cercetări asupra modificărilor metabolice Şi histopatologice induse de unele antipsihotice la...

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CRAIOVA

TEZ DE DOCTORAT REZUMAT

Cercetri asupra modificrilor metabolice i histopatologice induse

de unele antipsihotice la animal

Conductor tiinific Prof. univ. Dr. Florica POPESCU Doctorand Maria BOGDAN

CRAIOVA - 2011 -

CUPRINS

INTRODUCERE

PARTEA GENERAL (STADIUL CUNOATERII)

I. BAZE FIZIOPATOLOGICE ALE ACIUNII ANTIPSIHOTICELOR

I.1. Psihoze. Definiie. Clasificare

I.2. Baze neurochimice

II. NEUROLEPTICE - TRANCHILIZANTE MAJORE ANTIPSIHOTICE

II.1. Definiie. Clasificare. Indicaii terapeutice

II.2. Reacii adverse

CERCETRI PERSONALE

III. CERCETRI ASUPRA MODIFICRILOR METABOLICE INDUSE DE ANTIPSIHOTICE

III.1. Motivaia studiului

III.2. Material i metod

III.3. Rezultate

III.3.1. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice

asupra greutii corporale


asupra metabolismului glucidic (determinri ale glicemiei)

2


asupra metabolismului lipidic (determinri ale trigliceridelor i

colesterolului)


asupra concentraiei de leptin n snge i saliv

III.4. Discuia rezultatelor

III.5. Concluzii

IV. CERCETRI ALE MODIFICRILOR FUNCIONALE I HISTOLOGICE INDUSE DE ANTIPSIHOTICE

ASUPRA FICATULUI I RINICHIULUI

IV.1. Motivaia studiului

IV.2. Material i metod

IV.3. Rezultate

IV.3.1. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice

asupra funciei hepatice

IV.3.2. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice

asupra funciei renale

IV.3.3. Modificri histologice induse de antipsihotice

la nivelul ficatului

IV.3.4. Modificri histologice induse de antipsihotice

la nivelul rinichiului

IV.4. Discuia rezultatelor

IV.5. Concluzii

V. CONCLUZII FINALE

BIBLIOGRAFIE

3

INTRODUCERE

Prevalena tulburrilor mentale pe glob este relativ destul de crescut. Cu toate

acestea, n special n regiunile srace ale lumii, muli bolnavi nu primesc nici mcar

tratamentul de baz, din cauza nevoii presante de a salva viei prin tratarea bolilor fizice. ns

sntatea mental mbuntete starea general de bine i poate preveni alte boli. i, de

vreme ce problemele sntii mentale au i un impact economic important asupra

comunitii, fcnd din ele o prioritate, tratamentul acestora poate salva viei i poate

mbunti semnificativ calitatea vieii oamenilor.

Cu toate progresele realizate n ultimii ani n descifrarea mecanismelor etiopatogenice

i terapeutice, schizofrenia rmne n continuare cea mai enigmatic i dramatic boal cu

care se confrunt psihiatria. Din punct de vedere clinic i evolutiv, schizofrenia rmne

marcat de debutul la vrste tinere i evoluia prelungit care afecteaz calitatea vieii

pacienilor, precum i de costurile imense att pentru pacieni, pentru familiile acestora, ct i

pentru societate.

Paternitatea termenului de neuroleptic i aparine lui Delay J., care a nlocuit

denumiri mai vechi, precum neurolitic sau neuroplegic, n timp ce coala psihiatric

anglo-saxon a utilizat pentru prima dat termenul de antipsihotic. Termenii iniiali au o

puternic nuan de tip farmacologic, ns odat cu dezvoltarea psihofarmacologiei denumirea

actual pune accent pe aciunea farmaco-clinic.

Primele substane neuroleptice descoperite i utilizate n practica psihiatric au fost

sintetizate n anul 1944 de Charpentier P. i au reprezentat precursorii clorpromazinei (1950)

promazina, prometazina i dietazina. n anul 1952, introducerea sistematic a acestor

substane n terapia bolilor psihice a aparinut lui Delay i Denicker.

Dezvoltarea asistenei psihiatrice a cunoscut un moment important prin apariia

substanelor antipsihotice sau neuroleptice, din punct de vedere al evaluarilor clinice dar i al

dimensiunilor terapeutice.

Antipsihoticele din prima generaie (convenionale, tipice) au avut i au o contribuie

semnificativ n tratamentul tulburrilor psihotice. Posibilitatea realizrii unor abordri

etiopatogenice a acestor tulburri i a evaluarii unor factori de predicie ale acestora reprezint

meritul primordial al antipsihoticelor tipice. Din punct de vedere al eficacitii clinice,

antipsihoticele convenionale au rspuns ateptrilor , ns efectele secundare i monitorizarea

acestora pe termen lung a dus la trecerea acestor substane n linia a doua de tratament a

tulburrilor psihotice .

4

Dup anul 1990 a aprut o a doua generaie de antipsihotice (atipice), care au adus o

adevrat revoluie n psihofarmacologie. Din punct de vedere chimic, antipsihoticele atipice

sunt un grup heterogen de substane i sunt caracterizate printr-o eficacitate superioar pe

simptomele negative, pozitive i afective din schizofrenie, realiznd i o protecie cognitiv

corespunztoare. Profilul efectelor secundare a fost un element important n plasarea acestui

grup de substane n prima linie de tratament a tulburrilor psihotice . Calitile terapeutice ale

antipsihoticelor din generaia a doua sunt reflectate ntr-un nivel corespunztor al calitii

vieii pacienilor i , de aici, ntr-o bun complian terapeutic.

n prezent, sunt ns suficiente date care avertizeaz asupra riscului de apariie a unor

efecte secundare de tip metabolic care impun o monitorizare clinic i biologic a pacienilor

aflai sub tratament cu antipsihotice atipice. Sunt necesare evaluri complexe,

interdisciplinare pe termen scurt i pe termen lung.

n prezenta lucrare am realizat un studiu experimental pe animale de laborator

(obolani), folosind ca reprezentani ai antipsihoticelor atipice risperidona i aripiprazolul, iar

ca reprezentani ai antipsihoticelor convenionale clorpromazina, haloperidolul i

haloperidolul decanoat-preparat retard.

Scopul principal al cercetrilor ntreprinse a fost de a identifica eventualele consecine

negative ale tratamentului cu unele neuroleptice (antipsihotice, tranchilizante majore). Am

urmrit apariia unui sindrom metabolic i a efectelor adverse la nivel hepatic, deoarece

ficatul este implicat n metabolizarea substanelor, i la nivel renal, pentru c rinichiul este

organ de epurare al organismului.

Astfel, obiectivele tezei de doctorat au fost: urmrirea modificrii greutii corporale,

a metabolismului glucidic i a metabolismului lipidic prin administrarea substanelor testate;

apariia modificrilor n concentraia seric i salivar a leptinei induse medicamentos;

explorarea funcional a ficatului i rinichilor prin determinarea transaminazelor, respectiv a

ureei serice i a creatininei serice n condiiile tratamentului cu respectivele antipsihotice;

eventualele modificri morfologice ale ficatului i rinichiului n urma terapiei cu

neurolepticele luate n studiu.

5

STADIUL CUNOATERII

I. Baze fiziopatologice ale aciunii antipsihoticelor

Psihozele sunt tulburri de ordin calitativ ale proceselor psihice. Bolnavul nu este

contient de boala sa. Aceste tulburri includ schizofrenia, tulburarea paranoid, tulburarea

schizofreniform, tulburarea schizoafectiv, tulburarea delirant, tulburarea psihotic scurt,

tulburarea psihotic indus, tulburarea psihotic datorat unei condiii medicale generale,

tulburarea psihotic indus de o substan, psihozele vrstelor naintate i tulburarea psihotic

fr alt specificaie.

Descoperirea clorpromazinei i ulterior a haloperidolului a constituit momentul de

debut al erei medicaiei antipsihotice n tratamentul celor mai importante afeciuni psihiatrice.

Totodat, rezultatele utilizrii antipsihoticelor au impus analiza mecanismelor de aciune i

corelarea acestora cu factorii etiopatogenici. Un loc central n nelegerea mecanismelor

farmacologice de aciune a antipsihoticelor l ocup bazele neurochimice care implic, ntre

altele, raportarea acestor mecanisme la nsi criteriile de vulnerabilitate specifice tulburrilor

psihotice.

Caracteristic pentru toate tipurile de antipsihotice este mecanismul de blocare a

receptorilor D2 din diferite arii anatomice, ceea ce se asociaz cu apariia efectului

antipsihotic i a unor efecte secundare, n special extrapiramidale i neuroendocrine. Acest

mecanism de aciune este corelat cu hiperactivitatea dopaminergic de la nivel mezolimbic,

ceea ce, n plan clinic, corespunde cu o bun eficacitate a antipsihoticelor n general pe

simptomele pozitive din schizofrenie.

Exist i o scdere a transmisiei dopaminergice n calea mezocortical (de la aria

tegmental ventral la cortexul prefrontal) cu apariia simptomelor negative ale schizofreniei

(aplatizare afectiv, anhedonie, lips de socializare i avoliie). Aceste simptome sunt

influenate de antipsihoticele atipice. n acelai timp exist o transmisie dopaminergic n

calea nigro-striatal intact n schizofrenia netratat.

Un rol important revine serotoninei, implicat i n realizarea mecanismelor

fiziologice, cognitive, senzoriale, emoionale, autonomice i neuroendocrine.

Actualmente, majoritatea tulburrilor psihiatrice sunt evaluate din punct de vedere

etiopatogenic prin analiza dinamic a mecanismelor neurochimice i a disfunciilor unuia sau

mai multor neurotransmitori i a claselor i subclaselor de receptori specifici.

Dopamina a fost identificat n anul 1957 de ctre Carlsson A. i este i n prezent

extrem de studiat pentru c activitatea ei a fost asociat cu apariia tulburrilor psihotice.

6

Receptorii dopaminergici sunt de natur proteic, aparinnd clasei de receptori

helicoidali transmembranari cuplai cu proteina G i au o localizare regional n diferite arii

corticale i subcorticale. Clasa receptorilor dopaminergici include familia receptorilor D1 (D1

i D5) i receptorilor D2 (D2, D3, D4), aceast clasificare avnd la baz unele similitudini

farmacologice ale acestor receptori.

Serotonina este o monoamin derivat dintr-un aminoacid esenial, i anume

triptofanul, care sub aciunea triptofan-hidroxilazei trece n 5-hidroxi-triptofan, iar acesta, n

urma decarboxilrii, genereaz serotonina. Ea este implicat n mecanismele fiziologice,

cognitive, senzoriale, emoionale, autonome i neuroendocrine. Perturbarea activitii

serotoninei se asociaz cu apariia unor condiii psihiatrice importante cum ar fi: depresia,

adicia, schizofrenia, demenele, tulburrile de stres, tulburrile de panic i anxietate i

tulburrile obsesiv compulsive. Receptorii serotoninergici sunt grupai pe baza secvenei genetice comune i a relaiei

cu sistemele de mesageri secunzi n trei clase: clasa receptorilor 5-HT1 cu subclasele 5-HT1A,

5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F ; clasa receptorilor 5-HT2 cu subclasele 5-HT2A, 5-

HT2B, 5-HT2C i clasa receptorilor 5-HT3 cu subclasele 5-HT3A, 5-HT3B, 5-HT3C.

II. Neuroleptice - Tranchilizante majore - Antipsihotice Neurolepticele fac parte din grupa psiholeptice, alturi de tranchilizantele minore

(sunt denumite i tranchilizante majore). Neurolepticele sau antipsihoticele sunt medicamente

care influeneaz electiv procesele psihice (cognitive, voliionale, afective), avnd marcate

efecte antipsihotice. Cuvntul "neuroleptic" vine de la cuvintele greceti "neuron" i "lepsis".

Neurolepticele creeaz o stare de indiferen psihoafectiv, acioneaz asupra strilor de

excitaie i agitaie, diminu tulburrile psihotice acute i cronice i produc efecte

extrapiramidale i vegetative.

Efectul neuroleptic se manifest prin trei tipuri de aciuni: aciuni psiho-fiziologice

(aciune tranchilizant major) - utile n terapeutic; aciuni clinice, antipsihotice - utile n

terapeutic; aciuni neurologice - nedorite n terapeutic. Aceste trei tipuri de aciuni difer ca

intensitate n funcie de structura chimic i mecanismul de aciune.

Indicaii terapeutice: n psihoze (schizofrenie, paranoia, psihoze maniacale); sindrom

Gilles de la Tourette, coreea Huntington n doze mici; controlul unor tulburri n boala

Alzheimer; n doze mici ca tranchilizante n practica nepsihiatric pentru corectarea anxietii

n tulburrile emoionale minore; asociate antidepresivelor n controlul agitaiei i psihozei la

bolnavii cu depresie (mai bine tolerate: olanzapina, quetiapina, risperidona); anesteziologie

pentru potenarea aciunii anestezicelor generale cu fenotiazine sedative, sau pentru

7

neuroleptanalgezice cu droperidol asociat unui opioid - fentanil; ca antiemetice n vrsturi de

diverse cauze; halucinoza alcoolicilor; sughi rebel; prurit (fenoziazine cu lan scurt prin

blocarea receptorilor H1).

Medicamentele neuroleptice pot produce o serie de efecte adverse n diferite organe i

sisteme. Efectele extrapiramidale, sedarea, hipotensiunea postural i creterea n greutate

sunt frecvent ntlnite. Multe neuroleptice au efecte anticolinergice i determin uscciunea

gurii i constipaie. Aceste efecte dispar de regul la ntreruperea administrrii

medicamentului sau la reducerea dozei. Modificrile electrocardiografice sunt nespecifice, de

obicei reversibile. S-au nregistrat i cazuri de moarte subit. Galactoreea poate sa apar att

la femei ct i la brbai. A fost raportat apariia de amenoree, infertilitate, ginecomastie,

hiperglicemie, creterea hormonului de cretere, secreie inadecvat de ADH i dereglri ale

hormonilor sexuali. Neurolepticele produc, rar, reacii alergice (prurit, fotosensibilizare,

dermatite), dar nu s-au semnalat reacii anafilactice. Discraziile sanguine (anemia hemolitic,

agranulocitoza) sunt rare. Exist o preocupare a specialitilor asupra riscului ridicat al

neurolepticelor de a cauza cancer mamar.

Contraindicaiile terapiei cu medicamente neuroleptice includ coma, prezena sau

ntreruperea recent a dozelor ridicate de alte deprimante SNC (alcool, barbiturice, narcotice,

etc.), modificri hematologice severe i un istoric de reacii de hipersensibilizare (de exemplu

fotosensibilizare marcat).

Medicamentele neuroleptice cauzeaz cteva tipuri de efecte adverse extrapiramidale:

reacii distonice acute, acatizie, parkinsonism i pseudoparkinsonism, diskinezie tardiv,

sindrom Tourette, distonie tardiv, sindromul iepurelui. Cu excepia diskineziei tardive,

efectele adverse extrapiramidale sunt n general reversibile prin administrarea medicamentelor

anticolinergice, folosirea monoterapiei i retragerea sau scderea dozelor medicamentului

neuroleptic.

Efectele adverse neuroendocrine ale medicamentelor neuroleptice includ o cretere a

hormonului de cretere, secreie nepotrivit de ADH i prolactin i dezechilibre ale

hormonilor sexuali. Ca urmare a creterii nivelului de prolactin poate s apar galactoreea i

ginecomastia. S-a stabilit o corelaie ntre concentraiile serice ale neurolepticelor i

prolactin.

Au fost studiate i efectele medicamentelor neuroleptice asupra lipidelor serice la

pacienii schizofrenici. Haloperidolul i neurolepticele atipice ca ziprasidona, risperidona i

aripiprazolul sunt asociate cu un risc sczut de hiperlipidemie; n timp ce clorpromazina,

tioridazina i neurolepticele atipice precum quetiapina, olanzapina i clozapina sunt asociate

8

cu un risc crescut de hiperlipidemie. De asemenea, au fost analizate i tratamentele

tulburrilor metabolice produse de medicamentele neuroleptice.

Diabetul este o problem n continu cretere n societatea occidental i se afl n

strns legatur cu obezitatea, vrsta naintat, nivelul sczut de educaie i unele grupuri

rasiale. Diabetul mreste n mod semnificativ mortalitatea cardiovascular, n mare parte ca o

consecin a aterosclerozei. Totodat i medicamentele antipsihotice cresc mortalitatea

cardiovascular, astfel nct este esenial reducerea glicemiei i minimizarea altor factori de

risc (obezitate i hipercolesterolemie).

Neurolepticele, n special cele atipice, au fost asociate cu efecte adverse asupra

nivelului glucozei, incluznd diabetul. Diabetul instalat la pacienii schizofrenici necesit un

interes particular, din cauza morbiditii cardiovasculare asociate i dificultii controlrii

diabetului la pacienii psihotici.

Dintre efectele adverse ale terapiei cu multe dintre antipsihotice, unul cu impact

inevitabil att asupra aderenei la tratament ct i asupra calitii vieii este creterea greutii

corporale. Dup introducerea n terapeutic a neurolepticelor tipice s-a remarcat o cretere a

greutii corporale a pacienilor tratai pe termen lung, acest fapt nregistrndu-se la

aproximativ 50% dintre acetia.

Aproape toate antipsihoticele au fost asociate cu creterea greutii, cu toate c

numrul kilogramelor ctigate variaz de la medicament la medicament. Exist i pacieni

crora nu li se modific greutatea corporal, indiferent de tratamentul neuroleptic pe care l

urmeaz.

Conform datelor disponibile, s-a stabilit c riscul de cretere n greutate este mare

pentru clozapin i olanzapin; moderat pentru clorpromazin, quetiapin, risperidon i

zotepin i sczut pentru amisulprid, aripiprazol, haloperidol, sulpirid, trifluoperazin i

ziprasidon.

Creterea nivelelor de leptin apare la pacienii tratai cu antipsihotice i este un

rspuns normal la acumularea de grsime la bolnavii tratai cu antipsihotice. Totui, faptul c

nu apare o scdere a apetitului, ceea ce se ntmpl n mod normal la creterea nivelelor de

leptin, demonstreaz c aciunea leptinei la nivelul hipotalamusului este ntrerupt de

aciunea farmacologic a unor antipsihotice.

9

CERCETRI PERSONALE

III. CERCETRI ASUPRA MODIFICRILOR METABOLICE INDUSE DE

ANTIPSIHOTICE

Materialul utilizat n lucrarea noastr a fost material experimental, animale de

laborator, i anume: obolani aduli, masculi, din rasa Wistar, cu greuti cuprinse ntre 225-

240 grame i vrste cuprinse ntre 70-80 de zile. Experimentul a avut o durat de 4 sptmni

i a testat 5 neuroleptice: din prima generaie clorpromazin, haloperidol i haloperidol

decanoat, iar din a doua generaie aripiprazol i risperidon.

S-au folosit 42 de animale mprite n 6 loturi: lotul tratat cu clorpromazin (7

animale marcate de la C1 la C7); lotul tratat cu haloperidol (7 animale marcate de la H1 la

H7); lotul tratat cu haloperidol decanoat (7 animale marcate de la HD1 la HD7); lotul tratat cu

aripiprazol (7 animale marcate de la A1 la A7); lotul tratat cu risperidon (7 animale marcate

de la R1 la R7); lotul martor sau lotul de referin (7 animale marcate de la M1 la M7).

Animalele au fost inute n cuti individuale, separate unele de altele i marcate pe

loturi. Cutile au fost bine ventilate, cu o alternan de 12 ore lumin/ntuneric, fiind

meninute la o temperatur de 251C. Animalele au fost hrnite cu hran standard (nutre

combinat granulat, un furaj complet pentru oareci, obolani sau hamsteri utilizai pentru

cercetare tiinific, provenit de la Institutul Cantacuzino Bucureti i fabricat la staiunea

Bneasa) i cu ap ad libitum. Pentru fiecare animal s-a inut o eviden a experimentului la

care a fost supus, datele fiind trecute ntr-un registru unic.

Greutatea corporal a fost monitorizat a jeun, dimineaa, ntre orele 9 i 10, pentru ca

medicamentul s fie administrat n doza corespunztoare greutii corporale a fiecrui animal.

Administrarea s-a fcut injectabil, zilnic sau la interval de 7 zile, n funcie de fiecare

substan, folosindu-se seringi de unic folosin pentru fiecare animal. Consultnd

bibliografia de specialitate, am utilizat ca doze la obolan subdozele maxime admise, i

anume DE50.

Administrare zilnic:

A - HALOPERIDOL preparat comercial: HALOPERIDOL sol. inj. 5mg/ml

(GEDEON RICHTER). Doza: 0,1mg/100g obolan i.p.

B - CLORHIDRAT DE CLORPROMAZIN preparat comercial: PLEGOMAZIN

sol. inj. 25 mg/5ml (EGIS PHARMACEUTICALS). Doza: 0,4 mg/100g obolan i.p.

C - ARIPIPRAZOL preparat comercial: ABILIFY (sol. inj. 7,5 mg/ml (OTSUKA

PHARMACEUTICAL). Doza: 0,2 mg/100g obolan i.p.

Administrare sptmnal:

10

A - DECANOAT DE HALOPERIDOL preparat comercial: HALOPERIDOL

DECANOAT sol. inj. 50 mg/ml (GEDEON RICHTER). Doza: 0,1 mg/100g obolan i.m. o

dat pe sptmn.

B RISPERIDON preparat comercial: RISPOLEPT CONSTA pulbere + solvent

pentru sol. inj. 25 mg/2ml (JANSSEN PHARMACEUTICA). Doza :2,08 mg/100g obolan

s.c. odat pe sptmn.

La 24 de ore de la ultima administrare, animalele au fost narcotizate cu eter etilic i

sacrificate, recoltndu-se de la fiecare animal n parte ficatul i rinichii. Totodat s-au recoltat

probele de snge, pentru investigaii paraclinice de laborator: determinri ale leptinei,

glicemiei, colesterolului total, trigliceridelor; i de saliv (leptin). De precizat c pentru

leptin s-au recoltat probe de saliv i la nceputul tratamentului. Toate rezultatele

investigaiilor de laborator au fost prelucrate statistic i grafic.

Facem meniunea c n lotul tratat cu clorpromazin, un animal a decedat n ziua 26 a

experimentului, fiind gsit mort. S-au recoltat i de la el ficatul i rinichii pentru examen

microscopic.

Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra greutii corporale.

Greutatea corporal iniial a animalelor utilizate n experimentul nostru a avut valori

cuprinse n intervalul 225-240 grame i, apoi, a fost monitorizat zilnic, a jeun, dimineaa,

ntre orele 9 i 10. Cele 4 sptmni de administrare a substanelor au determinat o scdere n

greutate a animalelor tratate cu aripiprazol, haloperidol i haloperidol decanoat i o extrem de

uoar cretere n greutate a animalelor tratate cu clorpromazin i risperidon.

Valorile iniiale i valorile finale ale greutii corporale la loturile tratate cu

antipsihotice N Minimum Maximum Medie Deviaie standard

CI 7 225.50 235.00 229.0714 3.11486

CF 6 227.00 237.00 229.9167 3.80022

HI 7 228.00 238.00 232.0000 3.95811

HF 7 225.00 235.50 229.8571 3.85913

HDI 7 227.00 235.50 231.1429 3.42435

HDF 7 225.00 231.50 228.3571 2.57737

RI 7 225.00 238.00 231.4286 5.44999

RF 7 224.00 239.00 231.9286 6.40591

AI 7 228.00 238.00 232.7143 3.54562

AF 7 225.00 235.50 230.5714 3.65637

Legend: CI-clorpromazin iniial; CF-clorpromazin final; HI-haloperidol iniial; HF-haloperidol final; HDI-haloperidol decanoat iniial; HDF-haloperidol decanoat final; RI-

risperidon iniial; RF-risperidon final; AI-aripiprazol iniial; AF-aripiprazol final;

11

226

227

228

229

230

231

232

233

234

Clorpromazin Haloperidol HaloperodolDecanoat

Risperidon Aripiprazol

iniialfinal

Variaia greutii corporale la loturile tratate cu antipsihotice (iniial i final)

Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra metabolismului glucidic

(determinri ale glicemiei).

Glicemia n mod normal are valori ntre 60 i 115 mg/ 100 ml snge.

Rezultatele obinute arat c risperidona a crescut glicemia la valori maxime,

clorpromazina a determinat o hiperglicemie statistic semnificativ, iar valori mici ale

glicemiei s-au obinut la haloperidol, haloperidol decanoat i aripiprazol.

Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul martor

Lot N Minimum Maximum Media Deviaia

standard

A 7 83.60 86.04 84.8243 0.86066

R 7 105.9 107.6 106.720 0.6369

H 7 71.80 73.04 72.4814 0.51525

C 6 131.5 133.8 132.647 0.8301

HD 7 83.70 84.56 84.0600 0.26281

M 7 71.40 77.91 75.1057 2.31743

Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol; C-clorpromazin; HD-haloperidol decanoat; M-martor.

12

0

20

40

60

80

100

120

140

minim mediu maxim

Clorpromazina

Haloperidol

Haloperidoldecanoat

Martor

Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihoticele tipice n comparaie cu lotul martor

0

20

40

60

80

100

120

140

minim mediu maxim

Clorpromazina

Aripiprazol

Risperidona

Martor

Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihoticele atipice n comparaie cu clorpromazina i cu lotul martor

13

Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra metabolismului lipidic

(determinri ale trigliceridelor i colesterolului).

Explorarea metabolismului lipidic s-a realizat prin evaluarea titrului seric al

trigliceridelor (valorile normale sunt 200 mg/dl) i al colesterolului (valorile normale sunt

200 mg/dl.)

Haloperidolul i risperidona au determinat valori ale trigliceridelor serice peste

limitele normale, semnificative statistic, aripiprazolul i haloperidolul decanoat valori ale

trigliceridelor sczute la din valoarea maxim admis, iar clorpromazina a determinat cea

mai mic trigliceridemie. Colesterolul seric a avut valori mult mai mici dect cele ale lotului

martor la toate cele cinci loturi de animale injectate cu antipsihotice.

Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul martor

Lot N Minimum Maximum Media Deviaia

standard A 7 110,00 112,80 111,3686 1,02246

R 7 251,6 256,4 253,910 1,6629

H 7 240 246 243,63 2,169

C 6 57,15 60,10 58,8383 1,13549

HD 7 115,40 117,76 116,5129 0,97502

M 7 170,30 176,20 173,3486 2,08281

Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol; C-clorpromazin; HD-haloperidol

decanoat; M-martor.

Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul martor

Lot N Minimum Maximum Media Deviaia standard

A 7 40,18 43,66 41,9800 1,29786

R 7 58,6 63,0 61,070 1,6373

H 7 56,9 58,9 57,929 0,7787

C 6 47,12 48,70 48,0050 0,54117

HD 7 64,9 66,6 65,717 0,7420

M 7 116,80 119,03 118,0543 0,70757

Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol; C-clorpromazin; HD-haloperidol

decanoat; M-martor.

14

0

50

100

150

200

250

minim mediu maxim

Clorpromazina

Haloperidol

Haloperidol decanoat

Martor

Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihoticele tipice

n comparaie cu lotul martor

0

50

100

150

200

250

300

minim mediu maxim

Clorpromazina

Aripiprazol

Risperidona

Martor

Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihoticele atipice

n comparaie cu clorpromazina i cu lotul martor

15

0

20

40

60

80

100

120

minim mediu maxim

Clorpromazina

Haloperidol

Haloperidoldecanoat

Martor

Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihoticele tipice

n comparaie cu lotul martor

0

20

40

60

80

100

120

minim mediu maxim

Clorpromazina

Aripiprazol

Risperidona

Martor

Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihoticele atipice

n comparaie cu clorpromazina i cu lotul martor

16

Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra concentraiei de leptin n

snge i saliv.

Determinarea leptinei n snge (plasma sau ser) presupune recoltare dificil pentru

cercettor, cu disconfort crescut pentru animal precum i un risc crescut de euare a metodei.

Recoltarea salivei este mai uor de realizat att la animalul de laborator ct i la om, este

lipsit de disconfort, neinvaziv iar rezultatele sunt uor interpretabile.

Valorile serice minime i maxime ale leptinei serice n cadrul fiecrui lot de studiu au

variat n limite strnse.

Leptina seric a crescut semnificativ statistic n lotul cu clorpromazin i risperidon;

creteri semnificative, dar la valori mai mici s-au nregistrat la haloperidol i haloperidol

decanoat. Aripiprazolul nu a produs modificri semnificative ale leptinei serice.

Rezultatele obinute la determinarea leptinei n saliv au fost corelate cu cele din

plasm, dar valorile au fost mai mici. i aici creterile mai accentuate ale concentraiei de

leptin au fost la clorpromazin i risperidon. Creteri mai modeste ale leptinei salivare s-au

nregistrat la haloperidol i haloperidol decanoat. Aripiprazolul, asemntor rezultatelor

obinute din plasm, nu a modificat concentraia salivar de leptin.

Valorile leptinei serice la loturile tratate cu antipsihotice si la lotul martor

Lot N Minimum Maximum Media Deviaia standard A 7 1,3 1,5 1,414 0,0900

C 6 3,7 3,9 3,800 0,0894

R 7 2,7 4,5 3,800 0,5859

H 7 2 3 2,83 0,320

HD 7 1,5 1,8 1,657 0,1272

M 7 1,5 1,8 1,600 0,1155

Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol; C-clorpromazin;

HD-haloperidol decanoat; M-martor.

17

Valorile iniiale i valorile finale ale leptinei salivare la loturile tratate cu antipsihotice


AI 7 0,1 0,3 0,157 0,0787

AF 7 0,1 0,2 0,157 0,0535

CI 6 0,1 0,2 0,140 0,0548

CF 6 0,4 1,8 0,740 0,5203

RI 7 0,1 0,2 0,129 0,0488

RF 7 0,5 0,9 0,700 0,1528

HI 7 0,1 0,4 0,200 0,1155

HF 7 0,2 0,9 0,543 0,2760

HDI 7 0,1 0,3 0,214 0,0900

HDF 7 0,2 0,6 0,386 0,1464

Legend: AI-aripiprazol iniial; AF-aripiprazol final; CI-clorpromazin iniial; CF-clorpromazin final; RI-risperidon iniial; RF-risperidon final; HI-haloperidol iniial; HF-

haloperidol final; HDI-haloperidol decanoat iniial; HDF-haloperidol decanoat final.

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

Aripiprazol Clorpromazin Risperidon Haloperidol Haloperidoldecanoat

iniial

final

Variaia leptinei salivare la loturile tratate cu antipsihotice (iniial i final)

18

IV. CERCETRI ASUPRA MODIFICRILOR FUNCIONALE I HISTOLOGICE

INDUSE DE ANTIPSIHOTICE ASUPRA FICATULUI I RINICHIULUI

Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra funciei hepatice

Funciile ficatului sunt foarte complexe, el fiind considerat laboratorul central al

organismului n care toate metabolismele se desfoar dac nu total, cel puin parial.

Lund aceasta n consideraie am urmrit funciile hepatice GOT (ASAT) i GPT

(ALAT), pentru a vedea n ce msur bagajul enzimatic este afectat n tratamentul cu

neuroleptice tipice i atipice.

Astfel, am urmrit valorile serice ale GOT-ului, care la indivizii normali este

38UI/L. Din tabelele noastre reiese c la toate loturile de animale, GOT-ul este mult

modificat n sensul creterii valorilor serice la toate neurolepticele. Nivelele serice cele mai

ridicate s-au gsit la haloperidol, iar cea mai uoar cretere s-a nregistrat la lotul tratat cu

risperidon.

Cel de-al doilea metabolism enzimatic explorat este metabolismul GPT (ALAT),

pentru care valorile normale trebuie s fie 50 UI/L. Acesta este i el afectat, dar nu n

aceiai msur ca i GOT-ul. Determinarea GPT-ului a artat, de asemenea, creterea valorilor

peste limita maxim admis la toate loturile luate n studiu, mai puin la lotul tratat cu

risperidon. Nivelele cele mai nalte le-am gsit tot la lotul la care am administrat haloperidol.

Valorile GOT la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul martor


A 7 286,40 288,01 287,1429 0,51403

R 7 108,2 109,9 109,079 0,6445

H 7 310 314 311,60 1,284

C 6 248,8 250,5 249,732 0,6388

HD 7 213,6 215,6 214,473 0,7188

M 7 201,60 204,03 202,7571 0,88555



19

Valorile GPT la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul martor


A 7 61,4 63,4 62,483 0,7054

R 7 45,78 47,75 46,5286 0,73967

H 7 84,35 86,02 85,2786 0,62983

C 6 72,14 76,45 74,1667 1,52522

HD 7 68,95 71,11 70,3143 0,82245

M 7 79,87 82,34 81,1657 0,98519



Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra funciei renale

Voi nscrie mai departe explorarea funcional a rinichiului n legatur cu valorile

creatininei serice i ureei serice; astfel am urmrit n serul sangvin:

-valorile creatininei (valoarea normal este ntre 0,24-0,90 mg/dl)

-valorile ureei (valoarea normal este ntre 10-50 mg/100ml).

Creatinina seric s-a ncadrat n limitele normale n cazul tuturor loturilor studiate, iar

ureea seric a cunoscut nivele uor crescute peste limita admis doar n cazul haloperidolului

decanoat, aadar funcia renal este mult mai puin afectat comparativ cu cea hepatic.

Valorile creatininei la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul martor


A 7 0,50 0,54 0,5186 0,01345

R 7 0,44 0,53 0,4827 0,03149

H 7 0,53 0,60 0,5574 0,02351

C 6 0,51 0,55 0,5333 0,01366

HD 7 0,500 0,584 0,54486 0,033840

M 7 0,480 0,530 0,50886 0,019557



20

Valorile ureei la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul martor


A 7 40,1 42,4 41,373 0,7849

R 7 32,6 34,0 33,519 0,5576

H 7 37,8 39,4 38,607 0,6268

C 6 30,16 32,42 31,1933 0,75841

HD 7 54,23 56,71 55,3600 0,90535

M 7 30,11 33,07 31,6971 1,14207



Modificri histologice induse de antipsihotice la nivelul ficatului

Piesele, materialul biologic prelucrat, au fost executate n tehnica histologic pentru

includerea la parafin, care a comportat urmtorii timpi: fixarea, deshidratarea, clarificarea,

parafinarea, includerea propriu-zis, secionarea blocului, lipirea seciunilor pe lame i

uscarea lor, colorarea i, n final, realizarea preparatului histologic.

Preparatele au fost colorate cu hematoxilin-eozin, pentru examenul de ansamblu, dar

s-au folosit i tehnici speciale pentru evidenierea stromei hepatice specifice (coloraia

Gomori) i pentru stroma nespecific conjunctivo-vascular a ficatului, dar i a rinichiului

(coloraia tricromic Goldner-Szeckelly).

La nivel hepatic, alterarea funciei s-a oglindit n rezultatele analizei histologice. Att

parenchimul, ct i stroma sunt mult modificate, cu precdere la lotul tratat cu clorpromazin,

inclusiv la animalul decedat nainte de finalul experimentului. S-au observat la nivelul

parenchimului hepatic modificri distrofice, mergnd de la distrofie granular, la distrofie

granulo-vacuolar, pn la citohepatonecroz (n cazul lotului la care s-a administrat

clorpromazin, inclusiv la animalul decedat nainte de finalul experimentului). Stroma

hepatic nespecific este afectat corespunztor parenchimului deservit, iar stroma specific

este afectat n mod deosebit (fibrele de reticulin sunt mult modificate calitativ i cantitativ,

fapt demonstrat prin metoda determinarii densitii fractale).

21

Lot tratat cu clorpromazin, animal decedat - citohepatonecroz, Col. tricromic G.S. x 400

Lot tratat cu haloperidol, parenchim hepatic, Col. H.E. x 200

22

Lot tratat cu clorpromazin, animal decedat, strom hepatic reticulinic, Col. Gomori x 200

Lot tratat cu risperidon, strom hepatic reticulinic, Col. Gomori x 400

23

Fibrele de reticulin (argirofile) apar mai reduse cantitativ, n sensul c: sunt mai

puine, sunt puin ramificate i cu nodoziti mai puine, aprnd astfel pe preparate un aspect

spaial mai srac, chiar cu zone de detritus fibrilar (sfrmturi i resturi ale fibrelor argirofile)

n zonele corespunztoare leziunilor de citohepatonecroz semnalate la nivelul parenchimului.

Corelarea aspectului citologic al parenchimului hepatic cu cel al stromei specifice i

nespecifice, este dovada cea mai bun c ficatul prezint un metabolism viciat care are ca

rezultat alterarea funciei hepatocitare.

Probele histologice mai demonstreaz o afectare a structurii biochimice, i anume a

colagenului, care se gsete att n fibrele conjunctive colagene ale stromei nespecifice, ct i

n fibrele de reticulin ale stromei specifice.

Modificri histologice induse de antipsihotice la nivelul rinichiului

La examenul microscopic efectuat pe preparatele histologice colorate cu H.E.,

parenchimul renal apare congestiv la toate animalele, indiferent de lot, iar la lotul tratat cu

clorpromazin (inclusiv la animalul decedat nainte de sfritul experimentului), pe suprafaa

de seciune, care apare congestiv, se identific zone punctiforme hemoragice, att n

cortical ct i n medulara renal.

La un mritor mai puternic, corticala renal prezint zone de congestie hemoragic la

nivelul capsulei Bowman, din corpusculii renali (Malpighi), dar i n tubii contori proximali,

uneori i cei distali, i la nivelul medularei n interstiiul parenchimului medular accentund

aspectul striat al medularei renale.

Coloraia tricromic a evideniat pe preparatele histologice de la animalul decedat i la

tot lotul tratat cu clorpromazin, un nceput de hialinizare glomerular, consecin a

colagenizrii mai greu decelabil n coloraia cu H.E. Colagenizarea interstiiului conjunctiv

al medularei renale prezint tendin de extindere n direcia corticalei aproape la toate

animalele din lotul tratat cu clorpromazin.

Procesul de colagenizare interstiial prin proliferarea esutului conjunctiv al

medularei renale nu se identific n loturile 2, 3, 4 i 5, dar este evident la toate cele apte

animale la care am administrat clorpromazin.

24

Lot tratat cu haloperidol, parenchim cortical renal - congestie vascular, Col. H.E. x 200

Lot tratat cu clorpromazin, animal decedat, medular renal - colagenizarea peretelui vascular cu hialinizare incipient iniiat n adventicea vascular, Col. tricromic G.S x 400

25

CONCLUZII

1. n experiment subacut prin administrarea de clorpromazin i haloperidol, din grupa

neurolepticelor tipice, i de risperidon i aripiprazol, antipsihotice atipice, ct i a unui

preparat retard cu haloperidol, nu s-au constatat modificri marcante ale greutii corporale,

att n sensul creterii ct i n sensul scderii sale.

2. Clorpromazina i risperidona au prezentat o cretere nesemnificativ n greutate, iar

aripiprazolul, haloperidolul i haloperidolul decanoat o scdere, semnificativ statistic pentru

aripiprazol i haloperidol decanoat.

2. n aciunea asupra greutii corporale nu a avut influen calea de administrare sau

aciunea depot a unor neuroleptice.

3. Vrsta matur a animalelor are probabil influen asupra acestor rezultate, spre

deosebire de om unde de obicei prima administrare de antipsihotic se face la vrst tnr la

debutul schizofreniei.

4. Nu am avut rezultate legate de sex deoarece loturile au fost alctuite din obolani

masculi.

5. Referitor la metabolismul glucidic, clorpromazina a determinat o hiperglicemie

statistic semnificativ, iar risperidona a crescut glicemia la valori maxime. Valori mici ale

glicemiei s-au obinut la haloperidol, haloperidol decanoat i aripiprazol.

6. n cazul metabolismului lipidic, haloperidolul i risperidona au determinat valori ale

trigliceridelor serice peste limitele normale, semnificative statistic, aripiprazolul i

haloperidolul decanoat valori ale trigliceridelor sczute la din valoarea maxim admis, iar

clorpromazina a determinat cea mai mic trigliceridemie.

7. Colesterolul seric a avut valori mult mai mici dect cele ale lotului martor la toate

cele cinci loturi de animale injectate cu antipsihotice.

8. Leptina seric a crescut semnificativ statistic n lotul cu clorpromazin i

risperidon; creteri semnificative, dar la valori mai mici s-au nregistrat la haloperidol i

haloperidol decanoat. Aripiprazolul nu a produs modificri semnificative ale leptinei serice.

9. Rezultatele obinute la determinarea leptinei n saliv au fost corelate cu cele din

plasm, dar valorile au fost mai mici. i aici creterile mai accentuate ale concentraiei de

leptin au fost la clorpromazin i risperidon. Creteri mai modeste ale leptinei salivare s-au

nregistrat la haloperidol i haloperidol decanoat. Aripiprazolul, asemntor rezultatelor

obinute din plasm, nu a modificat concentraia salivar de leptin.

26

10. n studiul efectuat nu putem s facem o corelaie ntre creterea leptinei serice i

salivare i creterea n greutate, dei pentru clorpromazin i risperidon am nregistrat

creteri nesemnificative ale greutii.

11. Determinarea concentraiei de leptin n saliv este o metod neinvaziv ce poate

nlocui determinrile din snge.

12. Prin studiul preclinic efectuat putem afirma c dintre antipsihoticele studiate

clorpromazina i risperidona pot determina efecte adverse metabolice, iar aripiprazolul se pare

c nu induce aceste modificri.

13. Din studiul efectuat au reieit rezultate inegale ntre loturi, dovedind c

antipsihoticele (neurolepticele) administrate se comport diferit de la un medicament la altul.

14. Rezultatele tratamentului medicamentos in nu numai de antipsihoticul utilizat, dar

i de conformaia biomorfologic a fiecrui animal; astfel explicm varietatea rspunsurilor n

limite totui reduse, dar perceptibile ale fiecrui animal din interiorul lotului.

15. Cele apte animale din fiecare lot au avut un comportament biologic asemntor,

fr a fi identic, variaiile valorilor serice nregistrate fiind foarte strnse ntre minim i

maxim.

16. Valorile GOT-ului sunt mult crescute n cazul tuturor loturilor. Nivelele serice

cele mai ridicate s-au gsit la haloperidol. Cea mai uoar cretere s-a nregistrat la lotul tratat

cu risperidon.

17. Determinarea GPT-ului a artat, de asemenea, creterea valorilor peste limita

maxim admis la toate loturile luate n studiu, mai puin la lotul tratat cu risperidon.

Nivelele cele mai nalte le-am gsit tot la lotul la care am administrat haloperidol.

18. La nivel hepatic, alterarea funciei s-a oglindit n rezultatele analizei histologice.

Att parenchimul, ct i stroma sunt mult modificate, cu precdere la lotul tratat cu

clorpromazin, inclusiv la animalul decedat nainte de finalul experimentului.

19. S-au observat la nivelul parenchimului hepatic modificri distrofice, mergnd de la

distrofie granular, la distrofie granulo-vacuolar, pn la citohepatonecroz (n cazul lotului

la care s-a administrat clorpromazin, inclusiv la animalul decedat nainte de finalul

experimentului).

20. Stroma hepatic nespecific este afectat corespunztor parenchimului deservit, iar

stroma specific este afectat n mod deosebit (fibrele de reticulin sunt mult modificate

calitativ i cantitativ, fapt demonstrat prin metoda determinrii densitii fractale).

21. Creatinina seric s-a ncadrat n limitele normale n cazul tuturor loturilor studiate,

iar ureea seric a cunoscut nivele uor crescute peste limita admis doar n cazul

27

haloperidolului decanoat, aadar funcia renal este mult mai puin afectat comparativ cu cea

hepatic.

22. Nici tabloul histologic renal nu a prezentat modificri deosebit de grave, cu

excepia lotului clorpromazinei.

23. Parenchimul renal prezint modificri usoare, congestie i edem, n cazul tuturor

loturilor, cu modificri ale epiteliilor tubilor contori i cu colagenizare care ncepe la nivelul

medularei renale dup tipul procesului inflamator cronic. La lotul clorpromazinei, acest

proces se agraveaz prin hialinizare.

24. Dintre cele cinci medicamente neuroleptice luate n studiu, tipice (clorpromazin,

haloperidol i haloperidol decanoat preparat retard) i atipice (aripiprazol i risperidon),

clorpromazina s-a dovedit a fi cea mai nociv asupra organelor examinate, din punct de

vedere histologic.

25. Experimentul nostru a artat alterarea funciei hepatice, ca urmare a administrrii

respectivelor antipsihotice n dozele utilizate, susinut de aspectele histologice. Funcia

renal a fost doar uor modificat, iar tabloul histologic aferent ntrete acest lucru.

28

BIBLIOGRAFIE SELECTIV

1. Lieberman JA., Stroup S., Mcevoy JP., Swartz MS., Rosenheck RA., Perkins DO.,

Keefe RSE., Davis SM., Lebowitz BD., Severe J., Hsiao JK.: Effectiveness of

antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia, N Engl J Med, 2005,

353:1209-1223.

2. Olofinjana B., Taylor D.: Antipsychotic drugs - information and choice: a patient

survey, Psychiatr Bull, 2005, 29:369-371.

3. Davis JM., Chen N., Glick ID.: A meta-analysis of the efficacy of second-generation

antipsychotics, Arch Gen Psychiatry, 2003, 60:553-564.

4. Leucht S., Corves C., Arbter D., Engel RR., Li C., Davis JM.: Second-generation

versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis,

Lancet, 2009, 373:31-41.

5. DSM - IV: Manual de diagnostic i statistic a tulburrilor mentale. Ed. Asociaiei

psihiatrilor liberi din Romnia, Bucureti, 2003, 297-645.

6. Kapur S., Zipursky R., Jones C: Relationship between dopamine D2 occupancy,

clinical response and side effects. A double-blind PET study of first-episode

schizophrenia, Am J. Psychiatry, 2000, 157:514-520.

7. Howard P., Twycross R., Shuster J., Mihalyo M., Wilcock A.: Therapeutic Reviews:

Antipsychotics, Journal of Pain and Symptom Management 2011; 1-10.

8. Goodman &Gillman's: The pharmacological basis of therapeutics; Tenth edition.

McGraw Hill, New York, 2001, 17:361-393; 25, 26:581-616;27:617-657.

9. Cristea Aurelia Nicoleta (sub redacia): Tratat de farmacologie, Ed. Medical,

Bucureti, 2006, 67-83.

10. Page C., Curtis M., Walker M., Hoffman B.: Integrated Pharmacology, Third

Edition, Mosby Elsevier, 2006, 222-225.

11. Aronson JK.: Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs , Elsevier 2009; 187-236. 12. Correl CU: Antipsychotic combinations vs. monotherapy in schizophrenia: a meta-

analysis of randomizated controlled trials, Schizophr Bull 2009; 35:443-457.

13. Sicras-Mainar A., Blanca-Tamayo M., Rejas-Gutierrez J., Navarro-Artieda R.:

Metabolic syndrome in outpatients receiving antipsychotic therapy in routine

clinical practice: A cross-sectional assessment of a primary health care database,

European Psychiatry 2008; 23:100-108.

14. Reynolds GP., Kirk SL.: Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment -

pharmacological mechanisms, Pharmacology&Therapeutics 2010; 125:169-179.

29

30

15. Smith M.: First- versus second-generation antipsychotics and risk for diabetes in

schizophrenia : systematic review and meta-analysis, BR J Psychiatry 2008;

192:406-411.

16. De Hert M., Dobbelaere M., Sheridan EM., Cohen D., Correll CU.: Metabolic and

endocrine adverse effects of second-generation antipsychotics in children and

adolescents: A systematic review of randomized, placebo controlled trials and

guidelines for clinical practice, European Psychiatry 2011; 26: 144-158.

17. Jin H., Meyer JM., Mudaliar S., Jeste DV.: Impact of atypical antipsychotic therapy

on leptin, ghrelin and adiponectin, Schizophr Res 2008; 100(1-3):70-85.

18. Baptista T., Elfakih Y, Uzcategui E, Sandia L, Talamo E, Araujo DE, Baptista E.:

Pharmacological management of atypical antipsychotic-induced weight gain, CNS

Drugs 2008; 22:477-495.

19. Bogdan Maria, Popescu Florica, Bogdan Fl.: Contributions to the study of

morphofunctional interrelations in the liver of the rats treated with certain

antipsychotic drugs, Rom J Morphol Embriol 2011; 52 (suppl 1), 465-469.

20. Gray H., Standring Susan, Harold Ellis, Berkovitz B.K.B, Wigley

Caroline: Grays Anatomy: the anatomical basis of clinical practice, Elsevier

Churchill Livingstone, 2005.

21. Hartwig W.: Fundamental Anatomy, Lippincott Williams & Wilkins, 2007;

304:131-133.

22. Thibodeanu GA., Patton K.T.: Anatomy and Physiology. 6th edition, Mosby, 2006;

1272: 705-707.

23. Lommel A.T.L.: From cells to organs: a histology textbook and atlas,

Springer, 2002; 322: 298:302.

24. Pollard T.D., Earnshaw W.C.: Biologie cellulaire, Elsevier Masson, Paris, 2004;

644: 340-342.

25. Maillet M.: Biologie cellulaire, Masson, Paris, 2002; 70: 50-52.

26. Stevans A., Lowe J.S.: Human Histology, 3rd edition, 2004; 464: 45-48.

27. Dudek R.W., Fix J.D.: Embryology. 3rd edition, Lippincott Williams &

Wilkins, 2005; 336:27.

28. Moreira RK: Hepatic stelate cells and liver fibrosis, Arch Pathol Lab Med, 2007;

131(11):1728-1734.

I. BAZE FIZIOPATOLOGICE ALE ACIUNII II. NEUROLEPTICE - TRANCHILIZANTE MAJORE III. CERCETRI ASUPRA MODIFICRILOR METABOLICE INDUSE DE ANTIPSIHOTICE IV. CERCETRI ALE MODIFICRILOR FUNCIONALE I HISTOLOGICE INDUSE DE ANTIPSIHOTICE ASUPRA FICATULUI I RINICHIULUI Modificri histologice induse de antipsihotice la nivelul ficatuluiModificri histologice induse de antipsihotice la nivelul rinichiuluiLot tratat cu haloperidol, parenchim cortical renal - congestie vascular,

cercetări asupra modificărilor metabolice Şi histopatologice induse de unele antipsihotice la...

Documents