transplant curs 14 nou

8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou

1/53


2/53

Autogref: donator = acceptor

Tipuri de gref

Izogref(singref): donatorul i

acceptorul sunt HLA identici

Xenogref: gref de la o alt specie

Allogref: gref de la aceeai

specie, HLA neidentic


3/53

Cornee

esuturi privilegiate

Os, cartilaj, tendon

esuturi obinute prin ingineriegenetic

Embrion


4/53

Donator viumduv osoas, lobpulmonar, rinichi

Surse de gref

Donator cadavrutineri sntoi

aflai n moarte clinic

Xenogref

Grefe obinute prin inginerie tisular

! Cold-ischaemic time


5/53

Compatibilitate ABO i HLA

Testarea donatorului

Screening pentru infecii: HIV,

VHC, VHB, citomegalovirus, VEB,T. gondi, sifilis


6/53

Compatibilitate ABO i HLA

Testarea acceptorului

Screening pentru infecii:

citomegalovirus, VEB, T. gondi,sifilis, tuberculoz (infecii latentece se pot reactiva sub tratamentul

imunosupresor posttransplant)


7/53

Risc crescut de TBC: IDR pozitiv i

provenien din zon endemic/zoncu chimiorezisten/leziuni peradiografia pulmonar

Chimioprofilaxie cu izoniazid 2luni postransplant


8/53

Testarea acceptoruluiserologiepentru virus varicelozoosterian

Dac este seronegativ: vaccinare

pretransplant i urmrire rspunsn anticorpi


9/53

Absolut pentru sistemul ABO

Compatibilitatea

Relativ pentru sistemul HLA (se

admit 2 nepotriviri) pentrutransplantul de organe solide

Absolut pentru sistemul HLApentru transplantul medular


10/53


11/53

Limfocitele acceptorului idonorului sunt incubate cu seruriantiHLA poli- i monovalente i surs

de complement

Testul de limfocitotoxicitate

Distrugerea limfocitelor seevideniaz prin tripan-eozin


12/53

Identific prezena de anticorpi antiHLAale donatorului n sngele acceptorului

Reacia de cross-matching

Contact limfocite donor cu serulacceptorului


13/53

Legarea anticorpilor de limfocite poate fivizualizat:

% de celule distruse(reacia decitoxicitate dac se adaug o surs decomplement; coloraie tripan-eozin)

% de celule marcate fluorescent(flowcitometrie; anticorpi

antigamaglobulin uman marcaifluorescent); avantajul separrii LT i LB


14/53

Identific incompatibilitatea donator/acceptor

pentru antigenele HLA minore

Reacia mixt limfocitar

Contact limfocitele donorului iradiate n

prealabil (pstreaz doar capacitate antigenic)cu limfocitele acceptorului

Limfocitele acceptorului vor prolifera prin

stimulare allogenTolerana este invers proporional cu nr. delimfoblaste (admis < 5% pentru transplantul

medular)


15/53

Rejetul hiperacut

Evenimente posttransplant

Rejetul acut

Rejetul cronic

Infeciile/neoplaziile la pacientultransplantat

Prezente n toate cazurile cu excepia autogrefei

i singrefei


16/53

n primele ore/zile posttransplant odat cu

revascularizarea grefei

Rejetul hiperacut

Mediat prin reacie de hipersensibilitate de tip

II prin anticorpi antiABO/anti HLA ale grefeipreexisteni n serul acceptorului

Nu exist tratament; necesit retransplant

Profilaxie: compatibilitate ABO absolut/reaciade cross-matching


17/53

La 30 zile300 zile posttransplant

Rejetul acut

n 25% cazuri este asimptomatic i trebuiedetectat prin biopsie repetat

Marker histologic: infiltrarea grefei cu LTCperivascular, apoptoza i necroz celulelorgrefei

Apare prin reacie de hipersensibilitate de tipIV mediat de LTC ndreptate mpotriva HLA

ale donorului


18/53

Puls-terapie cu metilprednisolon 1 g/zi 5 zile

urmat de dublarea dozelor de cortizonpreexistente cteva luni apoi scderea lenta dozelor

Rejetul acuttratament

Ser antitimocitar, ser antilimfocitar (risc deinducie boala serului)

Anticorpi anti lan alfa al receptorului IL2:basiliximab i daclizumab

CTLA4 Ig


19/53

Prezent n 100% cazuri, lent instalat

Rejetul cronic

ncetinit dar nu oprit de tratamentul

imunosupresor

Clinic: pierderea progresiv a funcieiorganului transplantat


20/53

Rejetul cronic

Histologic: leziuni caracteristice organului

transplantatBroniolit obliterant

Ateroscleroz accelerat aarterelor coronare

Dispariia ductelor biliare

Fibroz glomerular progresiv


21/53

Rejetul cronicfactori favorizani

Incompatibilitatea HLA cu rspunsulimun celular i umoral

Infecia cu CMV prin stimularea expresiei

moleculelor HLA ale donorului/inhibareaefectului ciclisporinei/eliberarea de citokine

Numrul de episoade de rejet acut nantecedente

Ischemia organului transplantat

(cold-ischaemic time)


22/53

Rejetul cronictratament

Intensificarea/modificarea schemeitratamentului imunosupresoreficien

sczut

Retransplant


23/53

Regimul imunosupresor posttransplantstandard

Corticoterapie 1-1.5 mg/Kc/zi cu scderealent a dozei pn la ntrerupere

Ciclosporina (!! cu monitorizarea niveluluiseric) sau analogi cu toxicitate mult redus

tacrolimus/sirolimus

+

+

Micofenolat mofetil


24/53

VEBrisc de apariie limfom

Neoplaziile posttransplant

VHB, VHCrisc de cancer hepatic

Papiloma virusrisc de carcinom cu celule

scuamoase


25/53

Infecii nosocomiale

Infeciile posttransplantprimalun

f ii 1 6 i


26/53

Risc maxim prin doze mari de tratamentimunosupresor

Infeciile posttransplant1-6 lunipostransplant

Reactivarea infeciilor latente

Infecii cu oportuniti (P. carini, aspergillus,histoplasma, coccidiomicoz, etc.)

I f iil l 6 l i


27/53

80% din pacieni tolereaz bine grefa, sescade tratamentul imunosupresor, riscul deinfecii i spectrul agenilor microbieni

identic cu populaia general

Infeciile posttransplant> 6 lunipostransplant

20% din pacieni necesit n continuaredoze mari de tratament imunosupresor

10-15% reactivarea infeciilor latente

5% infecii nosocomiale

T l ibi i l i ii


28/53

!! La interaciunea dintre antibiotice itratamentul imunosupresor

Tratamentul antibiotic la pacieniitransplantai

Macrolidele/nafcilina cresc metabolizareahepatic i scad nivelul seric al ciclosporineicu risc de rejet

Izoniazida/rifampicina scad metabolizareahepatic i cresc nivelul seric alciclosporinei cu risc de toxicitate

T t t l tibi ti l i ii


29/53

Tratamentul antibiotic la pacieniitransplantai

Aminoglicozidele/florochinolonele cresctoxicitatea renal a ciclosporinei

Antibiotice de elecie la pacienii

transplantai: betalactaminele cu excepianafcilinei i florochinolone doze mici

T l t l d l


30/53

Transplantul medular

Indicaii

Neoplazii hematologice (leucemii, limfoame)

Aplazia medular

Boli genetice: sindroame de imunodeficien(SCID, WAS); talasemie; siclemie

Neoplazii solide/boli de esut conjunctivsevereregim imunosupresiv toxic i

autotransplant medular

T l t l d l


31/53

Transplantul medular

Tipuri

Allotransplant (compatibilitate absolutHLA, < 5% blati la reacia mixtlimfocitar, testare compatibilitate KIR-KIR

ligand pentru celulele NK)Autotransplant medular

Neoplazii solide/boli de esut

conjunctiv severe

Neoplazii hematologice lavrstnici

R lt MO


32/53

Recoltarea MO

Pentru autotransplant: celule stemCD34 din sngele periferic prinflowcitometrie dup pretratament cu

GM-CSF

Biopsie medular din creasta iliac

!! se recolteaz < 20% din MOpentru a nu afecta donatorul

!! Donator viu

Et l t l t l i d MO


33/53

Etapele transplantului de MO

Transferul grefei de MO

Mieloablaie prin regimimunosupresor toxic radioterapie

pentru distrucie celulelor neoplazice nleucemii/limfoame/metastaze medulare, etc.

pentru a face loc grefei

pentru instaurarea unui sistem

hematopoetic complet nou

Et l t l t l i d MO


34/53


.. n acest timp:

n 6-8 sptmni are lochematopoeza celulelor transplantate

pacientul nu are hematii, leucocite,trombocite ce sunt suplinite prin transfuzii

riscul de infecii este maxim

Et l t l t l i d MO


35/53


Dup 6-8 sptmni refacerea sistemuluihematopoetic este complet cu excepialimfocitelor T ce rmn fr maturare timic(excepie transplantul medular la copil nainte

de involuia timusului) grad deimunodeficien celular permanentposttransplant

C li iil t l t l i d MO


36/53

Complicaiile transplantului de MO

rejetul de gref

imunodeficien celular permanentposttransplant

boala gref contra gazd

P i b lii f t d


37/53

Prevenirea bolii gref contra gazd

transfuziile de snge administrate n primele 6-8 sptmni trebuie iradiate n prealabil pentrueliminarea limfocitelor T

curarea grefei pretransplant de limfociteleT mature

regim imunosupresor posttransplant cu intpe limfocitele T ale grefei

C rarea grefei de limfocitele T


38/53

Curarea grefei de limfocitele T -dezavantaje

unele limfocite T mature(GVL)ale grefei au 2efecte benefice:

Efect gref versus leucemie n care limfociteleGVL inhib reapariia posttransplant acelulelor leucemice

Efect gref versus rejet n care limfocitele GVLinhib apariia rejetului grefei

Celulele NK


39/53

Celulele NK

Importante n tolerana grefei deMO prin efect GVL

Alloreactivitatea NK prin miss-match KIR-KIR ligand crete tolerana grefei de MOchiar dac nu se respect compatibilitate

absolut HLA


40/53

Curarea grefei se face selectiv cu

pstrarea limfocitelor GVL i acelulelor NK

Transplantul hepatic


41/53

Transplantul hepaticIndicaii boli ce conduc la

insuficien hepaticCiroza biliar primitiv

Hepatita cronic autoimun

Hemocromatoza

Ciroza hepatic postviral

Contraindicaie relativ

Neoplasmul hepatic

Rspunsului imun hepatic


42/53

Rspunsului imun hepatic

Numr crescut de limfocite NK-T

Inducia limfocitelor T reglatorii

Recrutarea i retenia hepatic a limfocitelor

T CD8 antigen-specifice cu distrucia lor insitu


43/53

Inducia limfocitelor T reg

Prezentarea antigenului de ctre celulele hepatice(CPA) ctre limfocite nave circulante la nivelhepatic i nu la nivelul gg. limfatici

Contact direct i prelungitntre hepatocite ilimfocitele nave circulante:

direct : fenestrele sinusoidelor hepaticeprelungit : circulaie lent a sngelui la nivelulsinusoidelor hepatice

Recrutarea i retenia hepatic a


44/53

Recrutarea i retenia hepatic alimfocitelor T CD8 antigen-specifice cu

distrucia lor in situ

Recrutarea LT CD8expresie crescut CCR5 pesuprafaa acestora

Retenia LT CD8 expresie crescut CXCR3 pesuprafaa LTCD8 i a ligandului acestuia la nivelulendoteliului sinosoidelor hepatice prin secreie

autocrin i paracrin (epiteliul biliar) stimulat deIFN i TNFDistrucia in situ LT CD8 apoptoz pe calea Fas-

FasL i TNF

R l i h i


45/53

Rspunsul imun hepatic estepredominent tolerogen

Cronicizareainfeciilor virale

hepatice

Tolerana bun atransplantului

hepatic

R t l i h ti


46/53

Ruperea toleranei hepatice

Rspuns inflamator sistemic i local

Prezentarea antigenului n gg. limfatici

Afinitatea TCR pentru antigen

Tolerana grefei hepatice


47/53

Tolerana grefei hepatice

Rspunsul imun hepatic este tolerogen

Ficatul transplantat conine celule stem ce sereactiveaz sub tratament imunosupresor i se

transform n limfocite T allogene de tip GVLce sunt tolerate dei sunt allogene

n timp cu creterea numrului de limfociteGVL scade necesarul de tratamentimunosupresor

P i l i il f i di


48/53

Particularitile grefei cardiaceAbsena inervaiei vegetative: cordul bate cu

frecvena nodului sinoatrial dependent decronotropele din fluxul sanguin ischemiamiocardic este silenioas

Rejetul cronic apare ca ateroscleroz accelerat

Concentric i difuz

Neinfluenat de tratamentulantiaterosclerotic clasic

Factor major de riscinfecia CMV

Transplantul pulmonar


49/53

Transplantul pulmonar

Indicaii

Fibroza chistic

Bronectazii difuze

BPOC

Hipertensiunea pulmonar

Fibroza pulmonar idiopatic

Tipuri


50/53

Tipuri

Transplantul pulmonar unilateral

BPOC, hipertensiune pulmonar

Fibroza chistic, fibroza

pulmonar idiopatic, bronectaziidifuze

Transplantul pulmonar bilateral

Transplantul cord-pulmon

Sindromul Eisenmenger

Fibroza chistic

Transplantul de lobi pulmonari de la 2donatori vii

Alocarea organelor


51/53

Alocarea organelor

Se face ntotdeauna conform listei deateptare

Excepii:

insuficiena hepatic grav

insuficiena cardiac sever

ce nu rspunde la dopamin

pentru fibroza pulmonar idiopaticse admite un avans de 90 de zile

Grefe insuficiente pentru necesar


52/53

Maxim 6 ore de la recoltare pn la

transplant

Cold-ischaemic time

Grefe insuficiente pentru necesar

Numr sczut de donatori care sasigure gref de calitate, compatibilimunologic i ca dimensiuni

Distribuia geografic a allogrefeloreste limitat

Noi direcii n obinerea grefelor


53/53

Noi direcii n obinerea grefelor

Xenotransplant de la animale modificategenetic

Grefe obinute prin inginerie tisular cupunct de plecare celulele embrionare ce nuexprim HLA

transplant curs 14 nou

Documents