jjj

INTRODUCERE

Primele incercari de obtinere a unor combinatii complexe cu tioamide

s-au efectuat in solutie apoasa si ele au condus in majoritatea cazurilor la

izolarea sulfurilor metalice, ca urmare a hidrolizei tioamidei.

Utilizarea unor solventi ca alcool, acetona, THF, benzen, modificarea

ph-ului si izolarea rapida a compusilor din solutie au condus la obtinerea de

produsi bine definiti cu acesti liganzi.

Raportul de combinare ion metalic-tioamida variaza de la 1:1 la 1:4 in

functie de raportul initial al reactantilor, volumul si starea de oxidare a

ionului metalic, volumul tioamidei.

S-a evidentiat faptul ca modul de coordinare depinde de natura ionului

metalic, natura tioamidei, raportul de combinare si natura substantelor.

Este dificil de facut o clasificare a combinatiilor complexe cu

tioamide datorita varietatii mari de ioni metalici cu care s-a lucrat, raportul

diferit de combinare pentru acelasi ion metalic, tipurilor structurale diferite

precum si datorita varietatii mari de tioamide cu care s-a lucrat precum si

posibilitatii acestora de a coordina monodentat prin azot sau sulf bidentat.

In functie de radicalul grefat la atomul de carbon tioamidic se poate

face urmatoarea clasificare:

Combinatii complexe cu tioamide aliftice

Combinatii complexe cu tioamide aromatice

Combinatii complexe cu tioamide nesaturate

1

CAPITOLUL I

CARACTERISTICI GENERALE ALE COMBINATIILOR

COMPLEXE CU LIGANZI TIP TIOAMIDE

1.1 COMBINATII COMPLEXE CU TIOAMIDE ALIFATICE

In cadrul combiatiilor complexe cu tioamide un loc destul de

important il ocupa compusii cu tioamide alifatice, in special cei ai

tioacetamidei si derivatilor.

Nu exista lucrari referitoare la obtinerea de combinatii complexe

cu omologi superiori ai tioacetamidei.

1.1.1. Combinatii complexe cu tioamide alifatice primare

Utilizarea tioacetamidei (TAA) ca ligand a dus la izolarea unui numar

insemnat de combinatii complexe, dar care au tendinta acentuata de

descompunere cu eliminare de H S.

In functie de natura si starea de oxidare a ionului metalic central

s-au obtinut combinatii complexe plan patrate tetraedrice sau octaedrice.

2

Prima combinatie complexa de compozitie definita a fost

izolata de Ishikava [1] si a fost formulata HgCl .2 TAA.

Rosental si Taylor [1] studiind mecanismul precipitarii

cationilor metalici cu tioacetamida au reusit izolarea de cobinatii complexe

in prezenta unor saruri ale Cu(I) si Cu(II).

Acesti compusi au fost izolati in conditii diferite de cele in care

tioacetamida este utilizata ca reactiv de precipitare.

Studiul cu raze X al precipitatelor obtinute a evidentiat prezenta

de linii diferite de cele ale tioacetamidei, halogenurilor sau sulfurilor de

cupru.

S-a evidentiat faptul ca in acesti compusi se stabilizeaza Cu(I).

Rezultatele titrarilor amperometrice au indicat un raport de

combinare Cu(I) : TAA de 1:1 desi s-a pornit de la un raport al reactantilor

de 1:2. Probabil un mol de TAA reduce Cu(II) la Cu(I).

Utilizand atomi monovalenti de Cu(I) si Ag(I), Kurcanov a

obtinut combinatii complexe de forma [M(TAA) ]Cl. [2]

Tioacetamida formeaza un numar mare de combinatii complexe

cu cationi ai metalelor divalente.

Compusii izolati corespund raportului de combinare 1:2 sau 1:4

in functie de lucru si de natura cationului [3, 4, 5].

ML Cl (M = Fe(II), Co(II), Zn(II), Cd(II)) [3]

ML (NCS) (M = Co(II),Ni(II), Zn(II), Cd(II)) [4]

ML Br (M = Fe(II), Co(II)) [5]

ML I (M = Co(II)) [5]

ML Cl (M = Ni(II), Pt(II), Pd(II), Cd(II)) [3, 5]

NiL X (X = Br, NO , ClO , 1/2SO ) (8)

3

Compusii au fost izolati din acetona si s-a evidentiat ca toti prezinta

tendinta de de descompunere.

Aceasta instabilitate explica probabil faptul ca nu s-a reusit separarea

in stare solida de combinatii complexe ale Co(II) si Zn(II) cu anionii NO ,

ClO .

Din compararea spectrului IR pentru combinatiile complexe obtinute

cu cel al compusului [Cu(TAA) ]Cl [6] s-a sugerat faptul ca in toate

cazurile atomul donor este sulful.

Studiul spectrelor elecrtonice a evidentiat faptul ca combinatiile

complexe ale Fe(II), Co(II) si Zn(II) sunt tetraedrice. [7]

Combinatiile complexe izolate in cazul Ni(II) adopta o stereochimie

plan-patrata sau trans-octaedrica in functie de natura anionului prezent in

sfera de ionizare.

S-a efectuat un studiu comparativ intre tioacetamida si tiouree in ceea

ce priveste capacitatea de coordinare. Cei doi liganzi formeaza aceleasi

tipuri de combinatii complexe cu cei mai multi ioni metalici studiati si

produc un camp al liganzilor de aceeasi tarie.

Spre deosebire de tiouree, tioacetamida are o tendinta marita de a

forma combinatii complexe plan-patrate. Nu s-a reusit izolarea nici unui

compus care sa contina cationul NiL .

S-a observat, in cazul combinatiilor complexe cu tioacetamida ca

frecventele de valenta sunt situate la numere de unda mai mici iar

la numere de unda mai mari decat cele corespunzatoare compusilor cu

tiouree, desi masele celor doi liganzi sunt apropiate.

Aceeasi descrestere a energiei benzii se observa si pentru

combinatiile complexe plan-patrate dar cel mai caracteristic pentru spectrul

4

acestor compusi, este scaderea intensitatii benzii atribuite acestui mod de

vibratie, comparativ cu cele intalnite la combinatiile complexe tetraedrice

sau plan-patrate cu tiouree ca ligand.

S-au efectuat studii Mössbauer [8] pentru combinatiile complexe

[Fe(TTA) X ] (X = Cl, Br) in vederea confirmarii stereochimiei ionului

metalic central, deoarece autorii considera ca pentru aceasta stereochimie

(1:2) nu este necesara adoptarea unei stereochimii tetraedrice, ci prin

polimerizare se poate ajunge la o inconjurare octaedrica.

Aceste spectre au evidentiat insa faptul ca in combinatiile complexe

cu tioacetamida Fe(II) adopta o stereochimie tetraedrica considerabil

distorsionata.

Tioacetamida a fost utilizata prima data de Kurnakov [9] pentru

obtinerea de combinatii complexe cu metale platinice. S-au izolat combinatii

complexe de forma [M(TAA) ]Cl si [M(TAA) Cl ] (M = Pt(II), Pd(II)),

pentru care studiul spectrelor IR au evidentiat faptul ca ligandul se

coordineaza monodentat prin atomul de sulf [10, 11].

Din reactia K[MP Cl ] (M = Pt(II), Pd(II)) cu tioacetamida s-au

obtinut compusi de forma [MP TAACl ]. [12]

Din studiul unui numar mare de combinatii complexe pe care

tioamidele le formeaza cu metalele platinice, s-a evidentiat faptul ca acestea

se coordineaza preferential la atomul de sulf si in aceasta interactie

manifesta o puternica influenta in trans. [13]

Din sistemele care contin tioacetamida si saruri ale metalelor

trivalente s-a reusit izolarea de combinatii complexe octaedrice de

stereochimie 1:3 avand formula:

[M(TAA) Cl ] (M = Rh(III), Ir(III)) [11]

5

Analiza spectrelor in infrarosu a evidentiat faptul ca ligandul se

coordineaza monodentat prin atomul de sulf.

1.1.2 Combinatii complexe cu tioamide alifatice N-

monosubstituite

S-au obtinut un numar mic de combinatii complexe utilizand

derivati N-monosubstituiti ai tioacetamidei.

In reactia sarurilor cationilor bivalenti cu N-(2-piridil)tioacetamida

(L) s-au obtinut combinatii complexe de forma [ML X ] (M = Cu(II),

Cd(II)) (X = Cl, Br)

Studiul spectrelor IR si RMN au evidentiat faptul ca ligandul este

bidentat, ca atomi donori functionand atat atomul de azot piridinic cat si

sulful tioamidic.

Nu s-a reusit obtinerea de combinatii complexe de la tioamida

deprotonata. In mediu slab alcalin compusul functioneaza ca ligand neutru,

in mediu puternic bazic precipita ionii metalici sub forma de hidroxizi.

Datorita importantei biologice au fost studiati si derivatii N-tiazolici ai

tioacetamidei.

Spectroscopia in IR a evidentiat faptul ca in compusii Hg(II) si Cu(I)

ligandul functioneaza monodentat prin intermediul atomului de sulf

tioamidic in timp ce in combinatiile complexe ale Zn(II) si Cd(II) se

coordineaza prin intermediul atomului de azot tiadiazolic.

6

Este interesanta preferinta ligandului de a functiona mono si nu

bidentat ca in cazul Zn(II) si Cd(II).

Aceasta comportare este determinata probabil de preferinta acestor

ioni metalici pentru coordinare tetraedrica si a anionilor halogenura de a

functiona ca liganzi in punte .

1.1.3 Combinatii complexe cu tioamide alifatice N, N-disubstituite

Utilizand N, N-dimetiltioacetamida

s-au obtinut combinatiile complexe :

CoL Cl , CuLCl, HgL Cl

Ligandul se coordineaza monodentat prin atomul de sulf. [14]

In prezenta dietiltioacetamidei

7

s-au izolat compusi de forma :

ML X (M = Ni(II),Co(II),Cu(II)); X = Cl, Br, SCN

Ligandul functioneaza bidentat. Spectrele electronice au

evidentiat o geometrie octaedrica.

1.2 COMBINATII COMPLEXE CU TIOAMIDE AROMATICE

Cele mai multe combinatii complexe din aceasta clasa au fost

obtinute de la tiobenzamida si derivatii ei.

1.2.1 Combinatii complexe cu tioamide aromatice primare

In prezenta tiobenzamidei (TBA) s-au obtinut combinatii complexe

ale Ag(I), Hg(II), Pb(II), Cu(II), Cd(II), Bi(III) si Ti(I) care au fost studiate

in solutii apoase. [15]

S-a observat ca prin fierbere in mediu alcalin compusii se

decompun cu depunerea sulfurilor.

In mediu acid s-au izolat combinatii complexe de forma:

M(TBA) Cl (M = Hg(II), Pd(II))

M(TBA)Cl (M = Hg(II), Pd(II), Ag(I))

8

M(TBA) Cl (M = Pt(IV), Ir(IV))

M(TBA)Cl (M = Au(III))

Avand in vedere ca tioamidele aromatice ce formeaza

combinatii complexe bine definite si stabile cu cei mai reprezentativi ioni

metalici de clasa b, s-a reusit obtinerea de combinatii complexe ale Pt(II),

Pb(II) si Hg(II) cu tioamide din seria feniltioacetamidei.

S-au izolat combinatii complexe de forma ML Cl (M = Pt(II),

Pb(II) si Hg(II)) si HgL .

L putand fi:

(feniltioacetamida)

(o- toliltioacetamida)

Pentru ligandul difeniltioacetamida s-au izolat combinatii

complexe de forma MLCl (M = Pd(II), Pt(II), Hg(II)).

9

Spectrele IR au evidentiat faptul ca liganzii se coordineaza

bidentat iar spectrele electronice indica o stereochimie plan-patrata pentru

Pt(II) si Pd(II).

Recent s-a pus la punct metoda de obtinere a unor tioamide din seria

4-(arilsulfanil) tiobenzaminei (L). [16]

X = Cl, Br, H

Tioamidele din aceasta serie au fost studiate privind modul de

coordinare in prezenta ionilor metalici Pd(II), Pt(II), Hg(II), Au(III) si Cu(I).

S-au separat in conditii diferite de reactie compusi de

stoechiometrie 1:1 si 1:2 de forma:

[MLCl ] (M = Pd(II), Pt(III), Hg(II))

[ML ] (M = Pd(II), Pt(II), Hg(II))

[MLCl ]Cl (M = Au(III))

[MLCl] (M = Cu(I))

Specrtoscopia de vibratie a evidentiat faptul ca in toti compusii,

ligandul functioneaza bidentat prin intermediul atomilor gruparii tioamidice.

Utilizand ca ligand 4,4’-(sulfonil) tiobenzamida (L) [16]

10

s-au obtinut combinatii complexe de forma:

[MLCl ] (M = Pd(II), Pt(III), Hg(II))

[M LCl ] (M = Au(III))

[(MCl) L(H O)] (M = Cu(I))

in care ligandul functioneaza tetradentat in punte dubla.

S-a observat ca in cazil derivatilor sulfonici ai tiobenzamidei la

interactia cu ionul metalic central participa numai gruparea tioamidica,

gruparea sulfonica ramanand necoordinata.

Tinand cont de datele furnizate de spectrele IR, RMN, UV si

determinarile de masa moleculara s-au propus urmatoarele formulari:

Cl

Cl N

S S

N Cl

Cl H2O

Cl N

S S

N Cl

OH2M

II, III

M

II, III

Cu

I

Cu

I

1.2.2 Combinatii complexe cu tioamide aromatice N-

monosubstituite

Prezenta unor radicali grefati la atomul de azot tioamidic modifica

simtitor reactivitatea si capacitatea de coordinare a tioamidelor aromatice,

prin efectele electronice si sterice pe care acesti radicali le manifesta.

11

Tiobenzamida , N-ciclohexiltiobenzamina si N-tiobenzoil-

piperidina formeaza combinatii complexe cu ionii de mercur Hg(II) in

acid percloric, in solutii apoase.

In cazul unui exces de ioni de mercur se formeaza efectiv

complexele 2:1 iar cantitatile mici de complex 1:1 nu sunt detectabile.

La 25C complexele in raport 2:1 dizolvate sunt relativ stabile

cand concentratia in ioni hidroniu este mai mare decat 0,1M si in absenta

ionilor de mercur liberi.

In prezenta ionilor de mercur liberi, complexele se descompun

in sulfura de mercur (II) si un produs organic.

In cazul tiobenzamidei produsul organic este benzonitrilul iar in

cazul tiobenzamidelor N substituite este o O-amida.

N-ciclohexilbenzamida a fost preparata prin adaugarea unei

solutii eterice de ciclohexilamina la un exces dublu de clorura de benzoil

in acelasi solvent.

Precipitatul a fost spalat cu acid diluat, apa si recristalizat dintr-

un amestec de benzen-petrol.

N-benzoilpiperidina a fost preparata dupa metoda Marvels si

Laziers. Produsul este un ulei de culoare galbena.

Percloratul de mercur (II) a fost preparat din cantitati calculate

de Hg(II), oxid si acid percloric in solutie apoasa.

Prin studierea spectrului UV s-a observat ca in solutie apoasa la

20C, tiobenzamida are un maxim de absorbtie la 290 si 250 nm. La

adaugarea acidului percloric concentrat acestea sunt inlocuite de un

singur maxim la 275 nm datorita tiobenzamidei protonate.

Intr-o solutie de acid percloric diluat suficient pentru a nu

protona amida-S in mod detectabil, adaugarea de ioni de mercur (II) duce

12

la modificari spectrale similare celor determinate de acidul percloric

concentrat.

Folosind concentratii constante de amida-S (10 M) si acid

percloric (0,1 M) si concentratiile de perclorat de mercur (II) cuprinse

intre 2.10 si 2.10 M indica faptul ca absorbtia la 275 nm provine din

formarea unui complex 1 S-amida: 1 Hg .

S-au studiat din punct de vedere cinetic aceste reactii :

O solutie apoasa (2,5 ml) continand concentratii cunoscute de acid

percloric si de perclorat de mercur (II) a fost introdusa intr-o celula de

cuart, intr-un container termostabil.

Dupa ce s-a realizat echilibrul termic s-a injectat o cantitate

mica din solutia stoechiometrica de amida-S in celula; continutul a fost

agitat rapid si au inceput masuratorile.

S-a folosit si o celula care continea toti reactantii cu exceptia S-

amidei.

Amestecurile de reactie contineau un exces de 10 ori sau mai

mare de ioni de mercur (II) fata de S-amida, care este transformata rapid

in complexul 2 S amida : Hg .

In ceea ce priveste tiobenzamida si N-ciclohexiltiobenzamida

pe masura ce reactia continua, scade absorbtia datorita complexului 2:1,

produsele absorbindu-se numai foarte putin in aceasta regiune.

S-a dovedit imposibil sa se obtina masuratori exacte ale vitezei

in cazul N-tiobenzoilpiperidinei deoarece in acest caz ionii de mercur(II)

formeaza un complex cu produsul O-amidei si acest complex se resoarbe

foarte puternic in aceesi regiune in care o face complexul de ioni de

mercur (II) –S amida.

13

Reactia dintre percloratul de mercur (II) si N-

ciclohexiltiobenzamida la temperatura camerei duce la izolarea O-amidei

(randament aproximativ 90%),ca unic produs organic detectabil.

Produsul anorganic a fost in esenta sulfura de mercur (II) pura.

Produsele izolate indica faptul ca in cazul tiobenzamidei reactia este:

PhCSNH + Hg + 2H O PhCN + HgS + 2H O

in timp ce pentru compusii N-substituiti avem urmatoarele reactii:

PhCSNHC H + Hg + 3H O PhCONHC H + HgS + 2H O

PhCSN + Hg + 3H O PhCON + HgS + 2H O

In solutie apoasa la 25C ionii de Fe(II) nu acelereaza in mod

detectabil descompunerea S-amidelor ori de cate ori ionii Tl(II) provoaca

o reactie rapida.

Cu tiobenzamina produsul organic este benzonitrilul in vreme ce

cu N-cicloxexiltiobenzamida este o O-amida corespunzatoare.

Descompunerea S-amidelor a fost studiata cinetic.

In cazul tiobenzamidei, specia de S-amida predominanta in solutie

inainte de descompunerea in benzonitril este in raport molar 1:1 S- amida

- Tl .

Aceasta specie va fi in echilibru cu cantitati relativ mici de S-

amida libera si de complex 2:1 S- amida -Tl .

Disparitia complexului 1:1 este procesul observat cinetic.

Desi mecanismele cu ionii metalici pe care i-am studiat prezinta

diferente semnificative de detaliu descompunerea provocata de Tl(III) este in

14

general mai asemanatoare cu reactia declansata de Au(III) decat cele

declansate de ionii Hg(II), Cu(II) si Ag(I).

Cu aur si taliu, ionizarea protonilor N-H in S- amida nu este

importanta din punct de vedere cinetic.

S-a observat deasemenea ca ionii de Cu(II), Ag(I), Hg(II)

formeaza combinatii complexe cu tiobenzamide fosforice. (L)

Spectrele IR au fost inregistrate pe dispozitive speciale in

intervalul 400-3650 cm .

Extragerea compusilor N- (o,o’- diazopropiltiofosforil) ai

tiobenzaminei are loc astfel: la o solutie metanolica de metilat de natriu,

pregatita din 0,15 g natriu si 25 ml metanol, s-au adaugat 2g substanta (L).

Solutia obtinuta a fost adaugata intr-o solutie de 300 ml apa,

continand 0,54 g CuCl .2H O sau 1,5 g AgNO sau 1,7 g Hg(NO ) .

Compusii au fost extrasi cu cloroform pana la decolorarea

stratului de apa.

Substantele extrase au fost uscate deasupra unei solutii de

MgSO fara apa, iar dizolvantul a fost indepartat in vacum.

Compusii colorati sub forma de prafuri au fost spalati cu

solventi organici, pulverizati in hexan.

Puritatea acestor compusi a fost controlata prin metode

spectrale si prin datele analizei elementare.

15

Studiul formarii compusilor N tiobenzamidelor fosforice cu

ionii de Cu(II), Hg(II), Ag(I) a aratat ca se formeaza compusi chelati

rezistenti cu eliminarea protonilor structurii 1:2, 2:2 si 1:1.

Formarea compusilor se desfasoara in trepte.

1.3 COMBINATII COMPLEXE CU TIOAMIDE NESATURATE

In ultimii ani au aparut lucrari in acest domeniu ca urmare a

faptului ca s-au sintetizat si caracterizat un numar mare de tioamide din

seria tiocianamidei.

Utilizand ca liganzi p- metoxicianamida (L) [17] si

tiocianamida (L) s-au izolat combinatii complexe avand formula generala

ML Cl (M = Hg(II), Pt(II), Pd(II)).

Ligandul are o capacitate de coordinare ridicata avand in vedere

faptul ca sulful dispune de orbitali d vacanti cu care poate forma legaturi d-

d.

16

Combinatiile complexe obtinute sunt greu solubile in acizi si

baze concentrate.

Spectroscopia IR a indicat faptul ca liganzii se coordineaza

bidentat.

1.4 COMBINATII COMPLEXE CU DITIOAMIDE

Literatura de specialitate este destul de saraca in ceea ce

priveste studiul combinatiilor complexe ale ditioamidelor.

Cantitatea redusa de informatii se datoreste in parte

dificultatilor intalnite la prepararea combinatiilor complexe, deoarece ca si

in cazul monotioamidelor se poate separa usor sulfura.

17

2. METODE DE OBTINERE A COMBINATIILOR

COMPLEXE

Unii cercetatori au sintetizat combinatii complexe cu tioamide

aromatice, fara a le studia in profunzime.

In mediu alcalin, tiobenzamidele reactioneaza cu ionii de

Ag(I), Hg(II), Pd(II), Cu(II), Cd(II), Bi(III), formand complecsii

corespunzatori.

In mediu acid, tiobenzamida functioneaza ca ligand, formand

combinatii complexe cu ionii Ag(I), Hg(I), Cu(II), Au(III), Pt(IV), Ir(IV),

Fe(III) carora li s-au propus urmatoarele formule:

M Cl L L = TBA

M = Hg(II), Pd(II)

M ClL L = TBA

M = Pt(IV), Ir(IV)

M Cl L L = TBA

M = Au(III)

M ClL L = TBA

M = Ag(I)

18

Cu metalele platinice tiobenzamida formeaza combinatii

complexe cu structura diferita.

Prin actiunea tiobenzamidei asupra K Pt Cl sau K Pt Py Cl s-

au obtinut combinatii complexe de tipul Pt(TBA) Cl si Pt(TBA) Cl .

Studiul spectrelor IR au aratat ca liganzii sunt monodentati si

coordinarea se realizeaza prin intermediul atomului de sulf. [18]

Compusul Pt(TBA) Cl are o configuratie trans.

S-au sintetizat si caracterizat si combinatii complexe ale Pd(II)

cu tiobenzamide.

In mediul de acid clorhidric se formeaza un compus de tipul Pd

Cl L in care L = TBA.

In mediu slab acid sau neutru se formeaza un compus in care

ligandul este deprotonat: Pd Cl (TBA-H).

Combinatiile complexe de tipul celor prezentate mai inainte

sunt stabile in conditii obisnuite si absenta apei. Daca respectivii compusi se

umecteaza cu apa si se incalzeste si apoi se toarna solutia tiobenzamidei intr-

o solutie de K Pt Cl se transforma in produsii de reactie, printre care se

gaseste si benzonitrilul.

Procesul de descompunere se poate prezenta astfel:

19

Rhodiul formeaza combinatii complexe de forma:

Rh(CH COO) L unde L = tiouree, acetiltiouree, difeniltiouree,

tioacetamida, tiobenzamida.

In sinteza unor compusi ai Cu(II), cu 10 – (2-

dimetiltioaminapropil) fenotianine: Romergan (Rom), compusii au fost

preparati variat in functie de:

Proportia componentilor metal sau ligand;

Ph-ul mediului;

Temperatura de reactie;

Natura sarii de Cu(II).

Lucrand la proportie molara a sarii de Cu(II): (Rom) = 2:1 si 1:1, a

fost obtinut acelasi tip de combinatie complexa. Comportarea clorurii si

sulfocianurii fata de Rom au fost studiate in mediu neutru sau slab acid. [19]

Compusii au fost sintetizati, fiecare in parte, la 50C sau in

scopul obtinerii produsilor dimeri, la 80C, in prezenta de maleat de Rom se

obtine Cu Rom Cl si un sulfocianid dimer de tipul CuRom Cu(SCN) .

20

Compusii au fost caracterizati prin analiza elementara,

masuratori de greutate moleculara si conductivitate electrica, masuratori de

spectre RES.

Prepararea complecsilor Cu(II) cu ciclohexanone (Chtsc) se

realizeaza in solutie apoasa, etanolica, fierbinte, a respectivului hidrat al sarii

metalice (0,05 moli) si ligand (0,1 moli) care s-au amestecat in proportie de

1:2 . Prin racire, complexul este separat in fiecare caz, filtrat, spalat cu etanol

si uscat la 60C.

Toti complecsii au formula generala Cu(Chtsc) X unde X = Cl

, Br , NO , ClO . Ei sunt caracterizati de analiza elementara,

determinarea momentelor magnetice, spectre.

Compusii cu formula CuL X sunt hexacoordinati cu structura

octaedrica in timp ce CuL (SO ) este pentacoordinat (piramida patrata).

Toti complecsii cu Cr(III) : CrL X .nH O , unde L =

semicarbozone MCONHN: CR R sau biosemicarbozone H NCSHN : CR R

, unde R R = ciclopentan sau cicloheptan, X = Cl , Br , I , NO , n = 0-

2, sunt cu spin maxim, hexacoordinati, octaedrici.

Azotocomplecsii prezinta izomerie, rezultand din comportarea

monodentata sau bidentata a gruparii azotat.

Natura legaturii metal-ligand a fost discutata in baza datelor

spectrale, magnetice, RES.

21

Cr(III) este un ion metalic tipic. N, S,O sunt liganzi donori ce se

comporta ca baze tari sau slabe, depinzand de ionul metalic.

Toti complecsii Cr(III) s-au preparat printr-o metoda generala.

Solutia fierbinte de metanol a respectivei sari de crom (0,05

moli) s-a combinat cu o solutie fierbinte de etanol a ligandului (0,1 moli);

amestecul s-a refluxat in apa cam patru ore. Dupa refluxare amestecul s-a

concentrat la jumatate din volumul sau.

Racind amestecul s-au separat cristale verzi spre violet, care s-

au filtrat, spalat cu etanol si s-au uscat intr-un cuptor electric.

Toti complecsii sunt solubili in apa, etanol si metanol insolubili

in solutie de benzen, cloroform, eter.

O noua serie de derivati bis (tiosemicarbazone) si chelatii lor cu

cupru (II) s-au preparat pentru teste biologice. Derivatii dioxalului s-au

preparat fiecare, tratand “acyl bromides” cu dimetilsilfoxid, la temperatura

camerei, in acord cu metoda lui Korublum, sau prin actiunea oxidului de

seleniu asupra metilcetonei. [20]

Glioxalii obtinuti s-au converit in derivatii corespunzand bis

(tiosemicarbazonelor) prin refluxare cu tiosemicarbazide in alcool acidifiat.

Chelatii cuprului (II) s-au preparat prin actiunea echimoleculara a acetatului

de cupru pe liganzii corespunzatori.

Compusii noi preparati au fost testati pentru activitatea lor

antimicrobiana impotriva unui numar de microorganisme reprezentand

drojdii, ciuperci, bacterii.

Activitatea antimicrobiana s-a masurat prin determinarea

concentratiei minime a inhibitorilor (pana la 12,5 ppm) utilizand tehnica

“bioassay” a antibioticelor.

Derivatii glioxalului au fost preparati prin doua metode:

22

A) O solutie 0.06 moli de acyl bromides in 100 ml

DMSO a stat 24 ore la temperatura camerei. Amestecul de reactie

s-a introdus in apa cu gheata extragandu-se in eter si sulfat de

magneziu. Eterul a fost distilat la vid pentru a da derivatii

corespunzatori glioxalului. Glioxalbis ( tiosemicarbazona) Cu(II)

B) La o solutie de metil acetona (0,01 moli) in 25 ml

dioxan se adauga o solutie de oxid de seleniu (0,01 moli)dizolvat

intr-un amestec de dioxan, apa in raport de 4:1.

Amestecul de reactie este mentinut in reflux patru ore, filtrat si

solventul este evacuat sub presiune redusa pentru a da derivatii

corespunzatori glioxalului.

Derivatii glioxalului bis (tiosemicarbazone) au fost preparati putin

diferit.

La o solutie fierbinte de tiosemicarbazida (0,37 moli) in 25 ml etanol,

35 ml apa si 8 ml acid clorhidric concentrat, s-a adaugat in picatura o solutie

din derivatul glioxalic (in 50 ml alcool, 0,015 moli).

Amestecul de reactie s-a incalzit sub reflux 15 minute. Precipitatul

format s-a concentrat prin filtrare, uscat si recristalizat din solventul potrivit

pentru a obtine derivatul.

Pentru a forma chelatul corespunzand cuprului (II), o solutie de acetat

de cupru (0,03 moli) in 10 ml apa, s-a adaugat in picatura, asupra unei solutii

aflata in refluxare (0,03 moli) in 100 ml metanol.

Amestecul de reactie s-a incalzit sub reflux timp de 30 minute si s-a

tinut in repaus 24 ore.

Precipitatul format s-a colectat prin filtrare, spalat cu apa fierbinte si

recristalizat din solventul potrivit.

23

Combinatiile complexe ale nichelului cu acetonosemicarbazina s-au

obtinut din acetat de nichel si clorura de nichel. [21]

Tinand seama de sensibilitatea la hidratare si incalzire a compusilor de

cadmiu cu acetone selenosemicarbazone, toate experimentele au fost

realizate in solutii de alcool etilic, la temperatura camerei, in timp ce se

variaza proportia molara intre ionul metalic si ligand, valoarea ph-ului,

natura sarii de nichel si concentratiile solutiilor.

Cand acetatul de nichel acetonocarbazona sunt luate in proportie

molara 1:1 in solutie saturata de etanol ph = 7, la temperatura camerei, se

obtine un compus microcristalin gri-verzui:

Ni CH COO(Sesac) (H O) CH COO.3 H O

Daca proportia este Ni:Se = 1:2, in conditii identice, compusul

Ni(Sesac) .0,5 H O este obtinut ca un praf brun-verde inchis. Daca proportia

este 1:2, in timp ce solutia etanolica este mult mai diluata, ph = 7, complexul

anhidru Ni(Sesac) este obtinut ca un praf microcristalin de culoare inchisa

brun-verzui.

Compusul Ni(Sesac) este format cand sinteza se realizeaza la ph = 11,

in prezenta de amoniac, la temperatura camerei la proportie molara Ni:Se =

1:1 sau 1:2.

Fata de nichel ca ion metalic central intr-un mediu cu alcool etilic la

ph = 7, (Hsesac) este un ligand transactiv mult mai puternic decat anionul

acetat.

De asemenea, in contrast, cu cadmiul este posibil a se obtine un

complex de tipul :

Cd CH COO(Sesac)(Hsesac).0,5 H O

24

In cazul nichelului toate incercarile de a lua valori sub ph = 7 si

proportia molara Ni:Se = 1:2 au condus doar la complecsi de tipul Ni(Sesac)

.

Cu proportia molara acetat de nichel : acetona-selenosemicarbazona

de 1:3, intr-un mediu neutru sau slab bazic (ph = 8,5) s-au obtinut compusi

microcristalini de culoare brun-verzuie de tip Ni(Sesac) (Hsesac).

25

3. PROPRIETATILE FIZICO-CHIMICE ALE

COMBINATIILOR COMPLEXE

Combinatiile complexe ale nichelului cu (Hsesac) sunt greu

solubile in metanol sau etanol si insolubile in nitrobenzen. Sunt sensibile la

actiunea prelungita a aerului, luminii, umiditatii, caldurii.

In absenta acestor factori, combinatiile complexe pot fi relativ

bine conservate pentru catva timp.

Aceste combinatii sunt monomeri, cu exceptia compusului

binuclear:

Ni CH COO(Hsesac) (H O) . CH COO.3 H O

Pentru complecsii Cu(II) cu ciclohexanone tiosemicarbazone s-au

efectuat masuratori fizice ca de exemplu : masuratori de susceptibilitate

folosind Hg(II) tetracianatocobaltul, ca agent de calibrare. [22]

S-au efectuat masuratori de susceptibilitate magnetica si pentru

complecsii Cr(III) utilizand acelasi reactiv.

Analizele elementare releva o compozitie generala CrL X .nH O (Cl

, Br , I , NO ) (n = 0-2) pentru complecsii tuturor liganzilor.

26

SPECTRE IN INFRAROSU

Pentru toate combinatiile complexe luate in discutie spectrele IR au

fost obtinute cu modele Perkin-Elmer 137,621, in pulbere de KBr sau solutie

de Nujol.

Spectrele IR ale compusilor Cr(III) cu tiocarbazone si

tiosemicarbazone precum si spectrele liganzilor demonstreaza ca acestia au o

comportare bidentata.

Pentru toti azoto-complecsii cromului (III) benzile IR sunt

observate corespunzand la ambele grupari azotat (coordinate sau

necoordinate).

Absorbtia IR este trasata de azotul coordinat la 1505-1475 ( ),

1325-1275 ( ), 1045-1020 ( ) si 808-801 cm ( ).

Complecsii in infrarosu prezinta benzi la 1480-1490 ( ), 1390

( ), 1290-1295 ( ), 1010-1020 ( ) si 810-820 ( ) cm .

Pentru alegerea intre o comportare monodentata si bidentata a

gruparii NO a fost observat faptul ca gradul de dezintegrare al gruparii este

mare in cazul din urma.

O banda de absorbtie completa la 1390 cm corespunde la ( )

a gruparii azotat necoordinat nu poate fi hotarat daca complecsii au

structura CrL ( NO ) (NO ) sau CrL ( NO ) (NO ).

Chelatii cuprului (II) cu glioxal-bis (tiosemicarbazona) prezinta

in spectrul de absorbtie in infrarosu al ligandului cateva benzi in regiunea

3490-2940 cm cauzate de .

27

Banda de la 1610 cm datorata NH nu afecteaza formatia

complexa.

Pe cealalta banda la 1595 cm indica o chelare prin

scaderea frecventei, datorita contributiei gruparii C=N.

Banda la 1540 cm este datorata disparand din spectrul

complecsilor.

Spectrele liganzilor arata o serie de benzi la 1270, 1120, 1088,

1015, 940 cm datorita urmelor de tiosemicarbazona. Benzile dispar sau

intensitatea lor este mult mai redusa.

Aceste benzi sunt afectate puternic prin complexare.

Aceste rezultate sugereaza deprotonarea formei tiol a ligandului

cu formarea chelatilor de cupru(II). La acesti compusi spectrele in infrarosu

s-au inregistrat pe un spectrofotometru Bademan Model fotometru tip PMQ

11.

28

SPECTRELE IN ULTRAVIOLET SI VIZIBIL

Spectrele electronice de reflexie ale complecsilor Cu(II) cu 10- (2-

(dimetilamino) propil)- fenotiazine au fost inregistrate la temperatura

camerei, utilizand spectrofotometrul Carl - Zeiss – Jena si oxid de magneziu

ca material de referinta. Spectrele electronice ale compusilor CuL X (X =

Cl , Br , NO ,ClO , CH COO ) manifesta o banda ascutita in domeniul

15200-16950 cm si poate fi bine definita ca fiind corespunzator tranzitiei:

B E

B A

Descompunerea starii E este masura planului si campurilor

axiale, iar daca campul plan este constant in toate cazurile prezentate,

schimbarea pozitiei benzilor poate fi facuta numai la campul axial.

Spectrele electronice au fost inregistrate cu ajutorul unui

spectrofotometru Russian.

Compusii cromului (III) cu semicarbazone si tiosemicarbazone

isi inregistreaza spectrele in solutie Nujol.

Trebuie sa se tina seama de urmatoarele considerente:

In campul octaedric al ligandului starea fundamentala F a

Cr(III) este scindata in starile: A , T , T .

29

Celelalte stari ale campului ligandului care au fost observate in

spectrul Cr(III) sunt: T, E, T , T derivand din G.

Un calcul complet al campului ligandului a fost facut astfel de

Lihir: cele trei tranzitii de spin d-d permise sunt:

A (F) A (F)

A (F) T (F)

A (F) T (P)

Azotatocomplecsii au culoarea violet iar clorocomplecsii au

culoarea verde.

Aceasta diferenta de culoare este asociata cu o diferenta

marcata in spectrele electronice.

Poate fi observat ca solutiile apoase ale nitrocomplecsilor arata

o schimbare de culoare din violet in verde.

Aceasta indica faptul ca specia colorata in verde este mai

stabila.

Pentru acelasi ligand azotatocomplecsii arata un camp al

ligandului mai puternic decat corespondentul in cloro, bromo, iodo –

complecsi.

Suprafata spectrala se schimba de la halogeno – complecsi la

azotato – complecsi si este de ordinul aproximativ 2000 cm, lucru ce nu se

poate atribui diferentei in intensitatea campurilor liganzilor celor doi anioni,

mai curand putand fi atribuita structurii cis si trans a complecsilor.

30

MOMENTELE MAGNETICE ALE COMBINATIILOR

COMPLEXE

Studiile de moment magnetic ale complecsilor cuprului (II) cu

cicloxexanona tiosemicarbazone au fost facute la diferite temperaturi.

Datele arata ca momentele magnetice ale complecsilor nu

depind de temperatura. Toti complecsii cuprului (II) au compozitia Cu

(chtsc) X implicata.

Complecsii cuprului (II) contin un spin neimperechiat pe

atomul de cupru, daca nu sunt interactii de spin intre perechi, in care caz

momentele magnetice se micsoreaza putand rezulta chiar diamagnetism.

Datele despre complecsii prezenti arata absenta oricarei interactii. In cazul

complecsilor cromului (III) cu liganzii mentionati apar momente magnetice

corespunzand la trei electroni neimperechiati. [23]

SPECTRELE DE REZONANTA ELECTRONICA DE SPIN

31

Pentru compusii Cu (II) 10- (2- (dimetilamino) propil)- fenotiazina,

spectrele de rezonanta electronica de spin au fost inregistrate in pulbere

policristalina cu spectrometrul ATP –5 – HA cu X banda de frecventa si

modulatia campului negru de 100 Kc/s.

Toti complecsii amintiti arata in spectrul RES anizotopic.

Caracteristic complecsilor tetragonali ai cuprului (II) valorile lui g – tensor

au fost calculate prin metoda Knenbuhl.

Spectrul RES al complecsilor cromului (III) consta in fiecare

caz dintr-o singura linie larga.

Owen arata ca valoarea redusa a interactiei spin-orbita pentru

ionul liber (90 cm ) poate fi pusa pe seama covalentei metal-ligand.

Este posibil sa se defineasca parametrii covalentei analog cu

parametrii nefelauxetici, care este proportia in interactia spin-orbita pentru

complex si pentru ionul liber de crom.

Este interesant ca acesti complecsi ai semicarbazonelor si

tiosemicarbazonelor arata identic cu ale nefelauxeticilor.

Mai mult, intre halogenul si azotatocomplecsii pentru acelasi

ligand avand configuratia cis-trans este o diferenta considerabila in

covalenta metal-ligand. [24]

32

MASURATORI DE CONDUCTIVITATE ELECTRICA

Au fost realizate pentru complecsii cuprului (II) cu 10- (2-

(dimetilamino) propil)- fenotiazina, cu un conductometru Radelkis,

constanta calulei K = 0,52 folosind solutia de dimetilformamida 10 M la

25C. [25]

Fixarea caracterului de electrolit s-a bazat pe indicatiile

publicate referitor la metodele de determinare a conductivitatii in solutie de

dimetilformamida.

Formularea atribuita complecsilor studiati in care a fost stabilit

tipul de electrolit a fost confirmata de determinarile conductivitatii electrice

moleculare a acestora ( tabelul 1).

Complecsii cromului (III ) cu semicarbazone si

tiosemicarbazone indica o conductanta molara de 360-380 moli/cm in solutie

apoasa la 30C, rezulta ca raportul este de 1:3 electrolit. [26]

Aceasta sugereaza ca toti anionii coordinati sunt molecule de

apa, rezultand forma: Cr L (H O) .

Masuratorile de conductivitate electrica au arata ca acetono –

selenosemicarbazonele de nichel sunt fiecare electroliti de tipul 1:1, 1:2 sau

neelectroliti.

Tabelul 1

33

COMPUS

CONDUCTIVITATE

ELECTRICA

MOLECULARA (

cm mol )

TIP

ELECTROLIT

[Cu Rom Cl ].2H O 15,10 Non electrolit

[Cu Rom (SCN) ] 10,70 Non electrolit

[Cu Rom Cl ] 20,30 Non electrolit

[CuRom ][Cu (SCN) ] 15,90 1:1

MASURATORI DE GREUTATE MOLECULARA

Valorile greutatilor moleculare ale compusilor cuprului (II) cu

10- (2- (dimetilamino) propil)- fenotiazina determinate crioscopic sunt:

Tabel 2

COMPUS CULOARE p.t. (0C) Greutate

moleculara

Calc. exp

[Cu Rom Cl ].2H O verde 92 – 106 455 449

[Cu Rom (SCN) ] verde inchis 102 – 123 738 798

[Cu Rom Cl ] verde oliv 90 – 126 464 454

[CuRom ][Cu(SCN) ] galben 148 - 152 928 926

Aceste valori confirma formularea ca monomeri ai complecsilor

obtinuti la 50C in mediu slab acid utilizand Rom ca baza libera, precum si

34

formularea ca dimer al compusilor obtinuti la 80C au fost determinate

utilizand canforul ca solutie de solvent. [27]

35

CAPITOLUL II

TIOAMIDE IN CALITATE DE LIGANZI

Tioamidele acide fenilacetice sunt de obicei sintetizate prin reactia

Willgerodt – Kindler de la substituentii corespunzatori: acetofenolele,

aminele si sulfura. S-au studiat cateva rute alternative catre sinteza 4 –

metoxifenil – N – metiltioacetamida aratata in schema de mai jos:

O

O

O

O

NH

S

N

a

b

cd

e f

36

a) H3CNH2, S8, 170 - 180C, 3 ore ( 10,4% si 21,9%);

b) H3CNH2HCl, S8, H3COO2Na, (H3C)2NCHO, 115C, 3

ore (produs 58,4%);

c) H3CNH2HCl, S8, N(C2H5)3, 4-H3CC6H4SO3HH2O,

(H3C)2NCHO, 75C, 72 ore (produs 57%);

d) H3CNHCHO, S8, 190C, 20 ore (produs 35%);

e) H3CNH2HCl, Na2CO3, CaO, N(C2H5)3, -7C;

f) S8, N(C2H5)3, (H3C)2NCHO, 70 C (produs total in doua

stadii 21,5%).

Cele mai bune rezultate au fost obtinute urmand rutele b si c.

Tioamida a fost izolata cromatografic cu gel din aluminiu sau

siliciu.

In conditiile clasice ale reactiei Willgerodt – Kindler in tubul

sigilat [28], tioamida dorita a fost obtinuta numai in productie de 10,4%,

in timp ce corespondentul produs – amida a fost de asemenea izolata in

productie de 21,9%. Pentru a evita aplicatiile la presiune ridicata, sinteza

in doua etape a fost dusa la bun sfarsit prin intermediarul 4 –

metoxiacetofenona metilimina [29] obtinandu-se 21,5% productie totala.

Intr-o alta cale de sinteza a 4 – metoxifenil – N –

metiltioacetamida prin incalzirea amestecului de 4 – metoxiacetofenona,

N – metilformamida si sulfura la 170 – 180 C, la presiune atmosferica se

obtine o productie de 35% [30].

4 – metoxifenil – N – metiltioacetamida este un compus nou, formand

cristale incolore cu punct de topire 89 – 91C (din etanol sau din eter

dietilic) [31].

S-a elaborat pentru tioamida obtinuta o metoda noua, simpla si

eficienta de reducere cu zinc pulbere, cu acid clorhidric concentrat in

37

solutie etanolica. N,O – Dimetiltiramina a fost obtinuta in productie de

91% care a fost convertita in hidroclorida sa cu punctul de topire 179 -

181C (din etanol).

Productia totala de N-metiltiramin a fost de 46 – 47% in sinteza

de patru etape, iar productia totala de N,O – dimetiltiramin a fost de 48 –

49% in sinteza de trei etape pornind de la anisol.

Acilarea a 2 – aminotiobenzamida sau 2 –

metilaminotiobenzamida cu clorura de benzoil substituita a fost folosita

pentru a sintetiza 2 – benzoilaminotiobenzamide a caror inchidere a

inelului da chinazilina – 4 – tionil. Acesti compusi au fost caracterizati

din punctul de vedere al spectrelor lor 1H si 13C – NMR.

Forma tautomera a compusilor selectati a fost desenata pe baza

spectrelor lor 13C – NMR, IR si Raman. S-a ajuns la concluzia ca 1- metil

– chinazolina – 4 – tionil sufera o inlocuire a substituentuluisulfurat cu

cel de oxigen dand 1 – metil – chinazolina – 4.

In medii puternic acide, 2 – benzoilaminotiobenzamida este

ciclizata pentru a da 2 – fenilbenzo[d – 1,3]tiazin – 4 – one.

Chinazolinele 4 – tionil pot fi sintetizate in cateva feluri. Este

posibila transformarea corespunzatorului oxigen in analogul sulfura,

tratandu-l cu pentasulfida fosforoasa [32] sau reactiv Lawesson [33]. Este

de asemenea posibil sa se faca uz de reactivitatea izocinatilor substituiti.

S-a ales calea construirii scheletului heterociclic ce consta in acilarea 2 –

aminotiobenzamidei sau 2 – metilaminotiobenzamidei cu clorurile de

benzoil substituite si inchiderea inelului 2 –

benzoilaminotiobenzamidelor (1a – m) obtinute in mediu bazic pentru a

da chinazalin – 4 – tionil (2a – m).

38

CNH2

S COClS

O

+

Acetone

(C2H5)3N

C

N C

NH2 R2

R1

CH3ONa

R2

1a - 1m

R1 = H, CH3

R2 = 4-OCH3, 4-CH3, 4-H, 4-Cl,

3-Br, 3-NO2, 4-NO2

2a - 2m

NH - R1 R2

Prepararea 2 - benzoilaminotiobenzamidelor si a 2 – fenilchinazolinei

– 4 - tionil

La inceput, 2 – aminotiobenzamida si 2 –

metilaminotiobenzamida au fost preparate intr-o sinteza in doua etape din

2 – aminobenzamida si 2 – metilaminobenzamida. In prima etapa s-a

preparat sarea de piridina corespunzatoare prin tratare cu pentasulfit de

fosfor [34] si in a doua etapa sarea de piridina a fost transformata in

tioamida corespunzatoare prin metoda de hidroliza intr-un sistem de

toluen – apa. Benzilarea tioamidelor astfel obtinute a fost dusa la bun

sfarsit prin tratare cu clorura de benzoil in solvent acetona.

Reactia da 2 – benzoilaminotiobenzamide 1a – m, care sunt foarte

sensibile la ambele medii: acid si bazic ca si la oxigen si caldura

39

(intervalele temperaturii de topire sunt relativ largi, ceea ce este o

consecinta a descompunerii in timpul determinarii).

Datorita stabilitatii scazute a fost imposibil de preparat compusul

1e (R2 = 4 – NO2) cu suficienta puritate pentru caracterizare.

In sinteze, orice contact cu metalele trebuie evitat astfel spectrul

1H – NMR arata semnale extinse datorita prezentei substantelor

paramagnetice – cel mai probabil complexe metale tioamide.

Inchiderea ciclului de 2 – benzoilaminotiobenzoide 1a – m la

corespondentul 2 (subst. fenil) chinazodin – 4 – tionil 2a – m este usor

indeplinita in solutii de metoxid de sodium chiar si la temperatura

camerei.

Nou sintetizata 2 – (subst. fenil)chinazolina – 4 – tionil 2a – f

poate exista in 3 forme tautomere (schema2). Cercetatorii si-au

concentrat atentia asupra interpretarii spectrelor BC – NMR, IR, Raman

si UV. Spectrul IR al substantelor mentionate prezinta o larga banda in

intervalul 3150 – 3300 cm-1, ce indica prezenta unui grup NH (vibratiile

valentelor). Aceasta, impreuna cu spectrul 2aman nu arata nici o banda in

regiunea 2500 – 2600 cm-1 (vibratiile valentelor in spectrul δH ) exclud

structura III. De asemenea schimbul chimic al C4 in regiunea 187,9 –

188,2 ppm este mult mai inalta decat acela al 2 – aril – 4 –

aliltiochinazolinelor (157,8 – 158,6 ppm) [35].

Diferenta dintre structurile I si II este posibila pe baza

comparatiei spectrelor UV sau mai bine zis acela al schimburilor 13C –

NMR ale grupului C = S. maxima absortie de derivate 2a – f este la 360

nm, in timp ce aceea a derivatelor 2g – m (al caror grup metil prefera un

aranjament tantomeric asemanator structurii II) este la 388nm. O

concluzie similara urmeaza din 13CNMR => schimburi ale grupului C =

40

S ; acela ale derivatelor 2a – f se afla in regiunea 187,9 – 188,2 ppm,

aceea a 2 – fenil - 3 – metilchinazolina – 4 tionil este la 189,2 ppm iar

acelea ale derivatelor 2g – m sunt in regiunea 198,7 – 199,0 ppm.

Schimburile mentionate indica faptul ca forma tantomerica preferata este

I.

S

N

NH

S

NH

N

N

N

R2R2

SH

R2

I I I I I I

Structuri tautomerice posibile de 2 (subst. fenil) chimazolina – 4 – tionil.

In momentul sintetizarii derivatelor N – metil 2g – m se observa ca

ciclizarea este urmata de desulfare dand derivatul 2 – fenil – chimazolin – 4

– one. Aceasta solutie a fost verificata la scara preparativa: s-a refluxat 1 –

metil – 2 – (4 – clorofenil) – chinazolina – 4 – tion (2j) in metoxid de sodiu

si s-a obtinut 1 – metil – 2 – (4 – chinazolin) – 4 (ona) cu un randament de

67%.

41

S

N

N

O

N

N

CH3 R2 CH3 R2

CH3ONa

R2 = CH3O, CH3, H, Cl, NO2

Desulfarea 1 – metil – 2(substanta – fenil) chinazolina – 4 – tioni.

In mediu puternic acid 2 – benzoilaminotiobenzamida (1a) sufera

inchiderea ciclului prin atomul ei de sulf. O reactie similara a fost descrisa

cu esterii de tiouree si esterii de selenouree [36].

Se poate interpreta ca grupul H este un nucleofil mai puternic in

mediul acid decat nitrogenul protonat al grupului tioamida, opusul fiind

adevarat in mediul bazic.

Cand compusul 1a a fost tinut in aci sulfuric concentrat la temperatura

camerei timp de trei zile, produsul izolat de amestecul de reactie implica (in

afara de substanta nereactionata 1a) doua produse de ciclizare 2 – fenil – 4 –

iminobenzo (d – 1,3) tiazina si 2 – fenilbenzo [d – 1,3] tiazina 4 – ona,

ultimul fiind format prin hidroliza partiala in timpul izolarii.

42

NH - C

NH2

C

S

O

NH

N

S

O

S

N

H2OH3PO4

( H2SO4)

Ciclarea 2 – benzoilaminotioleuzamidie in mediu acid.

Dupa prelungirea timpului de reactie la 7 zile si cresterea timpuli de

reactie (60o) produsul de reactie include materialul de pornire 1a si un nou

produs aparut (2 – fenilchinazolin – 4 - il)sulfida formata printr-o reactie

paralela pentru a suprima oxidarea, inchiderea ciclului a fost dusa la bun

sfarsit in aci fosforic anhidru la temperatura camerei (14 zile) care a fost

formata de hidroliza in 50% metanol. Analiza HPLC – MS a produsului a

aratat ca el contine 15% din initiala tioamida 1a si 85% 2 – finil benzo

[d – 1,3] tiazina – 4 – ona ultimul compus a fost obtinut in stare pura prin

recristalizare din metanol (randament 49%).

Structura 2 – benzoilaminotiobenzamidelor (1a - m)si produsele

ciclizarii (2a - m) au fost verificate prin metode spectrale (1H si 13C NMR,

IR) si analiza spectrala.

Reactia cloridei de N – (2 - cianofinil)benzimidoil cu reactanti

continand resturi de tioamida: tioacetamida, benziltioureea, diariltioureea, au

dat produse ciclice diferite: 3,1 benzotiazina, 1,3,5 – benzotriazocina si

chinazolina.

43

Restul de trioamida incluzand grupul tioureida este un ligand versatil

in sinteza heterociclurilor. Cativa cercetatori au folosit acest grup in siteza

diferitilor compusi heterococlici cum ar fi: triazolii, tiadiazolii, chinazilinele,

benzotiazinele, benzodiazocinele, benzotriazocinele, benzotiadiazocinele.

Precursorul clorura de benzimidoil N – (2 - cianofenil) (1) a fost

folosita pentru a sintetiza 3,3 – di – R – 1 – (2 – fenil – 3,4 –

dihidrochinazilina – 4 - iliden) tiouree (3) si 3 – R - (2 – fenil chinazolina –

4 – il ) tiouree (4) [37,38].

Acestea s-au format prin reactia de cicloaditie intramoleculara

spontana a 3 – alchil – 1 – [(2 – cianofenilimino) fenil metil] tiouree (2)

(R’=H) via atac regioselectiv N1 la grupul ciano. Blocarea acestui azot de

catre un grup alchil pentru a forma lantul deschis 1,3 – dialchil – 1 [(2 -

cianofenilimino ) fenilmetil] tiouree (2) poate produce benzotiadiazocinele

(5) sau benzotriazocinele (6)

44

S

N

NH

N

N

N

NH

S

N

N

C = N

N

C = NS

NN

N

NN

S

R

R

R ' = H

NR

C

1

4

3

NR

CN

H

R

S

RHN

R '

6

HN

S

R '

5

2

Posibili produsi ai reactiilor de ciclizare tioureei

45

Reactia compusului (1) cu reactanti continand parti active

multinucleofilice: tioacetamida, benziltioureea, diariltioureear trebui sa

duca la obtinerea tioureei prin atacul la carbonul de imidoil urmat de

atacul substantelor nucleofilici reziduali pentru a da ori benzotriazocina

(6) ori benzotiadiazocina (5). S-a gasit si reactia clorurii de imidoil (1) cu

nucleofilele mentionate anterior dar produs ciclice diferite: 3,1

benzotiazina (8), 1,3,5 – benzotriazocina, (7,11) si chinazolina (9,10) prin

directii de reacti diferite.

46

S

NH

NN

N

S

NN

N

S

N

N - R

NH

N

S

S

H - N

NN

N

S

N

NH

6

H - N

N = C

Cl

1

10

8

H

11

9

7

a

c

d

e b

f

g

C N

R = Ph , 4 - Cl Ph , 4 - CH3Ph

Reactii : (a) 1,3 – dialiltioureea, 1,3 – dialchiltioureea (ciclohexil,

izopropil, tert butil), (c) 1,3 – diariltioureea (fenil, p – clorofenil, p -

tolil); (d) anilina; (l)benziltioureea; (f) tioacetamida; (g) reactanti

neaditionali.

Conditii de reactie: CHCl3, 50oC, 8 ore.

47

Reactia clorurii de N – (2 - cianofenil)benzimidoil (1) cu 1,3 –

dialiltioureea a dat, evident, 1,3 – dialil – 1 – [(2 – cianofenilimino)

fenilmetil] tiouree (2).

Tiourea : formatra in situl (2) contine doua parti nucleofilic active

(nitrogenul si atomide sulf ) capabili sa atace grupul ciano. La pasul

urmator tioureea derivata (2) ciclizeaza spontan pentru a da

benzotriazocinele (6) via atacul nitrogenului, ce esta de acord cu

rezultatele privind de reactia aditiv intermoleculara a derivatelor

tioutreida continand grupul carboxi functional in conditii neutro si

bazice [39,40].

Benzotriazocina rezultata (6) nu a fost produsul final; ea a urmat

rearanjamentului Dimroth pentru a da in final derivatul triazocinei;

incercarile de a izola benzotriazocina (6) nu au avut succes.

Urmatoarea evidenta a avut de elucidat structuri propuse (7): catre

evidente au permis diferentierea dintre structurile 2 – benzotriazocinei (6

si 7). Spectrul 1H – NMR din (7) arata ca un varf triplet la δ=8,91

corespunde lui NHCH2CH. Pe de alta parte – varfurile corespund

NHCH2CH si NCH2CH apar ca multiple la 0,5 ppm,respectiv 13C – NHR

confirmand aceasta concluzie si arata doua varfuri la 55,03 si 48,85 ppm

corespunzand la NCH2CH si NHCH2Ph respectiv.

48

S

H - N

NN

NS

H - N

NN

NS

H - N

NN

N

or

Reactia compusului (1) cu tiouree 1,3 – dialchil substituita

(ciclohexil, izopropil si tertbutil, grupari alchil secundare sau tertiare) da

derivatele chiunazolina (9) ce indica faptul ca reactia urmeaza o directie

diferita.

Reactia merge pana la sfarsit ori in conditii directe intr-un timp

lung (48 ore) sau in conditii bazice intr-un timp de 6 ore .

Se poate sustine ca este o reactie de aditie – eliminare controlata

cinetic de atomul de sulf pentru a forma intermediarul tiouree. Atacul S –

nucleofilic este preferat pentru a minimiza efectele sterice comparativ cu

N – atacul alternativ. Urmeaza separarea derivatelor dialchilcarbodiimide

si benzotiazine (8). Chinazolina este in cele din urma de rearanjamentele

Dimroth ale benzotiazinei (8).

Extensia reactiei pentru a implica derivatele diariltiouree simetrice

in locul derivatelor dialchil in ultima reactie (1,3 – difenil, 1,3 – di – p –

toli si 1,3 – roli – p - clorofiniltiouree) in CHCl3 in conditii de reactie

variate (60oC pentru 6 ore, la temperatura camerei pentru 6 zile sau in

prezenta trietilaminei pentru 2 ore ) a dat derivatele chinazolina (10).

49

Directia reactiei poate fi descompunerea diariltioureei in anilina si

izotiocianatul aril respectiv [41].

Reactia compusului (1) cu anilina pentru a da compusul (10)

confirma atat structura derivatei de chinazolina, cat si aceasta

directionare posibila a reactiei.

O directie alternativa a reactiei este formarea lantului deschis de

derivatul tiouree (2), care se poate descompune pentru a da derivatul

izocianat aril si amidina intermediara care ciclizeaza spontan pentru a da

chinazolina (10). Reactia cloridei de imidoil (1) cu benziltioureea

continand un grup amino liber este partial similara cu aceea a derivatei

1,3 – benziltiouree. Aceasta este oreactie regioselectiva controlata

termodinamic implicand atacul atomului de azot pentru a da

intermediarul lantului deschis 2 (R=H, R’=CH2Ph), care urmeaza

ciclizarii moleculare pentru a da benzotriazocina 11. Structura

componentului 11 a fost confirmata prin prezenta varfului C=S la 177,01

ppm dupa cum s-a aratat in spectrul 13C – NMR. Spectrul 1H – NMR

arata un singur varf la 4,24 ppm corespunzator grupului NCH2.

Alti compusi care au fost sintetizati sunt 6 – halogeno – sau 6 –

alchilsulfanil – 2 – alchilsulfanil – piridin – 4 – carboxamide si

carbotioamidele corespunzatoare.

Sinteza 4 – piridincarboxamidelor 2,6 disubstituite si a –

carbotioamidelor este aratata in schema urmatoare:

50

N

CONH2

Cl ClN

CONH2

ClN

CONH2

N

CSNH2

Cl N

CSNH2

N

CONH2

Br Br N

CONH2

Br N

CSNH2

Br

SR1 SR1R2S

R1S-Na+

DMF, 200C

R2S-Na+

DMF, 500C

SR1 SR1R2S

SR1 SR1R1S-Na+

DMF, 200C

Lawesson' sr eagent

t ol uene,r ef l ux

Lawesson' sr eagent

Lawesson' sr eagent

t ol uene,r ef l ux

t ol uene,r ef l ux

51

2,6 – dicloro – sau – dibrompiridina – 4 – carboxiamida [42] a fost

tratata cu o cantitate echimolara din tiolatul respectiv pentru a da 2 –

alchisulfanil – 6 – halogenopiridim – 4 – carboxamide (1..8).

6 – alchil sulfanil – 2hexisulfanil piridin – 4 – carboxamide (9..13)

au fost preparate din 6 – cloro – 2 – hexisulfanilpiridin – 4 – carboxamide

(3) intr-un fel asemanator.

Tionarea carboxamidelor (1..3) cu reactivul Lawesson a dat

tioamidele (14..26).

Benzodiazocinele si chinazolinele apartin clasei compusilor

heterociclici.

Grupul Stankovsky a descis sinteza unei 6H – 5,1,3 –

benzotiadiazocine pentru substitutia intermoleculara a N – (2 – cloro -

metifenil) – N’, N’ – (3 - oxopentametilen), formomidinoil tiouree.

52

N

O

N

Cl

N

NHC

N

X

S

N

N

N

S

NS

C

NHS

NN

N

X

N

N

NH

C

S

N

X

C

NH

C

N

a

( 1) ( 2)

C

N

( 4a- d)

=

C

c

( 3)

( 5a - d) ( 6a - d)

a: PCl5, toluene,110ºC; 6 Xb: KSCN, acetona, -5ºC; a Oc: NHR2, acetona, 25ºC. b CH2

c (CH2)0 d NCH3

53

Amida 1 sub actiunea pentaclorurii de fosfor da clorura de

benzimidoil 2 care reactioneaza cu tiocianatul de potasiu pentru a da

derivatul izotiocianat 3. Structura compusului 3 a fost sprijinita de

spectrele IR ce au aratat existenta grupului izotiocianat (γ = 2058,87 cm-

1)si a grupului ciano (γ = 2230 cm-1). Izotiocianatul 3 reactioneaza cu

amina secundara numita morfilina, piperidina, pirolidina, N –

metilpiperazina pentru a da direct compusul ciclic structura posibila a

produsului ciclizarii ar putea fi explicata daca s-ar lua in considerare

formarea tioureei derivate 4a – d.

Acest intermediar contine in molecula doua parti nucleofilic active

care pot ataca grupul nitril si in final dau produsul ciclic. Reactia

intermoleculara ar putea da unul sau ambele produse ciclice: derivatul

triazocina 5 via atacul de sulf sau derivatul chinazolina 6 via atacul de

azot.

Produsul format a fost derivatul chinazolina 6 dand ciclul cu 6

membre mai stabil termodinamic in care azotul ia parte la procesul de

ciclizare iar acest lucru este in acord cu regioselectivitatea derivatelor

tioamide cand sunt tratate cu compusi nesaturati.

54

CAPITOLUL III

APLICATII ALE TIOAMIDELOR

ACTIVITATEA 4 – PIRIDINCARBOXAMIDELOR 2,6

DISUBSTITUITE SI CARBOTIOAMIDELOR DE

INHIBARE ANTIMICROBIALA SI A FOTOSINTEZEI

Cateva dintre amide si toate tioamidele au fost testate pentru

activitatea lor antimicrobiana impotriva intinderilor microbacteriene atipice.

O activitate promitatoare de inhibare a fotosintezei a fost de asemenea

gasita la unele dintre amide.

Cateva evenimente in timpul ultimei decade au schimbat dramatic

natura si magnitudinea problemei tuberculozei.

HIV-ul epidemic si rezistenta crescuta la medicamentele

antituberculoticedicteaza nevoia dezvoltarii de noi antituberculotice [43].

Intr-un studiu recent [44] s-a modificat structura medicamentelor

antituberculotice folosite terapeutic: etionamida si protionamida.Cateva

dintre derivatele lipofilice au aratat o activitate promitatoare impotriva

intinderilor microbiene atipice. Studiul prezent extinde scopul derivatelor

lipofilice ale 4 – piridin-carbotioamidelor.

Compusii selectati au fost evaluati pentru activitatea lor impotriva

Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium

55

avium si Mycobacterium fortuitum. Compusii din seriile amidelor (1, 4, 7, 9,

12) au fost inactivi cu exceptia lui 9 si partial 7. Compusul 9 a aratat o mai

mare activitate impotriva intinderilor atipice, in special Mycobacterium

kanasii (MIC=60moli dm ) apoi izoniazid.

Seriile tioamide au fost mai active la protectia antimicrobiana decat

cea amida.

2-alchilsulfanil-6-halogenopiridin 4-carbotioamide (14-21)au aratat o

activitate antimicobacteriana crescuta cu prelungirea lantului de carbon din

substituentul alchilsulfanilpana la sapte carboni. Dupa acestea, tioamidele 6-

clorosubstituite erau mai active decat analoagele lor bromo. Compusii 16 si

20 au fost mai promitatori cu MIC-uri de 60moli dm impotriva

Mycobacterium tuberculosis si Mycobacterium kansasii (ca si

Mycobacterium avium pentru 16).

Printre 2-alchilsulfanil-6-hexilsulfanil-piridin-4-carboxoamide (22…

26), compusull 22 a fost gasit ca fiind cel mai activ dintre compusii studiati.

El a aratat,similar compusilor 23 si 24 activitate moderata impotriva

Mycobacterium tuberculosis (MIC=30moli dm ). Aditional el a aratat o

mare activitate impotriva Mycobacterium kansasii (MIC=60moli dm ),

Mycobacterium avium (MIC=60moli dm ) si Mycobacterium fortuitum

(MIC=250moli dm ) apoi izonazid ca si 16.

Cresterea numarului total al atomilor de carbon in ambele lanturi

laterale alchilsulfanil peste 10, a cauzat scaderea activitatii antimicrobiene,

ceea ce este in acord cu concluziile anterioare [45].

Pentru a intelege strucura si relatiile de activitate a fost calculat log P.

S-a gasit ca lipoflicitatile compusilor antimicobacterieni cei mai potenti

erau diferite pentru toate patru intinderile studiate. In seriile tioamide (14…

56

26) cele mai inalte activitati impotriva Mycobacterium tuberculosis au fost

observate pentru compusii 22…24 cu log P intre 5,75 si 7,34.

Activitatea antimicobacteriana a tioamidelor impotriva celorlalte trei

intinderi a aratat o adanca dependenta de lipoficitate. In cazul

Mycobacterium kanasii si Mycobacterium avium, cele mai active tioamide,

16 si 22 au aratat ca log P are valori cuprinse intre 4,86 si 5,75 in timp ce

compusii cu cea mai inalta activitate impotriva Mycobacterium fortuitum. 23

si 24 au aratat valori ale log P intre 6,81 si 7,34. Componentele testate au

inhibat, de asemenea, activitatea fotochimica a cloroplastelor de spanac. Din

compararea valorilor IC 50 ale amidelor substituite 6-halogeno (1-7) si ale

tioamidelor (14…21) se poate trage concluzia ca amidele manifesta o

activitate inhibitorie mai mare decat tioamidele corespunzatoare.

Pentru compusii 9…12 a fost confirmat un grad pronuntat de

descrestere a activitatii de inhibare a fotosintezei cu cresterea lipoficitatii

compusilor. Acest lucru este in acord cu rezultatele obtinute anterior in ceea

ce priveste activitatea de inhibarea fotosintezei a 2-alchilsulfanilpiridin-4-

carbotioamide in cloroplastele de spanac si chlorella vulgaris [46]. In seriile

de carboxamide, cei mai activi compusi 7, 9, 3 si 6au aratat valori ale log P

intre 3, 12…5, 0.

Folosind spectroscopia EPR, s-a gasit faptul ca in suspensia

cloroplastelor de spanac, tioamidele studiate interactioneaza cu

intermediarul D , i.e, cu radicalul de tirosin 161 (Tyrs) care este localizat in

proteina D , pe partea donatoare a fotosistemului 2. [47] si datorita acestei

interactiuni electronul fotosintetictransportat de la complexul desfasurat de

oxigen catre centrul fotosistemului 2 este impar. Aceeasi parte a actiunii in

aparatul fotosintetic al cloroplastelor de spanac a fost confirmata ca fiind

structural similara celei 2-alchilsulfanilpiridin-4-carbotioamide[48].

57

BIBLIOGRAFIE

1. G. Peyronel si colaboratorii, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 4(1973)879

2. D. Rosental, T. Ivan Taylor, J. Amer. Chem. Soc., 82(16)(1960), 4169

3. M. R. Truter, K. W. Rutherford, J. Chem. Soc., (1962), 1748

4. M. Nardeli, I. Chierici, Gazz. Chim. Ital., 87 (1958), 1478

5. M. Nardeli, I. Chierici, Gazz. Chim. Ital., 88 (1958), 359

6. M. Nardeli si colaboratorii, Acta Crist., 21 (1966), 910

7. F. A. Cotton si colab., Inorg. Chem., 3 (1964), 17

8. T. Birchall, M. F. Morris, Can. J. Chem., 50 (1972), 211

9. N. S. Kurnakov “Trudi po chimii complexniie soedinenia”, Akad. Nauk. SSSR (1963),

49

10. D. Flint, M. Goodgame, J. Chem. Soc., A, (1968), 750

11. Yu. I. Kukuskin si colab., J. Neorg. Kim., 16 (1971), 2488

12. V. V. Sibirskaia si colab., J. Obs. Kchim., 46 (1976), 1883

13. V. I. Baranovski si colab., Koord. Kim., 4 (7) (1978), 963

14. M. Nonoyama, Nip. Kag. Zas., 92 (1971), 839

15. H. Bloemendal, T. A. Veerkamp, Chem. Weekblad, 49 (1953), 147

16. S. Neagoe, Teza doctorat (1883)

17. L. V. Sudha, D. N. Sathyanarayana, J. Coord. Chem., 13 (3), (1984), 207

18. E. C. Taylor si J. A. Zoltewicz – J. Am. Chem. 82, 2656, 1960

19. E. E. Reid, Organic Chem. Of Bivalent Sulfur, vol. IV, Ch. Publishing Co, New

York, 1962, p. 45 – 58

20. W. Walln si R. F. Buker, Am. Chem. 727, 71, 1969

21. R. J. Niedzielski, R. S. Drago, R. L. Maddaugh, J. Am. Chem. Soc. 86, 1694, 1964

22. R. N. Hurd si G. De La Mater, Chem. Rev. 61., 45, 1960

23. M. N. Camberlain, J. C. Bailar, J. Amer. Chem. Soc., 81 (1959), 6412

24. P. C. Mitchell, R. J. P. Williams, J. Chem. Soc., (1960), 1912

25. J. Levis si colab., J. Chem. Soc., (1961), 4590

58

26. I. Bertini, A. Sabatini, Inorg. Chem., 4 (1965), 1965

27. M. A. Benett si colab. Inorg. Chem., 6 (1967), 1625

28. K. Kindler, DRP. 405675 (120), 30.10.1924, 17.07.1924; K 85209, 13.03.1923

29. J. Bjorgo, D. R. Boyd, C. G. Watson, J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1974, (7), 757-

762

30. R. Wegler, E. Kuhle, W. Schalfer, Angew. Chem., 1958, 70, (11-12), 351-357

31. Analiza Elementelor % gasit C: 61,87; H: 6,99; N: 7,00 pentru C H NO , M =

195,28, caculat: C: 61,51, H: 6,71, N: 7,17

32. Hearn J. M., Morton R. A., Simpson J. C. E., J. Chem. Soc. 1951, 3318-3329

33. Segara V.,Crespo M.I., Rujol F., Beleta J., Domenech T., Miralpeex M., Palacios

J.M., Castro A., Martinez A. :Bioorg. Med. Chem. Lett. 1988, 8, 505-510

34. Acheson R. M., Lines C. T., Bryce M. R., Danter Z., Reynolds D. C., Schmidpeter

A.., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1985, 1913-1917

35. Molina P., Arques A., Vinader M. V. : Liebigr Ann. Chem. 1987, 103-109

36. Sibor J., Zurek D., Humpa O., Pazdera P. :Molecules 2000, 5, 37-50

37. Fathalla W., Cajan M., Marek J., Pazdera P.,:Molecules 2001, 6, 574

38. Fathalla W., Cajan M., Marek J., Pazdera P.,:Molecules 2001, 6, 588

39. Fathalla W., Cajan M., Marek J., Pazdera P.,:Molecules 2001, 6, 577

40. Fathalla W., Cajan M., Marek J., Pazdera P.,:Molecules 2001, 6, 1210

41. Zetzsche F., Fredrich, A Chem. Ber. 1940, 73, 1420

42. Naito Y., Akahoshi F., Takeda S., Okada T., Kajii M, Mishimura H., Sugiura M.,

Fukaya C.,Kagitani Y.: J. Med. Chem. 1966, 39, 3019-3029

43. Walter W., Fleck T., Voss J., Gerwin M. : Justus Liebigs Ann. Chem. 1975, 275-294

44. Naioto Y., Akahoshi F., Takeda S., Okada T., Kajii M., Mishimura H., Sugiura M.,

Fukaya C., Kagitani Y. : J. Med. Chem., 1996, 39, 3019-3029

45. Chakrabarty M., Batabyal A., Morales – Rios M. S., Joseph-Nathan P. : Monatsh.

Chem. 1965, 126, 789-794

46. Osamu K., Shigeo Y., Toshira K. Agric. Biol. Chem 1980, 44, 2143

47. Wiberg K. B., Rablen P. R., Rush D. J., Keith T. A. : J. Am. Chem. Soc. 1995, 117,

4261

48. Lauvergnat D., Hiberty P. C. : J. Am. Chem. Soc. 1997,119

59

60