ANTIBIOTICE

Conf. Dr. Victoria Aram Institutul de Boli Infecioase Prof. Dr . Matei Bal Secia Aduli III (Pav V/ et II) dr.arama@mateibals.ro

INTRODUCERE AB + ChT = grup heterogen de substane capabile s distrug / mpiedice multiplicarea unor microorganisme patogene:

aciunea antibacterian selectiv / specific la doze terapeutice nu afecteaz celulele organismului uman

# Dezinfectantele / antiseptice:

aciune antibacterian nespecific /neselectiv dezinfectante: decontaminarea mediului exterior antiseptice: dezinfecie piele / mucoase

ClasicAB = substane naturale produse de: ciuperci telurice: - Penicillinum (Pc, CS) - Actinomicete Streptomyces (AG) bacterii: Bacillus (polimixinele)

ChT = substane chimice obinute prin sintez sau semisintez

Actualmente- nu mai exist o delimitarea ntre AB / ChT (cele naturale pot fi sintetizate) - termenul de AB = toate substanele cu aciune antibacterian

n ultimele decenii- o cretere spectaculoas a numrului de AB disponibile - nsoit din pcate i de o cretere a Rezistenei la AB

Se impune o utilizare raional a AB cunoaterea produselor utilizate identificarea / testarea la AB a agentului patogen cunoaterea terenului pe care evolueaz infecia cunoaterea profilului rezistenei bacteriene specific rii / zonei

ACTIVITATEA ANTIBACTERIAN (1)AB se mpart n funcie de aciunea antibacterian n: bactericide (BC):- produc leziuni ireversibile = moartea bacteriei - infecii bacteriene severe: meningite / septicemii / endocardite

bacteriostatice (BS):- inhib multiplicarea bacteriei fr a o distruge - eliminarea bacteriei din organism depinde de mijl de aprarea ale organism - infecii bacteriene uoare / medii

ACTIVITATEA ANTIBACTERIAN (2)AB BC se mpart n: AB cu efect BC absolut : acioneaz att n faza de multiplicare i de laten - Ex: polimixinele AB cu efect BC degenerativ: acioneaz numai n faza de multiplicare bacterian - Ex: Peniciline / Cefalosporine

ACTIVITATEA ANTIBACTERIAN (3)

Efectul BC sau BS depinde de: Mecanismul de aciune al AB Stadiul de dezvoltare al bacteriei : laten / cretere log / platou Concentraia AB la locul infeciei

ACTIVITATEA ANTIBACTERIAN (4)

Evaluarea in vitro a activitii antibacteriene a AB : CMI = cea mai mic concentraie AB care inhib creterea bacterian = se exprim n mg / ml sau g / l

CMB = cea mai mic concentraie AB care distruge 99,9 % din bacterii Antibiotic BS = CMB > CMI = CMB > concentraia seric la doze uzuale

Antibiotic BC = CMI / CMB = 1 = CMB = concentraia seric la doze uzuale - netoxice

ACTIVITATEA ANTIBACTERIAN (5) Bacterie sensibil la un AB := CMI < concentraia seric a AB obinut cu doze uzuale netoxice Bacterie rezistent la un AB: = CMI > concentraia seric a AB obinut cu doze uzuale netoxice Bacterie intermediar sensibil la un AB: = CMI = concentraia seric a AB obinut cu doze uzuale - netoxice - este nevoie de doze mai mari de AB

IN MOD CLASIC Pana nu de mult alegerea ABT adecvate se facea pe baza unor parametrii: bacteriologici farmacocinetici

Acesti parametrii sunt niste date relativ fixe, iar stablirea ABT in functie de ei avea ca principal obiectiv mentinerea nivelurilor serice ale AB peste CMI bacteriei in cauza si sub pragul toxic. Aceasta abordare s-a dovedit eficienta si continua sa fie aplicata cu succes in infectiile mai putin severe.

PARAMETRII BACTERIOLOGICI Antibiograma CMI CMBPARAMETRII FARMACOCINETICI Biodisponibilitate (po) Concentratia plasmatica Concentratia tisulara Gradul de penetrare intracelulara Fixarea de proteinele serice Timpul de plasmatica Rata de metabolizare / eliminare

CONCEPT RELATIV NOU: FARMACODINAMIA AB Obiectiv: Optimizarea eficientei tratamentului antibacterian prin coroborarea parametrilor bacteriologici & farmacocinetici = parametrii farmacodinamici. instituirea unei ABT nu numai active ci si cu o eficienta terapeutica maxima: Clinica Bacteriologica: Eradicarea bacteriana Prevenirea rezistentei

PARAMETRII CARE MSOARA BACTERIOSTAZA CMI (mg/ml sau mg/l ): Cea mai mica concentratie de AB care inhiba o crestere bacteriana vizibila, dupa 18 h de incubare la 370C

Efectul post-antibiotic (EPA): Inhibarea cresterii bacteriene dupa ce c AB < CMI: Recuperarea mec. de sinteza proteica blocate de AB necesita timp Persistenta fixarii AB pe tinta bacteriana PALE = bacteriile sunt mai susceptibile la fagocitoza AB care poseda PAE se pot administra la intervale mai lungi (AG) AB fr PAE se administreaza la inervale scurte (b-lactamine)

PARAMETRII CARE MASOARA BACTERICIDIA

CMB (mg/ml sau mg/l ): Cea mai mica concentratie de AB care distruge 99,9% din bacterii dupa 18 h de incubare la 370C CMB < concentratia serica la dozele uzuale, netoxice

Viteza de bactericidie a AB in vitro: AB cu efect BC dependent de concentratie AB cu efect BC dependent de timp

EFECT BACTERICID DEPENDENT DE CONCENTRATIE Efect BC: Rapid Creste proportional cu concentratia AB

Exemple: Aminoglicozide Imipenem FQ (pe BGN) Polimixine

Doze mari, la intervale lungi EPA

EFECT BACTERICID DEPENDENT DE TIMP Efect BC: Lent Independent de concentratie Dependent de timpul de expunere al bacteriei la AB

Exemple: Beta-lactamine: Peniciline, Cefalosporine Glicopeptide Fluorquinolone (pe stafilococ) Tetracicline Cloramfenicol Macrolide

Intervale scurte / PEV continua Absenta EPA

PARAMETRII FARMACODINAMICI

Cmax g/l

QI= Cmax / CMI > 10 AUIC = AUC 24h / CMI > 100

CMIC minT > CMI

Timp (h)

PARAMETRII FARMACODINAMICI PENTRU AB DEPENDENTE DE CONCENTRATIE

QI (catul inhibitor; quotient inhibiteur): Concentratia serica maxima AB / CMI al bacteriei QI > 10 : Eficacitate terapeutica maxima (eradicare bacteriana) Prevenirea selectarii tulpinilor rezistente

Aria de sub curba inhibitorie (AUIC): Aria de sub curba concentratiei serice 24h / CMI AUIC > 100 : Eficacitate terapeutica maxima (eradicare bacteriana)

PARAMETRII FARMACODINAMICI PENTRU AB DEPENDENTE DE TIMP Timpul in care concentratia serica a AB > CMI Pentru eficacitate maxima = T > CMI: Non-neutropenici: 40-50% din timpul dintre 2 administrari Imunodeprimati: 100% din timpul dintre 2 administrari Alegrea de AB cu T 1/2 lung Intervale scurte / PEV continua

Pentru prevenirea selectarii de tulpini rezistente: T>CMI

PARAMETRII FARMACODINAMICI

Cmax g/l

QI= Cmax / CMI > 10 AUIC = AUC 24h / CMI > 100

CMIC min T > CMI

Timp (h)

REZISTENA LA ANTIBIOTICE (1)Capacitatea unor bacterii de a supravieui / multiplica n prezena unui AB

R. NATURAL

R. DOBNDIT

REZISTENA LA ANTIBIOTICE (2)

R. NATURAL : toi membrii unei specii bacteriene sunt rezisteni la un AB

total i definitiv Ex: BK la penicilin

REZISTENA LA ANTIBIOTICE (3) R. DOBNDIT : apariia / selectarea unor tulpini R la un AB 1) Mutaii cromozomiale - importan practic redus : 10% - definitiv, transmis vertical la descendeni- netransferabil de la o specie bacterian la alta

- afecteaz un singur AB: - Rifampicina - Fosfomicina - Acidul fucidic - Quinolone- aceste AB nu trebuie utilizate n monoterapie

2) Rezistena dobndit Plasmidic: - dobndirea unui plasmide de rezisten - importan practic mare : 90 % - enterobacteriacee / stafilococ auriu - transferabil ntre bacterii cu habitat comun (intestin) - indus de tratamente cu AB (nozocomial) - poate afecta concomitent mai multe familii de AB: - betalactamine - aminoglicozide - tetracicline - cloramfenicol - sulfamide

REZISTENA LA ANTIBIOTICE (4) Mecanismele intime ale RA:- Secreia de enzime care inactiveaz AB (beta-lactamaze) - Modificarea moleculei int din structura bacteriei (PBP) - Scderea permeabilitii membranei bacteriene la AB (porine)

Tolerana bacterian :- CMB / CMI > 32 - bacterii devenite rezistente la efectul BC al unui AB, iniial activ - activitatea BS nu este afectat - deficit al sistemului enzimatic autolitic bacterian - AB care acioneaz pe peretele celular (beta-lactamine, GP) - Explic eecurile terapeutice / recderile din endocardite

BETA LACTAMINE

Familia de AB cea mai utilizat i cea mai numeroas (40) Structura chimic de baz : inel beta-lactam 4 sub-familii n funcie de modificrile aduse structurii de baz A. PENICILINE = PENAMI B. CARBAPENEME = PENEMI C. MONOBACTAMI D. CEFALOSPORINE = CEFEME

BETA LACTAMINE Structur chimic

BETA LACTAMINE - caracteristici comune (1)1) Bactericide degenerative (excepie: enterococul = tolerant) 2) Mecanism de aciune: inhib sinteza peretelui bacterian (peptidoglicani) 3) Molecula int: PBP - Enzim care intervine n sinteza peptidoglicanilor - fiecare specie bacterian are mai multe PBP 4) Dependente de timp (excepie: carbapeneme, ceftriaxona)

5) Fr efect post-antibiotic

BETA - LACTAMINE caracteristici comune (2)

6) Efect antibacterian : - sinergic cu aminoglicozidele pentru : coci gram+ i BGN - aditiv / indiferent cu fluorquinolonele 7) Mecanismele rezistenei bacteriene: scderea afinitii PBP / apariia de noi PBP (cocii gram +) R la Meticilin a stafilococ (PLP2a) R la penicilin a pneumococ enzime inactivatoare: beta-lactamaze (Rez stafilo la Peni) scderea permeabilitii membranei externe (BGN)

BETA - LACTAMINE caracteristici comune (3)8) Farmacocinetic: - biodiponibilitate mediocr- t mic (1-2h) 2 - 6 administrri / zi (excepie: ceftriaxona) - difuzie tisular satisfctoare (excepie: LCR, ochi, prostat,os) - eliminare renal (ajustare doze fctie de ClCr / exceptie Ceftriaxona) Cl cr = (140 varsta) x G (kg) / 72 x creatinina (x 0,85 pt femei)

9) Efecte adverse sau toxice rare: - alergice (radicalul peniciloil): sensibilizare ncruciat - convulsii (Carbapeneme, Peni doze mari, IRC, boli neurol) - anemie hemolitic, leuconeutropenie, trombopenie - hepatite citolitice / colestatice (Oxacilin) - nefropatii imunoalergice (Meticilin) - coagulopatii (Ticarcilin / Cefoperazon) - aport sodic: agravare insuficien cardiac (Peni G, Ticar)

10) Permise n sarcin (grup de risc B in clasificarea FDA)

A. PENICILINE (PENAMI)1. PENICILINE NATURALE = BIOSINTEZ

Reprezentani:Penicilina G = benzilpenicilina (sodic / potasic): im / iv

Penicilina V (Ospen) = fenoximetilpenicilina: po, a jeunProcainpenicilina (Efitard) retard (24 h): im

Benzatinpenicilina (Moldamin, Extenciline, Retarpen) retard (7-21 zile): strict im

PENICILINE NATURALE (BIOSINTEZ) - Spectru antibacterian: Coci gram pozitivi cu excepia: - stafilococ b-lactamazo-secretor - pneumococ cu sens diminuat / rezistent la Peni (30-40%) - enterococul (inconstant sensibil) Coci gram negativi (gonococ inconstant sensibil) Bacili gram pozitivi aerobi Spirochete: Treponema, Leptospira, Borellia Bacterii anaerobe (Excepie: Bacteroides, Cl. difficile) Actinomyces israeli, Fusobacterium Pasteurella multocida

PENICILINE NATURALE (BIOSINTEZ) Spectru antibacterian INACTIVE pe: Stafilococ BGN Moraxella catarrhalis Bacteroides Mycobacterii Mycoplasme Chlamydii Rickettsies

PENICILINE NATURALE (BIOSINTEZ) - Indicaii

1. Infecii streptococice: angine, scarlatin, erizipel etc2. Septicemii, endocardite cu streptococi sensibili (+ AG) 3. Meningita meningococic (doze mari) 4. Antrax 5. Angina Plaut Vincent (fuso - spirilar)

6. Infecii cu Clostridii: tetanos, gangrena gazoas, septicemii7. Sifilis, Leptospiroz 8. Profilaxia RAA (Benzatinpenicilina) 9. Actinomicoze 10. Erizipeloid Rosenbach

PENICILINE NATURALE (BIOSINTEZ) - Posologie Penicilina G: 50 150.000 UI/Kg/zi (< 20 Mil/zi): 4-6 prize/zi Penicilina V: 100 200.000 UI /Kg/zi : 3-4 prize/zi, a jeunNB: Penicilina G nu se dizolv n glucoz si nu se amesteca cu AG

PENICILINE NATURALE (BIOSINTEZ) - Reacii adverse1. Alergice (1-5%) HS imediat (IgE): edem Quinke, oc anafilactic, urticarie HS mediat celular / CIC: febr, exantem, citopenii, vasculite 2. Convulsii: intratecal, doze > 20 mil /zi, IRA, afectare anterioara SNC 3. Reacie Herx Heimer (lues) 4. Aport de Na sau K (decompensarea insuficienei cardiace / renale)

2. PENICILINE M: ANTI STAFILOCOCICE Rezistente la beta-lactamaza stafilococilor Reprezentani: Meticilina cap de serie (scoas din uz - nefrotoxic) Izoxazolpeniciline: - Oxacilina (po, im / iv) - Cloxacilina - Dicloxacilina - Flucloxacilina Nafcilina

PENICILINE M - Spectru bacterian = spectrul Penicilinei G: - foarte active pe stafilococii penicilinazo-secretori Meti-S - de 4 ori mai puin activ pe restul bacteriilor Peni-S - inactive pe: stafilococ meti-R, BGN, anaerobi

PENICILINE M: Indicaie de elecie:Infecii severe / sistemice cu stafilococ Meti-S (+AG) Infecii stafilococice cutanate / pri moi Antibioticoprofilaxie n ortopedie

Peniciline M - Posologie: po, im / iv : 50 100 mg / kg /zi : 3-4 prize Nu ptrunde n LCR / SNC / ochi / prostat Peniciline M - Reacii adverse: - alergie ncruciat cu penicilina - citoliz hepatic (rar) - Nefropatie interstiial imunoalergic

3. PENICILINE A: AMINO PENICILINE

Reprezentani: Ampicilina: po, im / iv Esteri de ampicilin: Metampicilina , Pivampicilina, Bacampicilina

Amoxicilina: po, im / iv

PENICILINE A = Spectrul Penicilinei lrgit ctre BGN:

unii BGN: Bordetella perstusis Salmonella Helicobacter pylori (HP) unele tulpini: E. coli, Shigella, H. influenzae, Proteus mai puin activ pe cocii gram pozitivi (excepie: enterococul)

inactiv: stafilo, pneumo peni-R, piocianic, Enterobacter, Klebsiella creterea % de tulpini rezistente la Ampicilin : antibiogram !!

PENICILINE A - Farmacocinetic: Amoxicilina are biodiponibilitate superioar Ampicilinei Se concentreaz bine n: bil, urin, secreii respiratorii Penetreaz n LCR / SNC mai bine dect penicilina PENICILINE A - Indicaii: infecii cu BGN sensibili: biliare, respiratorii, urinare, digestive endocardite / septicemii cu streptococi /enterococi sensibili (+ AG) infecii cu Listeria eradicarea infeciei cu HP (+ claritromicin + omeprazol) Boala Lyme

PENICILINE A - Posologie: 50 200 mg / kg / zi (< 12 g / zi) : 3-4 prize / zi PENICILINE A - Efecte adverse:- exanteme alergice (mononucleoz infecioas, CMV, LLC) - disbacterioze digestive (stafilococ, candida, Cl. difficile)

4. CARBOXI - PENICILINE: PENICILINE ANTI - PIOCIANIC Reprezentani: Carbpenicilina: iv (scoas din uz) Ticarcilina: iv Spectru:

- spectrul Ampicilinei + BGN : Piocianic, Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter- activitate mediocr asupra cocilor gram + - inactive pe stafilococul penicilinazo-secretor - puin active pe enterococ - creterea % tulpini rezistente la Ticarcilina: antibiogram !!!

CARBOXIPENICILINE - Indicaii: Infecii severe cu BGN dovedii sensibili (+ AG). Tratament empiric n neutropenia febril NU n meningite

CARBOXIPENCILINE - Efecte secundare: - aport crescut de Na decompensare cardiac / renal (5,2 mmol Na / 1g ticarcilin) - hipopotasemie cu alcaloz metabolic - tulburri de coagulare / trombocitopatii - crete nivelul seric / toxicitatea metotrexatului

5. UREIDO - PENICILINE Reprezentani:

Piperacilina (cea mai activ / folosit) : iv Mezlocilina: iv Azlocilina: iv Spectru: spectrul ampicilinei: + BGN aerobi: Piocianic, Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobact + Anaerobi gram negativi: Bacteroides fragilis

crete % de tulpini rezistente la ureidopeniciline: antibiogram !!!

UREIDO-PENICILINE - Posologie: 150 - 200 mg / kg / zi, n 3 prize / zi UREIDO-PENICILINE - Indicaii: Infecii severe cu BGN sensibili (+ AG): biliare !! abdominopelvine pulmonare / ORL + meningiene !! Antibioticoprofilaxia n chirurgia colorectal / gineco Tratament empiric n neutropenia febril UREIDO-PENICILINE - Efecte adverse: Nutropenie reversibil Tulburri de coagulare (alungirea timpului de sngerare) Citoliz hepatic

II. CARBAPENEME Reprezentani: Tienamicin = Imipenem Cilastatin (Tienam) : iv, imImipenemul este inactivat de dehidropeptidaza renal Cilastatin: inhiba enzima inactivatoare

Meropenem (Meronem): iv Ertapenem (Invanz): iv / im Doripenem (Doribax): iv

CARBAPENEME - SPECTRU ULTRA LARG: gram + , gram -, aerobi, anaerobi, inclusiv beta-lactamazo-secretoare

Stafilococi (fr MRSA) Streptococi Pneumococi (peni S / R) Enterococ Bacteroides sp Clostridium sp

Haemophilus sp Neisseria sp Moraxella sp Pseudomonas sp Acinetobacter sp Enterobateriaceae BGN b-lactamazo+

ERTAPENEMUL este mai putin activ pe P.aeruginosa si Acinetobacter Creterea % tulpini R de enterococ i piocianic antibiogram

CARBAPENEMELE SUNT INACTIVE PE : MRSA / MRSE VREF Enterococcus faecium Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia Cepacia (poate fi sens la MERO) BGN metalo-betalactamazo secretori (carbapenemaze) Legionella pn, Mycoplasma pn, Chlamydia pn, Rickettsii, BK

CARBAPENEME - Indicaii (1) Neutropenia febril Sepsis nosocomial Pneumonii nosocomiale Infecii polimicrobiene nosocomiale Infecii intra-abdominale complicate (pancreatite) Infecii severe piele / pri moi Infecii urinare complicate Infecii ginecologice complicate Meningite cu BGN (MERO) Infecii cu Acinetobacter sp (tulpini sensibile)Infecii severe / nozo/ plurimicrob / plurirezist / fr etiologie (+AG)

CARBAPENEME indicaii (2) Infecii BGN secretori de b-lactamaz (ESBL): Trat anterioare cu CS 3,4, FQ, Pip/Tazo Spitalizari anterioare (ATI) Manipulri multiple

Bolnavi colonizai cu BGN beta-lactamazo + Context epidemic (Enterobacter aerogenes ESBL+)

CARBAPENEME - Farmacocinetic: Difuzie tisular bun ptrundere moderat n LCR (mai bun pt meropenem)

CARBAPENEME - Posologie: Tienam, iv: 2 - 4 g/zi: 2-4 prize zilnice Meropenem, iv: 2 6 g/zi: 3 prize zilnice Ertapenem,iv: 1g / zi, priz unic

CARBAPENEME - Reacii adverse- convulsii: - supradozaj / asociere cu ganciclovir/ IRC - meropenemul = mai puin convulsivant - cefalee (ertapenem) - incompatibilitate chimic cu lactaii - Citoliz hepatic (ertapenem) - Incompatibilitate chimic cu lactaii CARBAPENEME Rezisten

- rar: mare stabilitate la betalactamazele (inclusiv ESBL) - mecanisme: impermeabilitatea peretelui bacterian (mutaii porine) pomp de eflux carbapenemaze

III. MONOBACTAMI Reprezentant unic: Aztreonam (Azactam) : iv Spectru ngust: bacterii gram negative aerobe (pt. piocianic-antibiogram) Indicaii: infecii severe cu BGN sensibili ( + AG): - biliare, - urinare - pulmonare, - abdomino-pelvine, - sepsis NU meningite Efecte adverse: citoliz hepatic + colesataz reversibile (10%)

.

CEFALOSPORINE (CS) structur chimic

Nucleu cefeme

O R1 C NH O

7CH C CH N

S C C C

R2

Ciclu b-lactam

COOH

IV. CEFEME: CEFALOSPORINE (CS)GENRAIA GEN. I (CS I) INJECTABILECefazolina (Kefzol) Cefalotina (Keflin) Cefapirina (Cefaloject) Cefamandola (Kefandol) Cefoxitina Cefotetan Cefuroxima (Zinnat) Cefotiam Cefotaxima (Claforan) Ceftriaxona (Rocephine) Ceftazidima (Fortum) Cefoperazona (Cefobid) Moxalactam

ORALECefalexina (Keforal) Cefaclor (Alfatil) Cefadroxil (Oracefal) Cefatrizina (Cefaperos) Cefuroxim-axetil (Zinnat) Cefotiam hexetil

GEN. II (CS II)

GEN. III (CS III)

Cefotaxim hexetil Cefpodoxim-proxetil (Orelox) Cefixima (Oroken) Ceftibuten

GEN. IV (CS IV)

Cefpiroma (Cefrom) Cefepima (Axepim)

Cefalosporinele de generaia I-a:Spectru: Penicilina G + Oxacilin + Ampicilin- foarte active pe cocii gram + (Cefazolina staf-MS) - puin active asupra BGN - inactive pe: - staf Meti-R - enterococ - listeria - piocianic Indicaii: Infecii ORL (angine, otite), bronice, urinare, cutanate Antibioticoprofilaxia n chirurgie Nu ptrund n LCR Sensibile la aciunea cefalosporinazelor

Cefalosporine de generaia II-a:Spectru mai larg: CS I + unii BGN + anaerobi

- foarte active pe cocii gram pozitivi - mai puin active pe BGN antibiogram ! - inactive pe: - stafilococul Meti-R - enterococ - listeria - piocianic - cefoxitina: foarte activ pe anerobi (B.fragilis)Indicaii: - Angine / sinuzite / otite / bronite - Antibioticoprofilaxia n chirurgie Mai puin sensibile la aciunea cefalosporinazelor

Cefalosporine generaia III (1):Spectru ultralarg: CS II + BGN (piocianic, enterobacter)

- foarte active pe BGN - mai puin active pe cocii gram + - Ceftazidima: foarte activ pe piocianic / BGN rezisteni - Moxalactam: foarte activ pe anaerobi - Cefotaxima / ceftriaxona: mai activ pe coci gram + - inactive pe: - stafilococul Meti-R - enterococ = OILE NEGRE ALE CS - listeria

Cefalosporine generaia III (2):Indicaii: De rezerv De uz spitalicesc - infecii severe, nozocomiale cu BGN (ceftazidim + AG) - infecii cu pneumococ cu SD la penicilin (Ceftriaxona) - meningite (ceftriaxona) - purpura fulminans (ceftriaxona) - infecii urinare cu bacterii rezistente - Boala Lyme (forme secundare / teriare) - antibioticoprofilaxia n chirurgia abdominopelvin Farmacocinetic: - Ceftriaxona are t 1/2 lung : 1-2 administrri /zi - Se concentreaz bine n LCR (Ceftriaxona) - Se concentreaz biliar (Cefoperazona) Rezistente la betalactamaze

Cefalosporine de generaia IV:Spectru similar CS III: foarte active pe piocianic i cocii gram + Indicaii: - infecii nozocomiale severe - infecii bacteriene la granulocitopenic (+AG) Afinitate crescut pentru PBP Rezisten foarte mare la betalactamaze

Efecte adverse la cefalosporine:- Sensibilizare ncruciat cu penicilinele (5-10%) - Tulburri de coagulare - Neutropenie, trombocitopenie, anemie hemolitic autoimun - Litiaz biliar reversibil (ceftriaxon) / citoliz hepatic

INHIBITORI DE BETA LACTAMAZ Beta - lactamazele: penicilinaze, cefalosporinaze, betalactamaze cu spectru larg (ESBL)enzime bacteriene care inactiveaz beta-lactaminele principalul mecanism al rezistenei la beta lactamine

Inhibitorii de beta-lactamaz:aciune antibacterian intrinsec redus fixeaz i inhib ireversibil betalactamaza (cu excepia cefalosporinazei)

Reprezentani: Acidul clavulanic Sulbactamul Tazobactamul

Asocieri de Beta-lactamine + Inhibitori de beta-lactamaz: - Inhibitorul b-lactamazei protejaz b-lactamina de b-lactamaza - Restabilete activitatea antibacterian a betalactaminei REPREZENTANI: Acic clavulanic + Amoxicilin = AUGMENTIN / AMOXIKLAV Acid clavulanic + Ticarcilin = TIMENTIN Sulbactam + Ampicilin = UNASYN / SULTAMICIN Tazobactam + Piperacilin = TAZOCIN Sulbactam + Cefoperazon = SULPERAZON

Amoxicilin + acid clavulanic: po, iv SPECTRU: Amoxicilina + stafilococi / gonococi / BGN b-lactamazo + / anaerobi INDICAII: Infecii buco-dentare / ORL (otite / sinuzite)/ pneumonii / BPOC ac / celulite / infecii urinare cu bacterii dovedite sensibile POSOLOGIE: - copil: < 15 mg acid clavulanic / kg / zi - adult: < 1200 mg acid clavulanic / zi - reacii adverse: intoleran digestiv

Ticarcilin + acid clavulanic (3/1): iv SPECTRU:Ticarcilin + BGN b-lactamazo+ (piocianic, enterobacter)

INDICAII: infecii severe BGN rezisteni la alte b-lactamine (NU meningite) Piperacilin + tazobactam (4 / 1): iv SPECTRU: piperacilin + BGN b-lactamazo + INDICAII: infecii severe, nozocomiale, plurimicrobiene gram + / gram (NU meningite) Sulbactamul exist ca preparat separat

poate fi administrat concomitent cu betalactamine

AMINOGLICOZIDE = AMINOZIDE (AG) Aciune bactericid: puternic Rapid dependent de concentraie PAE

Mecanism: inhib sinteza proteinelor bacteriene (fraciuni ribozomale 30S / 50S) Reprezentani: Gen 1: Streptomicina, Kanamicina, Neomicina, Spectinomicina Gen 2: Gentamicina, Tobramicina Gen 3: Amikacina, Dibekacina, Netilmicina, Isepamicina

AMINOGLICOZIDE structur chimic

Zaharuri aminate legate de un ciclu aminocyclitol prin legaturi glycosidice.

AG - SPECTRU se lrgete odat cu generaia (piocianic) !!!Bacterii Sensibile: - BGN aerobi - Coci gram negativi (meningococ) - Stafilococ MS Bacterii inconstant sensibile: - Piocianic, BGN secretori de beta-lactamaz - Streptococ Bacterii Rezistente: - Totalitatea bacteriilor strict anaerobe - pneumococ, Stafilococ MR - Spirochete, Legionella, Mycoplasme, Chlamydii, RickettsiiStreptomicina: BK Amikacina: micobacterii atipice (M. avium) Spectinomicina: gonococ (doz unic 4g , im)

AG: Farmacocinetic: - nu se absorb digestiv: administrare im / iv / topic- penetrare tisular mediocr. - nu ptrund n LCR

Indicaii: NUMAI N ASOCIERE cu b- lactamine / FQ / vanco: - Infecii severe BGN aerobi: sistemice, pulmonare, abdominale, osoase- Infecii severe cu P.aeruginosa - Infecii sistemice cu stafilococ MS (+ Peni M) - Endocardite cu streptococi sensibili (+ beta-lactamina sau Glicopeptid) - Infecii la granulopenici - Listerioza (+ Amoxi) - TBC (streptomicina) - Micobacterioze atipice (amikacina) - Gonococie (spectinomicina) - Antibioticoprofilaxia endocarditei (intervenii urogenitale / digestive)

,

AG - Toxicitate (1) scade odat cu creterea generaiei !!!Nefrotoxicitate

Inciden 10% reversibil leziuni TCP - acumularea AG n cortical kanamicina >gentamicin - amikacin > tobramicina - netilmicina Factori de risc: doze mari / durat >7 zile Insuficiena Renal asocierea cu alte nefrotoxice sau diuretice repetarea curelor de AG la < 6 spt acidoza, hipo-Na, hipo-K adaptarea doze dup Cl cr: spaiere doze / monitorizare renal monitorizarea nivelelor serice

AG - Toxicitate (2)Toxicitate cohleovestibular3 - 14% Ireversibil Cumulativ Kanamicina > amikacin > gentamicina, tobramicina > netilmicina Acumulare n perilimfa urechii interne distrugeri cohleovestibulare Factori de risc:Durata > 7 zile IR Trat ant cu AG Alte ototoxice Afectare otic anterioar

Bloc neuromuscular (efect curarizant)Blocarea receptorilor pt. Acetil colin Poteneaz actiunea curarizant a anestezicelor genrale Factori favoizani: iv rapide / aplicaii pe seroase / curarizante / miastenie

Reacii alergice (rar)

Contraindicate la gravide: toxicitate cohleovestibular la ft

AMINOGLICOZIDE Posologie:- Tendin la rrirea prizelor zilnice de la 3 la 1 / zi (excepie: piocianic) - n PEV lent, fr a amesteca AG cu beta-lactamine / alte substane - Streptomicin : 1 g /zi - Amikacin / Isepamicina im/iv : 15 mg/kg/zi : 1- 2/zi - Genta / Tobra / Netilmicina im / iv: 3 - 5mg / kg / zi : 1-2 / zi -Spectinomicina im : 2 g priz unic (gonococie) - Nu se asociaz cu diuretice, amfotericina B, citostatice, polimixine

Rezistena la AG-scade odat cu creterea generaiei -enzime inactivatoare (fosfo / nucleotid / acetil-transferaze) -Alterarea intei ribozomale -Scaderea permeabilitii peretelui bacterian

MACROLIDE Bacteriostatice Mecanism: inhib sinteza proteinelor bacteriene (50 S)

Reprezentani:Cu 14 atomi: Eritromicina, Claritromicina, Roxitromicina, Diritromicina Cu 15 atomi (Azalide): Azitromicina Cu 16 atomi: Josamicina, Spiramicina, Midecamicina

MACROLIDE - STRUCTURA CHIMICA (1)

MACROLIDE - STRUCTURA CHIMICA (2)

MACROLIDE - MECANISM DE ACTIUNE Inhibarea sintezei proteinelor ARN-dependente: Fixare reversibila la nivelul sub-unitatii ribozomale 50S Inhibarea transferului complexului peptidyl-ARN-transferaza Inhibarea elongarii lantului peptidic

Molecula tinta comuna cu lincosamidele si fenicolii: Efect antagonist in asocieri Rezistenta incrucisata

Efect antiinflamator / mucoreglator / imunomodulator

MACROLIDE Spectru ngustCoci gram + : streptococ A, stafilococ MS, pneumococ (R=40%) Coci gram Bacili gram + Unii BGN: B. pertusis, Helicobacter, Legionella pn, Haemophilus Bacterii anaerobe (excepie: Bacteroides fragilis) Spirochete Mycoplasme, Chlamydia Toxoplasma gondii: Spiramicin, Claritromicin, Azitromicin Micobacterii atipice: Claritromicin, AzitromicinPeretele bacterian al BGN este impermeabil pentru macrolide (excepie claritromicina, care este activ pe unii BGN)

Bacterii rezistente la Macrolide S. aureus / epidermidis MR = rezistent la toate M E. faecium Enterobacterii P.aeruginosa Acinetobacter Nocardia sp Bacteroides sp Fusobacterium

MACROLIDE - Indicaii: Infecii streptococice / angine la bolnavi sensibilizai la penicilin Difterie, Tuse convulsiv de prima intentie

Bronite cronice acutizate Pneumonia Mycoplasma / Chlamydii / Legionella (NU Coxiella) Infecii uoare / medii cu stafilococi MS Toxoplasmoza la gravid (spiramicina) Eradicarea HP (Claritromicina) Infecii cu micobacterii atipice n SIDA Infecii urogenitale cu Chlamydia trachomatis (Azitro)

MACROLIDE - Farmacocinetic:- Se concentreaz bine intracelular- Difuzie tisular bun, cu excepia LCR - Se concentreaz bine n fluidul alveolar - Metabolizare hepatic / eliminar biliar

MACROLIDE - Efecte secundare:- Intoleran digestiv- Erupii alergice - Citoliz hepatic, colestaz - Colit pseudomembranoas - Acufene, surditate: la varstnici cu insuficien renal / hepatic

MACROLIDE - Posologie:- Eritromicin po: 30 mg / kg / zi , 3 prize - Claritromicina (Klacid, Fromilid, Lekoklar) - po: 0,5 1,5 g / zi, 2 prize - po SR: 0,5 g x 1/zi - iv: 500 mg x 1-2/zi - Roxitromicina (Rulid) : 300 mg / zi, 2 prize - Azitromicina (Zitromax,Sumamed): 250-500 mg/zi, 1 priz MACROLIDELE Nu se asociaz cu: Teofilin (cresc nivelul seric al teofilinei tahiaritmii) Cisaprid, antihistaminic H1 (interval Q-T - torsada vrfurilor) derivai de ergotamin (ergotism) digoxin MACROLIDELE sunt permise n sarcin

LINCOSAMIDE Bactericide / Bacteriostatice n funcie de doz Reprezentani: Lincomicina i Clindamicina po, iv Clindamicina derivat de lincomicin, cu activitate superioar Penetreaz bine osteoarticular, SNC i intracelular Mecanism de aciune asemntor macrolidelor Spectru ngust: Bacterii gram + streptococ, stafilococul MS ( NU enterococ) Bacterii anaerobe gram + / inclusiv B. Fragilis (NU Cl.dificille) Clindamicina: Toxoplasma gondii

LINCOSAMIDE Posologie:Lincomicin, po/im/iv: 20-40 mg/kg/zi, n 3 prize Clindamicin, po/im/iv:10-30 mg/kg/zi, n 3 prize

LINCOSAMIDE - Indicaii:- Infecii stafilococice MS, n special osteoarticulare- Infecii severe cu anaerobi - Infecii cu actinomyces - Profilaxia endocarditei bacteriene la pacienii alergici la Peni - Toxoplasmoza cerebral n SIDA (clindamicin+pirimetamina) - Dermohipoderimite acute necrozante (+ Penicilina G)

LINCOSAMIDE - Efecte adverse:- Tulburri digestive (diaree 20%)- Colita pseudomembranoas (Cl. difficile) !!! - Erupii alergice, mai ales n SIDA - Citopenii hematologice - Citoliz hepatic (rar)

KETOLIDE Structur chimic asemntoare macrolidelor (derivat sintetic de eritromicin) Reprezentani: Telitromocina (Ketek, 400 mg) Spectru similar macrolidelor Eficacitate crescut asupra pneumococ, inclusiv asupra tulpinilor Peni-R / Macrolid-R

Farmacocinetic: Absorbie digestiv / penetrare tisular bun Metabolizare hepatic / elimnare biliar T1/2 lung (1 priz / zi)

Indicaii: Bronite cronice acutizate (5 zile) Pneumonii comunitare (7-10 zile) Sinuzite acute (5 zile)

Reacii adverse: Digestive (diaree, grea) Alungirea intervalului Q-T

Posologie: 800 mg/zi, 1 priz zilnic

Synergistine = Streptogramine (1)

nrudite chimic cu macrolideleAmestec de 2 molecule polipeptidice ce acioneaz sinergic (streptogramina A / B) Efect bactericid

Mecanism de aciune: inhibarea sintezei proteice (50S)Reprezentani: Pristinamicina (Pyostacin) po Quinopristin / Dalfopristin (Syergid), iv

Spectru similar macrolidelor: Eficien superioar asupra stafilococ, pneumococ, streptococ, enterococ i H. Influenzae

Majoritatea BGN au rezisten natural (impermeabilitatea peretelui)

Quinupristine / Dalfopristine = SynergidQuinupristine streptogramina grup ADalfopristine streptogramina grup B

Antibiotic semi-sintetic derivat din pristinamicina (produs de Streptomyces pristinaspiralis).

Synergistine (2) Farmacocinetic: Absorbie oral / difuzie tisular bun (NU n LCR) Metabolizare hepatic / eliminare biliar

Indicaii Pristinamicina po: Infecii stafilo / strepto la alergici la penicilin Bronite cronice acutizate Pneumonii comunitare Sinuzite maxilare acute

Indicaii Quinopristine/dalfopristine: uz spitalicesc / indicaii restrnse: Pneumonii nozocomiale Infecii ale pielii / pri moi Infecii cu E. Faecium vanco-R

cu bacterii dovedite sensibile

Efecte adverse Digestive Alergice Tromboflebite dup adm synergid iv (cale venoas central)

Posologie: Pristinamicin, po: 50-75 mg/kg/zi, n 2-3 prize zilnice Synergid iv, 22,5 mg/kg/zi, n 3 prize zilnice

RIFAMICINE Bactericide

Mecanism de aciune: inhib sinteza ADN bacterian, prin blocarea ARN polimerazei Reprezentani: Rifampicina, Rifabutin Spectru ngust: - Micobacterii: BK, M.leprae, M. kansassi - Coci gram poz / neg: stafilo MR, strepto, pneumo, meningo - Unii BGN: Legionella, Brucella, H.influenzae - Anaerobi gram poz i neg Inactive pe enterobacterii

Rifampicina structur chimic:Rifampicin

Rifamicinele sunt produse de Strepromyces mediterranei.

RIFAMPICINE Indicaii (n asocieri): - TBC / lepr (n asocieri) - Infecii stafilo MR: endocardite, sepsis, osteomielite (+ vanco) - Meningite cu bacterii sensibile - Bruceloz (+ cicline) - Legioneloz (+ macrolide) - Profilaxia meningitei meningococice (monoterapie) RIFAMPICINE - Farmacocinetic: - absorbie digestiv bun - difuzie tisular bun, inclusiv intracelular, LCR, os RIFAMPICINE rezisten: - rezisten rapid, de tip cromozomic (stafilo/strepto/BK)

RIFAMPICINE - Reacii adverse:- Hepatotoxicitate (10%): citoliz / colestaz (HIN, etilism, hepatopatie) - HS (Ac anti-Rifa): febr, mialgii, hemoliz, trombopenie, eozinofile (trat intermitente) - colorare secreii / lentile contact - IRA reversibil: nefrit tubulo-interstiial (trat. Intermitente) - inductor enzimatic hepatic (P450): scade nivelul plasmatic si eficienta : - anticoagulante / antidiabetice orale / contraceptive orale - digoxin - inhibitori de proteaz HIV Ciclosporin Ketoconazol / voriconazol (ele scad absorbtia intestinala a rifa)

Contraindicate n sarcin i la copilul sub 1 lun RIFAMPICIN - Posologie:- TBC - 10 mg / kg /zi, priz unic - Infecii gram+: 20-30mg/kg/zi, n 2 prize - Profilaxia meningo: 600 mg/12h x 48h

RIFABUTIN Mai activ pe M. atipice Indicaii: Profilaxia M. Atipice n SIDA (CD4 sub 100) Curativ pt M.avium (300 mg/zi) + Claritromicn + ETB TBC multirezistente

CICLINE Bacteriostatice Mecanism: inhib sinteza proteinelor bacteriene (30S) Reprezentani: - T scurt: Tetraciclina, Clortetraciclin, Oxitetraciclin, Rolitetraciclin (iv) - T 1/2 lung : Doxiciclina po / iv i Minociclina po / Tigecyclina (Tygacil) iv Spectru iniial larg s-a ngustat progresiv: - BGN: Haemophilus, Brucella, Pasteurela, Francisella tularensis, v.holeric, yersinia - Spirochete, Leptospire, Borellia - Chlamydii, Rickettsii (inclusiv Coxiella), Mycoplasme

CICLINE - Indicaii restrnse:De prim intenie:- Bruceloza (+ rifampicina) - Infecii urogenitale cu Chlamydii / Ureaplasme - Rickettsioze: - febra butonoas - febra Q - endocardite cu Coxiella - profilaxia paludism cu Pl. falciparum Alte indicaii: - Pneumonii interstiiale (Mycoplasma, Chlamydia) - Pasteureloze, nocardioz, tularemie - Leptospiroza, sifilis (a 2-a intenie) - acnee vulgar - boal Lyme - holer, yersinioze

CICLINE - Farmacocinetic: - ptrunde bine intracelular, n bil, plmn, os (Nu n LCR) CICLINE - Reacii adverse: -intoleran digestiv (esofagit ulcerativ Doxicilina) -acumulare n esuturi calcificate (colorare dini, hipoplazie smal dentar) -tulburri vestibulare acute (minociclin) -disbacterioze digestive: (candida, stafilococ, colit Cl difficille) -fotosensibilizare -hepatotoxicitate la gravide -nefrotoxicitate (preparate expirate) -majorare efect anticoagulant Contraindicat la gravid i copilul sub 12 ani (dini/os) CICLINE - Posologie: Doxi po, 200 mg/zi - 100 mg/zi

FENICOLI Bacteriostatic Mecanism de aciune: inhib sinteza proteinelor bacteriene (50 S) Reprezentani: Cloramfenicol i Tiamfenicol po, iv, im Spectru larg: - Gram poz aerobi: stafilococ MS, streptococ, pneumococ - Gram neg aerobi: meningococ, gonococ, Salmonella, Haemophilus, Shigella - Anaerobi gram poz i neg - Bacterii intracelulare: Mycoplasme, Chlamydii, Rickettsii

FENICOLI - Indicaii limitate din cauza toxicitii:- Abces cerebral (+ CS3) - Meningite pneumococ / Hib (alergie / rezisten la Beta L) - Febra tifoid, salmoneloze sistemice - Infecii severe cu anaerobi - ri srace: Meningita meningococic, tifos exantematic

FENICOLI - Farmacocinetic: - Absorbie digestiv bun- Difuzie tisular bun: LCR, SNC, ganglioni, intracelular - Inactivat hepatic NU n infecii urinare / biliare

FENICOLI - Reacii adverse redutabile:Depresie medular (cloramfenicol > tiamfenicol): - precoce, reversibil, dependent de doz (peste 4g/24h): pancitopenie- tardiv (spt-luni), ireversibil, cloramfenicol aplazie medular profund i prelungit cu anemie aplastic letal (1 /20.000-1/60.000) - impune monitorizare hematologic spt / tratamente scurte Sindrom cenuiu la nou nscut: cianoz, colaps

Disbacterioze intestinale (candida, stafilo, colit Cl difficille)Herx Heimer n febra tifoid Crete t1/2 al antivitamine K, antidiabetice orale Contraindicat la gravid i copilul mic (sub 6 luni)

TIAMFENICOL - Posologie po, im, iv: 1,5-3g/zi, n 2-4 prize

ANTI - STAFILOCOCICE DE REZERV

GLICOPEPTIDE (GP)Bactericidie lent, timp-dependent

Mecanism de aciune: inhibarea sintezei peretelui bacterian (peptidoglicani)Reprezentani: VANCOMICINA iv TEICOPLANINA (Targocid) iv Spectru limitat: Bacterii Gram + : -Stafilococ MS i MR -Enterococ -Pneumococ -Listeria monocitogenes -Clostridium difficil Antistafilococic major - infecii severe cu stafilococ Meti-R Inactive pe bacterii gram-neg, bacterii intracelulare

VANCOMICIN structur chimic / farmacocinetic Nu se absoarbe digestiv Difuzie tisular: Bun: seroase Modest: os, pulmon LCR: numai prin meninge inflamat PEV continu

Nu ptrunde intra-celular

Elimin renal nemetabolizat T1/2 cu mari variaii de la un individ la altul (nivel seric) Ne-dializabile

Glicopeptide = de rezerv indicaii actuale restricionateMonoterapie / asocieri cu AG sau Rifa: Infecii severe cu MRSA/ MRSE: sepsis, endocardite, osteoartrite, peritonite, mediastinite, meningite ventriculite Infecii cu stafilo MS numai la pacienii alergici la penicilin Infecii cu streptococi, enterococi, pneumococi: La pacieni alergici la penicilin Meningite cu pneumo cu SD la penicilin (Ceftriaxon + Vanco)

Tratament empiric al febrei la neutropenic Adugarea GP dac febra persist > 48h dup debutul terapiei antiBGN (CS3,4 / carbapenem + AG)

Colita pseudomembranoas cu Cl difficile: vanco po 250 mg x 4/zi , 10 zile (eec / intoleran la metronidazol)

Profilaxia endocarditei bacteriene la pacieni alergici la Peni Antioticoprofilaxia n chirurgia cardio-vascular / ortopedic

MRSA - FACTORI DE RISC

Spitalizri anterioare n ultimele 12 luniSpitalizri prelungite Vrsta > 65 ani Catetere, sond gastric, tub endotraheal Intervenii chirurgicale / arsuri extinse Pacieni spitalizai pt afeciuni severe n ATI Prezena n serviciu de pacieni / cadre medicale colonizai / infectai MRSA

Alimentaie parenteralUtilizarea de levofloxacin sau macrolide

Graffunder EM et al., J Antimicrob Chemother. 2002; 49:999-1005.

MRSA colonizare / infecie Colonizare: Prezena MRSA: piele, regiunea perianal, rect, narine Absena semnelor clinice Nu impune antibioticoterpie sistemic Pacientul colonizat poate fi surs de infecie

Infecie: Invazia / multiplicarea MRSA n interiorul organismului Semne clinice (febr, leziuni supurative) + leucocitoz Impune antibioticoterapie sistemic

Infecia MRSA: De obicei: Nosocomial Rareori: Comunitara (n cretere)

Glicopeptide reacii adverse Intoleran local: Vancomicina numai IV - necroz tisular dup im Teicoplanina im i iv Flebite

HS anafilactoid sindromul omului rou Dup vancomicina adm iv rapid Eliberare de histamin Eritrodermie pruriginoas fa, gt, decolteu, torace + mialgii

Toxicitate renal / auditiv (surditate ireversibil): Factori de risc: doze / durata mari; hidratare insuficient, vrstnic, alte nefroototoxice (AG) Impune dozaj seric repetat; monitozizarea funciei renale

Eozinofilie, neutropenie reversibile Citoliz hepatic

Glicopeptide posologie Vancomicina: iv, 30-60 mg/kg/zi, n 2 prize zilnice n PEV lent (1h) sau PEV continu Diluie: n 250 ml SF sau gl 5% Dozarea nivelului seric (eficacitate / toxicitate). C max = 30-50 mg/l C min (rezidual): 10-15 mg / l (20-30mg/l n endocardite)

Teicoplanina (targocid): Im sau Iv lent: Iniial 6-12 mg/kg la 12 h (5 adminstrri) Apoi 6-12 mg/kg/zi la 24 h

Glicopeptide msuri pentru prevenirea rezistenei Restrngerea indicaiilor GP la infeciile grave cu bacterii gram+ rezistente la beta-lactamine La pacieni sensibilizai la beta-lactamine

Vanco po in colita Cl difficile numai in caz de esec la metronidazol

Evitarea decontaminrii digestive cu vanco po Antiobioprofilaxia cu vanco in chirurgia cardiovascular / ortopedic numai n serviciile cu inciden crescut a infeciilor stafilo MR Evitarea GP n antibioticoterapia empiric de la neutropenicul febril

MRSA : OPIUNI TERAPEUTICE (1) Glicopeptide: Vancomicin iv / Teicoplanin iv

Rifampicin, po Fosfomicin iv, po / Acid fucidic, iv, po

Aminoglicozide Noi molecule active pe gram+ multirezisteni: Oxazolidinone Linezolid (Zyvoxid) iv, po Sinergistine: Quinupristine dalfopristine (Synergid), iv

n studiu: Oritavancina (glicopeptid) Daptomicina Glycylcyclina

ALTE ANTI - STAFILOCOCICE DE REZERV ACID FUCIDIC po, iv, pomad oftalmicBacteriostatic, timp- dependent Mecanism : inhib sinteza proteinelor bacteriene Spectru restrns: bacterii gram + - Stafilo MS i MR - Cl difficile, Cl perfringens - streptococii sunt moderat sensibili Difuzie tisular bun os, pulmon, piele, intracelular (NU n LCR) Indicaii: Infecii stafilococice MR severe n asocieri (+ GP) - osteoarticulare, bronhopulmonare n mucoviscidoz - NU meningite Rezisten rapid (mutaii cromozomiale asocieri !!!) Posologie: - po, 1-1,5 g/zi, n 2-3 prize - iv, 25 mg/kg/zi, n 2-3 prize Reacii adverse: digestive, alergice, icter colestatic (supradozaj), flebite Poteneaz efectul anticoagulantelor orale

FOSFOMICIN po, ivBactericid Inhib sinteza precursorilor de peptidoglicani Spectru larg: bacterii gram + i gram aerobe, mai ales pe stafilo MS i MR Inactiv pe: E. Faecium, Listeria, streptococi, BGN de spital, anaerobi Difuzie tisular bun, inclusiv n LCR i os Rezisten rapid (mutaii cromozomice asocieri !) Indicaii de prim intenie: - Meningite/ ventriculite cu stafilo MS i MR (+ ceftriaxon) - Infecii osteoarticulare cu staf MS i MR (+ceftriaxon) Indicaii de 2-a intenie: Endocardite cu staf (+vanco) Posologie: iv: 100 - 200 mg / kg / zi, n 3 prize (PEV lente - 4h) Efecte adverse: aport Na (1g fosfomicin = 14,4mEq/l), hipopotasemie, flebite Fosfomicina trometamol (Monuril, Uridose): - trometamolul ajut fosfomicina s fie resorbit digestiv - eliminare renal sub form activ - Cistit acut simpl, necomplicat, la femei sub 65 ani (monodoz 3g)

MUPIROCINA topic Sintetizat de Pseudomonas fluorescens Sare calcic de mupirocin (Bactroban, Mupiderm) Inhib ARN-sintetaza blocheaz sinteza ARN de transfer Spectru: stafilococ MS i MR Rezisten rapid dobndit

Indicaii: eradicarea portajului de stafilococ nazal n mediu spitalicesc (ATI) Eficacitate 80-100% Recolonizare dup 3 -12 sapt n 10-20% din cazuri

Eradicarea portajului stafilococic perineal, axilar, plgi operatorii Controlul focareleor de infecii nosocomiale cu stafilococ MR Tratamentul topic al infeciilor pileii (impetigo, foliculite, ectima)

Posologie: 2-3 aplicaii /zi x 5 zile

OXAZOLIDINONE (1) Mec: inhiba sinteza proteinelor bacteriene (70S) Nu exist rezisten X cu alte clase AB anti-staf 1 reprezentant: LINEZOLID (Zyvoxid) Spectru restrns: Bacterii gram + Stafilococul MS / MR / sensibilitate diminuat la GP Pneumococul Peni-R Enterococul Vanco-R

Farmacocinetic: Biodisponibilitate po 100% (iv po) T1/2 = 5-7 h (1 priz /zi) Difuzie tisular bun (pulmon) Nu necesit ajustarea dozelor in IH sau IR

LINEZOLID

OXAZOLIDINONE (2) Posologie simpl: Po sau iv = 600 mg x 2/zi (PEV lent: 30-120 min) 7-14 zile (< 28 zile) Hemograma saptamanal

Indicaii (ca alternativ la GP): Pneumonii nozocomiale cu gram + Infecii complicate ale pielii i esuturi moi cu gram +

Reacii adverse: Mielotoxicitate pancitopenie mai ales anemie Factori de risc: citopenii anterioare Insuficiena renal

Precautii: asociere cu antidepresive IMAO / Dopamina

POLIPEPTIDE CICLICE = POLIMIXINE (1) Bactericide absolute Mecanism: alterarea membranei citoplasmatice bacteriene

Reprezentani:POLIMIXINA B - uz exclusiv local: oftalmologic / auricular POLIMIXINA E = COLISTINA po, iv / im, aerosoli

Polimixinele (2)Spectru ngust: BGN aerobi (inclusiv Piocianic, Acinetobacter) Farmacocinetic: - nu se absoarbe digestiv / cutaneo-mucos - dup iv, difuzie tisular slab (NU n LCR) - eliminare renal sub form activ Indicaii restrnse: -Polimixina B: colir, picturi auriculare, pomad, ovule vaginale - Polimixina E (Colistin): - po, decontaminare digestiv (aplazie medular) - iv, infecii severe cu BGN rezisteni la alte antibiotice - aerosoli, infecii bronhopulmonarre cu piocianic n mucoviscidoz

Polimixinele (3) Efecte adverse: nefrotoxicitate doza-dependent (NU+ AG) ototoxicitate: adm intraauricular (NU n timpan perforat)

potenarea efectului curarizant al altor medicamente tulburri neuropsihice

Contraindicate n sarcin, miastenie Polimixina E (Colistina): Po, 100.000-250000 UI/kg, n 3-4 prize / zi Im,iv: 50.000-100.000 UI/kg, n 2-3 prize / zi

Posologie:

NITROFURANI (1) Bacteriostice

Mecanism: interaciune cu ARNribozomal / ADN bact Reprezentani:- Nerezorbabili (Intestinali): Nitrofuroxazida (Furazolidon) - Rezorbabili (Urinari): Nitrofurantoina

Spectru ngust:- BGN enterici - E.faecalis - S.saprophyticus / epidermidis - potozoare (Giardia, amoeba) Inactive pe: Proteus, piocianic, Serratia, Providencia

NITROFURANI (2) Indicaii restrnse:- Enterite cu bacterii sensibile / protozoare - Infecii urinare joase (cistite), necomplicate (NU n prostatite, pielonefrite) Posologie: - enterite 400 mg /zi; - infecii urinare: 200 - 400 mg / zi

Efecte adverse: - digestive - alergice - hemoliz, favorizat de deficitul G6PD - polinevrit periferic - pneumopatii de hipersensibilizare Poate fi administrat n sarcin n cure < 2 sptmni

5 - nitro IMIDAZOLI (1) Bactericide Mecanism: inhib sinteza ADN bacterian Reprezentani:METRONIDAZOL (Flagyl) po, iv, ovule TINIDAZOL (Fasigyne) po ORNIDAZOL (Tiberal) po, iv SECNIDAZOL po

5 - nitro IMIDAZOLI (2) Spectru:- anaerobi gram + / gram (excepie: Actinomyces, Propionibacterium) - protozoare: giardia, trichomonas, entamoeba histolytica Farmacocinetic: - biodisponibilitate 100% -t1/2: Metronidazol = 7- 8 h / Ornidazol, Tinidazol = 10-20h - ptrunde bine LCR, SNC i abcese Indicaii:

- Infecii cu anaerobi (abcese pulmonare / cerebrale, abdominoplevine) - Colita pseudomembranoas po, 10 zile - Amibiaza intestinal / hepatic, giardioz, trichomoniaz - Vaginita bacterian (7 zile) - Profilaxia infeciilor anaerobe n chirurgia colorectal, gineco, prostat

5 - nitro IMIDAZOLI (3)Posologie: - Metronidazol po, iv: 1,5 - 2g/zi (30 mg/kg/zi), n 3 prize /zi - Tinidazol po: 1g/zi, 1 priz - Ornidazol po: 1-1,5g/zi, 1 priz Reacii adverse: - Digestive (gust metalic) - Efect antabuz (10%) - Hipersensibilizare - Neurologice: neuropatie periferic, convulsii, ataxie - Neutropenie reversibil (doze / durata mare) - Poteneaz activitatea antivitaminelor K Contraindicat n Trim I de sarcin (excepie: ovule vaginale)

FLUOR- QUINOLONE (FQ) Bactericide, concentraie- dependente, cu PAE pentru BGN Mecanism: blocarea supraspiralrii ADN bact. Molecule int : - ADN-giraza = topoizomeraza II - Topoisomeraza IV Reprezentani: Q /FQ urinare=Gen I: Acid nalidixic (Negram), Acid pipemidic, Norfloxacina, Enoxacina, Lomefloxacin F-Q sistemice=Gen II: Ofloxacina, Pefloxacina, Ciprofloxacina F-Q antipneumococ=GenIII: Levofloxacina, Moxifloxacina, Gatifloxacina, Trovafloxacina

FQ - spectru (2)Gen I: unii BGN aerobi: E. coli, Proteus vulgaris, Klebsiella oxytocaGen II: spectru larg: - Bacterii sensibile: - BGN enterici - bacterii intracelulare - stafilococ MS - H.influenzae - Moraxella catarrhalis - Bacterii de obicei rezistente: - S. Pneumoniae - Stafilococ MR - Enterococ - Listeria - Majoritatea bacteriilor anaerobe - Ciprofloxacina: de obicei activ pe Piocianic - Cipro / oflox: moderat activ pe unele micobacterii Gen III: pneumococ inclusiv peni-R si macrolid-R

Mecanism de aciuneBACTERICID

Topoizomeraza IV (parC, parE)

FQ

ADN giraza (gyrA, gyrB)

FQ rezisten / farmacocinetic (3)Rezisten cromozomial rapid i ncruciat (stafilococ, piocianic) Mecanisme: Impermeabilitate perete Scaderea afinitii pentru int Pomp de eflux Farmacocinetic ameliorat odat cu creterea generaieiGen II i III:

- absorbie / biodisponibilitate bun - difuzie tisular bun: intracelular, LCR, os, plmni, prostat, bil - Eliminare : - urinar sub form activ: norflox / oflox / enox / lomeflox - biliar: peflox - biliar+ urinar: Ciprofloxacina - T mare: 1-2 administrri / zi

FQ - Indicaii actuale (4)FQ Gen I: Infecii urinare joase, necomplicate, cu BGN enterici sensibili FQ Gen II: Infecii urinare Non-parenchimatoase (cistite): doz unic / 3 zile Parenchimatoase (pielonefrite acute): Oflox, Cipro + AG

Infecii genitale: Prostatite (!!): Acute: 4 spt / Cronice: 3 luni Salpingite / pelviperitonite (Oflox + Amoxi / clavulanic) Uretrite cu gonococ (doz unic) / Uretrita non-gonococic (ofloxacin) ancru moale (3 zile)

Infecii digestive: Febra tifoid / Diarei acute bacteriene invazive Infecii ORL: angine, otite, sinuzite acute i cronice Infecii respiratorii inferioare: Pneumonii acute comunitare (+ beta-lactamine) Legioneloz (de prim intenie) Bronite cronice acutizate cu sindrom obstructiv moderat sau severe Infecii bronhopulmonare n mucoviscidoz

Infecii osteoarticulare cu stafilococ, BGN enterici, Piocianic (Cipro n asocieri) Infecii oftalmice: colir Alte infecii: Neutropenia febril/ Meningita purulent secundar (+ CS3, Fosfo)

FQ - Indicaii actuale restricionate (5) FQ Gen III (indicaii de a 2-a intenie): Sinuzite acute: Forme severe / complicate / frontale sfenoidale Eec la AB de prim intenie

Pneumonii acute comunitare: Eec la AB de prim intenie Pacieni cu co-morbiditi sau cu semne de gravitate (+beta-lactamin) Suspiciune de germeni atipici (+ beta-lactamin) Pacienti spitalizati / tratati cu AB in ultimele 3 luni (Pneumo Rez la BetaL / M) NU la adultul sntos fr factori de gravitate / co-morbiditi

Bronite cronice acutizate Eec la AB de prim intenie De prim intenie : acutizri frecvente (peste 4 / an) VEMS sub 35% Dispnee de repaus Hipoxemie de repaus

FQ - efecte adverse Digestive Neuropsihice: cefalee, vertij, halucinaii, agitaie, convulsii, acufene, modificare gust Cutanate: fotosensibilizare, rash Musculoscheletice: artralgii, mialgii Tendinopatie (ruptur tendon Achile): Factori de risc: varstnici, pefoxacin, trat.prelungite, corticoterapie

Acioneaz pe cartilajele de cretere (NU la gravide / copii)

Cardiovasculare: hipo-TA, prelungirea i Q-T risc de torsada vrfurilor

Urinare: Azotemie, cristalurie, hematurie, nefrit interstiialHepatice: citoliz, icter, insuficien hepatocelular Febr, anafilaxie, bronhospasm

NU se asociaz cu medic. care cresc i Q-T: antiaritmice, antiH 1 Potenarea activitii anticoagulantelor orale / teofilin

Contraindicate la gravide i copilul sub vrsta de 14 ani Reabilitare n pediatrie ?!

SULFAMIDE

Rar utilizate: rezisten bacterian / efecte adverse Bacteriostatice Mecanism: inhib sinteza bacterian de acid folic Farmacocinetic: ptrund bine n LCR, prostat, pulmon,lichide biologice

Sulfamide rmase n uz:- Sulfasalazina (Salazopirina): Boala Crohn / Rectocolita ulcerohemoragic - Sulfadiazina (Adiazina): toxoplasmoza (SIDA) - Sulfone (Dapson) : lepr - Sulfamethizol (Sulfametin): infecii urinare recidivante cu E. Coli - Asocieri medicamentoase care includ sulfamide: Sulfametoxazol + Trimetoprim = Cotrimoxazol (Biseptol) Sulfadoxin + Pirimetamin = Fansidar : paludism, toxoplasmoz

COTRIMOXAZOL: Sulfametoxazol + Trimetoprim (5/1) Bactericid Trimetoprim: poteneaz aciunea sulfamidei asupra sintezei acid folic Spectru: BGN enterici, v. holeric, pneumocystis, toxoplasma, nocardia Rezisten plasmidic n cretere dramatic (antibiogram !!!)

Indicaii restrnse:De prim alegere: - Pneumocistoz (T = 20 mg / kg / zi; S = 100 mg /kg /zi, 3 sptmni) - Profilaxia primar a pneumocistozei / toxoplasmozei (CD4 < 200) - Nocardioz De a 2-a alegere: - Prostatite acute (6 sptmni) - Infecii urinare joase (antibiogram !!!) - Meningite cu germeni sensibili n caz de alergie la BetaL (asocieri !!) - BPOC acutizat - Enterite salmonelozice; Dizenterie (antibiogram !!!)

Reacii adverse multiple: - HS ncruciat : urticarie, S. Stevens Johson, S. Lyell (epidermoliz) - Medulotoxicitate: agranulocitoz, anemie hemolitic (G6PDH), T-penie - Hepatotoxicitate: citoliz reversibil, icter nuclear la nou nscut - Nefrotoxicitate: precipitarea sulfamidelor n tubii renali (hiperhidratare) - Intoleran digestiv - Colit pseudomembranoas (rar) - Potenarea aciunii antivitaminelor K i a sulfamidelor hipoglicemiante

Contraindicaii: gravid, nou-nscut, alergie la sulfamide, deficit G6PDH

TRATAMENTE NON ANTIINFECIOASE

OBIECTIVE:- Facilitarea aciunii AB la locul infeciei - Creterea capacitii de aprare nespecific / specific a organismului

- Diminuarea efectelor locale / generale ale infeciei

MIJLOACE:1) Tratamente chirurgicale - faciliteaz aciunea AB

prin:- drenaj chirurgical abcese - drenajul epanamentelor (pleural, pericardic, articular) - ridicarea ostacolului urinar / biliar - retragerea materialului protetic infectat (cateter, valv, protez)

2) Creterea puterii de aprare a organismului: Ig umane (risc infecios : prioni, virusuri) Ig nespecifice = polivalente iv / im: deficit primitiv al IU (a / hipo-gamaglobulinemie) deficit secundar al IU: LLC, MM Infecii bacteriene recidivante la pacienii HIV + dup grefe medulare profilaxia rujeolei / HAV-A la contacii neimunizai Ig specifice: preventiv: tetanos, rabie, VHB, varicel curativ: infecii severe VZV (+ acyclovir) / tetanos

Seruri heterologe (risc oc anafilactic / boala serului)- preventiv: plag tetanigen, rabigen, muctur de viper - curativ: difterie, tetanos, botulism, gangrena gazoas, antrax Interferoni - Interferon alfa : Hepatite cronice B/C ; S. Kaposi ; Condiloame genit - Interferon gama 1b: granulomatoza cronic familial (+ antibiotice)

Factori de cretere: reducerea riscului infecios n agranulocitoze - G-CSF : stimuleaz producerea de PMN - GM-CSM: creterea capacitii fagocitare/bactericide a macrofag Imunostimulante: eficacitate incert - Levamisole , Isoprinosin - Rodilemid (EDTA + vitamine) NU are efect anti-VZV !!! Extracte bacteriene nespecifice: Polidin, Bronhovaxon, Cantastim

3) Terapia antitermic: Febra = principalul semn de evoluie / rspuns la tratament Efecte benefice : se opune multiplicrii bacteriene Efecte negative: deshidratare, convulsii, cefalee Lupta contra febrei: - rehidratare (pierdere = 200 ml ap / m2 / grad C la peste 38oC) - antitermice : adult: paracetamol / acid salicilic: 500 mg/4-6h copil: paracetamol: 10 mg / kg / 8h (NU ASPIRIN) Paracetamol = antialgic / antipiretic de referin

4) Terapia antiinflamatorie: Efecte benefice: limitarea consecinelor locale /generale ale infeciei

Efecte negative:- Facilitarea multiplicrii bacter. /diseminrii infeciei (n absena AB) - Limitarea difuziunii unor antibiotice (Penicilina n LCR) - Imunodepresie (corticoizi) - favorizarea apariiei infeciei - Efecte negative specifice AINS / corticoterapiei

Indicaii (cure scurte de sub 7 zile): Infecii ORL / respiratorii: - Sinuzita acut a adultului: predinison 1 mg/ kg /zi x 4 - 6 zile - Laringita acut (crup): dexametazon, im 0,6 mg /kg/zi - Broniolita capilar a copilului: corticoizi 1-2 mg/kg /zi - BPOC acutizat cu component spastic: AINS / corticoizi - Tuse convulsiv forme severe: corticoizi po, 7 zile

Infecii virale:

- Mononucleoz infecioas-forme severe: corticoizi1mg/kg/zi - Pericardita acut : AINS (aspirin) - Orhit urlian: AINS / corticoiziMeningite purulente la copil: dexametazon 0,6 / mg/ kg /zi x 2 zile

Menigite purulente severe / pneumococice la adult

Febra tifoid forme severeTBC seroase - cortico: 4-6 spt (scderea sechele fibroase / neurologice)

Neurosifilis Pneumocistoza acut din SIDA: corticoizi 3 sptmni Toxoplasmoza cerebral cu edem cerebral marcat din SIDA

Contraindicaii - corticoizi: Infecii cutanate / pri moi: extinderea infeciei (fasceit necrozant) Herpes corneean / cutaneomucos i herpes zoster Hepatita acut viral VHB / VHC: favorizeaz multiplicarea / persitena Septicemii BGN cu oc septic

IMUNO - PROFILAXIA ACTIV : VACCINURI DISPONIBILE (2000)TIP VACCIN I. Vaccinuri cu bacterii / virusuri vii, atenuate : VACCIN Bacteriene:BCG (id)

Virale atenuate:Poliomielitic (po) Rujeolic (im/sc) Rubeolic (im/sc) Urlian (im/sc) Varicelos (im/sc) Amaril (im/sc) Grip (nazal) numai in USA (Flumist) Rotavirus (po) (Rotarix)

II. Vaccinuri bacteriene inactivate (omorte):

Complete: Pertusis (im,sc) Leptospirotic Fracionate anatoxine: Tetanos (im/sc) Difteric (im/sc) Fracionate polizaharidice: Meningococic (A C) Meningococic (A-C-Y-W135) Pneumococic (23-valente) Pneumo 23 Pneumo conjugat (7 valente) Prevenar, 10 valente (Synflorix) Haemophylus b Tifoidic Vi Altele: Pertusis acelular Meningococic C conjugat Complete: Poliomielitic inactivat (im / sc) Gripal Rabic Encefalita japonez / Encefalita de cpue Hepatita A (Havrix) Fracionate Hepatita B = recombinant (Engerix) Anti-HPV (Prot L1 HPV 16 +18 / 6+11+16+18) (Cervarix) (Silgard)

III. Vaccinuri virale inactivate (omorte):

Reguli n antibioticoterapie1) Diagnostic corect / precoce:- clinic - bacteriologic: - tablou clinic necaracteristic pentru un agent infecios - boli infecioase cu etiologii multiple - prelevrile se fac naintea AB terapiei (excepie: risc vital) 2) Aprecierea necesitii antibioticoterapiei:

- AB sunt recomadate n infecii cu germeni sensibili - AB sunt inutile n boli spontan curabile / patogenie toxic (TIA)

3) Instituirea antibioticoterapiei: - infecii cu risc vital: urgent, pe criterii de probabilitate statistic - infecii uoare / medii: temporizare pn la rezultatele bacteriologice 4) Alegerea AB: - spectru adecvat bacteriei presupuse / izolate - se prefer monoterapia intit / AB cu spectru ngust (germene izolat) - concentraie bun la sediul infeciei - toxicitate redus / tolerabilitate bun - adaptat la particularitile pacientului - pre redus

5) Asocieri de AB: - tratament iniial n infeciile severe, pn la precizarea etiologiei - infecii severe polimicrobiene, nozocomiale - focare profunde, greu accesibile (endocardite, osteomielite) - antibiotice sinergice

6) Respectarea dozelor, intervalelor ntre 2 prize i duratei terapiei

ANTI - RETROVIRALE (Antivirale active pe HIV)

Antiretrovirale (clase)Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT)

DCI

Denumire comercial

Zidovudin (AZT) Didanozin (ddI) Zalcitabin (ddC) Lamivudin (3TC) Stavudin (d4T) Abacavir (ABC) Combivir (AZT + 3TC) Trizivir(AZT+3TC+ABC)Kivexa (ABC +3TC) Emtricitabina (FTC)

Retrovir (GlaxoSmithKline) Videx (Bristol- Myers Squibb) Hivid (Roche) Epivir (GlaxoWellcome) Zerit (Bristol- Myers Squibb) Ziagen (GlaxoSmithKline) Combivir (GlaxoSmithKline) Trizivir (GlaxoSmithKline) Kivexa (GSK) Viramune (Boehringer Ingelheim) Stocrin (Merck Sharp &Dohme) Rescriptor Crixivan (Merck Sharp &Dohme) Norvir (Abbott) Invirase / Fortovase (Roche) Viracept (Roche) Telzir (GlaxoSmithKline) Kaletra (Abbot) Reataz (BMS) Aptivus (Boehringer Ingelheim) Prezista (Tibotec)

Inhibitori non-nucleozidici Nevirapin (NVP) ai revers-transcriptazei Efavirenz (EFV) (INNRT) Delavirdin (DLV) Inhibitori de proteaz (IP) Indinavir (IDV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Nelfinavir (NFV) FosAmprenavir (FosAMP) Lopinavir + Ritonavir Atazanavir (ATV) Tipranavir (TPV) Darunavir (DRV)

ANTI RETROVIRALE (2)CLASA Inhibitori nucleotidici de reverstranscriptaza (nRTI) DCI Tenofovir (TFV) Denumire comercial Viread

Inhibitori ai integrazei

Raltegravir

Isentress (MSD)

Inhibitori de fuziune

Enfuvirtide

Fuzeon (Roche)

Inhibitori de intrare (Antagonisti CCR5)

Maraviroc

Selzentry (Pfizer)