Studii clinice Studii clinice si evaluarea rezultatelor terapeuticesi evaluarea rezultatelor terapeutice

in oncologiein oncologie

Identificarea produsuluiIdentificarea produsului

ScreeningScreening

Evaluare preclinicaEvaluare preclinica

ProducereProducere

Trialuri clinice de faza I, II, III, IVTrialuri clinice de faza I, II, III, IV

Practica medicala generalaPractica medicala generala

ToxicologieToxicologie FarmacologieFarmacologie BiochimieBiochimie

Etape ale procesului de elaborare a unui medicament Etape ale procesului de elaborare a unui medicament in oncologiein oncologie

Generalitati - studii cliniceGeneralitati - studii clinice

Scopul unui trial clinic este de a dovedi validitatea si eficienta unei terapii medicale.

Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la copii cu leucemie acuta.

Procesul de validare pentru introducerea in practica a unui produs medicamentos dureaza in medie 10-15 ani

aproximativ 5 din 5000 de produse finalizeaza acest proces

Definitia trialului clinicDefinitia trialului clinic

Conform Agentiei Nationale a Medicamentului termenul de trial clinic, sinonim cu cel de studiu clinic, defineste orice investigatie facuta asupra unui subiect uman cu intentia de a descoperi sau verifica efectele clinice, farmacologice si/sau farmacodinamice ale unui produs de investigat si/sau de a constata reactiile adverse ale unui astfel de produs si/sau de a studia absorbtia, distributia, metabolismul si excretia produsului de investigat cu scopul constatarii sigurantei si/sau eficacitatii acestuia.

Trialuri de faza ITrialuri de faza I Obiectivul principal este de a determina doza maxima

tolerata – MTD si/sau doza minima eficienta; se studiaza profilul farmacologic al produsului (absorbtia, distributia, metabolizarea, excretia si durata de actiune).

Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici de pacienti (de obicei sub 10), pana cand toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau pana cand apare toxicitate neasteptata.

Tipuri diferite de tumori Parametrii cheie ai unui trial de faza I:

» Criteriile de includere» Doza de start si schema de crestere a dozei» Marimea loturilor la fiecare nivel de doza» Toxicitatea estimata la care se considera MTD

Trialuri de faza IITrialuri de faza II

Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200) Scopul principal este de a determina eficienta

produsului (rata de raspuns a unei anumite conditii patologice la adminstrarea terapiei citostatice, a radioterapiei sau a tratamentului combinat) si de a depista efectele adverse.

Tipuri tumorale mai omogene Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral,

durata raspunsului, controlul loco-regional si toxicitatea.

Supravietuirea este un obiectiv secundar.

Trialuri de faza IIITrialuri de faza III un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau

mii de subiecti), ce isi propune sa evalueze o interventie experimentala in comparatie cu una standard sau de control, sau sa compare doua sau mai multe tratamente existente.

criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia de practica curenta (de populatia generala de bolnavi)

confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse (inclusiv cele tardive)

obiective principale: supravietuirea fara semne de boala si supravietuirea globala

doua sau mai multe “brate” sau loturi de tratament, pacientii fiind repartizati in loturi in mod randomizat (aleator - de catre computer, nu la alegerea acestora sau a investigatorului).

Trialuri de faza IV (post-marketing)Trialuri de faza IV (post-marketing)

Integrarea experientei din studiile clinice in practica generala

Loturi mari (sute, mii) Loturi reprezentative pentru populatia generala Monitorizeaza profilul de siguranta dupa aprobarea

unui medicament

Limitele studiilor cliniceLimitele studiilor clinice de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie

sa aiba boli coexistente sau tratamente concomitente; studiile evalueaza unul sau doua produse; sunt realizate pe o perioada limitata de timp; majoritatea nu sunt evaluate la varstnici; complianta la tratament este mai bine controlata in

trialuri; se desfasoara pe un numar mic de pacienti si in

consecinta nu sunt detectate efecte adverse rare; In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare

analize cumulative (metaanalize) ale mai multor trialuri similare (cu aceleasi obiective )

Protocolul studiuluiProtocolul studiului

Cel mai important document al unui trial. Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului. Reprezinta un acord scris intre investigatori, pacient si

cercul stiintific; realizeaza legatura intre diferitii investigatori.

De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu. Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este

multidisciplinara, la elaborarea protocolului trebuie sa participe: chirurgi, oncologi medicali, radioterapeuti, radiologi, anatomo-patologi; stastiticieni medicali si informaticieni.

Obiectivele trialurilor - exemple Obiectivele trialurilor - exemple Biostatistic:

Variabile masurabile: de laborator, dimensiuni fizice masurabile

Variabile dichotome: cu doua valori posibile (de ex prezent/absent)

Timpul pana la eveniment (unde eveniment poate fi decesul, recidiva, externarea din spital, etc)

Altele: numararea (de exemplu numarul de unitati de sange necesare..), grade (de exemplu gradele de toxicitate la tratament)

Calitatea vietii Scale analog vizuale Consumul de analgezice

Obiective de eficientaObiective de eficienta

Rata de raspuns

Supravietuire

Supravietuire fara semne de boala

Timpul pana la progresia bolii

Durata raspunsului

Calitatea vietii

Farmaco-economie (cost-eficienta)

Obiective de siguranta terapeuticaObiective de siguranta terapeutica

Toxicitati

– Efecte adverse

– Necesitatea modificarii dozelor sau orarului de administrare

– Intreruperea tratamentului in perioada studiului

RandomizareaRandomizarea Repartizarea pe loturi de studiu aleator, computerizat,

astfel incat factori subiectivi sa nu influenteze rezultatele studiului.

Din punct de vedere al randomizarii putem avea: Experiment deschis – atat subiectul cat si

investigatorul cunosc ce tratament se administreaza fiecarui subiect

Experiment simplu-orb – unul din participanti (de obicei subiectul) nu cunoaste produsul administrat

Experiment dublu-orb – doi participanti (subiectul si observatorul) nu cunosc produsul administrat

Experiment triplu-orb – subiectul, observatorul si persoana responsabila de administrarea produsului nu cunosc produsul administrat

Avantajele trialurilor randomizate:Avantajele trialurilor randomizate:

Randomizarea garanteaza ca tratamentul este aplicat pacientiilor independent de factorii de prognostic.

Repartizarea in loturi de studiu se face in functie de mai multi factori care ar putea influenta rezultatele: varsta, status de performanta, grading tumoral, stadiul bolii.

Determina omogenitatea bratelor studiului. Faciltate Selectie obiectiva, neinfluentata de subiectivitatea

investigatorului (etica)

Principii eticePrincipii etice

Principiile etice de baza care trebuiesc respectate in studiile biomedicale sau comportamentale pe subiecti umani sunt: Respectul persoanei – respect pentru autonomia

pacientului si asigurarea protectiei persoanelor cu autonomie diminuata

Beneficienta – asigurarea binelui persoanei, fara sa faci rau, maximizand posibilele beneficii si minimizand posibilele inconveniente

Justitia – corectitudine in distribuirea beneficiilor sau inconvenientelor in randul subiectilor inclusi in studiu.

Principii eticePrincipii etice

Drepturile pacientului sunt protejate prin doua prevederi importante. – In primul rand studiul trebuie sa obtina aprobarea

unui Comitet Institutional de Etica, – In al doilea rand subiectul participant la studiu

trebuie sa isi dea acordul prin semnarea consimtamantului informat

Comitetul Institutional de EticaComitetul Institutional de Etica

Criteriile esentiale pe baza carora comitetul institutional de etica aproba desfasurarea studiilor clinice au la baza principiile etice: Risc minim pentru subiectii studiului Risc acceptabil in comparatie cu posibilele beneficii Selectie echitabila Semnarea consimtamantului informat de catre

subiectii studiului sau de catre reprezentantii lor legal autorizati

Monitorizare pentru asigurarea confidentialitatii datelor, siguranta subiectilor, protectia drepturilor pacientilor, mai ales in cazul categoriilor vulnerabile

Avantajele participarii la studii cliniceAvantajele participarii la studii clinice

Bolnavul beneficiază de competenţa unui grup de experţi care asigură un standard ridicat al bilanţului preterapeutic şi urmăririi.

Medicul este obligat să crească acurateţea investigaţiilor diagnostice şi terapeutice în cadrul standardului impus de experţii care au iniţiat şi conduc trialul.

Raţionalizarea procesului de decizie terapeutică, decizie care se bazează pe date concrete.

Acces la un tratament potential mai eficient decat cele disponibile curent

Avantajele participarii la studii cliniceAvantajele participarii la studii clinice

Ingijire medicala de calitate oferita de medici “de varf” Supraveghere atenta pentru efectele adverse Uneori tratamente la preturi mai mici sau gratuite Ajutor pentru noi cercetari din care pot rezulta

progrese medicale semnificative Pentru cei inclusi in grupul de control, ei primesc cel

putin tratamentul optim la momentul respectiv

Dezavantajele participarii la studii Dezavantajele participarii la studii cliniceclinice

Pacientii pot sa nu primeasca tratamentul investigat (in unele cazuri primesc in schimb placebo)

Noul tratament poate sa nu fie mai eficient decat cel standard

Efectele adverse pot fi neasteptate (risc mai mic in trialurile de faza III, mai mare in trialurile de faza I)

Noul tratament poate sa aiba efecte adverse severe imprevizibile sau poate sa fie mai putin eficient decat cel standard

Companiile de asigurari se poate sa nu acopere toate cheltuielile

Evaluarea raspunsului la tratamentEvaluarea raspunsului la tratament

Remisiune completaRemisiune completa

TumoraTumoraprimaraprimara

limfoganglionilimfoganglioni

MetastazeMetastaze

Disparitia tuturor semnelor clinice, Disparitia tuturor semnelor clinice, imagistice si biologice de boalaimagistice si biologice de boala

TratamentTratament

TratamentTratament

Reducere cu cel putin 50% a Reducere cu cel putin 50% a dimensiunilor (produsul diametrelor)dimensiunilor (produsul diametrelor)

Remisiune partialaRemisiune partiala

Crestere cu cel putin 25% a Crestere cu cel putin 25% a dimensiunilor (produsul diametrelor)dimensiunilor (produsul diametrelor)

ProgresieProgresie

TratamentTratament

Boala stabilizataBoala stabilizata

Nu indeplineste criteriile nici de raspuns partial nici de progresia bolii

reducere a dimensiunilor cu mai putin de 50% crestere a dimensiunilor cu mai putin de 25% fara aparitia de noi leziuni