markerii turnover-ului osos În poliartrita … doctorat/rezumat... · poliartrita reumatoidă (pr)...

UUNNIIVVEERRSSIITTAATTEEAA DDEE MMEEDDIICCIINNĂĂ ŞŞII FFAARRMMAACCIIEE

““GGRR.. TT.. PPOOPPAA”” IIAAŞŞII,, RROOMMÂÂNNIIAA

FFAACCUULLTTAATTEEAA DDEE MMEEDDIICCIINNĂĂ

MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

(STADIILE I-IV)

RREEZZUUMMAATT

Conducător ştiinţific

PROF.DR. CHIRIEAC RODICA MARIETA

Doctorand

DR. MACOVEI LUANA ANDREEA

Iaşi 2011

Părinţilor mei, Închin această lucrare în semn de iubire, recunoştinţă şi respect.

“A diagnostica precoce înseamnă a trata pe jumătate”.

Mudrow

MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)

3

ABREVIERILE FOLOSITE ÎN LUCRARE

AC = Anhidraza carbonică

Ac-CCP = Anticorpi antipeptid ciclic citrulinat

ACR = Colegiul American de Reumatologie (American

College of The Rheumatology)

AINS = Antiinflamatoare nesteroidiene

ALT = Alaninaminotransferaza

AR = Artrita reumatoidă

ARA = American Association Against Rheumatism

AROC = Age Related Osteoblast Replicative Capacuty

AST = Aspartataminotransferaza

BMC = Conţinutul mineral osos

BMD = Densitatea minerală osoasă

BMI = Indicele de masă corporală

BRU = Unităţi de remodelare a osului

BUA = Atenuarea ultrasonică ososă

CK = Catepsina

CMO = Conţinutul mineral osos

CsA = Ciclosporina

CSI = Colony Stimulating Factor

CTX = Concentraţia serică urinară a telopeptidului –C

DAS = Scor al activităţii bolii (Disease Activity Score)

DAS28 = Disease Activity Score 28

DCART = Disease Controlling Anti Rheumatic Therapy

DEQAS = The Vitamin D External Quality Assessment

Scheme

DLVD = Deficit latent de vitamina D

DMARDs = Medicamente modificatoare de boală (Disease-

Modifying Antirheumatic Drugs)

DPYD = Deoxipiridinolina

DS = Deviaţii standard

DSA = Distrugerea suprafeţei articulare

DXA = Absorbţiometrie duală cu raze X (Dual X-Ray

Absorptiometry)

ECG = Electrocardiografie

EGF = Epidermal growth factor


4

ELISA = Metodă imunoenzimatică

EULAR = Liga Europeana de Combatere a Reumatismului

(European League Against Rheumatism)

FA = Fosfataza alcalină

FAO = Fosfataza alcalină osoasă

FATR = Fosfataza acidă tartrat rezistentă

FGF = Fibroblast growth factor

FR = Factor reumatoid

GCS = Glucocorticosteroizi

GGHyl = Glucozil galactozil hidroxilizină

GM-CFU = Precursorul cellular myeloid

GM-CSF = Macrophage colony stimulating factor

GRE = Glucocorticoid responsive element

HAD = Activitate înaltă în cazurile cu poliartrită reumatoidă

HAD = High Disease Activity

HAQ = Chestionarul calităţii vieţii (Health Assessment

Questionary)

HDL = Lipoproteine cu densitate înaltă (High- density

lipoprotein)

HLG = Hemoleucograma

HPLC = Hidroxiprolina urinară

IFA = Insuficienţa funcţională a articulaţiilor

IFN = Interferon

IFP = Interfalangiene proximale

IGF = Insulin-like factor

IgM = Factor reumatoid

IL = Interleukina

IMC = Indicele de masă corporală

IOF = Internaţional Osteoporosis Foundation

IRMA = Metode imunoradiometrice

LARSEN = Metodă de evaluare a eroziunilor articulare

LDA = Low Disease Activity

LDL = Lipoproteine cu densitate joasă (Low-density

lipoprotein)

LEF = Leflunomid

LTB4 = Leucotriena B4

MCF = Metacarpofalangiene

MCSF = Macrophage colony stimulating factor


5

MDA = Activitate medie în creşterea numărului de cazuri cu

poliartrită reumatoide

MOV = Masă osoasă de vârf

MID = Radius mijlociu

MMP = Matrix metaloproteinaze

MTF = Metatarsofalangiene

MTX = Metotrexat

NAD = Numar al articulaţiilor dureroase

NAT = Numar al articulaţiilor tumefiate

NOF = National Osteoporosis Foundation

OC = Osteocalcina

OMERACT = Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis

Clinical Trials

OMS = Organizaţia Mondială a Sănătăţii

OP = Osteoporoză

OPG = Osteoprotegerină

OST = Osteoporosis Screening Tool

Pair = Pereche

PAULUS = Criteriile de ameliorare ale bolii

PDGF = Factor de creştere plachetar

PDN = Prednison

PICP = Peptidele de extensie ale procolagenului de tip I

PINP = Procolagen type IN-Propeptide

PGE2 = Prostaglandina E2

PMN = Polimorfonucleare

PR = Poliartrita reumatoidă

PTH = Parathormon

PYD = Hidroxipiridinolina cross- linkată a colagenului

QCT = Tomografia computerizată cantitativă

QUI = Quantitative Ultrasound Index

QUS = Ultrasonografia cantitativă

RANK = Receptor activator of nuclear factor Kb l

RANKL = Receptor activator of nuclear factor Kb ligand

RC = Radiocarpiene

RITCHIE = Indicele articular ce măsoară numărul

articulaţiilor dureroase

RM = Rezonanţă magnetică

RR = Relative risk


6

SCORE = Simple Calculated Osteoporosis Risk Evaluation

SES = Short Erosion Scale

SERM = Selective Estrogem Receptor Modulators

SHARP = Stabileşte un scor pentru eroziunile articulare

SMARD = Medicamente modificatoare de simptome

(Symptoms-Modifying

SM-ARDS = Symptom modifying antirheumatic drugs

SOS = Viteza sunetului

SPA = Single Photon Absorptiometry

SSZ = Sulfasalazina

SVA = Scală vizuală analogă

SXA = Single-energy X-ray Absorptiometry

TC = Tomografie computerizată

TGF = Transforming Growth Factor

TIMP =Tissue Inhibitors of Metalloproteinases

TNF = Tumor Necrosis Factor

TRAP = Fosfataza acidă rezistentă la tartrat

TSE = Terapie de substituţie estrogenică

TSH = Terapie de substituţie hormonală

UBA 575+

=

Osteodensitometru pentru măsurarea densităţii

minerale osoase

UD= radius ultradistal

UI = Unităţi internaţionale

UMB = Unitate multicelulară de bază

URO = Unităţi de remodelare osoasă

USMO = Ultrasonometrie calcaneană

VAS = Scală vizuală analogă

Vb = Velocitatea osoasă

VSH = Viteza de sedimentare a hematiilor

WHI = Women Health Initiative

WHO = World Health Organization


7

CUPRINS

INTRODUCERE……………………………………………………11 STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII CAPITOLUL I 1.Poliartrita reumatoidă……………………………………………... .13 1.4.Patogenia poliartritei reumatoide……………………………....... ..14 1.4.1.Rolul citokinelor în patogenia poliartritei reumatoide………….. 14 1.4.2.Reţeaua citokinelor în poliartrita reumatoidă…………………... 15 1.4.3.Angiogeneza în poliartrita reumatoidă……………………….... .15 1.4.4.Mecanismele moleculare ale apoptozei……………………….... 15 1.4.5.Manifestări extraarticulare sistemice………………………….... 16 CAPITOLUL II 2.Particularităţile osteoporozei în cadrul poliartritei reumatoide……...16 2.5.Tipuri de osteoporoză în cadrul poliartritei reumatoide…………..16 2.9.Markerii biochimici şi turnoverul osos…………………………....17 CONTRIBUŢII PROPRII Material şi metodă…………………………………………………..18 CAPITOLUL III STUDIUL I 3.Corticoterapia în afecţiunile reumatrice………………………….....21 3.1.Obiectivul studiului……………………………………………....21 3.2.Material şi metodă……………………………………………….21 3.3. Rezultate...................................................................................................26 3.4.Concluzii la studiu....................................................................................26 CAPITOLUL IV-STUDIUL II Osteoporoza în poliartrita reumatoidă……………………..................27


8

4.1. Obiectivele studiului……………………………………………27 4.2.Material şi metodă………………………………………………27 4.3.Aspecte epidemiologice…………………………………………28 4.4.Studiul clinic………………………………………………….. 30 4.12.Concluzii la studiu.......................................................................... ..34 CAPITOLUL V-STUDIUL III Densitatea minerală osoasă la pacientele cu poliartrită reumatoidă........35 5.1.Material şi metodă.....................................................................................35 5.2.Metode statistice........................................................................................35 5.4.Parametri osteodensitometrici.................................................................37 5.6.Stadiul poliartritei reumatoide.................................................................42 5.7.Tratamentul cazurilor studiate................................................................43 5.8.Concluzii la studiu....................................................................................45 CAPITOLUL VI-STUDIUL IV Evoluţia DMO sub terapie biologică anti-TNF în artrita reumatoidă. .45 6.1. Obiectivele studiului ……………………………………….........46 6.2.Material şi metodă……………………………………………......46 6.3.Fişa standard de evaluare........................................................................47 6.4. Rezultate şi discuţii…………………………………………........48 6.6. Concluzii la studiu...................................................................................52 CAPITOLUL VII-STUDIUL V Osteoporoza şi terapia antiresorbtivă specifică........................................53 7.1.Obiectivele studiului...............................................................................53 7.2.Material şi metodă...................................................................................53 7.3.Răspunsul la tratament...........................................................................57 7.4.Evoluţia densităţii minerale osoase .....................................................57 7.5.Răspunsul biochimic la tratament..................................................... ..59 7.11.Concluzii la studiu........................................................................... ....60 CAPITOLUL VIII-STUDIUL VI 8.12.Material şi metodă …………………………………………....... 61 8.13.Metodă de studiu ……………………………………………... .63


9

8.14. Determinarea 25(OH)D…………………………………......... .64 8.15. Determinarea PTH-ului………………………………………...64 8.16. Determinarea markerilor biochimici ai turnoverului osos…….....64 8.17.Rezultate : evaluarea deficitului de vitamină D………………….64 8.18. Evaluarea nivelului PTH-ului seric……………………………..66 8.19 Evaluarea densităţii minerale osoase…………………………. . 67 8.20. Evaluarea markerilor biochimici ai turnoverului osos……… ....68 8.22.Concluzii la studiu.......................................................................... ......68 CONCLUZII..................................................................................................69 BIBLIOGRAFIA ………………………………………………........75


11

INTRODUCERE

În medicină, ca şi în ştiinţă în general, nevoia de cunoaştere este

esenţială, iar necesitatea certitudinii este supremă. În acest context, stabilirea unui diagnostic real este mereu actual

în medicină - cunoaşterea bolii este solidară cu actul terapeutic. Împotriva riscului cantonării în câteva entităţi şi caractere discrete

ale patologiei, soluţia vine din partea investigaţiei de performanţă- “cine este în stare să deosebească puterile denumirilor este foarte aproape de adevăr”(Aristotel).

Raţiunea de existenţă a profesiunii de medic este menţinerea stării de sănătate a omului, de prevenire a îmbolnăvirilor şi ameliorarea suferinţelor deja existente.

Poliartrita reumatoidă este o inflamaţie poliarticulară cronică care evoluează îndelungat, cu pusee acute, localizată de predilecţie la articulaţiile mici ale extremităţilor, simetrică, cu modificări radiologice de osteoporoză şi teste biologice pozitive pentru factorii reumatoizi. Spre deosebire de reumatismul articular acut, care afectează inima, acest tip afectează articulaţiile mai mult. Astăzi poliartrita reumatoidă este privită ca o boală imunologică. La aceasta a contribuit descoperirea factorului reumatoid, care este o imunoglobulină M anti-imunoglobulina G, deci un anticorp anti-gammaglobulinic, produs de celulele limfoplasmocitare.

Al doilea element care pledează pentru originea imunologică este prezenţa, în articulaţiile bolnavului cu poliartrită reumatoidă, a polinuclearelor cu incluziuni, denumite ragocite. Incluziunile acestora conţin imunoglobuline. Poliartrita reumatoidă apare deci ca o boală imunologică cu localizare articulară, având ca prima manifestare sinovita reumatoidă. Stimulul antigenic este încă necunoscut. Se discută despre rolul unui strepto-bacil hemofil, al unei micoplasme, despre virusurile persistente, latente.

Poliartrita reumatoidă a fost pe bună dreptate numită regina reumatologiei, unde osteoporoza dependentă de inflamaţie este o complicaţia redutabilă.


12

“Crizele de artrită se înteţeau, în profida celor şase-şapte pastile de aspirină pe zi.

Au fost nopţi când, incapabil să ridic braţele, am fost nevoit să scriu pe genunchi…

Oboseala, agravată de consecinţele injecţiilor săptămânale de aur loid,

era cumplită…. Scriu greu, cu mare efort….şi merg sprijinându-mă în baston….

Şi am atâtea de făcut……”

Mircea Eliade, Memorii 1907-1960.

STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII


13

CAPITOLUL I

1. INTRODUCERE

Poliartrita reumatoidă (PR) – reprezintă în mod cert reumatismul

inflamator cel mai frecvent, este o boală comună, serioasă şi adesea invalidantă; este o suferinţă caracterizată de o inflamaţie cronică infiltrativ-proliferativă a sinovialei articulaţiilor diartrodiale.

Ea se exprimă clinic prin artrita prezentă la mai multe articulaţii, de unde şi numele de poliartrită iar afectarea este frecvent simetrică.

Spre deosebire de reumatismul articular acut, care « muşcă inima şi linge articulaţiile », poliartrita reumatoidă nu interesează inima, dar muşcă articulaţiile, şi când şi-a implantat dinţii în articulaţii, nu le mai lasă, până la distrugerea lor mai mult sau mai puţin completă.

Este cea mai invalidantă dintre formele de reumatism. Prima descriere a poliartritei reumatoide a fost realizată de

Charcot în anul 1953. Încă de atunci se făcea distincţia între poliartrita reumatoidă şi alte artropatii cu largă răspândire cum ar fi guta, artroza sau reumatismul articular acut.

Boala în timp a cunoscut diferite denumiri: reumatism articular progresiv (Charcot), reumatism cronic deformant (Peisser), poliartrită cronică evolutivă (Forestier), dar meritul este al lui Garrod (1859) de a ataşa artritei atributul de « reumatoidă».

În 1940 norvegianul Waaler evidenţiază factorul reumatoid în serul bolnavilor cu poliartrită reumatoidă şi cu el primul marker imunologic al unei boli reumatice, deschizând perspective noi în clasificarea şi consolidarea cadrului acesteia.

Ea interesează aproximativ 1% din totalul populaţiei adulte, prezentând variaţii determinate de poziţia geografică, rasă, condiţii de mediu etc.

Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% dintre pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% dintre cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unei leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani.

Este cea mai frecventă dintre afecţiunile articulare cronice. Pe lângă afectările articulare, care au grade diferite de gravitate, sunt întâlnite manifestări extraarticulare şi sistemice.


14

Mare reumatism deformat - reprezintă o afecţiune inflamatorie de etiologie incomplet elucidată, încadrată între tulburările sistematice ale ţesutului mezenchimal cu localizări foarte variate, dar prezentând la nivelul articulaţiilor leziuni progresive, care determină impotenţă funcţională prin interesarea cu precădere a articulaţiilor mici periferice, cu un caracter tipic, de cele mai multe ori simetric bilateral.

Inflamaţia dureroasă a articulaţiilor, sinovita, instabilitatea articulată, reducerea forţei musculare, redoarea, reducerea forţei de prehensiune, deformarea mâinilor şi oboseala cauzează dificultăţi în desfăşurarea activităţilor cotidiene.

1.4. PATOGENIA POLIARTRITEI REUMATOIDE

Mecanismul de producere a bolii nu este pe deplin cunoscut. Se consideră că agentul cauzal este un element declanşator numai

la un individ cu o mare susceptibilitate genetică. Procesul începe cu o sinovită inflamator- exsudativă ce progresează

spre o formă proliferativă şi infiltrativă. Rareori leziunile inflamatoare regresează, cel mai deseori boala având un mers progresiv. Leziunea principală este localizată la nivelul sinovialei articulare, cu formarea panusului sinovial.

1.4.1. ROLUL CITOKINELOR ÎN PATOGENIA POLIARTRITEI REUMATOIDE

Evidenţierea implicării citokinelor în poliartrita reumatoidă este

cea mai valoroasă achiziţie din domeniul patogeniei şi terapiei acestei boli produsă în ultimile decenii.

Dacă în răspunsul imun normal rolul lor este adjuvant, în cel patologic este major. Citokinele sunt o familie complexă de peptide, cu activitate hormon-like, care mediază direct sau prin intermediul receptorilor, comunicarea intra- celulară şi joacă un rol crucial în toate reacţiile fiziologice de creştere şi diferenţiere celulară, de reparaţie şi remodelare tisulară, dar şi în reacţiile inflamatorii şi imune.

Citokinele controlează proliferarea, activarea, traficul şi homing-ul celulelor imunocompetente în articulaţie, precum şi funcţia celulelor sinoviale din cartilaj, os şi endoteliu.


15

1.4.2. REŢEAUA CITOKINELOR ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

Rolul citokinelor în patogeneza poliartritei reumatoide rezultă

probabil din producţia exagerată a unor citokine şi ⁄ sau inhibiţia inadecvată a altora.

Cele din prima categorie pot acţiona ca agenţi proinflamatori, răspunzând direct de unele simptome şi de distrucţia articulară, în timp ce cele din urmă pot funcţiona ca agenţi terapeutici, balanţa între ele având un efect decisiv asupra evoluţiei bolii.

1. 4. 3. ANGIOGENEZA ÎN POLIATRITA REUMATOIDĂ

Angiogeneza este un proces definit prin apariţia de noi capilare

sanguine la nivelul unui ţesut, având origine în patul vascular deja existent.

Angiogeneza pare să fie o necesitate pentru continua dezvoltare a inflamaţiei cronice. Procesul angiogenezei în inflamaţie este complex şi se realizează în câteva etape ce includ: disoluţia matricei vasului de origine, migrarea celulelor endoteliale, proliferarea şi organizarea lor într-o reţea, fenomene urmate de formarea lumenului.

În sinoviala reumatoidă au loc două procese fundamentale la nivelul microvascularizaţiei:

Angiogeneza, care contribuie fundamental la dezvoltarea ţesutului inflamator şi implicit la distrucţiile tisulare

Formarea endoteliului venular cilindric la nivelul venulei post capilare, care facilitează traficul celular la nivel sinovial. Factorii care includ neovascularizaţia sunt determinaţi în mare

parte de procesul de ischemie locală ( microtrombozare, compresiune vasculară prin exsudare articulară, raport cerere ⁄ ofertă pentru oxigen, deficitar prin creşterea cererii datorate infiltrării celulare etc.).

1. 4. 4. MECANISMELE MOLECULARE ALE APOPTOZEI

Celulele apoptotice îşi iniţiază propria distrugere în mod activ, fără

însă a afecta celulele învecinate şi fără să inducă un răspuns inflamator. Astfel, integritatea şi arhitectura ţesuturilor înconjurătoare este conservată. Această distrucţie celulară ţintită ce are loc în interiorul


16

celulei este esenţială în multe contexte fiziologice, incluzând embrio-geneza, maturarea celulelor sistemului imun, homeostazia tisulară etc.

În stadiile timpurii ale dezvoltării viabilitatea organismului depinde de selecţia şi diferenţierea celulelor adecvate în ţesuturi.

În cursul dezvoltării organismelor pluricelulare, moartea celulară programată oferă un mecanism eficient prin care celulele nedorite sunt eliminate.

1.4.5. MANIFESTĂRI EXTRAARTICULARE , SISTEMICE

Manifestările extraarticulare apar la un procent de aproximativ

40% dintre bolnavi, fiind însă foarte diferite ca expresie şi severitate. Aceste manifestări clinice apar cu o frecvenţă egală la ambele sexe, precum şi la toate vârstele.

Ele apar de obicei la bolnavii cu: titru mare de FR, complement seric scăzut, complexe imune circulante în concentraţie crescută, An anti-nucleari pozitivi şi crioglobuline prezente.

CAPITOLUL II

2. PARTICULARITĂŢI ALE OSTEOPOROZEI ÎN CADRUL POLIARTRITEI REUMATODE

Osteoporoza este o preocupare de linia întâi pe frontul luptei cu

suferinţa şi moartea. Este o boală « silenţioasă » până în momentul în care determină

deformări ale scheletului şi fracturi. Este supranumită şi "hoţul tăcut" pentru că poate slăbi oasele timp de ani de zile fără să fie detectată.

2.5. TIPURI DE OSTEOPOROZĂ ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

Poliartrita reumatoidă este un excelent model pentru înţelegerea

consecinţelor osoase locale şi sistemice ale produsului inflamator. Poliartrita reumatoidă continuă să fie una din provocările

reumatologiei: etiologia este necunoscută, patogeneza sa este încă enigmatică, manifestările sale clinice sunt diverse, diagnosticul precoce


17

este adesea dificil, evoluţia sa este impredictibilă, prognosticul este variabil, dar de obicei nefavorabil, terapia sa este multidimensională, dar frecvent nesatisfăcătoare şi în final, vindecarea este necunoscută.

2.9. MARKERII BIOCHIMICI ŞI TURNOVER-UL OSOS

Persoanelor identificate ca fiind la risc faţă de osteoporoză li se pot

efectua investigaţii paraclinice pentru a descoperi scăderea masei osoase şi a cuantifica pierderea (osteodensitometrie), alterările structurale ale ţesutului osos (histomorfometria osoasă) sau anomaliile turnover-ului osos (markerii de resorbţie şi de formare).

Markerii osoşi nu au specificitate pentru un anume tip de ţesut osos şi nici nu permit explorarea unor anumite părţi ale scheletului.

Markerii turnover-ului sunt importanţi pentru că oferă informaţii ce sunt diferite şi complementare măsurătorilor BMD.

În cuplul rezorbţie - formare în ciclul de remodelare, ambii markeri ai formării osului (între 3 şi 6 luni) şi rezorbţia osoasă (între 1-33 luni), vor descreşte sau vor creşte în paralel, ca răspuns la tratamentul medicamentos antirezorbtiv sau anabolic.

2.9.1.Markerii formării osului (markeri de osteoformare) sunt reprezentaţi de enzime şi componente ale matricei osoase, eliberate în circulaţie în cursul diferitelor faze ale dezvoltării şi activităţii osteoblastelor.

Markerii de formare osoasă sunt: a. Osteocalcina serică, b. Fosfataza alcalină osoasă şi c. Telopeptidele C- şi N- terminale ale colagenului de tip I (PICP

şi PINP), 2.9.2.Markerii rezorbţiei osoase includ: a. Hidroxiprolina urinară, b. Piridinolina urinară (PYR), c. Deoxipiridinolina urinară (D-PYR), d. Colagenul urinar tip I cross-liked N-telopeptide (uNTx), e. Colagenul urinar şi colagenul seric tip I cross linked C-telopeptide (uCTx

şi sCTx) Markerii de resorbţie osoasă cei mai importanţi sunt nivelele

urinare ale produşilor de degradare ai colagenului.

"Când ai eliminat imposibilul, indiferent ce rămâne, chiar şi improbabil, trebuie să fie adevărul."

Sir Arthur Conan Doyle

CONTRIBUŢII PROPRII


19

Se spune pe drept cuvânt că „bolile reumatice nu impun sentinţa finală, dar încătuşează uneori omul pentru toată viaţa”.

Reumatismul, în sensul cel mai larg al termenului, poate fi considerat ca o boală a fiecăruia, pe de o parte, datorită frecvenţei sale remarcabile şi pe de altă parte prin costul social ridicat pe care îl implică limitarea capacităţii funcţionale (invaliditatea) organismului la vârsta maximei productivităţi şi aplicarea mijloacelor complexe de tratament.

Studiul de faţă îşi propune să scoată în evidenţă principalele faţete din cadrul poliartritei reumatoide, încercând în acelaşi timp să exploreze relaţia care ar putea exista între osteopatia rarefiantă generalizată şi cea localizată, focală, reprezentată de eroziuni, considerând că, teoretic, acestea sunt expresia unei hiperactivităţi osteoclastice şi ⁄ sau hipoactivităţi osteoblastice, aprecierea unor aspecte clinice, paraclinice şi imagistice în poliartrita reumatoidă cu ajutorul unor indici de evaluare, rolul markerilor turnoverului osos în poliartrita reumatoidă.

Markerii turnoverului osos -diminuarea masei osoase este rezultatul unui dezechilibru între procesele care guvernează acumularea şi conservarea masei scheletice şi nu se însoţeste de o scădere semnificativă a raportului dintre faza minerală şi cea organică, nici de anomalii ale matricei osoase organice sau minerale.

Determinarea markerilor osoşi - subiectul acestei lucrări- este mai puţin utilă în scop diagnostic şi ea serveşte mai mult pentru monitorizarea terapiei în osteoporoză.

Obiectivul major al acestui studiu este evidenţierea rolului markerilor turnoverului osos în diagnosticul complex al poliartritei reumatoide, una din problemele majore de sănătate publică în lumea modernă.

În vederea atingerii acestui obiectiv, abordarea subiectului se bazează pe un număr de 463 bolnavi diagnosticaţi cu poliartrită reumatoidă, dar şi pacienţi martori fără poliartrită reumatoidă, cazuistică care a fost structurată pe şase studii:

I. Corticoterapia în afecţiunile reumatologice -55 cazuri-11,89%;

II. Osteoporoza în poliartrita reumatoidă-180 cazuri-38,87%; III. Densitatea minerală osoasă la pacientele cu poliartrită reumatoidă

-83 cazuri-17,94%; IV. Evoluţia densităţii minerale osoase sub terapie biologică anti-TNF

în poliartrita reumatoidă 50 cazuri-10,79%;


20

V. Osteoporoza şi terapia antiresorbtivă specifică-50 cazuri-10,79%; VI. Efectul vitaminei D asupra markerilor osoşi în osteoporoză-45

cazuri-9,7%.

Tabel VI Repartiţia cazurilor studiate pe studii

Nr. Cr. Studiul Cazuri Procent

1 I 55 11.89%

2 II 180 38.87%

3 III 83 17.94%

4 IV 50 10.79%

5 V 50 10.79%

6 VI 45 9.72%

Total 463 100.00%

Fiecărui pacient admis în studiu i s-a efectuat anamneza la

internare, stabilindu-se vechimea bolii, modul de debut, tratamentul medicamentos utilizat anterior, prezenţa visceralizării în evoluţia bolii, afecţiunile asociate.

Pacienţii au fost examinaţi clinic, biologic şi radiologic; am analizat o gamă largă de parametri care au fost prelucraţi statistic, cu scopul de a stabili corelaţii existente între diverşi factori cu o mai mare sau mai mică importanţă prognostică.

Toţi bolnavii au beneficiat de un complex terapeutic, medicamentos şi fizical adaptat stadiului şi duratei bolii, formei de activitate, răspunsului la terapiile anterioare, potenţialelor reacţii adverse, preferinţei pacienţilor.

Terapia farmacologică şi fizioterapia au constituit baza tratamentului tuturor bolnavilor cu poliartrită reumatoidă.


21

CAPITOLUL III-STUDIUL I

3. CORTICOTERAPIA ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

3.1. Obiectivul studiului Studiul de faţă are drept obiectiv identificarea particularităţilor

modificărilor masei şi turnoverului osos la pacienţii cu particularităţi etiologice trataţi cu corticoterapie în scopul elaborării unei atitudini terapeutice optime.

Obiectivul acestui studiu a putut fi atins datorită măsurării densităţii minerale osoase prin metoda osteodensitometriei duale cu raze X, a cărui tehnică de funcţionare este performantă, rapidă, neinvazivă, rezultatul final fiind un diagnostic precoce de osteoporoză.

3.2. Material şi metodă Metoda de studiu folosită a asociat următoarele: anamneza,

istoricul bolii, examenul clinic, explorări paraclinice, determinarea densităţii minerale osoase prin DXA, analiza statistică a datelor.

În perioada 2008-2009 în Clinica de Reumatologie a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi au fost internaţi 55 pacienţi cu diagnosticul de poliartrită reumatoidă.

Aceştia au fost împărţiţi în două loturi în vederea unui studiu comparativ:

Lotul A- este alcătuit din 23 pacienţi - 41,82% cărora în cursul evoluţiei bolii li s-a administrat tratament cu glucocorticoizi,

Lotul B- lot martor cuprinde 32 de pacienţi -58, 18% care nu au luat niciodată tratament cu glucocorticoizi.

Tabel VIII. Structura comparativă a loturilor aflate în studiu

LOT TERAPIE NR. PACIENŢI

PROCENT

LOTUL A

(+) GLUCOCORTICOIZI

23 41,81%

LOTUL B

(-) GLUCOCORTICOIZI 32 58,19%


22

Sexul-pacienţii incluşi în lotul A sunt în proporţie de 87 % femei şi 13% bărbaţi, rata pe sexe fiind de aproximativ 8/1.

În lotul B proporţia este de 79 % femei şi 21 % bărbaţi, rata fiind de aproximativ 4/1. Statistic se demnostrează că structura pe sexe a fost omogenă în cele două loturi (χ2=0,23; GL=1; p=0,629), cu raportul

cotelor de 1,87 (OR=1,87; IC 95%: 0,3610,60).

Tabel IX. Repartiţia pe sexe

LOTURILE NUMĂR TOTAL PACIENŢI

FEMEI BĂRBAŢI

LOTUL A 23 87% 13%

LOTUL B 32 78% 22%

Vârsta-repartiţia pe vârstă a loturilor studiate arată o incidenţă

crescută a bolii începând cu decada a patra de viaţă, frecvenţa mult mai mare fiind în a cincea şi a şasea decadă de viaţă. Distribuţia pe grupe de vârstă, se demonstrează a fi omogenă (χ2=3, 45; GL=5; p = 0,631). Ponderea pacienţilor cu poliartrită reumatoidă din lotul A peste 40 de ani este de 87 % iar din lotul B este de 81%.

Aspecte clinice-redoarea matinală este mai importantă la pacienţii din grupul A, comparativ cu cei din B (p<0,001).

Tabel XI.Redoarea matinală

LOTURILE REDOAREA MATINALĂ(MINUTE)

LOTUL A 90 MINUTE (± 20 MINUTE)

LOTUL B 60 MINUTE (± 30 MINUTE)

Semnificaţie statistică t=4,45; GL=53; p<0,001

60

90

0

20

40

60

80

100

120

Lot A Lot B

min

ute

Grafic nr.4. Durata redorii matinale


23

În ceea ce priveşte durata de evoluţie a PR se constată la pacienţii din lotul A o medie de 9 ani, uşor mai crescută decât media evoluţiei bolii la cei din lotul martor-7 ani, fără diferenţe semnificative din punct de vedere statistic (p>0,05).

Tabel XII. Durata poliartritei reumatoide

LOTUL A LOTUL B Semnificaţie statistică

DURATA PR (ANI)

9 ± 6 ANI 7 ± 3 ANI t=1,47; GL=53; p>0,05

Un rol important în ceea ce priveşte evoluţia osteoporozei îl are

aprecierea riscului de fractură. Fracturile reprezintă complicaţia cea mai importantă în

osteoporoză iar localizările cele mai frecvente sunt colul femural, extremitatea distală a radiusului, vertebrele.

7

9

0

3

6

9

12

15

Lot A Lot B

an

i

Grafic nr.5. Durata poliartritei reumatoide

La pacienţii din lotul A, care au primit tratament cu CS, două

persoane au prezentat fracturi, pe când la lotul B, doar una, distribuţia de frecvenţe nefiind semnificativă din punct de vedere statistic (χ2=0,09; GL=1; p=0,768).

Tabel XIII.Numărul fracturilor în cele două loturi

LOTUL NR. PERSOANE PER LOT

PERSOANE CU FRACTURI

Nr. %

A 23 2 8,7

B 32 1 3,1


24

3.2.3. Aspecte paraclinice - examenele de laborator au vizat sindromul inflamator (VSH, proteina C reactivă) şi sindromul disimunitar (reacţia Latex şi Waaler-Rose pentru determinarea factorului reumatoid). Probele efectuate au arătat că sindromul inflamator este intens prezent la majoritatea pacienţilor studiaţi.

VSH corespunde gradului inflamaţiei reumatoide, fiind un test indispensabil de supraveghere a pacienţilor. În stadiul funcţional III şi IV valorile sunt dominant medii.

Prezentăm valorile VSH observate la pacienţii cuprinşi în studiu.

Tabel XIV. Valorile VSH la pacienţii studiaţi

NUMĂR PACIENŢI

VSH 20-40mm ⁄ h

40-60 mm ⁄ h

60-80 mm ⁄ h

> 80 mm ⁄ h

LOTUL A

3 5 10 5

LOTUL B

3 12 9 8

Inflamaţia este tradusă şi prin modificările α şi γ globulinei, precum

şi prin prezenţa proteinei C reactive. CRP este prezent în 80% din cazuri la pacienţii din loturile A şi 60% din cazuri la pacienţii din lotul B, distribuţie de frecvenţă semnificativă din punct de vedere statistic (χ2=4,94; GL=1; p=0,026).

Prezenţa CRP este legată de caracterul eroziv al bolii. A fost determinat factorul reumatoid, explorare curentă în PR,

constituind unul din criteriile de diagnostic. Clasic el se determină prin reacţii Latex şi Waaler-Rose.

Valorile foarte ridicate ne atrag atenţia asupra unei evoluţii severe, articulare şi extraarticulare a bolii. În cadrul lotului studiat în 88% din cazurile unde s-a instituit corticoterapia a fost evidenţiată prezenţa factorului reumatoid şi în doar 60% din cazuri la cei fără tratament, ceea ce vine să întărească decizia urmării tratamentului cu PDN (χ2=18,94; GL=1; p=0,00001).

Aspecte legate de tratamentul în poliartrita reumatoidă- scopurile tratamentului în poliartrita reumatoidă sunt: reducerea inflamaţiei şi a durerilor articulare, oprirea leziunilor distructive ale osului şi cartilagiului,


25

corectarea mecanicii şi funcţiei articulare. Modalităţile de tratament sunt: medicamentoase, fizioterapice, chirurgicale, ortopedice şi speciale.

În arsenalul terapeutic primele folosite sunt AINS care au acţiune antalgică şi antiinflamatoare prin blocarea ciclooxigenazei şi deprimarea sintezei de prostaglandine, prostacicline şi tromboxani.

Dintrea acestea, cele mai folosite în Clinica de Reumatologie sunt: ketoprofen (posologia medie este de 200 mg/zi), meloxicam (15 mg/zi), diclofenac (75-100mg ⁄ zi), piroxicam (în doză de 20 mg ⁄ zi).

S-a constatat că în loturile studiate 96% din numărul total de pacienţi au urmat tratament cu AINS, restul de 4% având contraindicaţii pentru acest tip de tratament datorită afecţiunilor gastrice asociate. Medicaţia de fond este prezentă la 75% din pacienţi.

Tabel XVII Terapia poliartritei reumatoide

PACIENŢI NUMĂR FRECVENŢA

Număr total pacienţi 55 100%

Pacienţi ce au luat AINS 53 96%

Pacienţi ce au luat medicaţie de fond 42 76%

Pacienţi ce au luat glucocorticoizi 23 52%

Preparatele cortizonice în PR se administrează în general în doză

de aproximativ 7,5-10 mg ⁄ zi. În cadrul lotului studiat pacienţii care au urmat tratament cu 10 mg ⁄ zi sunt în număr de 17 .

3.2.5. Examenul densitometric: Deşi fundamentată teoretic şi experimentată încă din anii 60,

absorbţiometria fotonică nu a fost introdusă în practică decât în urmă cu 20 de ani.

Fig. 44. Osteodensitometria tip Hologic


26

Decizia de a face o determinare a densităţii minerale osoase trebuie să ţină cont de două elemente:

I. cui trebuie şi cui nu trebuie să i se facă o determinare, cu alte cuvinte, cui este bine să i se facă.

II. ce tip de determinare BMD să se facă. Ultima etapă a diagnosticului în faţa unei densităţi minerale

scăzute se referă la determinările sanguine şi urinare ce pot aprecia turnoverul osos.

Determinarea prin metoda dozării markerilor biochimici ai turnoverului osos oferă informaţii asupra turnoverului global al întregului schelet, reflectând de fapt frecvenţa de activare a unităţilor de remodelare osoasă.

3.3. Rezultate: Statistic se evidenţiază semnificativ mai multe cazuri de

osteoporoză la lotul A (73,9%) comparativ cu lotul B (31,3%), iar la lotul B se remarcă 25% cazuri normale în timp ce la lotul A frecvenţa cazurilor normale a fost de numai 4,3% (χ2=10,35; GL=1; p=0,016).

În finalul acestui studiu considerăm că prezenţa osteoporozei la 74% dintre pacienţii ce au luat tratament cu CS faţă de doar 31% la cei din lotul martor întăreşte ideea subliniată că glucocorticoizii au efecte negative asupra metabolismului osos în sensul că accentuează resorbţia osoasă şi scad formarea de os, consecinţa fiind reducerea masei osoase şi creşterea riscului de fracturi.

3.4. Concluzii la studiu

Evaluarea markerilor biochimici ai turnoverului osos evidenţiază o scădere a resorbţiei osoase cu o uşoară creştere a formării, deci recuplarea etapelor remodelării osoase cu tendinţă la normalizarea turnoverului.

Determinarea prin metode minivazive a markerilor biochimici ai turnover-ului osos oferă informaţii asupra turnover-ului global al întregului schelet, reflectând de fapt frecvenţa de activare a unităţilor de remodelare osoasă.

Osteodensitometria este o metodă de diagnostic paraclinic ce trebuie obligatoriu aplicată pe parcursul evoluţiei bolii pentru a surprinde modificările ţesutului osos şi pentru a interveni terapeutic corespunzător.


27

CAPITOLUL IV-STUDIUL II

4. OSTEOPOROZA ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

4.1. Obiectivul studiului Studiul de faţă îşi propune evaluarea densităţii minerale osoase la

pacienţii diagnosticaţi cu poliartrită reumatoidă, cu scopul de a evidenţia starea ţesutului osos, influenţat de boală şi tratament.

4.2. Material şi metodă În perioada 2007-2009 în Clinica I de Reumatologie a Spitalului

Clinic de Recuperare Iaşi au fost internaţi 180 de pacienţi diagnosticaţi cu poliartrită reumatoidă şi osteoporoză.

Aceştia au fost impărţiţi în două loturi, în vederea unui studiu comparativ:

1.Lot I - pacienţi seropozitivi-115 cazuri (63,89%), 2.Lot II - pacienţi seronegativi -65 cazuri (36,11%).

Pacienţi

sero-

negativi

36,11%

Pacienţi

sero-

pozitivi

63,89%

Grafic nr.14. Repartiţia cazurilor pe loturi S-a încercat selecţionarea acestora în aşa fel încât cele două grupe

să fie omogen reprezentate din punctul de vedere al vârstei medii, a vârstei medii de debut a bolii, a sexului şi a gradului de severitate al bolii.

Vom prezenta două studii efectuate pe cei 180 de bolnavi: A. Un studiu epidemiologic pentru a cunoaşte efectele bolii, şi pentru

a vedea dacă se pot face anumite corelaţii cu condiţiile de mediu în apariţia şi evoluţia bolii,

B. Un studiu clinic în care mi-am propus să analizez evaluarea densităţii minerale osoase la pacienţii diagnosticaţi cu poliartrită


28

reumatoidă, cu scopul de a evidenţia starea ţesutului osos, influenţat de boală şi tratament.

4.3. Aspecte epidemiologice: Structura pe sexe a fost omogenă în cele două loturi (χ2=0.02;

GL=1; p=0,889), cu raportul cotelor de 1,05 (OR=1,05; IC95%:

0,522.11). 4.3.1. Repartiţia după vârstă şi sex Structura loturilor de bolnavi în funcţie de vârstă şi sex relevă

predominenţa sexului feminin, acestea fiind de 100% în lotul doi şi de 95,65% în lotul unu.

Repartiţia pe vârste a loturilor a arătat că incidenţa crescută a bolii începe cu decada a patra de viaţă, frecvenţă ce creşte pe parcursul următoarelor decade ale vieţii, cu precădere la lotul II (χ2=24,62; GL=5; p=0,0002).

4.3.2. Mediul de proveninenţă Din punct de vedere al mediului de provenienţă majoritatea

cazurilor proveneau din mediul urban (62%) şi numai 38 % din mediul rural.

Analiza pe nivel de studii a arătat că majoritatea cazurilor (72%) au numai studii elementare, 26% studii medii şi doar 2% studii superioare, dovedind că posibilitatea continuării activităţii profesionale este cu atât mai mare cu cât calificarea este mai ridicată (creşterea numărului de cazuri de invaliditate).

4.3.3. Perioada debut - diagnostic (durata între cele două momente). În privinţa distanţei dintre debutul bolii şi momentul diagnosticării durata medie a fost de 2,2 ani, cu diferenţe semnificative.

4.3.4. Profilul psihologic Pentru a contura profilul psihologic al bolnavilor cu poliartrită

reumatoidă, s-a efectuat examen psihologic la un număr de 50 pacienţi. Din analiza datelor anamnestice şi acuzelor psihice la aceste loturi,

s-a constatat că 64% dintre pacienţi au prezentat acuze psihice. 36% din cazuri nu au prezentat acuze psihice. Demn de menţionat este faptul că 76% dintre pacienţi asociau

debutul poliartritei reumatoide sau a puseului evolutiv cu agenţi stresori psihosociali (şomaj, eşec profesional, insecuritate materială) şi ⁄ sau familiali (divorţ, conflicte şi violenţă familială, sarcină, sterilitate, decesul unei rude).


29

Teoria psihosomatică susţine că modificările emoţionale la fiinţele umane sunt însoţite de schimbări fiziologice, iar dacă aceste modificări emoţionale sunt persistente sau frecvente, ar putea urma schimbări somatice patologice.

Măsurând nivelul de memorie şi de atenţie al pacienţilor s-a observat că nu există o legătură semnificativă între prezenţa bolii şi

deteriorarea acestor funcţii (2=0,93; GL=3; p=0,819). Ponderea de până la 20% a nivelului mediocru de atenţie şi memorie ne duce la concluzia că în cazul poliartritei reumatoide, funcţiile mnezice rămân în cea mai mare parte păstrate. 15% dintre membrii loturilor au susţinut că există deficienţe mnezico-prosexice şi înainte de debutul poliartritei reumatoide.

Pornind de la ipoteza că nivelul de inteligenţă al bolnavului ar putea avea o influenţă asupra atitudinii faţă de boală şi faţă de aplicarea actului recuperator complex, observăm că la aceste loturi nu există factor corelativ.

4.3.4.3. Depistarea unor trăsături accentuate de personalitate (Chestionarul

Schmierschek) Prin aplicarea testelor de semnificaţie la loturile de studiu, pentru

depistarea trăsăturilor accentuate de personalitate, se remarcă următoarele aspecte:

isteria este o trăsătură preponderent uşoară sau medie (2=9,16; GL=1; p=0,002);

tendinţele obsesivo-fobice se remarcă în proporţie de 25% în

forme accentuate (2=13,79; GL=1; p=0,0002);

la cazuistica studiată se remarcă un procent semnificativ de

tendinţe paranoide accentuate şi medii (2=4,22; GL=1; p=0,040);

nu există factor corelativ în ceea ce priveşte formele de

nestăpânire (2=1,45; GL=1; p=0,229);

din totalul pacienţilor 6% au avut hipertimie accentuată, pondere semnificativ mai redusă comparativ cu formele uşoare

şi medii (2=27,16; GL=1; p=0,0000002);

nu există factor corelativ în ceea ce priveşte formele de distimie

(2=0,04; GL=1; p=0,837);


30

ciclotimia este o trăsătură preponderent uşoară sau medie

(2=7,24; GL=1; p=0,004);

exaltarea accentuată se evidenţiază semnificativ la 30% dintre

pacienţi (2=15,55; GL=1; p=0,00008);

la cazuistica studiată se remarcă un procent semnificativ de

anxietate accentuată şi medie (2=4,13; GL=1; p=0,042);

emotivitatea este o trăsătură preponderent uşoară sau medie

(2=7,40; GL=1; p=0,007). Din datele culese prin intermediul chestionarul de personalitate

Schmieschek (care ne dă o notă cantitativă asupra unor trăsături accentuate de peronalitate) putem vorbi de un profil de personalitate distimic – excitabil - anxios. 89% aveau un profil de personalitate de tip depresiv-anxios, 55% fiind cu deficienţe uşoare şi medii.

4.3.4.4. Analiza unor dominante pozitive şi negative Una din dominantele afective negative cu o pondere maximă la

bolnavii din lot a fost durerea. Durerea este permanent prezentă în poliartrita reumatoidă.

Neurofiziologii consideră că durerea este experinţa umană cea mai complexă şi o sursă importantă de stress.

4.4. Studiu clinic Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatoare care afectează cu

predilecţie articulaţiile, dar şi structuri mezenchimale din oricare alte regiuni ale corpului.

Printre numeroasele determinări extraarticulare ale bolii se numără şi cele de la nivelul oaselor în general.

Osteodensitometria este investigaţia paraclinică de măsurare a densităţii osoase prin care se poate pune dignosticul de osteoporoză.

4.4.1. Durata redorii matinale Durata redorii matinale este semnificativ mai crescută la lotul II

(2=9,79; GL=1; p=0,007). Cu precădere 43,5% dintre pacienţii lotului I, comparativ cu

23,1% dintre pacienţii lotului II, au durata redorii matinale de 15-30 minute, în timp ce o durată de 30-60 minute s-a evidenţiat la 41,7% dintre pacienţii lotului I şi 55,4% dintre pacienţii lotului II.


31

O durată a redorii matinale de peste 60 minute s-a remarcat la 21,5% dintre pacienţii lotului II şi numai la 10,4% dintre pacienţii lotului I.

Redoarea matinală este unul din principalele simptome pentru care pacienţii se adresează medicului. Aceasta în poliartrita reumatoidă are caracter inflamator (depăşeşte 30 minute), fiind cu atât mai importantă cu cât durata de evoluţie a bolii e mai mare.

Poliartrita reumatoidă se remarcă prin afectare poliartriculară simetrică.

Lotul I, reprezentat de pacienţii seropozitivi, are un număr mai mare de articulaţii afectate, cu o compromitere mai severă a calităţii vieţii acestor pacienţi:

- numărul mediu de articulaţii dureroase: 11 lot I vs 6 lot II (t-

Student=8,38; GL=178; p0,001);

- numărul mediu de articulaţii tumefiate: 8 lot I vs 4 lot II (t-

Student=8,59; GL=178; p0,001).

4

8

6

11

0

3

6

9

12

15

Lot I Lot II Lot I Lot II

NAD NAT

nr.

art

icu

laţi

i

Grafic nr.24 . Număr mediu articulaţii afectate pe loturi de studiu

4.4.3. Aprecierea riscului de fractură Un rol important în ceea ce priveşte evoluţia osteoporozei îl are

aprecierea riscului de fractură. Fractura reprezintă cel mai important risc în osteoporoză, localizările cele mai frecvente fiind la nivelul colului femural, extremităţii distale a radiusului şi la nivelul vertebrelor.


32

Pentru aprecierea riscului de fractură am utilizat indicatorul FRAX.

Tabel XXXIII Aprecierea riscului de fractură

PACIENŢI CU CEL PUŢIN O FRACTURĂ

PACIENŢI FĂRĂ NICI O FRACTURĂ

DXA-2,5 DXA-3,5 DXA-2,5 DXA-3,5

Lot I Risc 7,3% Risc 7,8% Risc 1,4% Risc 2,8%

Lotul II Risc 5,6% Risc 6% Risc 1,1% Risc 2,1%

Riscul de fractură creşte dacă pacientul are în antecedente o

fractură sau dacă un părinte al acestuia are în antecedente o fractură de col femural.

Prezenţa criteriilor de agresivitate

NAD6 sunt semnificativ mai prezente la pacienţii lotului I

(87%) comparativ cei din lotul II (42%) (2=42,29; GL=1;

p0,001);

NAT6 sunt semnificativ mai prezente la pacienţii lotului I

(63%) comparativ cei din lotul II (18%) (2=40,17; GL=1;

p0,001);

VSH28 mm/h a fost semnificativ mai prezent la pacienţii din lotul I (58%) comparativ cei din lotul II (25%)

(2=21,09; GL=1; p0,001);

VSH28 mm/h a fost semnificativ mai prezent la pacienţii din lotul I (82%) comparativ cei din lotul II (28%)

(2=56,75; GL=1; p0,001). Conform studiului se remarcă incidenţa maximă a osteoporozei în

decada a V- a de viaţă, prezenţa osteoporozei fiind influenţată şi de prezenţa menopauzei (χ2=23,60; GL=5; p=0,0003).

Menopauza reprezintă un factor de risc important pentru

osteoporoză datorită modificărilor hormonale şi metabolice ce survin după instalarea acesteia.


33

Prezenţa menopauzei la nivelul lotului I este de 89,56%, iar la nivelul lotului B de 89,23%, distribuţie de frecvenţă nesemnificativă din

punct de vedere statistic (2=0,56; GL=1; p=0,453). VSH-ul şi CRP-ul se corelează cu activitatea bolii (DAS28), cu

monitorizarea evoluţiei, aprecierea răspunsului terapeutic şi evaluarea prognosticului. VSH-ul reflectă activitatea bolii în ultimile săptămâni, iar CRP-ul arată activitatea bolii pe termen scurt.

0

25

50

75

100

NAD>6

NAT>6

VSH>28 MM/H

CRP>20 mg/l

Lot I

Lot II

Grafic nr.26. Prezenţa criteriilor de severitate la nivelul celor două loturi

Din punct de vedere statistic, distribuţia cazurilor în funcţie de

nivelul VSH nu prezintă diferenţe semnificative între loturile de studiu

(2=4,47; GL=1; p=0,346). CRP a fost semnificativ mai prezentă la pacienţii din lotul I

(63,5%) comparativ cu cei din lotul II (24,6%) (2=23,56; GL=1;

p0,001). 4.4.6. Terapia îndelungată cu glucocorticoizi constituie şi ea un factor de

risc pentru osteoporoză, cu precădere la lotul I, 92,17% din pacienţii lotului I şi 80% din pacienţii lotului II au urmat această terapie (p=0,031).

4.4.7. Terapia antiosteoporotică împiedică progresia bolii, scade riscul de fractură, favorizând o evoluţie bună a bolii, a fost utilizată în aproximativ aceleaşi ponderi la ambele loturi de studiu (p=0,729).

4.4.8. Terapia biologică constă în administrarea de proteine recombinate care au drept ţintă molecule specifice implicate în procesul imuno-inflamator. Terapia biologică s-a aplicat în proporţii aproximativ egale la ambele loturi de studiu (p=0,518).


34

Terapia biologică este o mare realizare în tratamentul poliartritei reumatoide , putând obţine remisiunea acesteia.

Kinetoterapia a fost, de asemenea utilizată la ambele loturi de studiu (p=0,257).

4.4.9. Tratamentul balneo-fizical trebuie aplicat cu mare prudenţă pacienţilor cu poliartrită reumatoidă. Acesta poate ameliora durerea, inflamaţia, tonifică musculatura şi previne apariţia osteoporozei.

4.4.10. Monitorizarea evoluţiei Trasarea curbei ROC pentru evidenţierea eficacităţii tratamentului

comparativ pe loturi de studiu evidenţiază în primul rând eficienţa tratamentului antiosteoporotic, cu o acurateţe de 63,9% şi a tratamentului biologic, cu 63,2%.

4.4.11. Monitorizarea răspunsului EULAR Numărul de pacienţi cu răspuns bun sau moderat din lotul I a fost

semnificativ mai mare comparativ cu lotul II (2=10,19; GL=2; p=0,006).

4.4.12. Concluzii la studiu Calitatea vieţii pacienţilor cu poliartrită reumatoidă este o

problemă de sănătate publică, fiind dificilă alegerea unei scheme adecvate de tratament etiopatogenic, prin aceasta boala păstrându-şi actualitatea, argumentând şi necesitatea investigaţiilor ştiinţifice în domeniu.

Osteoporoza din poliartrita reumatoidă este severă, evoluează cu dizabilitate, afectând sever calitatea vieţii pacienţilor, dar care are avantajul că, prin terapie precoce, se poate realiza profilaxia acesteia sau tratamentul acestuia.

Nu trebuie uitat că patogenia osteoporozei în general implică interacţiunea complexă de factori genetici şi de mediu, cu efecte asupra creşterii osoase, masei osoase "de vârf", homeostaziei calciului şi pierderii osoase, influenţată fiind de vârstă, inactivitatea fizică, deficitul hormonal, deficitul de vitamina D şi, în cazul bolilor reumatice, şi de alţi factori.


35

CAPITOLUL V- STUDIUL III

5. DENSITATEA MINERALĂ OSOASĂ LA

PACIENTELE CU POLIARTRITĂ REUMATOIDĂ

5.1. Material şi metodă Studiul clinic s-a desfăşurat în perioada 2005-2009 în Clinica de

Recuperare Medicală şi Reumatologie a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi şi cuprinde studiul densităţii minerale osoase la pacientele cu poliartrită reumatoidă şi femei fără poliartrită reumatoidă sau altă suferinţă inflamatorie care să afecteze structura osului- 83 cazuri-17,94% (din cele 463 de cazuri ale studiului general).

Au fost luate în observaţie două loturi de paciente, femei în post-menopauză cărora li s-a efectuat testul DXA pentru osteo-poroză:

Lotul I – 43 femei cu poliartrită reumatoidă (PR) şi Lotul II – lot control, 40 femei fără poliartrită reumatoidă sau altă

suferinţă inflamatorie şi fără altă boală care să afecteze structura osului. 5.1.3. Durerea constituie principala problemă a pacienţilor cu

artrită reumatoidă activă. Ea poate fi apreciată cu ajutorul unei scale vizuale analoge (VAS).

5.1.4. Scorul de activitate al bolii (DAS28) se referă tot la 28 de articulaţii şi se calculează folosind o nomogramă care include următoarele patru criterii: numărul de articulaţii dureroase; numărul de articulaţii tumefiate; VSH-ul; scorul stării generale.

5.1.5. Parametrii funcţionali- evaluarea statusului funcţional este apreciat cu ajutorul chestionarului de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire = HAQ) care cuprinde un set de întrebări care acoperă 8 domenii de activitate.

5.1.6. Examenul osteodensitometric-s-a efectuat în Clinica de Recuperare şi Reumatologie a Spitalului de Recuperare Iaşi, cu aparatul HOLOGIC QDR-1000-W.

5.2. Metode statistice - pe cazuistica studiată s-au utilizat

metode de statistică descriptivă, pentru caracteristicile epide-miologice: vârstă, greutate, talie şi indice de masă corporală.

Vârsta medie a pacientelor din lotul I de studiu a fost de 60,67 ani

(60,67±7,35), iar la pacientele din lotul II vârsta medie a fost de 59,38


36

ani (59,38±4,71) fără a se înregistra diferenţe semnificative din punct de

vedere statistic (test t-Student = 0,96; GL = 81; p>0,05).

59,3860,67

0

25

50

75

Lot I Lot II

an

i

Grafic nr. 39. Vârsta medie a pacientelor pe loturi de studiu

Indicele de masă corporală, ca raport între greutate şi talia la

pătrat, între cele două loturi de studiu, nu a prezentat diferenţe

semnificative (test t-Student = 0,81; GL = 81; p>0,05).

25,526,1

0

10

20

30

Lot I Lot II

kg

/cm

2

Grafic nr.40. Indicele de masă corporală mediu pe loturi de studiu

În funcţie de anii de menopauză, frecvenţele calculate relevă cele

mai mari procente pentru vechimi de 6-10 ani (34,9% la lotul I şi 52,5%

la lotul II), fără a se afla diferenţe semnificative ale valorilor medii între

loturile de studiu (test t-Student = 1,94; GL = 81; p>0,05).

5.3.1. VSH – Marker al intensităţii procesului inflamator

Pacientele luate în studiu au VSH-ul peste limita admisă în

proporţie de 93% la lotul cu poliartrită reumatoidă (lot I), frecvenţă

semnificativ mai crescută comparativ cu ponderea de 55% a femeilor cu

VSH crescut din lotul II.


37

Tabel LI Parametrii estimaţi în testarea vechimii menopauzei pe loturi de studiu

0

20

40

60

80

100

120

140

mm

/hLot ILot IIN 12 mm/h

Graficul nr. 43.Valorile individuale ale VSH pe loturi de studiu

5.3.2.Corelaţii între vechimea menopauzei şi VSH

La lotul I, distribuţia valorilor VSH relevă o foarte slabă corelaţie

directă cu vechimea menopauzei (r = 0,17) .

La lotul II, distribuţia valorilor VSH se corelează indirect cu

vechimea menopauzei (r = - 0,27), timpul mai mare de la instalarea al

menopauzei s-a asociat cu valori mai reduse ale VSH .

5.4.Parametri osteodensitometrici

55..44..11AAvvaannttaajjeellee DDXXAA

DXA este „leader" în tehnicile BMD pentru că are capacitatea de

a măsura atât scheletul axial cât şi cel apendicular.

■ DXA are o eroare de precizie < 1% (faţă de 2-5% DPA).

Doza de radiaţii este redusă.

Pentru operator, doza echivalentă este de 0,23 Sv/h. Iradierea

pacientului este de 10% din doza primită la o radiografie pulmonară.

■ DXA depăşeşte multe din problemele DPA şi are înaltă

acurateţe, precizie şi rezoluţie, motiv pentru care tehnologia DXA a

înlocuit pe larg tehnologia DPA.

■ DXA este favorabilă pentru măsurători seriale şi de monitorizare a

tratamentului.


38

55..44..22..DDeezzaavvaannttaajjeellee DDXXAA

Concluzia majorităţii studiilor recente este că DXA este „metoda

densitometrică de aur " ceea ce nu exclude însă o serie de rezerve, dificultăţi

şi concurenţe din partea altor tehnici osteodensitometrice care, pentru

anumite situaţii îi sunt superioare sau cel puţin concurente.

0 20 40 60 80 100

%

coloană lombară

şold total

col femural

Lot I

Nosteopenieosteoporoză

Graficul nr. 46 Distribuţia pacientelor din lotul I în funcţie de clasificarea DXA

0 20 40 60 80 100

%

coloană lombară

şold total

col femural

Lot II

Nosteopenieosteoporoză

Graficul nr. 47. Distribuţia pacientelor din lotul II în funcţie de clasificarea DXA

Analiza statistică a valorilor distribuţiei cazurilor în funcţie de

clasificaţia DXA a evidenţiat frecvenţa mai crescută a cazurilor cu

osteopenie şi osteoporoză la lotul II comparativ cu lotul I .

Între cele două loturi studiate, valorile medii ale scorului T au

înregistrat diferenţe semnificative numai la şold total şi la mână la nivelul

UD.Excepţie de la corelaţia durata menopauzei cu scorul T se observă la

colul femural (r = +0,03).


39

Cele mai puternice asocieri indirecte între scorul T cu vechimea

menopauzei se observă la mână:

r = -0,22 la mână 1/3

r = -0,26 MID

r = -0,20 UD.

5.5.2.Corelaţii între scorul T la diferite nivele investigate cu VSH-ul la lotul I

La nivelul coloanei vertebrale lombare se observă o foarte slabă

corelaţie indirectă între scorul T şi valorile VSH-ului (r = - 0,18). La

nivelul şoldului valorile ridicate ale VSH-ului se asociază în proporţie de

23% cu valori scăzute ale scorului T la nivelul colului femural şi în

proporţie de 40% cu valori scăzute ale scorului T la nivelul şoldului total.

La nivelul mâinii se observă corelaţii indirecte între scorul T şi

valorile VSH-ului, care evidenţiază asocierea valorilor mari ale VSH-ului

cu valori scăzute ale scorului T :

r = -0,44 la mână 1/3

r = -0,34 MID

r = -0,25 UD

r = -0,38 mână total.

5.5.4.Numărul de articulaţii dureroase şi numărul de articulaţii tumefiate

La pacientele din lotul I numărul de articulaţii dureroase este net

superior numărului de articulaţii tumefiate al aceluiaşi pacient.

Diferenţele sunt puternic semnificative din punct de vedere statistic (p <

0,001) între ele .

0

5

10

15

20

25

30

NAD NAT

Grafic nr. 53. Numărul de articulaţii dureroase şi tumefiate la lotul I


40

Tabel LIX Diferenţe statistice între numărul de articulaţii dureroase şi tumefiate

Număr articulaţii x ± σ Semnificaţie t-

Student

Dureroase 9,88 ± 5,02 t=8,87; GL=84;

p < 0,001 Tumefiate 2,37 ± 2,37

Corelate cu vechimea menopauzei, numărul de articulaţii

dureroase nu relevă corelaţii semnificative statistic (r = 0,01), însă

numărul articulaţiilor tumefiate prezintă o uşoară corelaţie indirectă

(r = - 0,23).

Totuşi, se evidenţiază faptul că un număr mare de articulaţii

dureroase şi /sau tumefiate corespund la perioade mari ale menopauzei.

Numărul mai mare al articulaţiilor dureroase şi /sau tumefiate se

asociază cu valori crescute ale VSH-ului observându-se o slabă corelaţie

directă (r = +0,12, respectiv r = +0,18)

Numărul mare de articulaţii tumefiate şi asociază în proporţie de

22-23% cu valori reduse ale scorului T la nivelul coloanei vertebrale

lombare şi a colului femural, în timp ce la nivelul şoldului total aceşti

parametri sunt independenţi. La nivelul mâinii, numărul articulaţiilor

dureroase sunt independente faţă de valorile scorului T, iar numărul

articulaţiilor tumefiate prezintă uşoare corelaţii indirecte faţă de valorile

scorului T.

5.5.5. Scorul de durere pe VAS

Evaluarea durerii, principala problemă a pacienţilor cu poliartrită

reumatoidă, a fost apreciată cu ajutorul unei scale vizuale analoge (VAS).

Histograma numărului de paciente pe scala VAS evidenţiază valoarea

medie a scorului la o valoare de peste 7.

Pe grupe de vârstă nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative a

scorului VAS mediu (t=0,19; GL=84; p>0,05). Valorile VAS asociate

valorilor VSH la pacientele din lotul I prezintă o foarte slabă corelaţie


41

directă (r = +0,17), valorile crescute ale VSH se asociază cu scor VAS

crescut în proporţie de 17%.

y = -1,0595x2 + 9,0833x - 9

R2 = 0,5659

0

5

10

15

4 5 6 7 8 9 10

Scala VAS

nr.

pacie

nte

Graficul nr. 59. Histograma numărului de cazuri în funcţie de scala VAS

Numărul crescut de articulaţii dureroase se asociază cu scor VAS

mare în proporţie de 32%, iar numărul de articulaţii tumefiate în

proporţie de 24%.

5.5.6.Disease Activity Score (DAS28)

DAS 28 reflectă nivelul de activitate al poliartritei reumatoide. O

valoare > 2,8 traduce prezenţa formei active a bolii. Calculând acest scor

se observă că toate pacientele (100%) au prezentat scoruri mai mari de

2,8 care traduc un nivel înalt de activitate al bolii.

Histograma numărului de paciente în funcţie de valorile scorului

DAS28 evidenţiază valoarea medie a scorului peste 5.


scorului DAS 28 mediu (t=0,11; GL=84; p>0,05).

Pe cazuistica studiată se observă valori ale scorului DAS28 peste 5

asociate cu toate decadele de vechime ale menopauzei, testul Pearson nu

evidenţiază corelaţii semnificative din punct de vedere statistic (r = 0,09).

5.5.7.Parametrul funcţional HAQ (Health Assessment Ques-tionnaire)

Sensibil la modificarea tabloului clinic scorul HAQ este o metodă

bine validată de apreciere a calităţii vieţii şi a gradului funcţional articular.


42

Histograma numărului de paciente în funcţie de valorile scorului HAQ

evidenţiază valoarea medie a scorului apropiată de 2.

y = -1,1786x2 + 8,75x - 5,2857

R2 = 0,7326

0

5

10

15

2.8-3 3.1-4 4.1-5 5.1-6 6.17-7 7.1-8 8.1-9

Scor DAS28

nr.

pa

cie

nte

Graficul nr. 66. Histograma numărului de cazuri în funcţie de scorul DAS28


scorului DAS28 mediu (t=1,61; GL=84; p>0,05) .

y = -6,75x2 + 30,45x - 14,75

R2 = 0,9291

0

5

10

15

20

25

0-1 1,1-2 2,1-3 > 3

Scor DAS28

nr.

pacie

nte

Graficul nr. 74. Histograma numărului de cazuri în funcţie de scorul HAQ

Pe cazuistica studiată se observă că valorile scorului HAQ cresc în

proporţie de 19% dacă vechimea menopauzei creşte (r = 0,19) .

5.6.Stadiul poliartritei reumatoide

Pe stadii de afectare, pacientele cu poliartrită reumatoidă stadiul

III reprezintă 44,2% din total paciente lot I, de remarcat că nu s-au

diagnosticat paciente cu poliartrită reumatoidă stadiul I .


43

27,9%

44,2%

27,9%

stadiul II

stadiul III

stadiul IV

Graficul nr. 81. Distribuţia cazurilor cu poliartrită reumatoidă

pe stadii de diagnostic

5.7.Tratamentul cazurilor studiate

Toate pacientele din lotul I au urmat tratament cu DMARDs, unul

sau mai multe medicamente din această clasă:

65,1% metotrexat (MTX) – 14% tratament unic

51,2% sulfasalazină (SSZ) – 9,3% tratament unic

27,9% hidroxicloroquin (HCQ) – 2,3% tratament unic

şi 55,8% arava (leflunomid) – 16,3% tratament unic.

5.7.1.Tratament antiresorbtiv au primit 62,8% dintre pacientele lotului I.

Tabel LXI. Sensibilitatea, specificitatea şi acurateţea asocierii

tratamentului DMARDs cu tratamentul antiresorbtiv

Tratament Sensibilitatea Specificitatea Acurateţea ROC

Antiresorbtiv 100% (27/27) 27% (16/59) 64% referinţă

MTX 64% (28/44) 36% (14/42) 50% p=0,822

SSZ 58% (22/38) 44% (21/48) 51% p=0,384

HCQ 43% (12/28) 53% (31/58) 48% p=0,002

Arava 60% (24/40) 41% (19/46) 51% p=0,661


44

5.7.2.Tratament anti-TNF au primit 41,9% dintre paciente.

Tabel LXII Sensibilitatea, specificitatea şi acurateţea asocierii

tratamentului cu DMARDs sau antiresorbtiv cu tratamentul anti-

TNF


Anti-TNF 100% (18/18) 37% (25/68) 69% referinţă

MTX 53% (28/53) 45% (15/33) 49% p=0,031

SSZ 47% (22/47) 54% (21/39) 51% p=0,517

HCQ 32% (12/37) 63% (31/49) 48% p=0,258

Arava 49% (24/49) 51% (19/37) 50% p=0,281

Antiresorbtiv 52% (27/52) 47% (16/34) 50% p=0,084

5.7.3.Tratamentul cu Prednison s-a utilizat la 14% dintre pacientele cu

poliartrită reumatoidă. Curba ROC demonstrează eficienţa asocierii tratamentului cu Prednison, ca tratament de referinţă, atât cu tratamentul DMARDs cât şi cu tratamentul anti-TNF sau antiresorbtiv.

Tabel LXIII Sensibilitatea, specificitatea şi acurateţea asocierii

tratamentului DMARDs, anti-TNF sau antiresorbtiv cu

tratamentul anti-TNF


PDN 100% (6/6) 46% (37/80) 73% referinţă

MTX 43% (28/65) 71% (15/21) 57% p=0,000004

SSZ 37% (22/59) 78% (21/27) 58% p=0,0006

HCQ 24% (12/49) 84% (31/37) 54% p=0,003

Arava 39% (24/61) 76% (19/25) 58% p=0,0001

Anti-TNF 33% (18/55) 81% (25/31) 57% p=0,008

Antiresorbtiv 42% (27/64) 73% (16/22) 58% p=0,000009


45

5.8.Concluzii la studiu Evaluarea caracterelor clinice, de agresivitate şi dizabilitate la

tratament a fost evidenţiat prin evaluarea NAD, NAT şi HAQ. Evaluarea durerii, principala problemă a pacienţilor cu poliartrită

reumatoidă, a fost apreciată cu ajutorul unei scale vizuale analoge (VAS).

Terapia combinată poate aduce reale avantaje în inducerea remisiunii şi prevenţia rezistenţei la tratament, îmbunătăţind, de asemenea, prognosticul pe termen lung al PR.

Prednisonul (PDN) este preparatul cel mai frecvent folosit.Corticoterapia, indiferent de afecţiunea pentru care se administrează, impune anumite măsuri (regim alimentar hiposodat şi hipoglucidic, bogat în potasiu) şi este medicaţie de suplinire cu preparatele de calciu, potasiu şi anabolizante.

CAPITOLUL VI-STUDIUL IV

6. EVOLUŢIA BMD SUB TERAPIE BIOLOGICĂ ANTI -TNF ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

Factorul de necroză tumorală α (TNF-α) are un rol cheie în

reglarea răspunsurilor implicate în pierderea homeostaziei imuno -inflamatorie din poliartrita reumatoidă, reprezentând o bună ţintă terapeutică.

Siguranţa şi eficacitatea blocarii TNF cu un anticorp monoclonal chimeric a fost motivată prima dată pentru pacienţii refractari la medicamente anti-reumatice standard. Răspunsuri anormale imun-inflamatorii după această terapie au arătat o ameliorare, ceea ce a făcut ca blocanţii TNF să rămână un obiectiv de cercetare în curs de desfăşurare în multe laboratoare.

Bolnavii cu poliartrită reumatoidă (PR) suferă frecvent de osteoporoză (OP) deoarece sumează riscul unei populaţii predominent feminine, în vârstă şi adesea aflată după menopauză, cu acela conferit de boală însăşi.


46

Fig. 52. Mecanisme patogenice ale OP în PR[53]

6.1. Obiectivele studiului: Studiul îşi propune: a) evaluarea în dinamică a densităţii minerale osoase (BMD) la

pacienţii cu PR aflaţi sub terapie biologică anti- b) evaluarea în dinamică a markerilor metabolismului osos sub terapie

biologică anti- c) identificarea de corelaţii între parametrii ce definesc PR (clinici,

biologici, scoruri de activitate) şi BMD respectiv markerii metabolismului osos la grupul de pacienţi studiaţi.

d) impactul terapiei cu metotrexat.

6.2. Material şi metodă: Studiul a fost realizat pe un număr de 50 de pacienţi cu durata de

1 an (2008-2009) ce s-au internat consecutiv în Clinica de Reumatologie şi Recuperare Medicală Iaşi.

Repartiţia pe sexe: 37 femei-74,00 % şi 13 bărbaţi-26 %. Vârsta este cuprinse între 31 şi 69 ani (o medie de 39,5 ± 5,6 ani) diagnosticaţi cu PR conform criteriilor ACR 1987.

Redoarea matinală a avut în majoritatea cazurilor durata cuprinsă între 30 minute şi 60 minute, dar 8 cazuri au prezentat redoare matinală cu durata mai mare de 60 minute.

Toţi pacienţii prezentau forme active de boală, cu răspuns parţial sau non-responsive la terapia de fond şi au fost introduşi în terapia biologică cu agenţi anti TNFα, în dozele standard.


47

13

26% 37

74%

0

5

10

15

20

25

30

35

40

barbaţi femei

Grafic nr.86. Repartiţia cazurilor în funcţie de sex.

Repartiţia pe cei trei agenţi anti –TNF disponibili a fost

următoarea: a) 27 pacienţi au primit Infliximab (Remicade), 3-5 mg ⁄ kgcorp ⁄

administrare, săptămânile 0,2,6 apoi la intervale de 8 săptămâni, b) 14 pacienţi au primit Adalimumab(Humira), în doza de 40 mg la 2

săptămâni, administrat subcutanat. c) 9 pacienţi au primit Etanercept(Enbrel), în doză de 25 mg x 2⁄

săptămână sau 50 mg administrare unică subcutanată săptămânal.

Toţi pacienţii au fost evaluaţi conform unui protocol- standard ce a inclus date generale, determinarea BMD şi a markerilor metabolismului osos precum şi parametrii legaţi de PR, în special cei ce permit definirea activităţii bolii.

Criteriul principal de apreciere a fost modificarea BMD (DXA) sub tratament, comparându-se răspunsul pozitiv pe markerii osoşi cu răspunsul pozitiv pe BMD pentru stabilirea sensibilităţii şi specificităţii determinării markerilor de turnover.

6.3. Fişa standard de evaluare pentru studiu a cuprins:

I. parametri generali:sex, vârstă, durată (vechimea) PR, II. parametri PR:

Clinici: număr de articulaţii dureroase (NAD) şi tumefiate (NAT), durerea (0-10 cm pe scala analogă vizuală), evaluarea globală a pacientului asupra bolii ( 0-10 cm pe scala analogă vizuală),

Biologici: inflamatori (VSH şi proteina C reactivă) şi imuni (factor reumatoid-Latex şi Waaler-Rose; Ac anti CCP-ELISA).

Scoruri de activitate: DAS28, CDAI, SDAI.


48

III. parametrii osoşi:

densitatea minerală osoasă şi scorul T sau Z apreciate prin test DXA la nivel axial (coloana vertebrală L1-L4) şi la nivelul şoldului (col femural şi şold total),

markerii metabolismului osos: fosfataza alcalină serică, calciu seric şi osteocalcină.

De menţionat că pentru pacientele aflate la menopauză se ia în atenţie scorul T L1- L4 respectiv T la nivelul şoldului (col femural, şold total) şi clasificarea binecunoscută promovată de OMS.

Au fost realizate două evaluări principale: a) iniţială, înainte de prima administrare a terapiei anti-TNF,

a tuturor parametrilor menţionaţi în fişa de evaluare b) finală, la interval de 12 luni de administrare a terapiei

biologice, ce a inclus de asemenea, determinări osoase- DXA şi markeri ai metabolismului osos.

Aceste evaluări au cuprins doar parametrii legaţi de PR-NAD, NAT, evaluarea globală a bolii, durerea, parametri de inflamaţie şi scorul DAS28. Scorul DAS 28 evaluează activitatea PR urmând o formulă consacrată (DAS28 = 0,56 NAT + 0,28NAD +0,70ln VSH + 0,0114 VAS, în care NAT reprezintă numărul de articulaţii tumefiate iar NAD-numărul de articulaţii dureroase).

Interpretarea modificărilor scorului DAS28 este următoarea: DAS >1,2 = răspuns bun la tratament; 0,6-1,2 = răspuns moderat; ≤ 0,6 = fără răspuns.

Pe durata studiului pacienţii nu au primit terapie antiresorbtivă (bisfosfonaţi, SERMs, etc) în condiţiile în care a fost evidenţiată scăderea DMO şi implicit a scorului T cu încadrare în intervalul de osteopenie sau chiar osteoporoză.

Nu s-a administrat tratamentul remineralizant osos pentru a nu oferi o imagine eronată a efectelor terapiei anti -TNFα asupra DMO.

Am realizat înterpretarea statistică a datelor în cadrul programului SPSS-11, având în atenţie atât teste de tip descriptiv (media, deviaţia standard) cât şi teste non-parametrice, de corelaţie.

6.4. Rezultate şi discuţii: Caracteristicile iniţiale ale pacienţilor studiaţi sunt: 6.4.1.Parametri generali

a. Bărbaţi = 26,00%


49

b. Femei = 74,00% c. Vârsta medie =39,5 ± 5,6 ani d. Durata medie a PR = 7,3 ± 9 ani

Distribuţia pe sexe: după cum reiese, majoritatea pacienţilor cu PR luaţi în discuţie au fost femei, circa 74%, date care susţin datele epidemiologice din literatura de specialitate referitoare la predominanţa bolii la sexul feminin. Bărbaţi au fost în număr de 13- 26,00%

Vârsta medie PR: a fost de 39,5 ± 5,6 ani cu limite cuprinse între 31 şi 69 ani, interval relativ larg,

Durata medie a bolii: a fost relativ mare, de 7,3 ± 1,9 ani; deşi în principiu terapia biologică se administrează şi în etapele precoce ale PR, ea reprezintă o soluţie terapeutică ce se ia în calcul după epuizarea a minimum 2 DMARDs în doză maximală, singure sau în asociere, astfel încât intervalul de timp de la debut la iniţierea terapiei anti-TNF poate varia.

6.4.2. Parametri clinici AR a. NAD =15,8 ± 6,5 b. NAT = 8,1 ± 4,5 c. Durerea = 8,2 ± 1,5 cm d. Evaluarea globală a bolii = 8,9 ±1,7 cm

Indicii simpli de activitate a PR cu valori medii mari caracterizând boala activă: a) majoritatea pacienţilor aveau forme de boală cu număr mare de

articulaţii dureroase şi tumefiate, peste 6: NAD mediu = 15,8 ± 6,5 şi NAT mediu = 8,1 ± 4,5,

b) valoarea mare a durerii apreciate pe scara analogă vizuală 0-10cm: durerea medie = 8,2 ± 1,5.

c) valoarea mare a aprecierii globale a pacientului asupra PR: evaluarea globală medie a bolii = 8,9 ± 1,7 cm.

6.4.3. Parametri biologici a. VSH = 52, 9 ± 12,3 mm ⁄ oră b. CRP = 32,5 ± 7,9 mg ⁄ dl c. Factor reumatoid =218,8 ± 12,6UI ⁄ml (100% pozitiv) d. Anticorpi anti –CCP pozitiv = 78%

6.4.4. Scor de activitate şi funcţional PR a. DAS28 = 6,5 ± 1,2 b. HAQ = 1,8 ± 1,2

6.4.5. Evaluări DXA (valori medii ± DS) L1-L4:

a. scor T = -3,6 ± 1,2


50

b. scor Z = -3,1 ± 0,7 c. DMO = 0,643 ±0,123 g ⁄ cm²

Şold : a. Scor T col femural = -3,8 ±0,6 b. Scor T sold total = -1,7 ±0,3 c. DMO = 0,783 ± 0,155 g ⁄ cm²

6.4.6.Markerii osoşi (valori medii ± DS) a. Osteocalcina serică (± DS)= 178,97 ± 23,52 UL⁄ ml b. Fosfataza alcalină = 327,1 ± 90,5 mg ⁄ dl c. Calcemie = 3,4 ± 1,7

Teste relevante şi convenabile pentru cuantificarea turnoverului osos

ajută în diagnosticul clinic al osteoporozei şi al altor afecţiuni metabolice osoase. Teste biochimice eficiente pentru monitorizarea turnoverului osos sunt astăzi utilizate, prin determinări serice şi urinare, ale electroliţilor care intervin în metabolismul osos, ale enzimelor sau componentelor matricei osoase sau ale produşilor de degradare generate de acţiunea osteoclastelor.

Resorbţia osoasă este indirect determinată de măsurarea excreţiei de calciu şi fosfor urinar, precum şi de nivelul hidroxiprolinei urinare. Concomitent ce determinarea urinară a acestor markeri se determină şi concentraţia de creatinină rezultată din procesul de degradare osoasă.

În cadrul acestui studiu privind valoarea diagnosticului de laborator în osteoporoză am avut ca scop principal verificarea şi stabilirea modificărilor valorilor markerilor biochimici ai turnoverului osos.

Am urmărit sa stabilesc valoarea diagnosticului de laborator privind evoluţia markerilor osteoporozei, precum şi a urmăririi evoluţiei, sub tratamentul instituit. Am efectuat determinările biochimice ale următorilor markeri biochimici:calciu, fosfataza şi osteocalcina.

6.4.7.Evaluarea în dinamică la 1 an de administrare a terapiei anti-TNF a fost efectuată conform protocolului şi rezultatele sunt :

6.4.7.1.Parametri clinici (valori medii ± DS ; p <0,05)

NAD =7,6 ±2,5

NAT = 6,1 ± 3,5

Durerea = 5,2 ±1,7 cm

Evaluarea globală a PR = 5,6 ± 1,2 cm 6.4.7.2.Markerii biologici (valori medii ± DS ; p <0,05) 6.4.7.3.Scor de activitate şi funcţional ( valori medii ± DS ; p <0,05).


51

DAS28 = 3,5 ± 1,2

HAQ = 1,4 ±0,2 6.4.7.4.Evaluări DXA (valori medii ± DS ; p <0,05) L1-L4:

Scor T p <0,05 = -2,2 ±0,7

Scor Z = -2,1 ±0,5

DMO p <0,05 =0,855 ±0,137 g ⁄ cm2 Şold :

Scor T col femural p <0,05 = -1,8 ±0,6

Scor T total p <0,05 = -1,5 ±0,3

DMO p >0,05 =0,801 ±0,152 g ⁄ cm2 6.4.7.5.Markerii osoşi (valori medii ± DS )

Osteocalcina serică p <0,05 =325,65 ±21,67 UI⁄ml

Fosfataza alcalină p >0,05 =302,7±87,5 mg ⁄ dl

Calcemia p >0,05 =3,4 ±1,7 Analiza descriptivă a valorilor a permis stabilirea următoarelor date:

Ameliorarea statistic semnificativă (p<0,05) a tuturor parametrilor clinici ce definesc boala de bază sub terapie anti-TNF administrată timp de 12 luni:

NAD scad semnificativ de la o valoare medie de 15,8±6,5 la 7,6±2,5 (t=8,33; GL=98; p<0,001);

NAT scad semnificativ de la o valoare medie de 8,1±4,5 la 6,1±3,5 (t=2,48; GL=98; p<0,05);

valorile medii ale durerii scad semnificativ de la 8,2±1,5 cm la 5,2±1,7 cm (t=9,36; GL=98; p<0,001);

evaluarea globală a PR iniţial a fost de 8,9±1,7 cm scăzând semnificativ, după 12 luni de terapie cu anti-TNF, până la 5,6 ± 1,2 cm (t=11,21; GL=98; p<0,001).

Ameliorarea de asemenea statistic semnificativă a sindromului biologic de inflamaţie, atât a VSH (t=10,41; GL=98; p<0,001) cât şi a concentraţiei serice a Ac anti-CCP (t=20,87; GL=98; p<0,001), valorile actuale demonstrând doar un minim sindrom inflamator: VSH = 28,9 ± 10,7 mm⁄ l oră şi CRP = 6,5 ± 3,9 mg ⁄ dl.

Parametrii imuni au prezentat o dinamică descrescătoare, demonstrând impactul terapiei anti-TNF şi asupra markerilor imuni ai PR, fără a se înregistra însă modificări statistic semnificative (p >0,05); mai mult, nici unul din pacienţi nu a devenit seronegativi (nu s-a negativat FR) şi nici a prezentat negativarea valorilor anticorpilor anti-CCP.


52

Scorul de activitate DAS28 a prezentat o dinamică favorabilă, în sensul scăderii semnificative statistic (t=12,50; GL=98; p<0,001); valoarea medie raportată la 12 luni a fost de 3,5 ± 1,2 ceea ce defineşte activitate joasă sau medie a PR.

Evaluarea în dinamică a DMO la nivel vertebral a relevat o creştere semnificativă statistic, iniţial valoarea medie a DMO a fost de 0,643 ± 0,123 g/cm2 - actual fiind de 0,855 ± 0,137 g⁄cm2 (t=8,13; GL=98; p<0,001), însă nu s-au înregistrat diferenţe semnificative şi la nivelul şoldului, variaţia fiind de la 0,783 ± 0,155 g ⁄cm2 până la 0,801 ± 0,152 g ⁄ cm2 (t=0,45; GL=98; p>0,05)

S-au calculat şi scorurile T L1-L4 actual de –2,2 ± 0,7, în interval de osteopenie şi Z (-2,1 ± 0,5); T = –1,8 ± 0,6 la nivelul colului femural şi –1,5 ± 0,3 la nivelul şoldului total.

6.5. Tratamentul cu MTX Tratamentul cu infliximab asociat cu metotrexat arată un efect benefic

al combinaţiei atât asupra sinovitei cât şi a evoluţiei radiologice, sugerând că o citokină proinflamatorie ca TNFα este implicată în ambele aspecte.

6.6.Concluzii la studiu Criteriile clinice şi biologice de evaluare au inclus numărul de

articulaţii dureroase şi tumefiate, aprecierea de către pacient a durerii, aprecierea de către medic a statusului bolii, evaluarea reactanţilor de fază acută ai inflamaţiei. La acestea s-au adăugat determinarea redorii matinale, a scorului de activitate DAS28.

Repartiţia pe cei trei agenţi anti –TNF disponibili a fost următoarea: 27 pacienţi au primit Infliximab (Remicade), 3-5 mg ⁄ kgcorp ⁄ administrare, săptămânile 0, 2, 6 apoi la intervale de 8 săptămâni; 14 pacienţi au primit Adalimumab (Humira), în doza de 40 mg la 2 săptămâni, administrat subcutanat; 9 pacienţi au primit Etanercept(Enbrel), în doză de 25 mg x 2⁄ săptămână sau 50 mg administrare unică subcutanată săptămânal.

Abordarea markerilor turnoverului osos în condiţiile complexe ale procesului inflamator constituie o provocare ce poate sugere un algoritm de diagnostic şi tratament, pot fi consideraţi un document similar examenului histologic al osului din inflamaţia imună, iar cei de resorbţie şi formare pot fi consideraţi imagini elocvente, indicatori speciali ai activităţii bolii.


53

CAPITOLUL VII-STUDIUL V

7. OSTEOPOROZA ŞI TERAPIA ANTIRESORBTIVĂ SPECIFICĂ

Osul normal are un metabolism activ, caracterizat de echilibrul

între cele două procese fundamentale, resorbţie şi formare. În condiţii fiziologice are loc cuplarea acestora, fapt ce asigură remodelarea.

Remodelarea sau turnoverul osos au loc prin cuplarea proceselor de resorbţie şi formare în cadrul unor unităţi de formare osoasă, numite unităţi multicelulare de bază, în cadrul cărora au loc secvenţe fin orchestrate.

7.1.Obiectivul studiului a. impactul diferitelor terapii cu bisfosfonaţi; b. evoluţia densităţii minerale osoase la un număr de

paciente cu osteoporoză postmenopauză. 7.2.Material şi metodă Studiul îşi propune evaluarea densităţii minerale osoase la un

număr de 50 de paciente cu osteoporoză postmenopauză şi compararea valorilor obţinute în funcţie de evoluţia bolii şi de tratamentele aplicate.

Acest studiu prospectiv cu durata de 1 an (2009-2010), cuprinde cele 50 de cazuri ce s-au internat consecutiv în Clinica de Reumatologie şi Recuperare Medicalăa Spitalului de Recuperare Iaşi.

Scopul terapiei este acela de a scădea turnoverul osos anormal şi de a induce remisie biochimică totală, urmată de remisiune clinică şi radiologică. Deoarece defectul primar pare să fie la nivelul osteoclastului, tratamentul specific are drept scop inhibarea activităţii osteoclastice excesive, cu scăderea resorbţiei osoase.

Criteriul principal de apreciere a fost modificarea DMO (DXA) sub tratament antiosteoporotic, comparându-se răspunsul pozitiv pe markerii osoşi cu răspunsul pozitiv pe DMO pentru stabilirea sensibilităţii şi specificităţii determinării markerilor de turnover.

7.2.1. Cazurile luate în studiu: I. 10 femei tratate numai cu calciu şi Vit. D;

II. 18 femei tratate cu Alendronat + D3+calciu; III. 16 femei tratate cu Ibandronat + D3+calciu; IV. 6 femei tratate cu Risendronat + D3+calciu;.


54

7.2.1.1.Indicaţiile terapiei antiresorbtive - durerea, fractura, prevenirea deformărilor osoase, leziunile osteolitice, hipercalcemia.

7.2.1.2. Distribuţia pacientelor după vârstă:

241522254

8

30

44

104

0

5

10

15

20

25

31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90

grupa de vârstă (ani)

0

10

20

30

40

50nr. pacienti%

0

20

40

60

80

100

Alendronat Ca +D3 Ibandronat Risedronat

Lot de studiu

an

i

Grafic nr. 88 Valori medii ale vârstelor pe loturi de studiu

Tabel LXVII Matricea de corelaţie a vârstelor medii pe loturi de

studiu Lot Alendronat Ca +D3 Ibandronat Risendronat

Alendronat - Ca +D3 t=1,84;

p>0,05 -

Ibandronat t=1,48; p>0,05

t=0,57; p>0,05

-

Risendronat t=1,95; p>0,05

t=0,39; p>0,05

t=0,90; p>0,05

-


55

7.2.1.3. Mediul de provenienţă Studiind mediul de provenienţă a femeilor din loturile investigate

se constată pentru fiecare grup o netă provenienţă a celor ce provin din mediul urban (68%).

Tabel LXVIII Distribuţia pacientelor pe mediu de provenienţă

Loturi Mediu Total

R U

Tipul tratamentului

Alendronat Nr. cazuri

8 10 18

% mediu 50,00% 29.4% 36.00%

% Total 16,00% 20.00% 36.00%

Ca +D3 Nr.cazuri 6 4 10

% mediu 37,50% 11,80% 20.00%

% Total 12.00% 8.00% 20.00%

Ibandronat Nr.cazuri 1 15 16

% mediu 6,30% 44.10% 32.00%

% Total 2,00% 30.00% 32.00%

Risendronat Nr. cazuri

1 5 6

% mediu 6,30% 14,70% 12.00%

% Total 2,00% 10.00% 12,00%

Total Nr. cazuri

16 34 50

% mediu 100.00% 100.00% 100.00%

% Total 32,00% 68.00% 100.00%

În funcţie de tipul tratamentului se constată o pondere

semnificativă a pacientelor provenite din mediul urban, cu excepţia grupului care au primit numai calciu şi vitamina D3, care au ca mediu de rezidenţă ruralul (χ2=10,41; GL=3; p=0,015).

Parametrii antropometrici (talie şi greutate) ai femeilor din loturile investigate sunt apropiate ca valori medii.


56

0

50

100

150

200

Alendronat

Ca +D3

Ibandronat

Risedronat

talie (cm)

greutate (kg)

Grafic nr. 91 Valori medii ale paramentrilor antropometrici comparativ pe loturi de

studiu

Tabel LXXIII Matricea de corelaţie a greutăţii medii pe loturi de studiu

Lot Alendronat Ca +D3 Ibandronat Risendronat

Alendronat - Ca +D3 t=3,25;

p<0,01 -

Ibandronat t=0,66; p>0,05

t=2,09; p<0,05

-

Risendronat t=0,46; p>0,05

t=1,01; p>0,05

t=0,13; p>0,05

-

Din matricea de corelaţie a greutăţilor medii se constată că

pacientele care au primit numai calciu şi D3 prezintă valori medii ale greutăţii semnificativ mai mici comparativ cu grupul femeilor care au primit Alendronat sau Ibandronat.

Vârsta primei menstruaţii nu înregistrează diferenţe semnificative în

loturile studiate, media totală fiind de 14,46. Vârsta ultimei menstruaţii are o importanţă deosebită în

osteoporoză deoarece menopauza creşte riscul de apariţie a bolii. Vârsta medie a ultimei menstruaţii în cazurile noastre este de 45,22, cu vârsta minimă precoce la 31 ani.


57

0

10

20

30

40

50

Alendronat

Ca +D3

Ibandronat

Risedronat

vârsta primei menstruaţii

vârsta ultimei menstruaţii

Grafic nr. 92. Valori medii ale antecedentelor personale fiziologice comparativ pe loturi de studiu

7.3. Raspunsul la tratament Evaluarea eficienţei terapiei se poate face prin urmărirea parametrilor

clinici (durerea), a celor radiologici (ameliorarea radiologică a leziunilor osteolitice), şi biochimici (ameliorarea markerilor biochimici ai turnoverului osos).

7.4. Evoluţia densităţii minerale osoase Pentru analiza densităţii minerale osoase au fost luaţi în studiu

următorii parametri investigaţi la momentul debutului tratamentului:

BMD la nivelul vertebrei lombare L4 (BMD-L4);

BMD total;

Scorul T la nivelul vertebrei L4 (T-L4);

Scorul T total . S-a constatat că pacientele cu turnover normal sau chiar scăzut nu

şi-au dobândit masa osoasă optimă (aport insuficient de calciu,vitamina D, proteine, deficite hormonale, activitate fizică redusă).

Tabel LXXVIII BMD-L4 la debutul investigaţiei

Tipul tratamentului

Media Nr. Cazuri

Deviaţia standard

Minimum Maximum Variaţii

Alendronat 0.5367 18 0.03343 0.51 0.62 0.5250

Ca +D3 0.7600 10 0.03464 0.72 0.79 0.7800

Ibandronat 0.7118 16 0.08679 0.53 0.82 0.7200

Risendronat 0.7710 6 0.05179 0.67 0.82 0.7810

Total 0.6655 50 0.11476 0.51 0.82 0.6950


58

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Ale

ndronat

Ca +

D3

Iban

dronat

Ris

edron

at

Lot de studiu

Grafic nr. 93. Valori medii BMD-L4 la debutul tratamentului pe loturi de studiu

Semnificativ mai scăzută este densitatea masei osoase la pacientele tratate cu Alendronat (0,52).

Tabel LXXXV BMD total la un an de la începerea

tratamentului

Tipul tratamentului

Media Nr. cazuri

Deviaţia standard


Alendronat 0.8067 18 0.02343 0.51 0.62 0.8050

Ca +D3 0.7400 10 0.02264 0.72 0.79 0.7800

Ibandronat 0.6918 16 0.07979 0.53 0.82 0.7000

Risendronat 0.6510 6 0.04979 0.67 0.82 0.6810

Total 0.6055 50 0.09476 0.51 0.82 0.7750

BMD total a crescut semnificativ în cadrul lotului tratat cu calciu

şi vitamina D (t=3,58; p<0,002). În cazul lotului tratat cu Alendronat se observă o creştere

importantă a densităţii masei osoase totale la un an de la debutul tratamentului (t=4,20; p<0,001).

La loturile tratate cu Ibandronat şi Risendronat, la un an de la instituirea tratamentului, s-a remarcat o uşoară descreştere a valorilor medii ale BMD total, însă diferenţa nu este semnificativă (p>0,05).


59

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Alendronat Ca +D3 Ibandronat Risedronat

Lot de studiu

debut

un an

Grafic nr.97. Valori medii BMD total la un an de la debutul tratamentului

pe loturi de studiu

Tabel LXXXVI Scor T- L4 la un an de la debutul tratamentului

Tipul tratamentului

Media Nr. cazuri

Deviaţia standard


Alendronat -3.181 18 0.3687 -3.8 -2.8 -3.050

Ca +D3 -1.660 10 0.2951 -2.0 -1.2 -1.750

Ibandronat -2.170 16 0.4996 -3.0 -1.4 -2.150

Risendronat -2.273 6 0.4742 -3.0 -1.7 -2.360

Total -2.444 50 0.7179 -3.8 -1.2 -2.410

Scorul T-L4 s-a ameliorat semnificativ în loturile tratate cu

Alendronat (t=5,50; p<0,001); calciu+vitamina D (t=4,99; p<0,001) şi Ibandronat (t=4,81; p<0,001),în timp ce la lotul tratat cu Risendronat ameliorarea nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (t=2,02; p>0,05).

7.5. Răspunsul biochimic la tratament Fosfataza alcalină serică totală este cel mai frecvent utilizat marker

biochimic al activităţii bolii. Are avantajul că are o reproductibilitate bună (coeficient de variaţie de 10%) şi este sensibil la modificările clinice, fiind


60

corelată cu extensia bolii; scade la 10 zile de la începerea terapiei antiresorbtive.

În general se acceptă că o scădere de 25% a activităţii fosfatazei alcaline serice totale reprezintă un răspuns biochimic semnificativ la tratament .

Alţi markeri mai specifici ai turnoverului osos ca fosfataza alcalină osoasă, NTx şi CTx urinari, piridinolina şi hidroxiprolina urinară, care sunt de asemenea crescuţi în boala netratată, oferă un avantaj major faţă de fosfataza alcalină serică în monitorizarea răspunsului biochimic.

Studii comparative ale bisfosfonaţilor arată că o creştere a potenţei antiresorbtive nu oferă un control mai bun al durerii osoase.

Tratamentul cu bisfosfonaţi reprezintă intervenţia terapeutică cea mai

adoptată şi studiată în reducerea riscului de fractură. Studiul de faţă a urmărit demonstrarea eficacităţii şi tolerabilităţii

Alendronat, Ibandronat şi Risendronat în funcţie de intensitatea activităţii bolii. Eficacitatea a fost demonstrată prin prisma creşterii densităţii minerale osoase, a markerilor turnoverului osos şi a calităţii vieţii pacientelor iar tolerabilitatea prin evaluarea efectelor secundare.

7.11.Concluzii la studiu Opţiunea terapeutică în aceste studii s-a efectuat în raport cu

parametrii stabiliţi prin osteodensitometrie, vârsta pacientei, riscul de complicaţii şi într-o oarecare măsură în raport de factorii subiectivi. Toate operaţiunile terapeutice permit o creştere a densităţii masei osoase.

Tratamentul cu bisfosfonaţi reprezintă intervenţia terapeutică cea mai studiată şi adoptată în reducerea riscului de fractură. Bisfosfonaţii constituie opţiunea terapeutică de primă linie în managementul osteoporozei de postmenopauză, în acelaşi timp reprezentând terapia de elecţie a osteoporozei bărbatului sau a celei post-cortizonice.


61

CAPITOLUL VIII-STUDIUL VI

8. EFECTUL VITAMINEI D ASUPRA MARKERILOR OSOŞI ÎN OSTEOPOROZĂ

În perioada 2003-2005 în cadrul disciplinei de FIZIO-

PATOLOGIE, a Universităţii de Medicină şi Farmacie-"Gr.T.Popa"-Iaşi sub conducerea doamnei Profesor doctor COLEV LUCA VERONICA şi a doamnei Conferenţiar doctor MOCANU VERONICA s-a efectuat un studiu, din a cărei echipă de cercetare am făcut parte (Dr. Macovei Luana Andreea).

Studiul s-a efectuat pe un grup de 45 persoane de la căminul de pensionari Sfânta Parascheva din Iaşi.

Acest studiu şi-a propus să sublinieze beneficiile administrării unor suplimente de vitamina D la persoanele în vârstă, instituţionalizate

Deasemeni studiul şi-a propus investigarea modificărilor metabolismului calcic şi osos la bătrânii instituţionalizaţi prin evaluarea turnoverului osos, a secreţiei de PTH şi a rezervei de vitamina D.

8.12. Material şi metodă Studiul de faţă urmăreşte efectele unei suplimentări alimentare cu

vitamina D şi calciu la pacienţii în vârstă instituţionalizaţi asupra modificărilor densităţii minerale osoase, prin tehnica DXA.

Acest studiu reprezintă o abordare originală a managementului osteoporozei din cadrul poliartritei reumatoide, atât prin modalitatea de suplimentare cu vitamina D şi calciu, întrucât s-a folosit pâinea ca vehicul, ca şi prin doza mare de vitamina D (125 mcg vitamina D3).

Studiul clinic s-a efectuat pe un lot de 45 pacienţi (28 femei-62,22% şi 17 bărbaţi-37,78%) cu vârsta cuprinsă între 58 şi 89 ani (71 + ⁄6,9 ani) instituţionalizaţi, pacienţi cu deficit de vitamina D.

Înscrierea acestor pacienţi în acest studiu s-a făcut în mod voluntar, aceştia fiind informaţi în legătură cu consistenţa lui.

La începutul studiului subiecţii au fost supuşi unui examen clinic complet şi s-au făcut anumite determinări: 25(OH)D, calciul plasmatic şi urinar, fosforul, precum şi markerii osoşi osteocalcina şi CTX.

Statusul densităţii minerale osoase a fost măsurat prin DXA la nivel lombar şi femural; s-au efectuat radiografii de coloană vertebrală pentru


62

detectarea eventualelor fracturi osoase care ar putea influenţa rezultatele studiului.

Subiecţii cu boli maligne, renale hepatice, tulburări gastro-intestinale sau cu boli endocrine ce necesită terapie (excepţie diabet melitus tip 2 sau hipotiroidism) asociate cu anomalii la nivelul metabolismului calciului, precum şi consumatorii cronici de alcool au fost excluşi din acest studiu.

Femei

62,22%

Bărbaţi

37,78%

Grafic nr.99. Repartiţia cazurilor în funcţie de sex.

Subiecţii care au luat estrogeni, progesteron, glucocorticoizi, anticonvulsivante, suplimente de vitamina D sau altă medicaţie care ar putea influenţa metabolismul calcic sau osos în următoarele 12 luni, au fost excluşi.

Studiul s-a efectuat pe durata unui an, perioadă în care toţi subiecţii au primit 800 mg carbonat de calciu (320 mg calciu elementar) şi 125 UI (5000UI) vitamina D3 ⁄ zi.

Subiecţii au fost examinaţi la fiecare 3 luni, când s-au prelevat probe de sânge pentru determinarea calciului, fosfatului, 25(OH)D, precum şi urina de 24 de ore pentru determinarea calciului şi creatininei.

La vizita de o lună şi de 3 luni s-au măsurat de asemenea lu PTH-ul seric şi markerii turnoverului osos (osteocalcina serică şi CTX).

Din cei 45 de pacienţi înscrişi au încheiat studiul doar 40 (95,5%). Dintre cei retraşi un subiect a convocat motive personale, un altul

a părăsit instituţia şi ceilalţi trei au decedat (o femeie ce prezenta insuficienţă cardiacă cronică şi doi bărbaţi cu infarct miocardic).


63

8.13. Metode de studiu S-au prelevat probe de sânge şi urină la fiecare 3 luni, probele

păstrându-se la rece până la efectuarea analizelor. Pentru determinarea 25(OH)D s-au folosit kit-ul DiaSorin 125,

măsurătorile s-au făcut utilizând RIA (Stillwater, Minnesota 55082-285,USA).

PTH-ul seric a fost măsurat prin teste imunologice de amplificare enzimatică de tip dublu sandwitch (DSL, Webster, Texas U.S.A).

Osteocalcina serică s-a determinat prin metode imunologice de amplificare enzimatică de tipul one step-sandwich (DSL, Webster, Texas, USA).

C-telopeptida cross- linkată serică a colagenului tip 1 a fost determinată prin metoda ELISA (CrossLaps CTX-Serum, Osteometer, BioTech, Herlev,Denmark).

Subiecţii care au participat la acest studiu s-au înscris voluntar şi au fost informaţi de conţinutul lui.

1)Evaluarea deficitului de vitamina D la persoanele în vârstă

instituţionalizate. La începutul studiului toţi subiecţii sunt supuşi unui examen clinic

complet: înălţime, greutate, pentru fiecare în parte înaintea începerii studiului.

2)Evaluarea metabolică hormonală, determinarea markerilor osoşi şi a vitaminei D, după 6 luni de suplimentare cu vitamina D.

S-au administrat unui număr de 45 de subiecţi vitamina D în pâine (10.000 UI vitamina D3 şi 800 mg carbonat de calciu ⁄ chiflă).

În fiecare lună, timp de 3 luni şi apoi la un interval de 3 luni s-au măsurat 25(OH)D, calciu din sânge şi din urină.

Markerii osoşi s-au măsurat la fiecare 6 luni. La 12 şi 18 luni s-au practicat DXA şi radiografii de coloană

vertebrală. 3).Evaluarea metabolică hormonală, determinarea markerilor osoşi şi a

vitaminei D, după alte 6 luni de suplimentare cu vitamina D. După o perioadă de eliminare de 6 luni, suplimentarea cu vitamina

D va fi oprită. Pacienţii vor primi chifle nesuplimentate cu calciu sau cu vitamina D.

La o perioadă de 3 luni de la oprirea suplimentării se va determina 25(OH)D, calciu seric şi urinar precum şi markerii osoşi.


64

La 6 luni de la oprirea suplimentării se vor face DXA şi radiografii osoase.

8.14. Determinarea 25(OH)D Pentru determinarea cantitativă a 25(OH)D acest studiu utilizează

kit-ul Dia Sorin 125 RIA (Stillwater, Minnesota 55082-0285,USA). Kit-ul Dia Sorin este o metodă simplă şi rapidă ce foloseşte un indicator radio iodat.

Este folosit şi pentru determinarea altor metaboliţi hidroxilaţi din serul şi plasma umană.

Măsurătorile 25(OH)D au fost efectuate în Ontario, Canada (The Pathology and Laboratory Medicine Mount Sinai Hospital, Ontario, Canada).

8.15.Determinarea PTH-ULUI Nivele excesive de PTH s-au dovedit a avea efecte catabolice

asupra osului cortical şi protective pe osul trabecular. PTH-ul seric în cazul studiului nostru s-a măsurat utilizînd teste imunologice de amplificare enzimatică de tip –dublu sandwitch-(DSL, Webster, Texas, USA).

8.16. Determinarea markerilor biochimici ai turnover-ului osos Studiul de faţă încearcă să evalueze modificările metabolismului

osos în urma suplimentării cu vitamina D utilizînd doi markeri specifici ai turnover-ului osos: osteocalcina (marker al formării osoase) şi C-telopeptida cross linkată serică, CTX (marker al resorbţiei osoase).

Osteocalcina serică s-a determinat prin metode imunologice de amplificare enzimatică de tipul –one - step- sandwich (DSL, Webster, Texas, USA) cu un coeficient de variaţie între 3,7 şi 10,1% (interval normal la adult).

C-telopeptida cross linkată serică (CTX) se formează prin hidroliza osteoclastică a colagenului de tip I, reprezentând capătul carboxi-terminal al lanţului peptidic.

8.17. Rezultate 8.17.1.Evaluarea deficitului de vitamina D Sindromul deficitului de vitamina D apare când concentraţia

acestuia este mai mică de 40nmoli ⁄ L şi este găsit la pacienţii cu anumite


65

condiţii patologice: osteoporoză, boli cardiace, hiper -tensiune arterială, boli autoimune, anumite forme de cancer, depresie, durere şi fatigabilitate cronică.

Tabel XCVI Majoritatea pacienţilor au prezentat după 6 luni de

la începerea suplimentării, creşteri conmsiderabile ale 25(OH).D

N Valoarea minimă

Valoarea maximă

Medie Deviaţia standard

CV%

25OHD iniţial

37 7.06 46.67 28.5311 10.2798 36.03

25OHD după 3

luni

40 34.50 197.30 107.6525 41.8533 38.88

25OHD după 6

luni

41 7.87 239.00 120.8407 52.8063 43.80

25OHD final (12

luni)

39 47.17 203.68 127.7432 36.7953 28.81

Majoritatea pacienţilor studiaţi au prezentat după 6 luni de la

începerea suplimentării, creşteri considerabile ale 25(OH), după cum se poate observa în tabelul de mai sus.

28,5

107,6120,8 127,7

y = 31,08x + 18,45

R2 = 0,7653

0

60

120

180

initial dupa 3 luni dupa 6 luni dupa 12

luni

nm

oli

/L

Graficul nr.101 Variaţia nivelului seric al 25(OH)D pe perioada de studiu

(nmoli⁄ l).


66

La sfârşitul studiului se constată creşteri semnificative (R2=0,7653) de la un nivel de start mai mic de 40nmoli ⁄ L până la valori medii de aproximativ 127 nmoli ⁄ L.

8.18. Evaluarea nivelului PTH-ului seric Hormonul paratiroidian joacă un rol crucial în menţinerea

homeostaziei atât a calciului cât şi a vitaminei D. Împreună cu PTH, calcitriolul de asemenea stimulează eliberarea

calciului din oase, prin activarea osteoclastelor şi determină o creştere a reabsorbţiei calciului la nivelul rinichiului.

Cei doi parametri implicaţi în inhibarea directă a secreţiei de PTH la nivelul glandei parotide (calciu şi 1,25(OH)2D3) fiind scăzuţi, poate apare la bătrâni o secreţie crescută de PTH.

Tabel XCVII Variaţia nivelului PTH seric la lotul în studiu pe

perioada de studiu (pg⁄ ml)

N Valoarea minimă

Valoarea maximă

Media Deviaţia standard

CV%

PTH iniţial

(pg ⁄ ml)

36 10.00 181.00 59.6111 38.7256 64.97

PTH după 6

luni (pg ⁄ ml)

41 0.5 91.00 25.3049 20.2728 80.12

PTH după 9

luni (pg ⁄ ml)

35 3.00 74.00 21.3429 14.7008 68.88

PTH final (12

luni) (pg ⁄ml)

39 0.2 113.42 21.4245 21.8286 101.91


67

59,6

25,3 21,3 21,4

y = -11,86x + 61,55

R2 = 0,6805

010203040506070

initial dupa 3

luni

dupa 6

luni

dupa 12

luni

pg

/ml

Grafic nr.102 Variaţia nivelului PTH seric la lotul în studiu

pe perioada de studiu (pg⁄ ml)

8.19. Evaluarea densităţii minerale osoase La sfârşitul studiului, la pacienţii studiaţi, s-a constatat prin

metoda DXA o uşoară creştere a densităţii minerale osoase (BMD) la nivelul coloanei vertebrale lombare (t=1,01; GL=83; p>0,05), cu o creştere semnificativă la nivelul şoldului (t=5,96; GL=83; p<0,001).

De asemenea s-au constatat uşoare creşteri ale scorurilor T şi Z, nesemnificative din punct de vedere statistic, cu excepţia scorului T la nivelul şoldului, unde creşterea a fost semnificativă:

Lombar

T t=1,62; GL=83; p>0,05

Z t=1,32; GL=83; p>0,05

Şold

T t=3,11; GL=83; p<0,001

Z t=1,91; GL=83; p>0,05

-3

-2

-1

0

1

BMD lombar

T lombar

Z lombar

BMD sod

T sold

Z sold

initial

la 12 luni

Grafic nr. 103 Evoluţia parametrilor densităţii minerale osoase


68

Parametrii urmăriţi (25(OH)D, PTH, BMD lombară şi de şold, scorurile T şi Z la nivel lombar şi la nivelul şoldului) au fost studiaţi şi prin compararea mediilor.

8.20. Evaluarea markerilor biochimici ai turnoverului osos Studiul markerilor biochimici ai turnoverului osos s-a extins în ultimii 20

de ani, considerându-se că prezintă o specificitate mai crescută decât a celor convenţionali.

Ca rezultat s-au efectuat câteva studii care au arătat că aceşti noi markeri introduşi redau mult mai fidel anormalităţile turnoverului osos.

8.22.Concluzii la studiu Rezultatele au arătat efectul benefic al suplimentării cu vitamina D

şi calciu. Creşterea densităţii minerale osoase determină îmbunătăţirea

generală a stării de sănătate, deci creşterea calităţii vieţii. Creşterea densităţii minerale osoase poate fi explicată prin

mineralizarea osteoidului şi prin diminuarea remodelării osoase în urma scăderii concentraţiei parathormonului.

Aceste mecanisme pot produce împreună o creştere accentuată a densităţii osoase la populaţia, mai ales în vârstă, pe parcursul primului an de suplimentare cu vitamina D.


69

CONCLUZII GENERALE

1. Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatorie sistemică, cu etiologie

necunoscută şi patogenie autoimună, caracterizată printr-o artropatie cu evoluţie cronică, progresivă, deformată, distructivă, manifestări sistemice multiple, fiind cea mai frecventă afecţiune reumatică de tip inflamator, reprezentând aproximativ 10% din totalul bolilor reumatice.

2. Cum etiologia poliartritei rămâne încă necunoscută, tratamentul

poliartritei reumatoide este individualizat, complex şi adresat tuturor compartimentelor organismului în care se desfăşoară procesul inflamator- distructiv caracteristic acestei maladii, adesea fiind necesară o terapie combinată şi agresivă formată din agenţi modificatori de boală clasici şi agenţi biologici.

3. Analizând studiile epidemiologice asupra incidenţei poliartritei

reumatoide, se constată că datele variază mult de la un studiu la altul, precum şi de la o perioadă la alta, subliniind caracterul dinamic al epidemiologiei acestei boli, cu o prevalenţă de aproximativ 1,37% pentru femei şi 0,7% pentru bărbaţi, 1% din populaţia generală şi circa 3% din populaţia peste 65 de ani, ceea ce ar însemna că în România ar exista aproximativ 200 000 de bolnavi.

4. În patogenia poliartritei reumatoide este greu de definit o succesiune

riguroasă a evenimentelor, deoarece celulele şi sistemele biologice umorale acţionează complex, simultan şi au un grad mare de interdependenţă articulară între cele două compartimente, existând multiple influenţe reciproce. Se poate aprecia că celulele oferă suportul evoluţiei.

5. Poliartrita reumatoidă este raportată a fi clasificată în două subseturi

în funcţie de pozitivitatea anticorpilor anti-peptid ciclic citrulinat, ce au semnificaţie deosebită în poliartrida reumatoidă deoarece aceşti anticorpi prezintă specificitate unică pentru poliartrita reumatoidă, scăderea toleranţei imunologice pentru proteinele proprii citrulinate fiind considerată un element -cheie în patogeneză.


70

6. Evoluţia bolii este cronică, progresivă, putând duce, în lipsa unui tratament patogenic adecvat, la distrucţii articulare severe, alterarea statusului funcţional articular, handicap fizic, concomitent cu apariţia unor leziuni viscerale ce ameninţă viaţa pacientului şi reduc semnificativ speranţa de viaţă a acestuia. Severitatea bolii este susţinută şi de faptul că peste 33% din pacienţi îşi încheie activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% dintre cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie.

7. Reducerea speranţei de viaţă la bolnavii cu PR, precum şi

comorbidităţile asociate, cum sunt bolile cardiovasculare şi limfoamele, alături de consecinţele economice, inclusiv pierderea capacităţii de muncă, se asociază în principal cu gradul de severitate al PR dat de activitatea crescută a bolii cronice şi handicapul ireversibil purtat de-a lungul vieţii.

8. Stoparea fenomenului inflamator şi inducerea remisiunii la toţi

pacienţii cu PR reprezintă astăzi un deziderat mai aproape de realizare, graţie tehnicilor de biologie şi genetică moleculară.

9. Tratamentul farmacologic constituie baza abordării terapeutice a PR

şi are ca scop reducerea inflamaţiei şi a durerilor articulare, oprirea evoluţiei leziunilor distructive ale osului şi cartilajului, corectarea mecanicii şi funcţiei articulare, cuprinzând modalităţi medicamentoase, fizioterapice, radioterapice, chirurgical-ortopedice şi alte proceduri de excepţie. Iniţierea unui tratament agresiv în primul an de evoluţie a bolii, când se consideră că există o „fereastră de oportunitate", ameliorează substanţial potenţialul sistructiv al bolii, prevenind eroziunile şi determinând o remisiune pe termen lung.

10. Tratamentul chirurgical este rezervat stadiilor tardive, în special în cel

cu anchiloză, când se poate face artroplastie cu protezare totală a articulaţiei cu scopul de a reda mobilitatea şi de a îmbunătăţi statusul funcţional al pacientului. În stadiile precoce se poate realiza sinovectomie terapeutică pentru cazurile rezistente la tratamentul medicamentos, intervenţii pentru reducerea compresiunii în cadrul sindromului de tunel carpian, pentru rupturi tendinoase, ruptura chistului Baker, subluxaţii.


71

11. Corticoterapia reprezintă un instrument indispensabil, locul ei fiind astăzi bine stabilit în arsenalul terapeutic al PR. Corticoterapia locală este foarte eficientă în formele mono- sau oligoarticulare. Pe cale generală, deşi este foarte eficace în ameliorarea simptomatologiei clinice şi biologice, trebuie evitată pentru că nu influenţează evoluţia bolii (distrucţiile cartilajului şi osului), iar fenomenele secundare la cure prelungite sunt redutabile, mai ales cel de accelerare a osteoporozei.

12. Osteoporoza este afecţiunea osoasă demineralizantă difuză în care

masa osoasă scade, substratul anatomic fiind rărirea traveelor de os spongios (trabecular) şi subţierea corticalei osului; radiologic se manifestă prin hipertransparenţă, iar clinic prin dureri dorsolombare şi fracturi spontane de col femural şi de radius în treimea sa distală, sau prin tasări vertebrale.

13. Osteoporoza este o dezordine multifactorială care rezultă din

achiziţia unei mase osoase maximale (peak de masă osoasă) insuficientă, având drept consecinţă o creştere a riscului de fractură la vârste înaintate. Dezvoltarea masei osoase maximale nu depinde numai de factorii genetici, ci este o asociere de factori ereditari şi de mediu, interdependenţi.

14. Depistarea factorilor de risc în osteoporoza comună este un element

important în stabilirea diagnosticului. Influenţarea acestora şi adoptarea unui nou stil de viaţă este esenţială în prevenirea şi tratarea osteoporozei.

15. Tratamentul osteoporozei la bolnavii cu poliartrită reumatoidă face

apel la mijloacele clasice destinate să crească masa osoasă şi să reducă riscul fracturar, dar trebuie să includă şi tratamentul eficient al bolii de bază. În acest demers pot fi întrevăzute interacţiuni medicamentoase în ambele sensuri. Nu trebuie uitat că patogenia osteoporozei, în general, implică interacţiunea complexă de factori genetici şi de mediu, cu efecte asupra creşterii osoase, masei osoase "de vârf", homeostaziei calciului şi pierderii osoase, influenţată fiind de vârstă, inactivitatea fizică, deficitul hormonal, deficitul de vitamina D şi, în cazul bolilor reumatice, şi de alţi factori.


72

16. Osteoporoza din PR este în parte una din consecinţele inflamaţiei, iar MTX, în calitatea sa de medicament remisiv potent, îşi compensează efectul negativ asupra osteoformării.În mod particular trebuie notat că această substanţă exercită un efect inhibitor asupra IL-1, care este un puternic stimulator al resorbţiei osteoclastice.

17. OP generalizată în PR reflectă factori circumstanţiali întâlniţi în

populaţia generală căreia poliartriticii îi aparţin, dar şi condiţiile legate de boala de bază, şi este un fenomen precoce, ceea ce este semnalat şi depinde de intensitatea inflamaţiei din articulaţiile vecine osului afectat.

18. În osteoporoza postmenopauzală, ca şi de altă etiologie, există un

dezechilibru între procesul de formare şi resorbţie osoasă, cauzat de scăderea capacităţii funcţionale a osteoblaştilor sau de creşterea numărului de osteoclaste implicate în procesul de resorbţie.Aceasta explică apariţia eroziunilor osoase, evidenţiate la scurt timp după instalarea sindromului de menopauză.

19. Markerii turnoverului osos sunt o unealtă prin care clinicienii pot

urmări evoluţia bolnavilor, o unealtă care nu este invazivă aşa cum este, de exemplu chirurgia second- look, şi nu este nici iradiantă, aşa cum este computer tomograful.

20. Există o heterogenitate a valorilor markerilor osoşi la femeile cu

osteoporoză postmenopauză, ceea ce sugerează prezenţa mai multor mecanisme patogenice şi obligă la individualizarea terapiei. Markerii turnoverului osos cresc în postmenopauză; creşterea este semnificativ mai mare la pacientele cu masă osoasă mică, iar remodelarea osoasă, reflectată de markerii de resorbţie şi formarea osoasă, se menţine crescută şi la vârste înaintate.

21. La pacientele cu osteoporoză postmenopauză frecvenţa mare a

insuficienţei şi deficitului de vitamina D este un argument pentru includerea în protocolul de investigaţii al pacientelor cu osteoporoză a determinării nivelului seric al 25- hidroxivitaminei D.


73

22. Pentru a evalua activitatea de sinteză a osteoblastelor, pe lângă fosfataza alcalină serică, nespecifică osului, au apărut şi alţi markeri care reflectă procesul de formare a osului cum ar fi osteocalcina. Degradarea osoasă, care până în urmă cu câţiva ani putea fi evaluată doar prin determinarea în urină a calciului şi a hidroxiprolinei, poate fi detectată acum rapid cu noi markeri serici şi urinari.

23. Osteodensitometria (DXA) este o metodă curentă de determinare a

densităţii osului şi implicit a rezistenţei lui. Utilitatea metodei este demonstrată mai ales în urmărirea tratamentului osteoporozei, fenomen care apare mai ales la femeile la menopauză. Tratamentul osteoporozei previne riscul de fractură crescând rezistenţa osului. Eficienţa tratamentului este evaluată fidel prin DXA.

24. Obiectivul major al tratamentului antiosteoporoză este ameliorarea

rezistenţei osoase şi reducerea riscului producerii de fracturi.Astfel pot fi influenţate pozitiv proprietăţile mecanice ale osului precum geometria, grosimea corticalei, porozitatea, microarhitectura, iar tratamentul farmocologic poate influenţa parţial aceste proprietăţi.

25. Scopul terapiei antiresorbtive este acela de a scădea turnoverul osos

anormal şi induce remisie biochimică totală, urmată de remisiune clinică şi radiologică. Deoarece defectul primar pare sa fie la nivelul osteoclastului, tratamentul specific are drept scop inhibarea activităţii osteoclastice excesive, cu scăderea resorbţiei osoase.

26. Antiresorbtivele din clasa bisfosfonaţilor, folosite în tratarea

osteoporozei, inhibă puternic remodelarea osoasă, fapt demonstrat în acest studiu de scăderea importantă a osteocalcinei, marker de formare osoasă, la pacientele tratate cu alendronat sodic. Valorile markerilor osoşi pot monitoriza eficienţa tratamentului în osteoporoză mai rapid decât determinarea densităţii minerale osoase.

27. Modul cel mai eficient de a evita osteoporoza este de a atinge o masă

osoasă optimă pentru potenţialul genetic al fiecăruia şi de a o reţine cât mai mult timp cu putinţă, printr-o alimentaţie cu cât mai puţine proteine animale şi printr-o viaţă cu multă activitate fizică.


74

28. Viteza formării şi respectiv a degradării osoase poate fi evaluată fie prin măsurarea activităţii enzimelor asociate celulelor responsabile de osteoformare (osteoblaste), şi respectiv resorbţie (osteoclaste), fie prin măsurarea unui constituient al matricei extracelulare repus în circulaţie în timpul proceselor de remodelare osoasă.

29. Ceea ce în mod curent numim markeri osoşi, sau mai direct ai

metabolismului osos, reprezintă componente ale matricei osoase eliberate în circulaţie în cursul procesului de remodelare osoasă sau enzime specifice ale celulelor care intervin în cadrul acestuia- osteoblaste sau osteoclaste. Markerii osoşi nu au specificitate pentru un anume tip de ţesut osos şi nici nu permit explorarea unor anumite părţi ale scheletului. Majoritatea acestor molecule sunt prezente şi în alte ţesuturi, prin urmare nivelul lor seric sau urinar poate fi influenţat de procesele extrascheletale.

30. Markerii turnoverului sunt importanţi pentru că oferă informaţii ce

sunt diferite şi complementare măsurătorilor BMD. În cuplul rezorbţie - formare în ciclul de remodelare, ambii markeri ai formării osului (între 3 şi 6 luni) şi rezorbţia osoasă (între 1-33 luni), vor descreşte sau vor creşte în paralel, ca răspuns la tratamentul medicamentos antirezorbtiv sau anabolic.

31. Abordarea markerilor turnoverului osos în condiţiile complexe ale

procesului inflamator constituie o provocare ce poate sugere un algoritm de diagnostic şi tratament, pot fi consideraţi un document similar examenului histologic al osului din inflamaţia imună, iar cei de resorbţie şi formare pot fi consideraţi imagini elocvente, indicatori speciali ai activităţii bolii.


75

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. ADRIANAKOS A.A., KONTELIS L.K., KARAMITSOS D.G.,

et al.Prevalence of symptomatic knee, hand, and hip osteoarthritis in Greece.The ESORDING study.In:Rheumatol. 2006,33. p.2507-2513.

2. ANCUŢA CODRINA –Clinica şi tratamentul complex al principalelor boli reumatismale- Editura Gr.T.Popa.UMF Iaşi 2009.

3. ANDERSSON H.L., LEDEN I. Increased serum uric acid-a marker of non-gouty widespread pain. A study of female patients with inflammatory and non-onflammatory pain. In:Scand J Rheumatol, 2006, p. 161-167.

4. ANGIN E., ERDEN Z-The effect of group exercise on postmenopausal osteoporosis and osteopenia ,Acta Orthop Traumatol Turc 2009; 43 (4):343-350.

5. AUYEUNG T.W., LEE J.S., LEUNG J., KWOK T., LEUNG P.C.,WOO J. Survival in older men may benefit from being slightly overweight and centrally obese-a 5 –year follow-up study in 4,000 older adults using DXA.In: Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences &Medical Sciences,01 January 2010.65.p.99-104.

6. BASHA B., RAO D.S., HAN ZH., PARFITT A.M., Osteomalacia due to vitamin D depletion:a neglected consequence of intestinal malabsorption Am.J.Med 2000;108;296-300.

7. BAUER DC, BLACK DM, GARNERO P, HOCHBERG M, OTT S, ORLOFF J, THOMPSON DE, EWING SK, DELMAS PD;Fracture Intervention Trial Study Group. Change in bone turnover and hip, non-spine, and vertebral fracture in alendronate-treated women: the fracture intervention trial. J Bone Miner Res. 2004;19:1250-8

8. BĂDESCU M.- Fiziopatologie generală, ediţia a II-a, Ed.Cantes,2000

9. BĂLĂNESCU ANDRA, Poliartrita reumatoidă.De la patogenie la clinică, Editura Medicală Almatea Bucureşti, 2007.

10. BĂŢAGA T. DINULESCU I.-Studiul privind restructurarea osoasă în osteoporoză UMF Carol Davila Bucureşti 1997(teză de doctorat)

11. BEKKER P, HOLLOWAY D SI COLAB. - The effect of single dose of osteoprotegerin in postmenopausal women. J Bone Miner Res, 2001;16:348-60


76

12. BELLAHCÈNE A, BONJEAN K, FOHR B – Bone sialoprotein mediates human endothelial cell attachment and migration and promotes angiogenesis, Circ Res 2000, 86: 885-891

13. BODY JJ, GAICH GA, SCHEELE WH etc – A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone (1-34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis, J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 4528-

14. BOERSM, KOSTENSE PJ., VERHOEVEN AC., VAN DER LINDEN S: For the COBRA trial group.Inflammation and damage in an individual joint predict further damage in that joint in patients with early rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum, 2001;44:2242-2246

15. BOLOŞIU HD, Osteoporoza , Editura Casa Cărţii de Ştiinţă Cluj Napoca, 2008.

16. BOLOŞIU HD,Teme alese de reumatologie, Editura medicală Universitară Iuliu Haţeganu Cluj Napoca 2003.

17. BRANDT J, FREDERIKSEN JT, JENSEN CH etc – The N- and C-terminal propeptides of human procollagen type I (PINP and PICP): molecular heterogenity and assay technology, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 73-81

18. BROOKS P & HOCHBERG M-Outcome measures and clasification criteria for the rheumatic diseases-Rheumatology 40(8)p 896-906.-2001

19. CHESNUT III CH – Sources of biological bone markers variability, in:Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 119-121

20. CHESNUT III CH, SKAG A, CHRISTIANSEN C, RECKER R, STAKKESTAD JA, HOISETH A, FELSENBERG D, HUSS H,GILBRIDE J, SCHIMMER RC, DELMAS PD; Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and Europe (BONE). Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res. 2004 Aug;19(8):1241-9.

21. CHIRIEAC RODICA., ANCUŢA CODRINA. Artroza, Editura Performantica, Iaşi, 2005.

22. CHOY E, PANAYI G.Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis.N.Engl.J.Mmed 2001;344(12):907-16

23. CIUREA PAULINA Reumatologie, Editura Medicală Universitară Craiova, 2007.


77

24. DORMUTH C.R., CARNEY G., CARLETON B., BASSETT K., WRIGHT J.M., Thiazolidinediones and Fractures in Men and Women.In Arch Intern Med, August 10, 2009.169p. 1395-1402;

25. EASTELL R, BARTON I, HANNON RA, CHINES A, GARNERO P, DELMAS PD. Relationship of early changes in bone resorption to the reduction in fracture risk with risedronate. J Bone Miner Res. 2003;18:1051-6.

26. EASTELL T, BARTON I, HANNON RA – Antifracture efficacy of risendronate: prediction by change in bone resorption markers, J Bone Miner Res 2001, 16 (suppl. 1): S1 63

27. EHLIN A., SCHAFFTER A., HERFATH H., TARNER I.H., ANDERS S., DISTLER O.The potential of aduponectin in driving arthritis.In.J Immunol 2006.176. p.4468-4478;

28. FAHRLEITNER A, DOBNIG H SI COLAB. - Osteoprotegerin serum levels in women: influence of age, bone mass, bone turnover. World Congress on Osteoporosis 2002;P 161 MO

29. FIRENSTEIN G.S.,RALPH C., BUDD et al- Etiology and pathogenesis of Rheumatoid arthritis-“Textbook of Rheumatology” by Kelly, Harris, Ruddy, Sledge (Eds)8-th Ed.Saunders,2008.

30. FLORICA BRÂNDUŞA., MUNGIU O.C., Farmacoterapia Poliartritei reumatoide , Editura Edit DAN 2002.

31. FOHR B, WOITGE HW, SEIBEL MJ, Bone sialoprotein, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 83-89

32. FOX DA Aech Intern Med 2000; 160: 437-444 33. FRANCK H., GOTTWALT J. Associations with subregional BMD-

measurements in patients with rheumatoid arthritis.Rheumatol Int. 2008,29; 47-51.

34. FRANCK H., GOTTWALT J. Peripheral bone density in patients with rheumatoid arthritis.Clin Rheumatol 2009, 28:1141-1146.

35. FREDIANI B., FILIPPOU G., FALSETTI P., LORENZINI S., BALDI F., ACCIAI C ET AL. Diagnosis of calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease: Ultrasonographic criteria proposed.In:Rheumat Dis 2005.64.p.638-640.;

36. GARNERO P – Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk, Osteoporos Int 2000, suppl. 6: S55-S65

37. GARNERO P, BIANCHI F, CARLIER MC – Les marqueurs biologique du remodelage osseux: variations pré-analytiques et recommendations pour leur utilisation, Ann Biol Clin 2000, 58: 683-704


78

38. GARNERO P, DARTE C, DELMAS PD – A model to monitor the efficacy of alendronate treatment in women with osteoporosis using a biochemical marker of turnover, Bone 1999, 24: 603-609

39. GARNERO P, SORNAY-RENDU E, CLAUSTRAT B, DELMAS PD. Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fractures in postmenopausal women: the OFELY study.J Bone Miner Res.2000;15:1526-36.

40. GARNERO P, SORNAY-RENDU E, DUBOEUF F – Markers of bone turnover predict postmenopausal forearm bone loss over 4 years: the Ofely study, J Bone Miner Res 1999, 15: 1526-1536

41. GERDHEM P, IVASKA KK, ALATALO SL – Biochemical markers of bone metabolism and prediction of fractures in elderly women, J Bone Miner Res 2004, 19:386-393

42. GOLDRING S.R., GRAVALLESE E.M., Mechanisms of bone loss in inflammatory arthritis:diagnosis and therapeutic implications .Arthritis Res 2000, 2:33-37.

43. GOLOBCIUC S., GROPPA L., GOLOBCIUC V., NISTOR A. Actualităţi în medicina internă. Osteoporoza.Chişinău:Reclama, 2006, p.163-172.

44. GOTO T, YAMAZA T, TANAKA T – Cathepsins in the osteoclast, J Electron Microsc 2003, 52: 551-558

45. GREEN M.J., DEODHAR A.A., Bone changes in early rheumatoid arthritis.B est Pract. Res. Clin.Rheumatol 2001, 15: 105-123.

46. GREGORY J.Rheumatic manifestations of endocrine disease. Rheumatology 2007. 2056 p.

47. GRIGORIE D, NEACSU E, MARINESCU M, DUMITRACHE L, POPA O. 25 hydroxyvitamin D anf parathyroid hormone status in 834 postmenopausal women with osteoporosis, Acta Endocrinologica (new series), 2005,1(3)369-76.

48. GULER-YULSEL M., ALLAART C.F., GOEKOOP-RUITERMAN Y.P., DE VRIES –BOUWSTRA JK, VAN GROENENDAEL J.H., MALLEE C ET AL. Changes in hand and generalised bone mineral density in patients with recent-onset rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis.2009, 68:330-336.

49. GUNDBERG CM, Osteocalcin, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “Bone markers. Biochemical and clinical perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 65-72


79

50. HALLEEN JM, ALATALO SL, SUOMINEM H – Tartrate-resistant acid phosphatase 5b: a novel serum marker of bone resorbtion, J Bone Miner Res 2000, 15: 13337-1345

51. HANNON R, EASTELL R – Preanalytical variability of biochemical markers of bone turnover, Osteop Int 2000, 11 (suppl. 6): S30-S44

52. HAUGEBERG G., GREEN MJ., CONAGHAN P.G., QUINN M ET AL. Hand bone densitometry: a more sensitive standard for the assessment of early bone damage in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis. 2007, 66:1513-1517.

53. HĂULICĂ I.-Fiziologie umană, ediţia a II-a, Ed Medicală,1997. 54. HEANEY R.P., ABRAMS S., DAWSON-Hughes B., Looker A.,

Marcus R., Matkovic V., Weaver C. Peak bone mass Osteoporos Int 2000; 11:985-1009.

55. HENRY YM, EASTELL R – Biochemical markers of bone turnover: age, gender and race as sources of biological variability, in: Eastell R,Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 95-106

56. HOLICK MF, GARABEDIAN M. Vitamin D: Photobiology, Metabolism, Mecanism of Action, and Clinical Applications. . In: Favus MJ editor: Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism, 6 th edition, 2006, p. 106-114

57. HOLICK MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health.Mayo Clin Proc. 2006 Mar;81(3):353-73.

58. IONESCU RUXANDRA, Esenţialul în Reumatologie, Editura Medicală Almatea, Bucureşti, 2007.

59. ISVORANU M., BOHÂLŢEA L.C.-Genetică umană- Regis Group-Colecţia Medicală 2003.

60. IVASKA KK, HENTUNEN TA, VÄÄRÄNIEMI J – Release of intact and fragmented osteocalcin molecules from bone matrix during resorbtion in vitro, J Clin Biochem 2004, 279: 18361-18369

61. IVASKA KK, KAKONEN SM, GERDHEM P – Urinary osteocalcin as a marker of bone metabolism, Clin Chem 2005, 5:618-628

62. IWAMOTO J., TAKEDA T., ICHIMURA S. Foreamn bone mineral density in postmenopausal women with rheumatoid arthritis.Calcif Tissue Int. 2002, 70 (1):1-8.

63. JACKSON C, SCHRIEBER L. Angiogenesis in rheumatoid arthritis. In Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M eds.Rheumatology London:Elsevier-Saunders, 2003: 851-4


80

64. JAGTAP V.R., GANU J.V., NAGANE N.S.-BMD and serum intact osteocalcin in postmenopausal osteoporosis women, Indian J Clin Biochem 2010 DOI 10.1007 ∕s 12291-010-0074-2.

65. JOHNELL O, KANIS JA, ODEN A, JOHANSSON H, DE LAET C, DELMAS P, EISMAN JA, FUJIWARA S, KROGER H,MELLSTROM D, MEUNIER PJ ET AL. Predictive Value of BMD for Hip and Other Fractures. J Bone Miner Res 2005;20;1185-1194.

66. KALYANI R.R., SAUDEK C.D., BRANCATI F.L., SELVIN E. Association of Diabetes, Comorbidities, and Nutrition Examination Survey (NHANES), 1999-2006.In:Diabetes Care May 1, 2010.33.p.1055-1060.

67. KAVANAUGH A., ST CLAIR EW., MC CUNE WJ.,

BRAAAKMAN T., LIPSKY P.-Chimeric anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody treatment of patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexat therapy.J Rheumatol 2000; 27:841-50

68. LENORA J., IVASKA KK.,GERDHEM P. Use of bone turnover markers in osteoporosis. Clinic Rev Bone Miner Metab 2010;8.1-14.

69. LEWIECKI EM. Benefits and limitations of bone mineral density and bone turnover markers to monitor patients treated for osteoporosis, Curr Osteoporos Rep 2010;8:15-22.

70. LI J.B., WANG C.Y., CHEN J.W., FENG Z.Q.,MA H.T., Expression of liver insulin like growth factor 1 gene and its serum level in patients with diabetes, In World J Gastroenterol,2004,10,p.255-259;

71. LINDSAY R, SILVERMAN SL, COOPER C, HANLEY DA, BARTON I, BROY SB, LICATA A, BENHAMOU L, GEUSENS P,FLOWERS K, STRACKE H, SEEMAN E. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA2001;285:320-3

72. LOOKER AC, BAUER DC, CHESNUT III CH – Clinical use of biochemical markers of bone remodeling: current status and future directions, Osteop Int 2000, 11: 467-480

73. MANOLAGAS S.C., ALMEIDA M., Gone with the Wnts:(beta)-Catenin, T-Cell Factor, Forkhead Box O, and Oxidative Stress in Age-Dependent Diseases of Bone, Lipid, and Glucose Metabolism Mol.In: Endocrinol.November 1, 2007.21.p.2605-2614.


81

74. MANOLAGAS SC. Birth and Death of Bone Cells: Basic Regulatory Mechanisms and Implications for the Pathogenesis and Treatment of Osteoporosis. Endocr. Rew 2000;21:115-37

75. MASHIBA T, HIRANO T, TURNER CH, FORWOOD MR, JOHNSTON CC, BURR DB. Suppressed bone turnover by bisphosphonates increases microdamage accumulation and reduces some biomechanical properties in dog rib. J Bone Miner Res 2000; 15:613-20

76. MCCLUNG MR, GEUSENS P, MILLER PD, ZIPPEL H, BENSEN WG, ROUX C, ADAMI S, FOGELMAN I, DIAMOND T,EASTELL R, MEUNIER PJ, REGINSTER JY; Hip Intervention Program Study Group. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001 Feb 1;344(5):333-40.

77. MEUNIER PJ, ROUX C, SEEMAN E etc – The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis, N Engl J Med 2004, 5: 459- 468

78. MEZQUITA-RAYA P, MUNOZ-TORRES M, LUNA JD – Relation between vitamin D insufficiency, bone density and bone metabolism in healthy postmenopausal women, J Bone Miner Res 2001, 16: 1408-1415

79. MIHAI BOJINCĂ. Aspecte genetice în boli reumatice. În Esenţialul în Reumatologie. Editura Amaltea, 2007,

80. MOCANU VERONICA, COSTAN ROXANA ANCA, ZBRANCA E., LUCA VERONICA, REINHOLD VIETH- Long-term efficacy and safety of high vitamin D intakes as fortified bread. 2003. Iaşi.

81. MOLLARD R.C., GILLAM M.E., WOOD T.M., TAYLOR C.G., WEILER H.A., Fatty Acids Reduce the Release of Prostaglandin E2 from Bone but Do Not Affect Bone Mass in Obese and Lean Zucker Rats.In:J.Nutr. March 1,2005.135.p.499-504.

82. MOREVARE S, LINDBERG M - The trabecular BMD is preserved both by an activation of the androgen receptor and by an activation of the estrogen receptor in male mice. Bone Suppl, 2001; 28:S 79

83. NENONEN A, CHENG S, IVASKA KK etc – Serum TRACP 5b is a useful marker for monitoring alendronate treatment: comparison with other markers of bone turnover, J Bone Miner Res 2005, 20:1804-1812

84. PAPADOPOULOS A.A., KONTODIMOPOULUS N., FRYDAS A., IKONOMAKOS E., NIAKAS D. Predictors of


82

Health-related quality of life in type 2 diabetic patients in Greece.In:BMC Public Health 2007.7(1)p.186;

85. PARK S.W., GOODPASTER B.H., STROTMEYER E.S.-Decreased muscle strength and quality in older adult with type 2 diabetes:the health aging, and body composition study.In: Diabetes 2006,55p.1813-1818.

86. PERSIANI S., ROTINI R., TRISOLINO G. Synovial and plasma glucosamine concentration in osteoarthritic patients following oral crystalline glucosamine at therapeutic dose.In Osteoarthritis and Cartilage OARS, osteoarthritis Research Society 2007.15 (7) p.764-72.

87. PETRU S., BIGHEA A., POPESCU RUXANDRA.Calitatea vieţii la pacienţii cu gonartroze. Revista română de reumatologie, vol 15, 2006, p121.

88. POPESCU E., IONESCU RUXANDRA-Compendiu de reumatologie,Ediţia a III-a actualizată şi adăugită,Editura Tehnică,Bucureşti, 2002

89. RAVN P – Prediction of response in bone mass by biochemicalmarkers of bone turnover during antiresorptive therapy for prevention of osteoporosis, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L,“Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin DunitzLtd, London, 2001: 167-178

90. REDNIC SIMONA,MAN L., CHIOREAN C., BODISZ G., CRISTEA A., BOLOŞOIU HD.- Efectul terapiei de fond asupra citokinelor la pacienţi cu poliartrită reumatoidă-Clujul Medical.2006.

91. REGINSTER J, MINNE HW, SORENSEN OH, HOOPER M, ROUX C, BRANDI ML, LUND B, ETHGEN D, PACK S, ROUMAGNAC I, EASTELL R. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.

92. ROGERS A, HANNON RA, EASTELL R. Biochemical markers as predictors of rates of bone loss after menopause. J Bone Miner Res. 2000;15:1398-404.

93. ROUX C, SEEMAN E, EASTELL R, ADACHI J, JACKSON RD, FELSENBERG D, SONGCHAROEN S, RIZZOLI R, DI MUNNO O,HORLAIT S, VALENT D, WATTS NB. Efficacy of risedronate on clinical vertebral fractures within six months. Curr Med Res Opin. 2004 Apr;20(4):433-9.


83

94. SASSI ML, ERIKSEN H, RISTELI L – Immunochemical characterization of assay for carboxy-terminal telopeptide of type I collagen: loss of antigenicity by treatment with cathepsin K, Bone 2000, 26:367-373

95. SBENGHE T- Kinofiziologie .Editura Medicală Bucureşti-2004.

96. SEEMAN E, DELMAS PD. Bone Quality – The Material and Structural Basis of Bone Strength and Fragility. N Engl J Med 2006;354:2250-61

97. SEIBEL M.J., ROBINS S.P., BILEZEKIAN J.P., DYNAMICS OF BONE AND Cartilage Metabolism.In:Academic Press, USA, 2006.p.660.

98. SEIBEL MJ – Biochemical markers of bone turnover. Part I:Biochemistry and variability, Clin Biochem Rev 2005, 26: 97- 122

99. SEIBEL MJ, LANG M, GEILENKEUSER WJ – Interlaboratory variation of biochemical markers of bone turnover, Clin Chem 2001, 47: 1443-1450

100. SHIBUYA K., HAGINO H., MORIO Y., TESHIMA R. Cross sectional and longitudinal study of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis.Clin Rheumatol 2002, 21 (2): 150-158.

101. SINAKI M., PFEIFER M., PREISINGER E et al –The role of osteocalcin in the treatment of osteoporosis, Curr Osteoporos Rep. 2010;8:138-144.

102. SINGER F.R., EYRE D.R., Using biochemical markers of bone turnover in clinical practice, Cleve Clin J.Med. 2008; 75:739-750.

103. STANLEY JN:Viral Arthritis; Kelly s Textbook of Rheumatology;2001; 1519-1526)

104. STEWART T.L., RALSTON S.H. Role of genetic factors in the pathogenesis of osteoporosis .J.Endocrinol 2000; 166:235-245.

105. ŞTEFĂNESCU FULVIA, M.MILICESCU, ŞT.ŞUTEANU-Importanţa genotipării HLA în poliartrita reumatoidă.Revista de Reumatologie 2000, 2VIII

106. TACHE OZANA-GEORGIANA-Ghid de medicină fizică şi recuperare medicală-Editura Medicală, Bucureşti-2001.

107. WARNICK R – Variation in biochemical markers of bone turnover: sources, quantification, minimization, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 131-139


84

108. YAMAZAKI S., ICHIMURA S., IWAMOTO J et al-Effect of walking exercise on bone metabolism in post menopausal women with osteopenia ∕osteoporosis, J.Bone Miner Metab. 2004;22:500-8.

109. ALAN CROSS:Small Animal Advanced Orthopedic Surgery,2005. 110. GORONZY JJ., WEYAND C.M.: T-cell costimulatory pathways in

autoimmunity, Arthritis Research & Therapy 2008, 10 (Suppl 1):S3. 111. IMBODEN, JOHN MD, DAVID B., HELLMAN MD, MACP,

JOHN H.STONE, MD, MPH:Current Rheumatology Diagnosis and Treatment 2th ed. 2007;

112. PETER K., GREGERSEN, Rheumatoid Arthritis and the Impact of Genetic Factors on Mortality, J.Hum Genet 53(2):163-73.Arthritis & Rheumatism 2007;56(5):1408-1416.

113. REMMERS E et al STAT4and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus NEJM 2007;357(10):13-22.

114. PLENGE R.M., et all TRAFI-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis-a genomewide study,N Engl J Med 2007,Sep.20;357 (12):1199-209.

115. JARA L.J., Prolactin and Autoimmunity, Clun Rev Allergy Immunol.2009 Nov.13.

116. OHMURA K. Is rheumatoid arthritis without anti-citrullinated peptide antibody a genetically distinct subset ?, Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2009 Dec.;32 (6):484-91.

117. MORGAN AW., Evaluation of the rheumatoid arthritis susceptibiliry loci HLA-DRB1,OLIG 3 ∕ TNFAIP3, STAT4 and TRAFI ∕ C5 în an inception cohort .Arthritis Res Ther 2010; 12 (2):R57.

118. KOCHI Y, Genetic background of tolerance breakdown în rheumatoid arthritis, Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2010;33(2);48-56.

119. GOMEZ LM, TNF microsatellites polymorphism is associated with rheumatoid arthritis.Confirming evidence în northwestern Colombians, Clin Exp. Rheumatol.2007 May Jun;25 (3):443-8.

120. DE ALMEIDA DE, Immune dysregulation by the rheumatoid arthritis shared epitope, J Immunol.2010 Aug.;185(3):1927-34.

121. URSUM J et all, Levels of anticitrullinated protein antibodies and IgM rheumatoid factor are not associated with outcome în early arthritis patients:a cohort study, Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R8.

122. ROSENGREN S., CORR M., BOYLE DL., Platelet-derived growth factor and transforming growth factor beta synergistically potentiale inflammatory mediator synthesis by fibroblast-like synoviocytes, Arthritis Res Ther 2010;12 (2):R65.


85

123. TYNDALL A., UCCELLI A., Multipotent mesenchymal stromal cells for autoimmune diseases: teaching new dogs old tricks, Bone Marrow Transplantation (2009) 43, 821-828, doi:10,1038 ∕ bmt.2009,63.

124. ZHU H., JIANG XX., WU Y., LIU YL, LI XS., ZHANG Y., MAO N., Identification of mesenchymal stem cells derived from rheumatoid arthritis synovial fluid and their regulatory effect on osteoblast formation, Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 2009 Aug;17 (4)977-80.

125. TAKAYANAGI H., Osteoimmunology and the effects of the immune system on bone,Nature Reviews Rheumatology 5, 667-676 doi: 10 1038 ∕ nrrheum.2009.217.

126. ISHIDA S., YAMANE S., NAKANO S., YANAGIMOTO T., HANAMOTO Y., MAEDA-TANIMURA M., TOYOSAKI-MAEDA T., ISHIZAKI J., MATSUO Y., FUKUI N., ITOH T., OCHI T., SUZUKI R, The interaction of monocytes with rheumatoid synovial cells is a key step în LIGHT-mediated inflammatory bone destruction,Immunology,2009 Sep.;128)1Suppl.) :e 315-24.

127. MILLER MC., MANNING HB., JAIN A., TROEBERG L., DUDHIA J., ESSEX D., SANDISON A., SEIKI M., NANCHAHAL J., NAGASE H., ITOH Y, Membrane type 1 matrix metalloproteinase is a crucial promoter of synovial invasion în human rheumatoid arthritis, Arthritis Rheum.2009 Mar;60 (3):686-97.

128. TAKAYANAGI H., Osteoimmunology update-from bench to bedside,Nippon Rinsh.2009 May; 67 (5): 1031-7.

129. GORONZY JJ, WEYAND CM., Developments in the scientific understanding of rheumatoid arthritis, Arthritis Res Ther. 2009;11(5):249.

130. SKOUMAL M., GÜNTHER HABERHAUER, GERNOT KOLARZ., GERHARD HAWA, WOLFGANG WOLOSZCZUK and ANTON KLINGLER,Serum cathepsin K levels of patients with longstanding rheumatoid arthritis: correlation with radiological destruction,Arthritis Rest her 2005, 7:R65-R70.

131. SHAO L., FUJII H.,COLMEGNA I., OISHI H., GORONZY JJ., WEYAND CM., Deficiency of the DNA repair enzyme ATM în rheumatoid arthritis. J Exp. Med.2009 Jun. 8; 206 (6):1435-49.

132. WEYAND CM., FUJII H.,SHAO L., GORONZY JJ., Rejunevatinf the immune system în rheumatoid arthritis,Nat.Rev.Rheumatol,2009 Oct.;5(10):583-8.

133. XU Y., MADSEN-BOUTERSE SA., ROMERO R., HASSAN S., MITTAL P., ELFLINE M., ZHU A., PETTY HR.Leukocyte


86

pyruvate kinase expression is reduced în normal human pregnancy but not în pre-eclampsia,Am J.Reprod Immunol 2010 Aug. 1;64(2):137-51.

134. HUANG QINGCHUN., HUANG RUNYUE., JIE LIGANG., CHU YONGLIANG, WEI SONG and ZHAO SHUJING .Comparison of the expression profile of apoptosis-associated genes în rheumatoid arthritis and osteoarthritis,Rheumatol Int (2008) 28:697-701.

135. GONZALEZ MA., GONZALEZ-REY E.,RICO L.,BÜSCHER D., DELGADO M., Treatment of experimental artritis by inducing immune tolerante with human adipose derived mesenchymal stem cells,Arthritis Rheum.2009 Apr.;60 (4):1006-19.

136. GONZALEZ-REY E., et al:Human adipose-derived mesenchymal stem cells responses and induce regulatory T&B cells în vitro in rheumatoid arthritis, AnnRheum Dis 2010,Jan 69 (1):241-8.

137. SÖDERSTRÖM K.,STEIN E., COLMENERO P., PURATH U., MÜLLER-LADNER U., DE MATOS CT., TARNER IH., ROBINSON WH., ENGLEMAN EG., Natural killer cells trigger osteoclastogenesis and bone destruction în arthritis,Proc Natl Acad. Sci USA 2010 Jul 20;107 (29):13028-33

138. MYDEL P., WANG Z., BRISSLERT M., HELLVARD A., DAHLBERG LE., HAZEN SL., BOKAREWA M., Carbamylation-dependent activation of T cells: a novel mechanism in the pathogenesis of autoimmune arthritis,J Immunol. 2010Jun 15;184 (12):6882-90.

139. LUIME JJ., COLIN EM., HAZES JM., LUBBERTS E., Does anti-mutated citrullinated vimentin have additional diagnostic and prognostic investigation of patients with rheumatoid arthritis ? A systematic review,Ann Rheum Dis 2010 Feb.;69 (2):337-44.

140. CATALAN D et al. B cells from rheumatoid arthritis patients show important alterations in the expression of CD86 and FcgammaRIIb, which are therapy,Arthritis Res Ther.2010;12 (2):R68.

141. BARTOK B., FIRESTEIN GS., Fibroblast-like synoviocytes: key effector cells in rheumatoid arthritis,Immunol Rev 2010 Jan. 233(1) 233-55.

142. DILLONSR., B-lymphocyte stimulator ∕ a proliferation inducing ligant heterotrimers are elevated în the sera of patients with autoimmune disease and are neutralized by atacicept and B-cell maturation antigen-immunoglobulin,Arthritis Res Ther. 2010;12 (2):R 48.


87

143. GOTTENGERG JR., MICELI-RICHARD C., DUCOT B., GOUPILLE P., COMBE B., MARIETTE X.Markers of B-lymphocyte activation are elevated în patients with early rheumatoid arthritis and correlated with disease activity in the ESPOIR cohort, Arthritis ResTher 2009 ;11 (4) :R114.

144. SAHATCIU-MEKA V., REXHEPI S., MANXHUKA-KERLIU S., REXHEPI M., Extra-articular manifestations of seronegative and seropositive rheumatoid arthritis.Bosn J Basic Med. Sci. 2010 Feb. 10 (1):26-31.

145. KAPETANOVIC M.,LINDQVIST E., SIMONSSON M., GEBOREK P., SAXNE T., EBERHARDT K.Prevalence and predictive factors of comorbidity in rheumatoid arthritis patients monitored prospectively from disease onset up to 20 yars:lack of association between disease, Scand J Rheumatol 2010 Jul 8.

146. MALINI SEN, KEVIN LAUTERBACN, HANI EL-GABALAWY, GARY S.FIRESTEIN, MARIPAT CORR, AND DENNIS A.CARCON, Expression and function of wingless and frizzled homologs în rheumatoid arthritis,Proc Natl Acad Sci USA 2000 March 14;97(6):2791-2796.

147. GĂLEŞANU C, CIORNEI M: Osteoporoza hipercortizolică, comunicare la Simpozionul Naţional de Endocrinologie Sinaia,1990.

148. BRENNAN F.M., MC INNES I.B., Evidence that cytokines play a role în rheumatoid arthritis J Clin Invest.2008, 118 (11):3537.

markerii turnover-ului osos În poliartrita … doctorat/rezumat... · poliartrita reumatoidă (pr)...

Documents