TRATAMENTUL CU NEUROLEPTICE

CLASICE ŞI ANTIPSIHOTICE

ATIPICEEfecte terapeutice, acţiuni psiho-

fiziologice și reacţii adverse neurologice

CARACTERISTICI GENERALE

Neurolepticele clasice se mai numesc şi tranchilizante majore şi au efect principal antipsihotic.

Au fost introduse în terapie în anii `50, înlocuind, în tratamentul psihozelor, “cămaşa de forţă”.

Neurolepticele clasice acţionează prin blocarea receptorilor D2 subcorticali şi a celor α2 noradrenergici.

Principalele tipuri de psihoze sunt: Schizofrenia Tulburarea afectivă bipolară Psihozele organice, cauzate de alcoolism, boli

neurologice, somatice / sistemice sau traumatisme cranio - cerebrale.

Schizofrenia afectează aproximativ 1 % din populație, are debut la vârstă fragedă (cel mai adesea, la adolescență), evoluție cronică și importantă componentă ereditară.

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIPSIHOTICE

Principala clasificare - după modalitatea de acţiune farmacologică: neuroleptice tipice (clasice) neuroleptice atipice

Distincţia dintre grupe se bazează pe: incidenţă redusă a efectelor extrapiramidale la cele atipice eficacitatea în formele rezistente eficacitatea asupra simptomatologiei negative

Clase de neuroleptice tipice, din punct de vedere al structurii chimice: Tioxantene (Clopixol, Fluoanxol) Butirofenone (Haloperidol, Droperidol) Piperazine (Pimozid) DI-BZN (Clozapina) Benzamide (Solian, Eglonil, Tiapridal) Imidazoldione (Sertindol) 3C (Olanzapină, Quetiapină) ZD (Risperidonă, Ziprazidonă) Fenotiazine

CLASE DE NEUROLEPTICE DEPOT (1)

Flufenazina

•Modecat, Prolixin

•25 - 50 mg / l = 1 - 2 f

•1 - 2 zile

Flupentix

ol

•Fluanxol

•40 mg = 1 f la 2 - 3 săptămâni

•100 mg =1 f la 3 - 4 săptămâni

•Vârf plasmatic = 7 - 10 zile

Zuclopentixol

•Clopixol

•200 mg = 1 f / săptămână

•Vârf plasmatic = 1 - 1,5 zile forma acetat

•Vârf plasmatic = 7 - 9 zile forma deconoat.

CLASE DE NEUROLEPTICE DEPOT (2)

Haloperidol deconoat

•50 mg =1 f la 4 săptămâni

•Vârf = 3 - 9 zile

Pimozid

•Ovap

•2 - 12 mg = 4 cp / săptămână

Clopentixol

•200 - 400 mg = 1 - 2 f la 2 - 4 săptămâni

Fluspirilen

•Vârf = 2 zile

PRINCIPALELE EFECTE

Pozitive

Reduc simptomatologi

a productivă

Reduc agitaţia psihomotorie

Reduc anxietatea psihotică

Negative

Sindromul extrapiramidal

Manifestări neuro -

vegetative

Creşterea prolactinei

Indiferenţă psiho - motorie

MECANISME DE ACŢIUNE- BLOCAREA RECEPTORILOR -

• determină sindrom extrapiramidal precoce sau tardiv

• dificultăţi cognitive

• tulburări de vedere

• uscăciunea mucoaselor

• hipotensiune• lipotimie• ameţeală• vertij

• creştere în greutate

• somnolenţă

D2 Nigrostriat M1

α1-NAH1

MECANISME DE ACŢIUNE- CREȘTERE / SCĂDERE ACTIVITATE

NEUROMEDIATORI -

Creşte activitatea glutamatului• atrofii

corticale şi cerebeloase

• ventriculomegalie

Scade serotonina

• depresie• suicid

Creşte activitatea acetilcolinei • crește în primă

fază, după care o scad

• deficit cognitiv.

Scade dopamina • sindrom de

hipofrontalitate.

CONTRAINDICAȚII ABSOLUTE / RELATIVE

CONTRAINDICAŢII ABSOLUTE

Glaucom cu unghi închis

Adenom de prostată

Intoxicaţie cu alcool

Intoxicaţie cu Benzodiazepine

Primul trimestru de sarcină

TIPURI DE EFECTE ADVERSE1. Anticolinergice

Blochează receptorii M1 Sindrom anticolinergic

2. SNC Blochează receptorii H1 Efecte cognitive Efecte neurologice

3. Efecte cardio - vasculare blochează receptorii α2-NA şi M

4. Efecte gastro - intestinale5. Efecte asupra activităţii sexuale

blochează receptorii D2, M1, α1-NA6. Efecte endocrine7. Tulburări oculare8. Reacţii de hipersensibilitate9. Reacţii alergice10. Efecte asupra sistemului de termoreglare11. Complicaţii psihiatrice12. Asocierea cu alte medicamente

EFECTE ADVERSE NEUROLOGICE - DISTONIA ACUTĂ -

10 % în primele ore, 90 % în primele zile.

Efectele dispar în 24 - 48 h după oprirea neurolepticelor.

Diagnosticul diferenţial trebuie făcut cu: isteria, convulsiile, ticurile, stereotipii, boala Wilson.

Se administrează Akineton 2 - 8 mg / zi, i.m. sau p.o.

Nu se administrează Romparkin.

Nu creşte efectul toxic.

EFECTE ADVERSE NEUROLOGICE- AKINEZIA -

Sindrom hipokinetic

până la akinetic.

Este sindromul propriu-zis de impregnare

neuroleptică.

Mişcări lente, rare, scade iniţiativa, scad mimica şi

gesturile

Inerţia motorie este

asemănătoare cu cea din stupor

Diagnosticul diferenţial se face

cu: agravarea bolii, defectul neurologic,

depresia

Se administrează Akineton sau Romparkin

Factor de risc pentru catatonia disruptivă, auto / hetero agresivă.

EFECTE ADVERSE NEUROLOGICE- PARKINSONISMUL -

Sindrom hipokinetic - hiperton, caracterizat prin rigiditate şi tremor.

Este mai frecvent la femei, si la cei mai în vârstă.

Tremorul este neregulat, rapid, intenţional (gabella tap = clipit)

Sindromul “buzei de iepure” se confundă cu DT, dar care răspunde la anticolinergice.

Bradikinezia, care poate evolua până la akinezie cu facies fijat, clipt rar, voce monotonă.

Hipersalivaţia.

Se administrează Akineton pentru tremor 2 - 6 mg, Romparkin pentru akinezie 6 - 15 mg și Amantadina.

EFECTE ADVERSE NEUROLOGICE- AKATISIA -

sindrom hiperkinetic - hiperton

frecvent, apare după 5 - 60 zile de

tratament, chiar şi mai târziu

stare de discomfort,

senzaţie subiectivă de

nelinişte, nevoie de a

se mişca mereu, mers de colo colo

nu dispare la

antiparkinsoniene

se administrează Propanolol 10- 80 mg, Clonidina 0,1- 0,8 mg, Benzodiazepine,

Antihistaminice (Peritol, Hidroxizin)

akatisia poate fi determinată şi de

antidepresive

EFECTE ADVERSE NEUROLOGICE- DISKINEZIA TARDIVĂ (1) -

Mecanismul - hipersensibilitatea receptorilor la Dopamină, după blocarea îndelungată a acestora.

Apare la peste doi ani de tratament şi la 10 - 20 % din cei aflaţi sub tratament de peste un an.

Are două variante: Distonia tardivă Tulburarea Gilles de la Tourette tardivă

Se caraterizează prin: mişcari anormale la gură şi limbă plescăit, supt mişcări neregulate la membre şi trunchi tulburări de respitaţie, alimentaţie, motorii, verbale

(în proporţie redusă). Scade în somn şi creşte în emoţii. Durează minim 4 săptămâni. Sunt necesare minim 3 luni de tratament.

EFECTE ADVERSE NEUROLOGICE- DISKINEZIA TARDIVĂ (2) -

Diagnosticul diferenţial se face cu: boala Huntington, boala Wilson, boala Sydenham, hipertiroidia, hipotiroidia, consumul de L-Dopa, Amfetamine, Tourette tardiv, diskinetii oro - faciale, demenţă.

Evoluţia nu e progresivă, se dezvoltă rapid, apoi se stabilizează sau se ameliorează.

Antiparkinsonienele agravează diskinezia tardivă. Sistarea antipsihoticelor se face treptat. Clozapina suprimă diskinezia tardivă dar mecanismul nu este clar. Alte tratamente: Vitamina E 400 - 1600 U.I., Clonazepam

1 - 4,5 mg / zi (se poate dezvolta toleranţă), Nifedipina 40 - 80 mg / zi, (la vârsnicii cu diskinezie tardivă severă), Valproat (eficient profilactic), Propanolol și Tetrabenazină.

EFECTE ADVERSE NEUROLOGICE- DISTONIA TARDIVĂ -

Este ireversibilă, şi apare mai frecvent la femei.

Apare

după luni, chiar ani

de tratament.

Se manifestă la nivelul gurii,

trunchiului, membrelor

inferioare, cu legănat,

ţopăit, mişcări coreiforme

MEDICAMENTE ANTIPARKINSONIENE

Sunt eficiente în diskinezia precoce, akatisie, parkinsonism.

In spital nu se administrează profilactic, ci curativ, iar în ambulator se folosesc pentru a creşte complianţa.

Dacă nu există efecte extrapiramidale şi se administrează antiparkinsoniene, ele pot determina creşterea deficitului cognitiv şi creşterea dopaminei !!!

Romparkinul poate avea efect euforizant, mai ales în toxicomanie.

Amantadina şi Akinetonul sunt utile în akatisie. Benztropina rigiditate, distonie. Etopropazina tremor. Clonazepam, Propanolol, Diazepam, Difenhidramină,

Lorazepam akatisie. Etibenzatropină, Akineton în urgenţă.

ALGORITM DE TRATAMENT Scăderea dozei de NL Administrare de antipsihotice cu potenţă scăzută:

Tioridazin, Olanzapină, Quetiapină, Clozapină.

Benztropină 6 mg. Propanolol 30 - 80 mg. Benzodiazepine:

Diazepam 15 mg, Clonazepam 0,5 - 3 mg.

Ciproheptadină 16 mg / zi Clonidină 0,2 - 0,8 mg / zi.

Alte variante: L-dopa nu se administrează în tulburările psihotice, deoarece poate da diskinezie tardivă;

Bromcriptina, Amantadina, Tiapridal.

NEUROLEPTICE ATIPICE- MECANISME ȘI ACȚIUNE -

Acţionează pe D2, D3, D4, D1, D5, 5HT2, N, M, HIS din cortex, hipocamp, mezencefal.

Acţionează pe toate tipurile de simptomatologie: pozitivă, negativă, cognitivă, depresivă.

Pe D4: Sulpirid, Amisulprid, Remoxiprid. Pe DA / 5HT: Olanzapina, Risperidona, Ritanserin. Pe NA / DA: Sertinol. Risperidona la peste 6 mg poate da reacţii extrapiramidale. Olanzapina singura aprobată FDA în episodul maniacal

(poate creşte nivelul TGO / TGP). Quetiapina 25 * 2 mg / zi până la 300 - 400 mg / zi, maxim

800 mg / zi. Ziprazidona 20 * 2 mg / zi până la 100 * 2 mg / zi. Clozapina 12,5 * 2 mg / zi până la 150 * 2 mg / zi , maxim

900 mg / zi (utilă în diskinezia tardivă).

ANTIPSIHOTICE ATIPICE- INDICAȚII MAJORE -

Sursă B de tratament.

EPS mai reduse determină: Olanzapina, Quetiapina.

Pe simtomatologie negativă activează: Amisulpridul, Olanzapina, Risperidona

Disfuncţie cognitivă produc: Olanzapina, Risperidona, Quetiapina.

Pot induce: depresie /suicid.

Creşterea PRL dau: Olanzapina, Quetiapina.

Efecte secundare scad complianţa.

NEUROLEPTICE ATIPICE- EFECTE ADVERSE (1) -

•Constipaţie, rinită, rush, anxietate, insomnie•La doze de peste 6 mg efecte extrapiramidale, sedare, hipotensiune, tahicardie, scăderea libidoului•Mult timp de tratament priaprism, PTI

RISPERIDONA

•Somnolenţă, creştere în greutate•Rar creşterea glicemiei, diabet mellitus, cetoacidoză•Efecte anticolinergice, creşte TGO, TGP, hipertensiune

OLANZAPINA

•Somnolenţă, hipotensiune, ameţeală, tahicardie•Creştere modestă în greutate•Creşterea transaminazelor

QUETIAPINA

NEUROLEPTICE ATIPICE- EFECTE ADVERSE (2) -

•Nu dă creştere în greutate•Somnolenţă, ameţeală, greaţă •Senzaţie de “cap uşor”

ZIPRAZIDON

A•Agranulocitoză în primele 18 săptămâni•Febră în primele 3 săptămâni•Sedare în primele 4 săptămâni•Hipotensiune în primele 4 săptămâni (dacă e severă se prescrie Moclobemid, Fludocortizon)•Tahicardie în primele 4 săptămâni (se poate da doză mică de β-blocant)•Convulsii se dă Valproat 1000 - 2000 mg•Greaţă în primele 6 săptămâni•Enuresis nocturn

CLOZAPINA

NEUROLEPTICE ATIPICE- ASOCIERI MEDICAMENTOASE -

Clozapina NU se asociază cu: Carbamazepina, Fenitoin, Captopril, Sulfamide (deprimă măduva osoasă, dă agranulocitoză).

Risperidona + SSRI = sindrom extrapiramidal Clozapina + SSRI:

crește efectul Clozapinei cu 75 %; poate crește eficacitatea terapiei.

În asocierea cu Benzodiazepinele, trebuie luată în consideraţie hipotensiunea şi deprimarea centrilor respiratori.

Fluvoxamina creşte efectul Olanzapinei. Tioridazinul creşte efectul Quetiapinei. Quetiapina scade efectul Lorazepamului. Ziprazidona are puţine interacţiuni medicamentoase. Clozapina + Litiu = determină convulsii, confuzie.

MEDICAŢIE SURSĂ A SKSIMPTOMATOLOGIA POZITIVĂ

Grupa 1. Neuroleptice clasice cu potenţă crescută: Haloperidol 5 - 20 mg /

zi. Neuroleptice clasice cu potenţă scăzută: Clopromazina 300 - 1000

mg / zi.  Dacă apar efecte secundare sau un răspuns inadecvat  Grupa 2.

Rispolept 4 - 8 mg / zi Olanzapina 10 - 20 mg / zi Amisulprid 400 - 800 mg / zi

Dacă persistă EPS sau creşte PRL

Grupa 3. Sertinol Quetiapina

 Grupa 4.

Clozapina

MEDICAŢIE SURSĂ B SKSIMPTOMATOLOGIE NEGATIVĂ

Grupa 1.

Neuroleptice care pot acţiona pe

simtomatologia negativă: Pimozid 2 - 8 mg, Clopimozid,

Fluspirilen 4 - 6 mg, Pipamperonă.

+ Benzodiazepine. + Timoreglatoare. 

După 2 - 4 săptămâni,

non-responsive

Grupa 2. Amisulprid +benzodiazepine/

timoreglatoare + antidepresive mixte:

Mianserin, Venlafaxină Sau antidepresive

serotoninergice: SSRI, Anafranil După 4 -6 săptămâni non-

responsiv

Grupa 3. Olanzapina, Rispolept,

Quetiapină + Benzodiazepine,

timoreglatoare.

12 - 24 săptămâni

Grupa 4. Clozapina. 

Terapii eroice. APA + SSRI, Venlafaxina,

Mirtazapina. Clozapina + Eglonil Olanzapina 60 mg/zi. Acizi graşi Ω 3, alge marine

- RECĂDERILE - Tipul I (recăderea obişnuită): terapie asemănătoare cu a

primului episod. Tipul II (recăderi multiple): răspund la doze mici de

neuroleptice: Clopromazină < 80 mg, antipsihotice cu potenţă joasă, APA.

Factori de risc pentru recădere: Discontinuitatea tratamentului Complianţa scăzută EPS, creşterea PRL Alcool, droguri Stress, scăderea calităţii vieţii Inexistenţa relaţiilor interpersonale Creşterea în LCR a: HVA, MHPG, activitatea MAO.

După doi ani de evoluţie bună, doza se scade cu 20% la 6 luni. Dacă există episoade multiple tratamentul se prelungeşte la 5

ani sau pe perioadă nederminată.

- SCHIZOFRENIA REFRACTARĂ (1) -

Simptomatologia psihotică persistă după 5 ani de tratament.

În ultimele 6 săptămâni: antipsihotice din 2 clase diferite, fiecare echivalentul a 500 mg / zi de Clopromazină

Clozapină 200 - 600 mg / zi , maxim 900 mg / zi. Clozapina: SK rezistentă, parkinsonism, akatisie - disforie,

DT, antecedente SNM

Cauze: Non - complianţă Efecte adverse Abuz de substanţe Comorbidităţi pe axa I: TOC, Tulburare de panică Comorbidităţi pe axa II Boli somatice Vulnerabilitate socială.

- SCHIZOFRENIA REFRACTARĂ (2) -

Încercări de tratament: Litiu Carbamazepină Benzodiazepine: Lorazepam 0,5 - 6 mg Psihostimulante Desipramină, Fluoxetină APA + alt antipsihotic. TEC.

Pentru creşterea PRL:  Scăderea dozei de tratament Quetiapina, Clozapina Amandatina 100 mg până la 200 - 300 mg / zi Bromcriptina 1,25 mg până la 5 - 15 mg / zi Nivelul PRL scade repede, dar ginecomastia răspunde greu. Olanzapina provoacă rar creşterea tranzitoriei a Prolactinei

la sub 10 mg.

- NEUROLEPTICE ÎN URGENŢĂ (1) -

•Haloperidol: 5 - 30 mg•Trifluoperazina: 5 - 40 mg•Tioproperazina: 5 - 20 mg

”Incisive”

•Clorpromazina: 75 - 300 mg•Tioridazin: 100 - 300 mg•Levomepromazin: 75 - 150 mg

”Sedative”

•Haloperidol: 5 mg de două ori / zi•Benztropină: 2 mg de două ori / zi

Pacient cooperant şi

liniştit

•Haloperidol: 5 mg i.m. + 5 mg p.o.•Lorazepam: 1 - 2 mg, repetat la 30 - 60 minute

Pacient cu manifestări

discomportamentale

- NEUROLEPTICE ÎN URGENŢĂ (2) -

•NU se administrează în delirium•NU se administrează în suferinţe organice•NU se administrează în intoxicaţia cu alcool •NU se administrează în sevraj alcoolic

Neurolepticele

rapide

•Acţiune lentă: Haloperidol 5 mg la 48 h până la maxim 15 - 30 mg / zi•Acţiune rapidă: Haloperidol 10 mg la 30 minute până la maxim 30 mg / zi•Flufenazina: 0,2 - 0,3 mg / kgc / zi ± Benzodiazepine (Lorazepam )

Neuroleptice

incisive

•Durată redusă: Clorpromazina 25 mg.•Durată mare: Clopormazina 75 mg până la maxim 400 mg / zi.

Neuroleptice

sedative

- ASOCIERI MEDICAMENTOASE ÎN URGENŢĂ (3) -

Anxiolitice Lorazepam 2 - 4 mg / zi Se repetă la 1 h pentru administrarea i.m. şi la 4 - 6 h pentru

administrarea p.o. Se absoarbe imediat, iar sedarea apare în prima oră după

administrarea i.m. sau în 4 - 6 h după administrarea p.o. T ½ : 12 h (timpul de acţiune este mai mare decât la

Diazepam deoarece rămâne în circulaţie şi nu se absoarbe în ţesuturi)

Se administrează maxim 10 mg / zi, iar la i.v. 2 mg / minut. Deprimă centrii respiratori, iar la pacienţii borderline are efect

paradoxal.   Barbituricele

Amobarbital sodic i.v. în soluţie apoasă 10 % : 100 - 500 mg. Poate deprima centrii respiratori, efectul apărând primele

minute. Doza poate fi repetată.

- CURA NEUROLEPTICĂ (1) -

Prima fază:

•Atac = neuroleptizare sau psihotoliză.•Creştere = doza se creşte treptat la 3 - 4 zile.•Se începe cu doza terapeutică semnificativă, determinată de amploarea fenomenologiei clinice.

În următoarele zile:

•Această doză poate deveni prea mare.•Doza de 5 - 6 ori mai mare decât cea obişnuită NU aduce beneficii terapeutice, ci creşte reacţiile adverse = fereastra terapeutică.•Primele zile sunt greu tolerabile datorită reacţiilor neurovegetative.

- CURA NEUROLEPTICĂ (2) -

Menţinerea în platou: Este necesară pentru a stabiliza ce s-a obţinut şi

pentru o ameliorare suplimentară. Durează 6 - 7 zile. Apar fenomene adaptative compensatorii: inhibiţie

până la dinamogeneză. Uneori pot apărea stări de nelinişte. Poate fi necesară asocierea neurolepticelor

sedative şi a antiparkinsonienelor, pentru creşterea sau reducerea kineziei.

Poate apărea fenomenul de toleranţă cu efecte simpatotone mai accentuate şi scaderea efectului hipnoinductor, cu reducerea somnului.

- CURA NEUROLEPTICĂ (3) -

Faza terapeutică: După 12 - 16 zile de la începutul tratamentului. Durează 6 săptămâni. Se stabileşte doza minimă necesară. Pacientul părăseşte patul, devine activ, participă la

psihoterapie. Scade redoarea, disconfortul, oboseala, efectele

simpatolitice. Apar efecte secundare: edeme, amenoree,

galactoree, scăderea potenţei sexuale, ESP. Pot apărea depresii postpsihotice datorită medicaţiei,

ESP sau în context reactiv (necesită asocierea de antidepresive sau litiu).

Spre finele acestei faze se stabileşte doza optimă de întreţinere.

- CURA NEUROLEPTICĂ (4) -

Tratamentul de întreţinere: Poate dura ani, iar doza optimă se menţine la minim. Nu împiedică recidivele dar evoluţia este net superioară. Se modifică în funcţie de starea pacientului. După 2 - 3 ani de tratament bun, cu remisiune de

calitate, dozele se scad treptat, lent şi dacă starea se menţine bună, tratamentul se întrerupe.

Se dau neuroleptice cu durată lungă de acţiune. Este perioada în care poate apărea diskinezia tardivă. Când apar recidivele, de cele mai multe ori, se

datorează caracterului inadecvat al tratamentului. Un răspuns favorabil la un neuroleptic sau antidepresiv

este important, deoarece are caracter constant în tratament şi se extinde şi la alţi membri ai familiei.

- CURA NEUROLEPTICĂ (5) -

După 5 zile

•Sedare•Scade ostilitatea•Scade suspiciunea•Scade manierismul•Îmbunătăţirea contactului

După 2 săptămâni

•Scad tulburările de percepţie•Nu scad convingerile legate de halucianţii

După 2 luni

•Dispar tulburările de gândire•Îmbunătățirea răspunsului emoţional•Ameliorarea clinică continuă lent încă 6 luni.

ASOCIERI INEDITE BENZODIAZEPINE, ANTIDEPRESIVE, TIMOREGLATOARE

Când se asociază benzodiazepine? Pentru efectul sedativ, anxiolitic. Pentru scăderea diskineziei şi creşterea kineziei. Pentru ameliorarea somnului (Benzodiazepine +

Levomepromazină). În tulburările psihotice, în stadiu tardiv. Pentru a scădea poteţialul de agravare. În psihozele alcoolice (Benzodiazepine + Haloperidol).

Când se asociază antidepresive? În Tulburările Schizoafective. În Schizofrenia cu simptome negative. Catatonie. Stări defectuale. Depresia din evoluţia Schizofreniei. Schizofrenia cu potenţial suicidar.

ASOCIERI INEDITE BENZODIAZEPINE, ANTIDEPRESIVE, TIMOREGLATOARE

Când asociez timoreglatoare?

Litiu• Poate agrava

simptomele psihotice

schizofreniforme.• În schizofrenia cronică, ameliorează

relaţiile sociale şi caracterul agravant.• Asocirea cu

Haloperidol sau fenotiazide creşte concentraţia Li în

celule.

Carbamazepină

• În Schizofrenia cu modificări

cerebrale.• În Schizofreniile

rezistente.• Asocierea Carbamazepinei

cu Clozapina este o

contraindicaţie absolută !!!

Acid valproic

•În Schizofrenia afectivă

•În Schizofrenia rezistentă.

• Scade cu 30 % efectele

neurolepticelor.