că o citokină proinflamatorie ca TNFα este implicată în ambele aspecte.
6.6.Concluzii la studiu Criteriile clinice şi biologice de evaluare au inclus numărul de
articulaţii dureroase şi tumefiate, aprecierea de către pacient a durerii, aprecierea de către medic a statusului bolii, evaluarea reactanţilor de fază acută ai inflamaţiei. La acestea s-au adăugat determinarea redorii matinale, a scorului de activitate DAS28.
Repartiţia pe cei trei agenţi anti –TNF disponibili a fost următoarea: 27 pacienţi au primit Infliximab (Remicade), 3-5 mg ⁄ kgcorp ⁄ administrare, săptămânile 0, 2, 6 apoi la intervale de 8 săptămâni; 14 pacienţi au primit Adalimumab (Humira), în doza de 40 mg la 2 săptămâni, administrat subcutanat; 9 pacienţi au primit Etanercept(Enbrel), în doză de 25 mg x 2⁄ săptămână sau 50 mg administrare unică subcutanată săptămânal.
Abordarea markerilor turnoverului osos în condiţiile complexe ale procesului inflamator constituie o provocare ce poate sugere un algoritm de diagnostic şi tratament, pot fi consideraţi un document similar examenului histologic al osului din inflamaţia imună, iar cei de resorbţie şi formare pot fi consideraţi imagini elocvente, indicatori speciali ai activităţii bolii.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
53
CAPITOLUL VII-STUDIUL V
7. OSTEOPOROZA ŞI TERAPIA ANTIRESORBTIVĂ SPECIFICĂ
Osul normal are un metabolism activ, caracterizat de echilibrul
între cele două procese fundamentale, resorbţie şi formare. În condiţii fiziologice are loc cuplarea acestora, fapt ce asigură remodelarea.
Remodelarea sau turnoverul osos au loc prin cuplarea proceselor de resorbţie şi formare în cadrul unor unităţi de formare osoasă, numite unităţi multicelulare de bază, în cadrul cărora au loc secvenţe fin orchestrate.
7.1.Obiectivul studiului a. impactul diferitelor terapii cu bisfosfonaţi; b. evoluţia densităţii minerale osoase la un număr de
paciente cu osteoporoză postmenopauză. 7.2.Material şi metodă Studiul îşi propune evaluarea densităţii minerale osoase la un
număr de 50 de paciente cu osteoporoză postmenopauză şi compararea valorilor obţinute în funcţie de evoluţia bolii şi de tratamentele aplicate.
Acest studiu prospectiv cu durata de 1 an (2009-2010), cuprinde cele 50 de cazuri ce s-au internat consecutiv în Clinica de Reumatologie şi Recuperare Medicalăa Spitalului de Recuperare Iaşi.
Scopul terapiei este acela de a scădea turnoverul osos anormal şi de a induce remisie biochimică totală, urmată de remisiune clinică şi radiologică. Deoarece defectul primar pare să fie la nivelul osteoclastului, tratamentul specific are drept scop inhibarea activităţii osteoclastice excesive, cu scăderea resorbţiei osoase.
Criteriul principal de apreciere a fost modificarea DMO (DXA) sub tratament antiosteoporotic, comparându-se răspunsul pozitiv pe markerii osoşi cu răspunsul pozitiv pe DMO pentru stabilirea sensibilităţii şi specificităţii determinării markerilor de turnover.
7.2.1. Cazurile luate în studiu: I. 10 femei tratate numai cu calciu şi Vit. D;
II. 18 femei tratate cu Alendronat + D3+calciu; III. 16 femei tratate cu Ibandronat + D3+calciu; IV. 6 femei tratate cu Risendronat + D3+calciu;.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
54
7.2.1.1.Indicaţiile terapiei antiresorbtive - durerea, fractura, prevenirea deformărilor osoase, leziunile osteolitice, hipercalcemia.
7.2.1.2. Distribuţia pacientelor după vârstă:
241522254
8
30
44
104
0
5
10
15
20
25
31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90
grupa de vârstă (ani)
0
10
20
30
40
50nr. pacienti%
0
20
40
60
80
100
Alendronat Ca +D3 Ibandronat Risedronat
Lot de studiu
an
i
Grafic nr. 88 Valori medii ale vârstelor pe loturi de studiu
Tabel LXVII Matricea de corelaţie a vârstelor medii pe loturi de
studiu Lot Alendronat Ca +D3 Ibandronat Risendronat
Alendronat - Ca +D3 t=1,84;
p>0,05 -
Ibandronat t=1,48; p>0,05
t=0,57; p>0,05
-
Risendronat t=1,95; p>0,05
t=0,39; p>0,05
t=0,90; p>0,05
-
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
55
7.2.1.3. Mediul de provenienţă Studiind mediul de provenienţă a femeilor din loturile investigate
se constată pentru fiecare grup o netă provenienţă a celor ce provin din mediul urban (68%).
Tabel LXVIII Distribuţia pacientelor pe mediu de provenienţă
Loturi Mediu Total
R U
Tipul tratamentului
Alendronat Nr. cazuri
8 10 18
% mediu 50,00% 29.4% 36.00%
% Total 16,00% 20.00% 36.00%
Ca +D3 Nr.cazuri 6 4 10
% mediu 37,50% 11,80% 20.00%
% Total 12.00% 8.00% 20.00%
Ibandronat Nr.cazuri 1 15 16
% mediu 6,30% 44.10% 32.00%
% Total 2,00% 30.00% 32.00%
Risendronat Nr. cazuri
1 5 6
% mediu 6,30% 14,70% 12.00%
% Total 2,00% 10.00% 12,00%
Total Nr. cazuri
16 34 50
% mediu 100.00% 100.00% 100.00%
% Total 32,00% 68.00% 100.00%
În funcţie de tipul tratamentului se constată o pondere
semnificativă a pacientelor provenite din mediul urban, cu excepţia grupului care au primit numai calciu şi vitamina D3, care au ca mediu de rezidenţă ruralul (χ2=10,41; GL=3; p=0,015).
Parametrii antropometrici (talie şi greutate) ai femeilor din loturile investigate sunt apropiate ca valori medii.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
56
0
50
100
150
200
Alendronat
Ca +D3
Ibandronat
Risedronat
talie (cm)
greutate (kg)
Grafic nr. 91 Valori medii ale paramentrilor antropometrici comparativ pe loturi de
studiu
Tabel LXXIII Matricea de corelaţie a greutăţii medii pe loturi de studiu
Lot Alendronat Ca +D3 Ibandronat Risendronat
Alendronat - Ca +D3 t=3,25;
p<0,01 -
Ibandronat t=0,66; p>0,05
t=2,09; p<0,05
-
Risendronat t=0,46; p>0,05
t=1,01; p>0,05
t=0,13; p>0,05
-
Din matricea de corelaţie a greutăţilor medii se constată că
pacientele care au primit numai calciu şi D3 prezintă valori medii ale greutăţii semnificativ mai mici comparativ cu grupul femeilor care au primit Alendronat sau Ibandronat.
Vârsta primei menstruaţii nu înregistrează diferenţe semnificative în
loturile studiate, media totală fiind de 14,46. Vârsta ultimei menstruaţii are o importanţă deosebită în
osteoporoză deoarece menopauza creşte riscul de apariţie a bolii. Vârsta medie a ultimei menstruaţii în cazurile noastre este de 45,22, cu vârsta minimă precoce la 31 ani.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
57
0
10
20
30
40
50
Alendronat
Ca +D3
Ibandronat
Risedronat
vârsta primei menstruaţii
vârsta ultimei menstruaţii
Grafic nr. 92. Valori medii ale antecedentelor personale fiziologice comparativ pe loturi de studiu
7.3. Raspunsul la tratament Evaluarea eficienţei terapiei se poate face prin urmărirea parametrilor
clinici (durerea), a celor radiologici (ameliorarea radiologică a leziunilor osteolitice), şi biochimici (ameliorarea markerilor biochimici ai turnoverului osos).
7.4. Evoluţia densităţii minerale osoase Pentru analiza densităţii minerale osoase au fost luaţi în studiu
următorii parametri investigaţi la momentul debutului tratamentului:
BMD la nivelul vertebrei lombare L4 (BMD-L4);
BMD total;
Scorul T la nivelul vertebrei L4 (T-L4);
Scorul T total . S-a constatat că pacientele cu turnover normal sau chiar scăzut nu
şi-au dobândit masa osoasă optimă (aport insuficient de calciu,vitamina D, proteine, deficite hormonale, activitate fizică redusă).
Tabel LXXVIII BMD-L4 la debutul investigaţiei
Tipul tratamentului
Media Nr. Cazuri
Deviaţia standard
Minimum Maximum Variaţii
Alendronat 0.5367 18 0.03343 0.51 0.62 0.5250
Ca +D3 0.7600 10 0.03464 0.72 0.79 0.7800
Ibandronat 0.7118 16 0.08679 0.53 0.82 0.7200
Risendronat 0.7710 6 0.05179 0.67 0.82 0.7810
Total 0.6655 50 0.11476 0.51 0.82 0.6950
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
58
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
Ale
ndronat
Ca +
D3
Iban
dronat
Ris
edron
at
Lot de studiu
Grafic nr. 93. Valori medii BMD-L4 la debutul tratamentului pe loturi de studiu
Semnificativ mai scăzută este densitatea masei osoase la pacientele tratate cu Alendronat (0,52).
Tabel LXXXV BMD total la un an de la începerea
tratamentului
Tipul tratamentului
Media Nr. cazuri
Deviaţia standard
Minimum Maximum Variaţii
Alendronat 0.8067 18 0.02343 0.51 0.62 0.8050
Ca +D3 0.7400 10 0.02264 0.72 0.79 0.7800
Ibandronat 0.6918 16 0.07979 0.53 0.82 0.7000
Risendronat 0.6510 6 0.04979 0.67 0.82 0.6810
Total 0.6055 50 0.09476 0.51 0.82 0.7750
BMD total a crescut semnificativ în cadrul lotului tratat cu calciu
şi vitamina D (t=3,58; p<0,002). În cazul lotului tratat cu Alendronat se observă o creştere
importantă a densităţii masei osoase totale la un an de la debutul tratamentului (t=4,20; p<0,001).
La loturile tratate cu Ibandronat şi Risendronat, la un an de la instituirea tratamentului, s-a remarcat o uşoară descreştere a valorilor medii ale BMD total, însă diferenţa nu este semnificativă (p>0,05).
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
59
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
Alendronat Ca +D3 Ibandronat Risedronat
Lot de studiu
debut
un an
Grafic nr.97. Valori medii BMD total la un an de la debutul tratamentului
pe loturi de studiu
Tabel LXXXVI Scor T- L4 la un an de la debutul tratamentului
Tipul tratamentului
Media Nr. cazuri
Deviaţia standard
Minimum Maximum Variaţii
Alendronat -3.181 18 0.3687 -3.8 -2.8 -3.050
Ca +D3 -1.660 10 0.2951 -2.0 -1.2 -1.750
Ibandronat -2.170 16 0.4996 -3.0 -1.4 -2.150
Risendronat -2.273 6 0.4742 -3.0 -1.7 -2.360
Total -2.444 50 0.7179 -3.8 -1.2 -2.410
Scorul T-L4 s-a ameliorat semnificativ în loturile tratate cu
Alendronat (t=5,50; p<0,001); calciu+vitamina D (t=4,99; p<0,001) şi Ibandronat (t=4,81; p<0,001),în timp ce la lotul tratat cu Risendronat ameliorarea nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (t=2,02; p>0,05).
7.5. Răspunsul biochimic la tratament Fosfataza alcalină serică totală este cel mai frecvent utilizat marker
biochimic al activităţii bolii. Are avantajul că are o reproductibilitate bună (coeficient de variaţie de 10%) şi este sensibil la modificările clinice, fiind
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
60
corelată cu extensia bolii; scade la 10 zile de la începerea terapiei antiresorbtive.
În general se acceptă că o scădere de 25% a activităţii fosfatazei alcaline serice totale reprezintă un răspuns biochimic semnificativ la tratament .
Alţi markeri mai specifici ai turnoverului osos ca fosfataza alcalină osoasă, NTx şi CTx urinari, piridinolina şi hidroxiprolina urinară, care sunt de asemenea crescuţi în boala netratată, oferă un avantaj major faţă de fosfataza alcalină serică în monitorizarea răspunsului biochimic.
Studii comparative ale bisfosfonaţilor arată că o creştere a potenţei antiresorbtive nu oferă un control mai bun al durerii osoase.
Tratamentul cu bisfosfonaţi reprezintă intervenţia terapeutică cea mai
adoptată şi studiată în reducerea riscului de fractură. Studiul de faţă a urmărit demonstrarea eficacităţii şi tolerabilităţii
Alendronat, Ibandronat şi Risendronat în funcţie de intensitatea activităţii bolii. Eficacitatea a fost demonstrată prin prisma creşterii densităţii minerale osoase, a markerilor turnoverului osos şi a calităţii vieţii pacientelor iar tolerabilitatea prin evaluarea efectelor secundare.
7.11.Concluzii la studiu Opţiunea terapeutică în aceste studii s-a efectuat în raport cu
parametrii stabiliţi prin osteodensitometrie, vârsta pacientei, riscul de complicaţii şi într-o oarecare măsură în raport de factorii subiectivi. Toate operaţiunile terapeutice permit o creştere a densităţii masei osoase.
Tratamentul cu bisfosfonaţi reprezintă intervenţia terapeutică cea mai studiată şi adoptată în reducerea riscului de fractură. Bisfosfonaţii constituie opţiunea terapeutică de primă linie în managementul osteoporozei de postmenopauză, în acelaşi timp reprezentând terapia de elecţie a osteoporozei bărbatului sau a celei post-cortizonice.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
61
CAPITOLUL VIII-STUDIUL VI
8. EFECTUL VITAMINEI D ASUPRA MARKERILOR OSOŞI ÎN OSTEOPOROZĂ
În perioada 2003-2005 în cadrul disciplinei de FIZIO-
PATOLOGIE, a Universităţii de Medicină şi Farmacie-"Gr.T.Popa"-Iaşi sub conducerea doamnei Profesor doctor COLEV LUCA VERONICA şi a doamnei Conferenţiar doctor MOCANU VERONICA s-a efectuat un studiu, din a cărei echipă de cercetare am făcut parte (Dr. Macovei Luana Andreea).
Studiul s-a efectuat pe un grup de 45 persoane de la căminul de pensionari Sfânta Parascheva din Iaşi.
Acest studiu şi-a propus să sublinieze beneficiile administrării unor suplimente de vitamina D la persoanele în vârstă, instituţionalizate
Deasemeni studiul şi-a propus investigarea modificărilor metabolismului calcic şi osos la bătrânii instituţionalizaţi prin evaluarea turnoverului osos, a secreţiei de PTH şi a rezervei de vitamina D.
8.12. Material şi metodă Studiul de faţă urmăreşte efectele unei suplimentări alimentare cu
vitamina D şi calciu la pacienţii în vârstă instituţionalizaţi asupra modificărilor densităţii minerale osoase, prin tehnica DXA.
Acest studiu reprezintă o abordare originală a managementului osteoporozei din cadrul poliartritei reumatoide, atât prin modalitatea de suplimentare cu vitamina D şi calciu, întrucât s-a folosit pâinea ca vehicul, ca şi prin doza mare de vitamina D (125 mcg vitamina D3).
Studiul clinic s-a efectuat pe un lot de 45 pacienţi (28 femei-62,22% şi 17 bărbaţi-37,78%) cu vârsta cuprinsă între 58 şi 89 ani (71 + ⁄6,9 ani) instituţionalizaţi, pacienţi cu deficit de vitamina D.
Înscrierea acestor pacienţi în acest studiu s-a făcut în mod voluntar, aceştia fiind informaţi în legătură cu consistenţa lui.
La începutul studiului subiecţii au fost supuşi unui examen clinic complet şi s-au făcut anumite determinări: 25(OH)D, calciul plasmatic şi urinar, fosforul, precum şi markerii osoşi osteocalcina şi CTX.
Statusul densităţii minerale osoase a fost măsurat prin DXA la nivel lombar şi femural; s-au efectuat radiografii de coloană vertebrală pentru
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
62
detectarea eventualelor fracturi osoase care ar putea influenţa rezultatele studiului.
Subiecţii cu boli maligne, renale hepatice, tulburări gastro-intestinale sau cu boli endocrine ce necesită terapie (excepţie diabet melitus tip 2 sau hipotiroidism) asociate cu anomalii la nivelul metabolismului calciului, precum şi consumatorii cronici de alcool au fost excluşi din acest studiu.
Femei
62,22%
Bărbaţi
37,78%
Grafic nr.99. Repartiţia cazurilor în funcţie de sex.
Subiecţii care au luat estrogeni, progesteron, glucocorticoizi, anticonvulsivante, suplimente de vitamina D sau altă medicaţie care ar putea influenţa metabolismul calcic sau osos în următoarele 12 luni, au fost excluşi.
Studiul s-a efectuat pe durata unui an, perioadă în care toţi subiecţii au primit 800 mg carbonat de calciu (320 mg calciu elementar) şi 125 UI (5000UI) vitamina D3 ⁄ zi.
Subiecţii au fost examinaţi la fiecare 3 luni, când s-au prelevat probe de sânge pentru determinarea calciului, fosfatului, 25(OH)D, precum şi urina de 24 de ore pentru determinarea calciului şi creatininei.
La vizita de o lună şi de 3 luni s-au măsurat de asemenea lu PTH-ul seric şi markerii turnoverului osos (osteocalcina serică şi CTX).
Din cei 45 de pacienţi înscrişi au încheiat studiul doar 40 (95,5%). Dintre cei retraşi un subiect a convocat motive personale, un altul
a părăsit instituţia şi ceilalţi trei au decedat (o femeie ce prezenta insuficienţă cardiacă cronică şi doi bărbaţi cu infarct miocardic).
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
63
8.13. Metode de studiu S-au prelevat probe de sânge şi urină la fiecare 3 luni, probele
păstrându-se la rece până la efectuarea analizelor. Pentru determinarea 25(OH)D s-au folosit kit-ul DiaSorin 125,
măsurătorile s-au făcut utilizând RIA (Stillwater, Minnesota 55082-285,USA).
PTH-ul seric a fost măsurat prin teste imunologice de amplificare enzimatică de tip dublu sandwitch (DSL, Webster, Texas U.S.A).
Osteocalcina serică s-a determinat prin metode imunologice de amplificare enzimatică de tipul one step-sandwich (DSL, Webster, Texas, USA).
C-telopeptida cross- linkată serică a colagenului tip 1 a fost determinată prin metoda ELISA (CrossLaps CTX-Serum, Osteometer, BioTech, Herlev,Denmark).
Subiecţii care au participat la acest studiu s-au înscris voluntar şi au fost informaţi de conţinutul lui.
1)Evaluarea deficitului de vitamina D la persoanele în vârstă
instituţionalizate. La începutul studiului toţi subiecţii sunt supuşi unui examen clinic
complet: înălţime, greutate, pentru fiecare în parte înaintea începerii studiului.
2)Evaluarea metabolică hormonală, determinarea markerilor osoşi şi a vitaminei D, după 6 luni de suplimentare cu vitamina D.
S-au administrat unui număr de 45 de subiecţi vitamina D în pâine (10.000 UI vitamina D3 şi 800 mg carbonat de calciu ⁄ chiflă).
În fiecare lună, timp de 3 luni şi apoi la un interval de 3 luni s-au măsurat 25(OH)D, calciu din sânge şi din urină.
Markerii osoşi s-au măsurat la fiecare 6 luni. La 12 şi 18 luni s-au practicat DXA şi radiografii de coloană
vertebrală. 3).Evaluarea metabolică hormonală, determinarea markerilor osoşi şi a
vitaminei D, după alte 6 luni de suplimentare cu vitamina D. După o perioadă de eliminare de 6 luni, suplimentarea cu vitamina
D va fi oprită. Pacienţii vor primi chifle nesuplimentate cu calciu sau cu vitamina D.
La o perioadă de 3 luni de la oprirea suplimentării se va determina 25(OH)D, calciu seric şi urinar precum şi markerii osoşi.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
64
La 6 luni de la oprirea suplimentării se vor face DXA şi radiografii osoase.
8.14. Determinarea 25(OH)D Pentru determinarea cantitativă a 25(OH)D acest studiu utilizează
kit-ul Dia Sorin 125 RIA (Stillwater, Minnesota 55082-0285,USA). Kit-ul Dia Sorin este o metodă simplă şi rapidă ce foloseşte un indicator radio iodat.
Este folosit şi pentru determinarea altor metaboliţi hidroxilaţi din serul şi plasma umană.
Măsurătorile 25(OH)D au fost efectuate în Ontario, Canada (The Pathology and Laboratory Medicine Mount Sinai Hospital, Ontario, Canada).
8.15.Determinarea PTH-ULUI Nivele excesive de PTH s-au dovedit a avea efecte catabolice
asupra osului cortical şi protective pe osul trabecular. PTH-ul seric în cazul studiului nostru s-a măsurat utilizînd teste imunologice de amplificare enzimatică de tip –dublu sandwitch-(DSL, Webster, Texas, USA).
8.16. Determinarea markerilor biochimici ai turnover-ului osos Studiul de faţă încearcă să evalueze modificările metabolismului
osos în urma suplimentării cu vitamina D utilizînd doi markeri specifici ai turnover-ului osos: osteocalcina (marker al formării osoase) şi C-telopeptida cross linkată serică, CTX (marker al resorbţiei osoase).
Osteocalcina serică s-a determinat prin metode imunologice de amplificare enzimatică de tipul –one - step- sandwich (DSL, Webster, Texas, USA) cu un coeficient de variaţie între 3,7 şi 10,1% (interval normal la adult).
C-telopeptida cross linkată serică (CTX) se formează prin hidroliza osteoclastică a colagenului de tip I, reprezentând capătul carboxi-terminal al lanţului peptidic.
8.17. Rezultate 8.17.1.Evaluarea deficitului de vitamina D Sindromul deficitului de vitamina D apare când concentraţia
acestuia este mai mică de 40nmoli ⁄ L şi este găsit la pacienţii cu anumite
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
65
condiţii patologice: osteoporoză, boli cardiace, hiper -tensiune arterială, boli autoimune, anumite forme de cancer, depresie, durere şi fatigabilitate cronică.
Tabel XCVI Majoritatea pacienţilor au prezentat după 6 luni de
la începerea suplimentării, creşteri conmsiderabile ale 25(OH).D
N Valoarea minimă
Valoarea maximă
Medie Deviaţia standard
CV%
25OHD iniţial
37 7.06 46.67 28.5311 10.2798 36.03
25OHD după 3
luni
40 34.50 197.30 107.6525 41.8533 38.88
25OHD după 6
luni
41 7.87 239.00 120.8407 52.8063 43.80
25OHD final (12
luni)
39 47.17 203.68 127.7432 36.7953 28.81
Majoritatea pacienţilor studiaţi au prezentat după 6 luni de la
începerea suplimentării, creşteri considerabile ale 25(OH), după cum se poate observa în tabelul de mai sus.
28,5
107,6120,8 127,7
y = 31,08x + 18,45
R2 = 0,7653
0
60
120
180
initial dupa 3 luni dupa 6 luni dupa 12
luni
nm
oli
/L
Graficul nr.101 Variaţia nivelului seric al 25(OH)D pe perioada de studiu
(nmoli⁄ l).
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
66
La sfârşitul studiului se constată creşteri semnificative (R2=0,7653) de la un nivel de start mai mic de 40nmoli ⁄ L până la valori medii de aproximativ 127 nmoli ⁄ L.
8.18. Evaluarea nivelului PTH-ului seric Hormonul paratiroidian joacă un rol crucial în menţinerea
homeostaziei atât a calciului cât şi a vitaminei D. Împreună cu PTH, calcitriolul de asemenea stimulează eliberarea
calciului din oase, prin activarea osteoclastelor şi determină o creştere a reabsorbţiei calciului la nivelul rinichiului.
Cei doi parametri implicaţi în inhibarea directă a secreţiei de PTH la nivelul glandei parotide (calciu şi 1,25(OH)2D3) fiind scăzuţi, poate apare la bătrâni o secreţie crescută de PTH.
Tabel XCVII Variaţia nivelului PTH seric la lotul în studiu pe
perioada de studiu (pg⁄ ml)
N Valoarea minimă
Valoarea maximă
Media Deviaţia standard
CV%
PTH iniţial
(pg ⁄ ml)
36 10.00 181.00 59.6111 38.7256 64.97
PTH după 6
luni (pg ⁄ ml)
41 0.5 91.00 25.3049 20.2728 80.12
PTH după 9
luni (pg ⁄ ml)
35 3.00 74.00 21.3429 14.7008 68.88
PTH final (12
luni) (pg ⁄ml)
39 0.2 113.42 21.4245 21.8286 101.91
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
67
59,6
25,3 21,3 21,4
y = -11,86x + 61,55
R2 = 0,6805
010203040506070
initial dupa 3
luni
dupa 6
luni
dupa 12
luni
pg
/ml
Grafic nr.102 Variaţia nivelului PTH seric la lotul în studiu
pe perioada de studiu (pg⁄ ml)
8.19. Evaluarea densităţii minerale osoase La sfârşitul studiului, la pacienţii studiaţi, s-a constatat prin
metoda DXA o uşoară creştere a densităţii minerale osoase (BMD) la nivelul coloanei vertebrale lombare (t=1,01; GL=83; p>0,05), cu o creştere semnificativă la nivelul şoldului (t=5,96; GL=83; p<0,001).
De asemenea s-au constatat uşoare creşteri ale scorurilor T şi Z, nesemnificative din punct de vedere statistic, cu excepţia scorului T la nivelul şoldului, unde creşterea a fost semnificativă:
Lombar
T t=1,62; GL=83; p>0,05
Z t=1,32; GL=83; p>0,05
Şold
T t=3,11; GL=83; p<0,001
Z t=1,91; GL=83; p>0,05
-3
-2
-1
0
1
BMD lombar
T lombar
Z lombar
BMD sod
T sold
Z sold
initial
la 12 luni
Grafic nr. 103 Evoluţia parametrilor densităţii minerale osoase
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
68
Parametrii urmăriţi (25(OH)D, PTH, BMD lombară şi de şold, scorurile T şi Z la nivel lombar şi la nivelul şoldului) au fost studiaţi şi prin compararea mediilor.
8.20. Evaluarea markerilor biochimici ai turnoverului osos Studiul markerilor biochimici ai turnoverului osos s-a extins în ultimii 20
de ani, considerându-se că prezintă o specificitate mai crescută decât a celor convenţionali.
Ca rezultat s-au efectuat câteva studii care au arătat că aceşti noi markeri introduşi redau mult mai fidel anormalităţile turnoverului osos.
8.22.Concluzii la studiu Rezultatele au arătat efectul benefic al suplimentării cu vitamina D
şi calciu. Creşterea densităţii minerale osoase determină îmbunătăţirea
generală a stării de sănătate, deci creşterea calităţii vieţii. Creşterea densităţii minerale osoase poate fi explicată prin
mineralizarea osteoidului şi prin diminuarea remodelării osoase în urma scăderii concentraţiei parathormonului.
Aceste mecanisme pot produce împreună o creştere accentuată a densităţii osoase la populaţia, mai ales în vârstă, pe parcursul primului an de suplimentare cu vitamina D.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
69
CONCLUZII GENERALE
1. Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatorie sistemică, cu etiologie
necunoscută şi patogenie autoimună, caracterizată printr-o artropatie cu evoluţie cronică, progresivă, deformată, distructivă, manifestări sistemice multiple, fiind cea mai frecventă afecţiune reumatică de tip inflamator, reprezentând aproximativ 10% din totalul bolilor reumatice.
2. Cum etiologia poliartritei rămâne încă necunoscută, tratamentul
poliartritei reumatoide este individualizat, complex şi adresat tuturor compartimentelor organismului în care se desfăşoară procesul inflamator- distructiv caracteristic acestei maladii, adesea fiind necesară o terapie combinată şi agresivă formată din agenţi modificatori de boală clasici şi agenţi biologici.
3. Analizând studiile epidemiologice asupra incidenţei poliartritei
reumatoide, se constată că datele variază mult de la un studiu la altul, precum şi de la o perioadă la alta, subliniind caracterul dinamic al epidemiologiei acestei boli, cu o prevalenţă de aproximativ 1,37% pentru femei şi 0,7% pentru bărbaţi, 1% din populaţia generală şi circa 3% din populaţia peste 65 de ani, ceea ce ar însemna că în România ar exista aproximativ 200 000 de bolnavi.
4. În patogenia poliartritei reumatoide este greu de definit o succesiune
riguroasă a evenimentelor, deoarece celulele şi sistemele biologice umorale acţionează complex, simultan şi au un grad mare de interdependenţă articulară între cele două compartimente, existând multiple influenţe reciproce. Se poate aprecia că celulele oferă suportul evoluţiei.
5. Poliartrita reumatoidă este raportată a fi clasificată în două subseturi
în funcţie de pozitivitatea anticorpilor anti-peptid ciclic citrulinat, ce au semnificaţie deosebită în poliartrida reumatoidă deoarece aceşti anticorpi prezintă specificitate unică pentru poliartrita reumatoidă, scăderea toleranţei imunologice pentru proteinele proprii citrulinate fiind considerată un element -cheie în patogeneză.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
70
6. Evoluţia bolii este cronică, progresivă, putând duce, în lipsa unui tratament patogenic adecvat, la distrucţii articulare severe, alterarea statusului funcţional articular, handicap fizic, concomitent cu apariţia unor leziuni viscerale ce ameninţă viaţa pacientului şi reduc semnificativ speranţa de viaţă a acestuia. Severitatea bolii este susţinută şi de faptul că peste 33% din pacienţi îşi încheie activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% dintre cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie.
7. Reducerea speranţei de viaţă la bolnavii cu PR, precum şi
comorbidităţile asociate, cum sunt bolile cardiovasculare şi limfoamele, alături de consecinţele economice, inclusiv pierderea capacităţii de muncă, se asociază în principal cu gradul de severitate al PR dat de activitatea crescută a bolii cronice şi handicapul ireversibil purtat de-a lungul vieţii.
8. Stoparea fenomenului inflamator şi inducerea remisiunii la toţi
pacienţii cu PR reprezintă astăzi un deziderat mai aproape de realizare, graţie tehnicilor de biologie şi genetică moleculară.
9. Tratamentul farmacologic constituie baza abordării terapeutice a PR
şi are ca scop reducerea inflamaţiei şi a durerilor articulare, oprirea evoluţiei leziunilor distructive ale osului şi cartilajului, corectarea mecanicii şi funcţiei articulare, cuprinzând modalităţi medicamentoase, fizioterapice, radioterapice, chirurgical-ortopedice şi alte proceduri de excepţie. Iniţierea unui tratament agresiv în primul an de evoluţie a bolii, când se consideră că există o „fereastră de oportunitate", ameliorează substanţial potenţialul sistructiv al bolii, prevenind eroziunile şi determinând o remisiune pe termen lung.
10. Tratamentul chirurgical este rezervat stadiilor tardive, în special în cel
cu anchiloză, când se poate face artroplastie cu protezare totală a articulaţiei cu scopul de a reda mobilitatea şi de a îmbunătăţi statusul funcţional al pacientului. În stadiile precoce se poate realiza sinovectomie terapeutică pentru cazurile rezistente la tratamentul medicamentos, intervenţii pentru reducerea compresiunii în cadrul sindromului de tunel carpian, pentru rupturi tendinoase, ruptura chistului Baker, subluxaţii.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
71
11. Corticoterapia reprezintă un instrument indispensabil, locul ei fiind astăzi bine stabilit în arsenalul terapeutic al PR. Corticoterapia locală este foarte eficientă în formele mono- sau oligoarticulare. Pe cale generală, deşi este foarte eficace în ameliorarea simptomatologiei clinice şi biologice, trebuie evitată pentru că nu influenţează evoluţia bolii (distrucţiile cartilajului şi osului), iar fenomenele secundare la cure prelungite sunt redutabile, mai ales cel de accelerare a osteoporozei.
12. Osteoporoza este afecţiunea osoasă demineralizantă difuză în care
masa osoasă scade, substratul anatomic fiind rărirea traveelor de os spongios (trabecular) şi subţierea corticalei osului; radiologic se manifestă prin hipertransparenţă, iar clinic prin dureri dorsolombare şi fracturi spontane de col femural şi de radius în treimea sa distală, sau prin tasări vertebrale.
13. Osteoporoza este o dezordine multifactorială care rezultă din
achiziţia unei mase osoase maximale (peak de masă osoasă) insuficientă, având drept consecinţă o creştere a riscului de fractură la vârste înaintate. Dezvoltarea masei osoase maximale nu depinde numai de factorii genetici, ci este o asociere de factori ereditari şi de mediu, interdependenţi.
14. Depistarea factorilor de risc în osteoporoza comună este un element
important în stabilirea diagnosticului. Influenţarea acestora şi adoptarea unui nou stil de viaţă este esenţială în prevenirea şi tratarea osteoporozei.
15. Tratamentul osteoporozei la bolnavii cu poliartrită reumatoidă face
apel la mijloacele clasice destinate să crească masa osoasă şi să reducă riscul fracturar, dar trebuie să includă şi tratamentul eficient al bolii de bază. În acest demers pot fi întrevăzute interacţiuni medicamentoase în ambele sensuri. Nu trebuie uitat că patogenia osteoporozei, în general, implică interacţiunea complexă de factori genetici şi de mediu, cu efecte asupra creşterii osoase, masei osoase "de vârf", homeostaziei calciului şi pierderii osoase, influenţată fiind de vârstă, inactivitatea fizică, deficitul hormonal, deficitul de vitamina D şi, în cazul bolilor reumatice, şi de alţi factori.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
72
16. Osteoporoza din PR este în parte una din consecinţele inflamaţiei, iar MTX, în calitatea sa de medicament remisiv potent, îşi compensează efectul negativ asupra osteoformării.În mod particular trebuie notat că această substanţă exercită un efect inhibitor asupra IL-1, care este un puternic stimulator al resorbţiei osteoclastice.
17. OP generalizată în PR reflectă factori circumstanţiali întâlniţi în
populaţia generală căreia poliartriticii îi aparţin, dar şi condiţiile legate de boala de bază, şi este un fenomen precoce, ceea ce este semnalat şi depinde de intensitatea inflamaţiei din articulaţiile vecine osului afectat.
18. În osteoporoza postmenopauzală, ca şi de altă etiologie, există un
dezechilibru între procesul de formare şi resorbţie osoasă, cauzat de scăderea capacităţii funcţionale a osteoblaştilor sau de creşterea numărului de osteoclaste implicate în procesul de resorbţie.Aceasta explică apariţia eroziunilor osoase, evidenţiate la scurt timp după instalarea sindromului de menopauză.
19. Markerii turnoverului osos sunt o unealtă prin care clinicienii pot
urmări evoluţia bolnavilor, o unealtă care nu este invazivă aşa cum este, de exemplu chirurgia second- look, şi nu este nici iradiantă, aşa cum este computer tomograful.
20. Există o heterogenitate a valorilor markerilor osoşi la femeile cu
osteoporoză postmenopauză, ceea ce sugerează prezenţa mai multor mecanisme patogenice şi obligă la individualizarea terapiei. Markerii turnoverului osos cresc în postmenopauză; creşterea este semnificativ mai mare la pacientele cu masă osoasă mică, iar remodelarea osoasă, reflectată de markerii de resorbţie şi formarea osoasă, se menţine crescută şi la vârste înaintate.
21. La pacientele cu osteoporoză postmenopauză frecvenţa mare a
insuficienţei şi deficitului de vitamina D este un argument pentru includerea în protocolul de investigaţii al pacientelor cu osteoporoză a determinării nivelului seric al 25- hidroxivitaminei D.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
73
22. Pentru a evalua activitatea de sinteză a osteoblastelor, pe lângă fosfataza alcalină serică, nespecifică osului, au apărut şi alţi markeri care reflectă procesul de formare a osului cum ar fi osteocalcina. Degradarea osoasă, care până în urmă cu câţiva ani putea fi evaluată doar prin determinarea în urină a calciului şi a hidroxiprolinei, poate fi detectată acum rapid cu noi markeri serici şi urinari.
23. Osteodensitometria (DXA) este o metodă curentă de determinare a
densităţii osului şi implicit a rezistenţei lui. Utilitatea metodei este demonstrată mai ales în urmărirea tratamentului osteoporozei, fenomen care apare mai ales la femeile la menopauză. Tratamentul osteoporozei previne riscul de fractură crescând rezistenţa osului. Eficienţa tratamentului este evaluată fidel prin DXA.
24. Obiectivul major al tratamentului antiosteoporoză este ameliorarea
rezistenţei osoase şi reducerea riscului producerii de fracturi.Astfel pot fi influenţate pozitiv proprietăţile mecanice ale osului precum geometria, grosimea corticalei, porozitatea, microarhitectura, iar tratamentul farmocologic poate influenţa parţial aceste proprietăţi.
25. Scopul terapiei antiresorbtive este acela de a scădea turnoverul osos
anormal şi induce remisie biochimică totală, urmată de remisiune clinică şi radiologică. Deoarece defectul primar pare sa fie la nivelul osteoclastului, tratamentul specific are drept scop inhibarea activităţii osteoclastice excesive, cu scăderea resorbţiei osoase.
26. Antiresorbtivele din clasa bisfosfonaţilor, folosite în tratarea
osteoporozei, inhibă puternic remodelarea osoasă, fapt demonstrat în acest studiu de scăderea importantă a osteocalcinei, marker de formare osoasă, la pacientele tratate cu alendronat sodic. Valorile markerilor osoşi pot monitoriza eficienţa tratamentului în osteoporoză mai rapid decât determinarea densităţii minerale osoase.
27. Modul cel mai eficient de a evita osteoporoza este de a atinge o masă
osoasă optimă pentru potenţialul genetic al fiecăruia şi de a o reţine cât mai mult timp cu putinţă, printr-o alimentaţie cu cât mai puţine proteine animale şi printr-o viaţă cu multă activitate fizică.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
74
28. Viteza formării şi respectiv a degradării osoase poate fi evaluată fie prin măsurarea activităţii enzimelor asociate celulelor responsabile de osteoformare (osteoblaste), şi respectiv resorbţie (osteoclaste), fie prin măsurarea unui constituient al matricei extracelulare repus în circulaţie în timpul proceselor de remodelare osoasă.
29. Ceea ce în mod curent numim markeri osoşi, sau mai direct ai
metabolismului osos, reprezintă componente ale matricei osoase eliberate în circulaţie în cursul procesului de remodelare osoasă sau enzime specifice ale celulelor care intervin în cadrul acestuia- osteoblaste sau osteoclaste. Markerii osoşi nu au specificitate pentru un anume tip de ţesut osos şi nici nu permit explorarea unor anumite părţi ale scheletului. Majoritatea acestor molecule sunt prezente şi în alte ţesuturi, prin urmare nivelul lor seric sau urinar poate fi influenţat de procesele extrascheletale.
30. Markerii turnoverului sunt importanţi pentru că oferă informaţii ce
sunt diferite şi complementare măsurătorilor BMD. În cuplul rezorbţie - formare în ciclul de remodelare, ambii markeri ai formării osului (între 3 şi 6 luni) şi rezorbţia osoasă (între 1-33 luni), vor descreşte sau vor creşte în paralel, ca răspuns la tratamentul medicamentos antirezorbtiv sau anabolic.
31. Abordarea markerilor turnoverului osos în condiţiile complexe ale
procesului inflamator constituie o provocare ce poate sugere un algoritm de diagnostic şi tratament, pot fi consideraţi un document similar examenului histologic al osului din inflamaţia imună, iar cei de resorbţie şi formare pot fi consideraţi imagini elocvente, indicatori speciali ai activităţii bolii.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
75
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. ADRIANAKOS A.A., KONTELIS L.K., KARAMITSOS D.G.,
et al.Prevalence of symptomatic knee, hand, and hip osteoarthritis in Greece.The ESORDING study.In:Rheumatol. 2006,33. p.2507-2513.
2. ANCUŢA CODRINA –Clinica şi tratamentul complex al principalelor boli reumatismale- Editura Gr.T.Popa.UMF Iaşi 2009.
3. ANDERSSON H.L., LEDEN I. Increased serum uric acid-a marker of non-gouty widespread pain. A study of female patients with inflammatory and non-onflammatory pain. In:Scand J Rheumatol, 2006, p. 161-167.
4. ANGIN E., ERDEN Z-The effect of group exercise on postmenopausal osteoporosis and osteopenia ,Acta Orthop Traumatol Turc 2009; 43 (4):343-350.
5. AUYEUNG T.W., LEE J.S., LEUNG J., KWOK T., LEUNG P.C.,WOO J. Survival in older men may benefit from being slightly overweight and centrally obese-a 5 –year follow-up study in 4,000 older adults using DXA.In: Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences &Medical Sciences,01 January 2010.65.p.99-104.
6. BASHA B., RAO D.S., HAN ZH., PARFITT A.M., Osteomalacia due to vitamin D depletion:a neglected consequence of intestinal malabsorption Am.J.Med 2000;108;296-300.
7. BAUER DC, BLACK DM, GARNERO P, HOCHBERG M, OTT S, ORLOFF J, THOMPSON DE, EWING SK, DELMAS PD;Fracture Intervention Trial Study Group. Change in bone turnover and hip, non-spine, and vertebral fracture in alendronate-treated women: the fracture intervention trial. J Bone Miner Res. 2004;19:1250-8
8. BĂDESCU M.- Fiziopatologie generală, ediţia a II-a, Ed.Cantes,2000
9. BĂLĂNESCU ANDRA, Poliartrita reumatoidă.De la patogenie la clinică, Editura Medicală Almatea Bucureşti, 2007.
10. BĂŢAGA T. DINULESCU I.-Studiul privind restructurarea osoasă în osteoporoză UMF Carol Davila Bucureşti 1997(teză de doctorat)
11. BEKKER P, HOLLOWAY D SI COLAB. - The effect of single dose of osteoprotegerin in postmenopausal women. J Bone Miner Res, 2001;16:348-60
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
76
12. BELLAHCÈNE A, BONJEAN K, FOHR B – Bone sialoprotein mediates human endothelial cell attachment and migration and promotes angiogenesis, Circ Res 2000, 86: 885-891
13. BODY JJ, GAICH GA, SCHEELE WH etc – A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone (1-34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis, J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 4528-
14. BOERSM, KOSTENSE PJ., VERHOEVEN AC., VAN DER LINDEN S: For the COBRA trial group.Inflammation and damage in an individual joint predict further damage in that joint in patients with early rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum, 2001;44:2242-2246
15. BOLOŞIU HD, Osteoporoza , Editura Casa Cărţii de Ştiinţă Cluj Napoca, 2008.
16. BOLOŞIU HD,Teme alese de reumatologie, Editura medicală Universitară Iuliu Haţeganu Cluj Napoca 2003.
17. BRANDT J, FREDERIKSEN JT, JENSEN CH etc – The N- and C-terminal propeptides of human procollagen type I (PINP and PICP): molecular heterogenity and assay technology, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 73-81
18. BROOKS P & HOCHBERG M-Outcome measures and clasification criteria for the rheumatic diseases-Rheumatology 40(8)p 896-906.-2001
19. CHESNUT III CH – Sources of biological bone markers variability, in:Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 119-121
20. CHESNUT III CH, SKAG A, CHRISTIANSEN C, RECKER R, STAKKESTAD JA, HOISETH A, FELSENBERG D, HUSS H,GILBRIDE J, SCHIMMER RC, DELMAS PD; Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and Europe (BONE). Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res. 2004 Aug;19(8):1241-9.
21. CHIRIEAC RODICA., ANCUŢA CODRINA. Artroza, Editura Performantica, Iaşi, 2005.
22. CHOY E, PANAYI G.Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis.N.Engl.J.Mmed 2001;344(12):907-16
23. CIUREA PAULINA Reumatologie, Editura Medicală Universitară Craiova, 2007.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
77
24. DORMUTH C.R., CARNEY G., CARLETON B., BASSETT K., WRIGHT J.M., Thiazolidinediones and Fractures in Men and Women.In Arch Intern Med, August 10, 2009.169p. 1395-1402;
25. EASTELL R, BARTON I, HANNON RA, CHINES A, GARNERO P, DELMAS PD. Relationship of early changes in bone resorption to the reduction in fracture risk with risedronate. J Bone Miner Res. 2003;18:1051-6.
26. EASTELL T, BARTON I, HANNON RA – Antifracture efficacy of risendronate: prediction by change in bone resorption markers, J Bone Miner Res 2001, 16 (suppl. 1): S1 63
27. EHLIN A., SCHAFFTER A., HERFATH H., TARNER I.H., ANDERS S., DISTLER O.The potential of aduponectin in driving arthritis.In.J Immunol 2006.176. p.4468-4478;
28. FAHRLEITNER A, DOBNIG H SI COLAB. - Osteoprotegerin serum levels in women: influence of age, bone mass, bone turnover. World Congress on Osteoporosis 2002;P 161 MO
29. FIRENSTEIN G.S.,RALPH C., BUDD et al- Etiology and pathogenesis of Rheumatoid arthritis-“Textbook of Rheumatology” by Kelly, Harris, Ruddy, Sledge (Eds)8-th Ed.Saunders,2008.
30. FLORICA BRÂNDUŞA., MUNGIU O.C., Farmacoterapia Poliartritei reumatoide , Editura Edit DAN 2002.
31. FOHR B, WOITGE HW, SEIBEL MJ, Bone sialoprotein, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 83-89
32. FOX DA Aech Intern Med 2000; 160: 437-444 33. FRANCK H., GOTTWALT J. Associations with subregional BMD-
measurements in patients with rheumatoid arthritis.Rheumatol Int. 2008,29; 47-51.
34. FRANCK H., GOTTWALT J. Peripheral bone density in patients with rheumatoid arthritis.Clin Rheumatol 2009, 28:1141-1146.
35. FREDIANI B., FILIPPOU G., FALSETTI P., LORENZINI S., BALDI F., ACCIAI C ET AL. Diagnosis of calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease: Ultrasonographic criteria proposed.In:Rheumat Dis 2005.64.p.638-640.;
36. GARNERO P – Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk, Osteoporos Int 2000, suppl. 6: S55-S65
37. GARNERO P, BIANCHI F, CARLIER MC – Les marqueurs biologique du remodelage osseux: variations pré-analytiques et recommendations pour leur utilisation, Ann Biol Clin 2000, 58: 683-704
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
78
38. GARNERO P, DARTE C, DELMAS PD – A model to monitor the efficacy of alendronate treatment in women with osteoporosis using a biochemical marker of turnover, Bone 1999, 24: 603-609
39. GARNERO P, SORNAY-RENDU E, CLAUSTRAT B, DELMAS PD. Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fractures in postmenopausal women: the OFELY study.J Bone Miner Res.2000;15:1526-36.
40. GARNERO P, SORNAY-RENDU E, DUBOEUF F – Markers of bone turnover predict postmenopausal forearm bone loss over 4 years: the Ofely study, J Bone Miner Res 1999, 15: 1526-1536
41. GERDHEM P, IVASKA KK, ALATALO SL – Biochemical markers of bone metabolism and prediction of fractures in elderly women, J Bone Miner Res 2004, 19:386-393
42. GOLDRING S.R., GRAVALLESE E.M., Mechanisms of bone loss in inflammatory arthritis:diagnosis and therapeutic implications .Arthritis Res 2000, 2:33-37.
43. GOLOBCIUC S., GROPPA L., GOLOBCIUC V., NISTOR A. Actualităţi în medicina internă. Osteoporoza.Chişinău:Reclama, 2006, p.163-172.
44. GOTO T, YAMAZA T, TANAKA T – Cathepsins in the osteoclast, J Electron Microsc 2003, 52: 551-558
45. GREEN M.J., DEODHAR A.A., Bone changes in early rheumatoid arthritis.B est Pract. Res. Clin.Rheumatol 2001, 15: 105-123.
46. GREGORY J.Rheumatic manifestations of endocrine disease. Rheumatology 2007. 2056 p.
47. GRIGORIE D, NEACSU E, MARINESCU M, DUMITRACHE L, POPA O. 25 hydroxyvitamin D anf parathyroid hormone status in 834 postmenopausal women with osteoporosis, Acta Endocrinologica (new series), 2005,1(3)369-76.
48. GULER-YULSEL M., ALLAART C.F., GOEKOOP-RUITERMAN Y.P., DE VRIES –BOUWSTRA JK, VAN GROENENDAEL J.H., MALLEE C ET AL. Changes in hand and generalised bone mineral density in patients with recent-onset rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis.2009, 68:330-336.
49. GUNDBERG CM, Osteocalcin, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “Bone markers. Biochemical and clinical perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 65-72
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
79
50. HALLEEN JM, ALATALO SL, SUOMINEM H – Tartrate-resistant acid phosphatase 5b: a novel serum marker of bone resorbtion, J Bone Miner Res 2000, 15: 13337-1345
51. HANNON R, EASTELL R – Preanalytical variability of biochemical markers of bone turnover, Osteop Int 2000, 11 (suppl. 6): S30-S44
52. HAUGEBERG G., GREEN MJ., CONAGHAN P.G., QUINN M ET AL. Hand bone densitometry: a more sensitive standard for the assessment of early bone damage in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis. 2007, 66:1513-1517.
53. HĂULICĂ I.-Fiziologie umană, ediţia a II-a, Ed Medicală,1997. 54. HEANEY R.P., ABRAMS S., DAWSON-Hughes B., Looker A.,
Marcus R., Matkovic V., Weaver C. Peak bone mass Osteoporos Int 2000; 11:985-1009.
55. HENRY YM, EASTELL R – Biochemical markers of bone turnover: age, gender and race as sources of biological variability, in: Eastell R,Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 95-106
56. HOLICK MF, GARABEDIAN M. Vitamin D: Photobiology, Metabolism, Mecanism of Action, and Clinical Applications. . In: Favus MJ editor: Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism, 6 th edition, 2006, p. 106-114
57. HOLICK MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health.Mayo Clin Proc. 2006 Mar;81(3):353-73.
58. IONESCU RUXANDRA, Esenţialul în Reumatologie, Editura Medicală Almatea, Bucureşti, 2007.
59. ISVORANU M., BOHÂLŢEA L.C.-Genetică umană- Regis Group-Colecţia Medicală 2003.
60. IVASKA KK, HENTUNEN TA, VÄÄRÄNIEMI J – Release of intact and fragmented osteocalcin molecules from bone matrix during resorbtion in vitro, J Clin Biochem 2004, 279: 18361-18369
61. IVASKA KK, KAKONEN SM, GERDHEM P – Urinary osteocalcin as a marker of bone metabolism, Clin Chem 2005, 5:618-628
62. IWAMOTO J., TAKEDA T., ICHIMURA S. Foreamn bone mineral density in postmenopausal women with rheumatoid arthritis.Calcif Tissue Int. 2002, 70 (1):1-8.
63. JACKSON C, SCHRIEBER L. Angiogenesis in rheumatoid arthritis. In Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M eds.Rheumatology London:Elsevier-Saunders, 2003: 851-4
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
80
64. JAGTAP V.R., GANU J.V., NAGANE N.S.-BMD and serum intact osteocalcin in postmenopausal osteoporosis women, Indian J Clin Biochem 2010 DOI 10.1007 ∕s 12291-010-0074-2.
65. JOHNELL O, KANIS JA, ODEN A, JOHANSSON H, DE LAET C, DELMAS P, EISMAN JA, FUJIWARA S, KROGER H,MELLSTROM D, MEUNIER PJ ET AL. Predictive Value of BMD for Hip and Other Fractures. J Bone Miner Res 2005;20;1185-1194.
66. KALYANI R.R., SAUDEK C.D., BRANCATI F.L., SELVIN E. Association of Diabetes, Comorbidities, and Nutrition Examination Survey (NHANES), 1999-2006.In:Diabetes Care May 1, 2010.33.p.1055-1060.
67. KAVANAUGH A., ST CLAIR EW., MC CUNE WJ.,
BRAAAKMAN T., LIPSKY P.-Chimeric anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody treatment of patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexat therapy.J Rheumatol 2000; 27:841-50
68. LENORA J., IVASKA KK.,GERDHEM P. Use of bone turnover markers in osteoporosis. Clinic Rev Bone Miner Metab 2010;8.1-14.
69. LEWIECKI EM. Benefits and limitations of bone mineral density and bone turnover markers to monitor patients treated for osteoporosis, Curr Osteoporos Rep 2010;8:15-22.
70. LI J.B., WANG C.Y., CHEN J.W., FENG Z.Q.,MA H.T., Expression of liver insulin like growth factor 1 gene and its serum level in patients with diabetes, In World J Gastroenterol,2004,10,p.255-259;
71. LINDSAY R, SILVERMAN SL, COOPER C, HANLEY DA, BARTON I, BROY SB, LICATA A, BENHAMOU L, GEUSENS P,FLOWERS K, STRACKE H, SEEMAN E. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA2001;285:320-3
72. LOOKER AC, BAUER DC, CHESNUT III CH – Clinical use of biochemical markers of bone remodeling: current status and future directions, Osteop Int 2000, 11: 467-480
73. MANOLAGAS S.C., ALMEIDA M., Gone with the Wnts:(beta)-Catenin, T-Cell Factor, Forkhead Box O, and Oxidative Stress in Age-Dependent Diseases of Bone, Lipid, and Glucose Metabolism Mol.In: Endocrinol.November 1, 2007.21.p.2605-2614.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
81
74. MANOLAGAS SC. Birth and Death of Bone Cells: Basic Regulatory Mechanisms and Implications for the Pathogenesis and Treatment of Osteoporosis. Endocr. Rew 2000;21:115-37
75. MASHIBA T, HIRANO T, TURNER CH, FORWOOD MR, JOHNSTON CC, BURR DB. Suppressed bone turnover by bisphosphonates increases microdamage accumulation and reduces some biomechanical properties in dog rib. J Bone Miner Res 2000; 15:613-20
76. MCCLUNG MR, GEUSENS P, MILLER PD, ZIPPEL H, BENSEN WG, ROUX C, ADAMI S, FOGELMAN I, DIAMOND T,EASTELL R, MEUNIER PJ, REGINSTER JY; Hip Intervention Program Study Group. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001 Feb 1;344(5):333-40.
77. MEUNIER PJ, ROUX C, SEEMAN E etc – The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis, N Engl J Med 2004, 5: 459- 468
78. MEZQUITA-RAYA P, MUNOZ-TORRES M, LUNA JD – Relation between vitamin D insufficiency, bone density and bone metabolism in healthy postmenopausal women, J Bone Miner Res 2001, 16: 1408-1415
79. MIHAI BOJINCĂ. Aspecte genetice în boli reumatice. În Esenţialul în Reumatologie. Editura Amaltea, 2007,
80. MOCANU VERONICA, COSTAN ROXANA ANCA, ZBRANCA E., LUCA VERONICA, REINHOLD VIETH- Long-term efficacy and safety of high vitamin D intakes as fortified bread. 2003. Iaşi.
81. MOLLARD R.C., GILLAM M.E., WOOD T.M., TAYLOR C.G., WEILER H.A., Fatty Acids Reduce the Release of Prostaglandin E2 from Bone but Do Not Affect Bone Mass in Obese and Lean Zucker Rats.In:J.Nutr. March 1,2005.135.p.499-504.
82. MOREVARE S, LINDBERG M - The trabecular BMD is preserved both by an activation of the androgen receptor and by an activation of the estrogen receptor in male mice. Bone Suppl, 2001; 28:S 79
83. NENONEN A, CHENG S, IVASKA KK etc – Serum TRACP 5b is a useful marker for monitoring alendronate treatment: comparison with other markers of bone turnover, J Bone Miner Res 2005, 20:1804-1812
84. PAPADOPOULOS A.A., KONTODIMOPOULUS N., FRYDAS A., IKONOMAKOS E., NIAKAS D. Predictors of
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
82
Health-related quality of life in type 2 diabetic patients in Greece.In:BMC Public Health 2007.7(1)p.186;
85. PARK S.W., GOODPASTER B.H., STROTMEYER E.S.-Decreased muscle strength and quality in older adult with type 2 diabetes:the health aging, and body composition study.In: Diabetes 2006,55p.1813-1818.
86. PERSIANI S., ROTINI R., TRISOLINO G. Synovial and plasma glucosamine concentration in osteoarthritic patients following oral crystalline glucosamine at therapeutic dose.In Osteoarthritis and Cartilage OARS, osteoarthritis Research Society 2007.15 (7) p.764-72.
87. PETRU S., BIGHEA A., POPESCU RUXANDRA.Calitatea vieţii la pacienţii cu gonartroze. Revista română de reumatologie, vol 15, 2006, p121.
88. POPESCU E., IONESCU RUXANDRA-Compendiu de reumatologie,Ediţia a III-a actualizată şi adăugită,Editura Tehnică,Bucureşti, 2002
89. RAVN P – Prediction of response in bone mass by biochemicalmarkers of bone turnover during antiresorptive therapy for prevention of osteoporosis, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L,“Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin DunitzLtd, London, 2001: 167-178
90. REDNIC SIMONA,MAN L., CHIOREAN C., BODISZ G., CRISTEA A., BOLOŞOIU HD.- Efectul terapiei de fond asupra citokinelor la pacienţi cu poliartrită reumatoidă-Clujul Medical.2006.
91. REGINSTER J, MINNE HW, SORENSEN OH, HOOPER M, ROUX C, BRANDI ML, LUND B, ETHGEN D, PACK S, ROUMAGNAC I, EASTELL R. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.
92. ROGERS A, HANNON RA, EASTELL R. Biochemical markers as predictors of rates of bone loss after menopause. J Bone Miner Res. 2000;15:1398-404.
93. ROUX C, SEEMAN E, EASTELL R, ADACHI J, JACKSON RD, FELSENBERG D, SONGCHAROEN S, RIZZOLI R, DI MUNNO O,HORLAIT S, VALENT D, WATTS NB. Efficacy of risedronate on clinical vertebral fractures within six months. Curr Med Res Opin. 2004 Apr;20(4):433-9.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
83
94. SASSI ML, ERIKSEN H, RISTELI L – Immunochemical characterization of assay for carboxy-terminal telopeptide of type I collagen: loss of antigenicity by treatment with cathepsin K, Bone 2000, 26:367-373
95. SBENGHE T- Kinofiziologie .Editura Medicală Bucureşti-2004.
96. SEEMAN E, DELMAS PD. Bone Quality – The Material and Structural Basis of Bone Strength and Fragility. N Engl J Med 2006;354:2250-61
97. SEIBEL M.J., ROBINS S.P., BILEZEKIAN J.P., DYNAMICS OF BONE AND Cartilage Metabolism.In:Academic Press, USA, 2006.p.660.
98. SEIBEL MJ – Biochemical markers of bone turnover. Part I:Biochemistry and variability, Clin Biochem Rev 2005, 26: 97- 122
99. SEIBEL MJ, LANG M, GEILENKEUSER WJ – Interlaboratory variation of biochemical markers of bone turnover, Clin Chem 2001, 47: 1443-1450
100. SHIBUYA K., HAGINO H., MORIO Y., TESHIMA R. Cross sectional and longitudinal study of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis.Clin Rheumatol 2002, 21 (2): 150-158.
101. SINAKI M., PFEIFER M., PREISINGER E et al –The role of osteocalcin in the treatment of osteoporosis, Curr Osteoporos Rep. 2010;8:138-144.
102. SINGER F.R., EYRE D.R., Using biochemical markers of bone turnover in clinical practice, Cleve Clin J.Med. 2008; 75:739-750.
103. STANLEY JN:Viral Arthritis; Kelly s Textbook of Rheumatology;2001; 1519-1526)
104. STEWART T.L., RALSTON S.H. Role of genetic factors in the pathogenesis of osteoporosis .J.Endocrinol 2000; 166:235-245.
105. ŞTEFĂNESCU FULVIA, M.MILICESCU, ŞT.ŞUTEANU-Importanţa genotipării HLA în poliartrita reumatoidă.Revista de Reumatologie 2000, 2VIII
106. TACHE OZANA-GEORGIANA-Ghid de medicină fizică şi recuperare medicală-Editura Medicală, Bucureşti-2001.
107. WARNICK R – Variation in biochemical markers of bone turnover: sources, quantification, minimization, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 131-139
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
84
108. YAMAZAKI S., ICHIMURA S., IWAMOTO J et al-Effect of walking exercise on bone metabolism in post menopausal women with osteopenia ∕osteoporosis, J.Bone Miner Metab. 2004;22:500-8.
109. ALAN CROSS:Small Animal Advanced Orthopedic Surgery,2005. 110. GORONZY JJ., WEYAND C.M.: T-cell costimulatory pathways in
autoimmunity, Arthritis Research & Therapy 2008, 10 (Suppl 1):S3. 111. IMBODEN, JOHN MD, DAVID B., HELLMAN MD, MACP,
JOHN H.STONE, MD, MPH:Current Rheumatology Diagnosis and Treatment 2th ed. 2007;
112. PETER K., GREGERSEN, Rheumatoid Arthritis and the Impact of Genetic Factors on Mortality, J.Hum Genet 53(2):163-73.Arthritis & Rheumatism 2007;56(5):1408-1416.
113. REMMERS E et al STAT4and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus NEJM 2007;357(10):13-22.
114. PLENGE R.M., et all TRAFI-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis-a genomewide study,N Engl J Med 2007,Sep.20;357 (12):1199-209.
115. JARA L.J., Prolactin and Autoimmunity, Clun Rev Allergy Immunol.2009 Nov.13.
116. OHMURA K. Is rheumatoid arthritis without anti-citrullinated peptide antibody a genetically distinct subset ?, Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2009 Dec.;32 (6):484-91.
117. MORGAN AW., Evaluation of the rheumatoid arthritis susceptibiliry loci HLA-DRB1,OLIG 3 ∕ TNFAIP3, STAT4 and TRAFI ∕ C5 în an inception cohort .Arthritis Res Ther 2010; 12 (2):R57.
118. KOCHI Y, Genetic background of tolerance breakdown în rheumatoid arthritis, Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2010;33(2);48-56.
119. GOMEZ LM, TNF microsatellites polymorphism is associated with rheumatoid arthritis.Confirming evidence în northwestern Colombians, Clin Exp. Rheumatol.2007 May Jun;25 (3):443-8.
120. DE ALMEIDA DE, Immune dysregulation by the rheumatoid arthritis shared epitope, J Immunol.2010 Aug.;185(3):1927-34.
121. URSUM J et all, Levels of anticitrullinated protein antibodies and IgM rheumatoid factor are not associated with outcome în early arthritis patients:a cohort study, Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R8.
122. ROSENGREN S., CORR M., BOYLE DL., Platelet-derived growth factor and transforming growth factor beta synergistically potentiale inflammatory mediator synthesis by fibroblast-like synoviocytes, Arthritis Res Ther 2010;12 (2):R65.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
85
123. TYNDALL A., UCCELLI A., Multipotent mesenchymal stromal cells for autoimmune diseases: teaching new dogs old tricks, Bone Marrow Transplantation (2009) 43, 821-828, doi:10,1038 ∕ bmt.2009,63.
124. ZHU H., JIANG XX., WU Y., LIU YL, LI XS., ZHANG Y., MAO N., Identification of mesenchymal stem cells derived from rheumatoid arthritis synovial fluid and their regulatory effect on osteoblast formation, Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 2009 Aug;17 (4)977-80.
125. TAKAYANAGI H., Osteoimmunology and the effects of the immune system on bone,Nature Reviews Rheumatology 5, 667-676 doi: 10 1038 ∕ nrrheum.2009.217.
126. ISHIDA S., YAMANE S., NAKANO S., YANAGIMOTO T., HANAMOTO Y., MAEDA-TANIMURA M., TOYOSAKI-MAEDA T., ISHIZAKI J., MATSUO Y., FUKUI N., ITOH T., OCHI T., SUZUKI R, The interaction of monocytes with rheumatoid synovial cells is a key step în LIGHT-mediated inflammatory bone destruction,Immunology,2009 Sep.;128)1Suppl.) :e 315-24.
127. MILLER MC., MANNING HB., JAIN A., TROEBERG L., DUDHIA J., ESSEX D., SANDISON A., SEIKI M., NANCHAHAL J., NAGASE H., ITOH Y, Membrane type 1 matrix metalloproteinase is a crucial promoter of synovial invasion în human rheumatoid arthritis, Arthritis Rheum.2009 Mar;60 (3):686-97.
128. TAKAYANAGI H., Osteoimmunology update-from bench to bedside,Nippon Rinsh.2009 May; 67 (5): 1031-7.
129. GORONZY JJ, WEYAND CM., Developments in the scientific understanding of rheumatoid arthritis, Arthritis Res Ther. 2009;11(5):249.
130. SKOUMAL M., GÜNTHER HABERHAUER, GERNOT KOLARZ., GERHARD HAWA, WOLFGANG WOLOSZCZUK and ANTON KLINGLER,Serum cathepsin K levels of patients with longstanding rheumatoid arthritis: correlation with radiological destruction,Arthritis Rest her 2005, 7:R65-R70.
131. SHAO L., FUJII H.,COLMEGNA I., OISHI H., GORONZY JJ., WEYAND CM., Deficiency of the DNA repair enzyme ATM în rheumatoid arthritis. J Exp. Med.2009 Jun. 8; 206 (6):1435-49.
132. WEYAND CM., FUJII H.,SHAO L., GORONZY JJ., Rejunevatinf the immune system în rheumatoid arthritis,Nat.Rev.Rheumatol,2009 Oct.;5(10):583-8.
133. XU Y., MADSEN-BOUTERSE SA., ROMERO R., HASSAN S., MITTAL P., ELFLINE M., ZHU A., PETTY HR.Leukocyte
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
86
pyruvate kinase expression is reduced în normal human pregnancy but not în pre-eclampsia,Am J.Reprod Immunol 2010 Aug. 1;64(2):137-51.
134. HUANG QINGCHUN., HUANG RUNYUE., JIE LIGANG., CHU YONGLIANG, WEI SONG and ZHAO SHUJING .Comparison of the expression profile of apoptosis-associated genes în rheumatoid arthritis and osteoarthritis,Rheumatol Int (2008) 28:697-701.
135. GONZALEZ MA., GONZALEZ-REY E.,RICO L.,BÜSCHER D., DELGADO M., Treatment of experimental artritis by inducing immune tolerante with human adipose derived mesenchymal stem cells,Arthritis Rheum.2009 Apr.;60 (4):1006-19.
136. GONZALEZ-REY E., et al:Human adipose-derived mesenchymal stem cells responses and induce regulatory T&B cells în vitro in rheumatoid arthritis, AnnRheum Dis 2010,Jan 69 (1):241-8.
137. SÖDERSTRÖM K.,STEIN E., COLMENERO P., PURATH U., MÜLLER-LADNER U., DE MATOS CT., TARNER IH., ROBINSON WH., ENGLEMAN EG., Natural killer cells trigger osteoclastogenesis and bone destruction în arthritis,Proc Natl Acad. Sci USA 2010 Jul 20;107 (29):13028-33
138. MYDEL P., WANG Z., BRISSLERT M., HELLVARD A., DAHLBERG LE., HAZEN SL., BOKAREWA M., Carbamylation-dependent activation of T cells: a novel mechanism in the pathogenesis of autoimmune arthritis,J Immunol. 2010Jun 15;184 (12):6882-90.
139. LUIME JJ., COLIN EM., HAZES JM., LUBBERTS E., Does anti-mutated citrullinated vimentin have additional diagnostic and prognostic investigation of patients with rheumatoid arthritis ? A systematic review,Ann Rheum Dis 2010 Feb.;69 (2):337-44.
140. CATALAN D et al. B cells from rheumatoid arthritis patients show important alterations in the expression of CD86 and FcgammaRIIb, which are therapy,Arthritis Res Ther.2010;12 (2):R68.
141. BARTOK B., FIRESTEIN GS., Fibroblast-like synoviocytes: key effector cells in rheumatoid arthritis,Immunol Rev 2010 Jan. 233(1) 233-55.
142. DILLONSR., B-lymphocyte stimulator ∕ a proliferation inducing ligant heterotrimers are elevated în the sera of patients with autoimmune disease and are neutralized by atacicept and B-cell maturation antigen-immunoglobulin,Arthritis Res Ther. 2010;12 (2):R 48.
MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)
87
143. GOTTENGERG JR., MICELI-RICHARD C., DUCOT B., GOUPILLE P., COMBE B., MARIETTE X.Markers of B-lymphocyte activation are elevated în patients with early rheumatoid arthritis and correlated with disease activity in the ESPOIR cohort, Arthritis ResTher 2009 ;11 (4) :R114.
144. SAHATCIU-MEKA V., REXHEPI S., MANXHUKA-KERLIU S., REXHEPI M., Extra-articular manifestations of seronegative and seropositive rheumatoid arthritis.Bosn J Basic Med. Sci. 2010 Feb. 10 (1):26-31.
145. KAPETANOVIC M.,LINDQVIST E., SIMONSSON M., GEBOREK P., SAXNE T., EBERHARDT K.Prevalence and predictive factors of comorbidity in rheumatoid arthritis patients monitored prospectively from disease onset up to 20 yars:lack of association between disease, Scand J Rheumatol 2010 Jul 8.
146. MALINI SEN, KEVIN LAUTERBACN, HANI EL-GABALAWY, GARY S.FIRESTEIN, MARIPAT CORR, AND DENNIS A.CARCON, Expression and function of wingless and frizzled homologs în rheumatoid arthritis,Proc Natl Acad Sci USA 2000 March 14;97(6):2791-2796.
147. GĂLEŞANU C, CIORNEI M: Osteoporoza hipercortizolică, comunicare la Simpozionul Naţional de Endocrinologie Sinaia,1990.
148. BRENNAN F.M., MC INNES I.B., Evidence that cytokines play a role în rheumatoid arthritis J Clin Invest.2008, 118 (11):3537.
top related