Oncologie Generală

Evidenţa bolnavului oncologic

Centrul Oncologic –cel puţin un cabinet de oncologie medicală în care funcţionează pe lângă personalul cu atribuţii medicale şi personal cu atribuţiuni de introducere a datelor specifice în Registrul de Cancer.

Registrul de CANCER-bază de date în care sunt REC toţi pacienţii cu neoplazii maligne nou diagnosticate, pe baza CNP.

Fişa ONC 1-formular de raportare a unui caz de cancer-este documentul care este completat de către medicul care a stabilit diagnosticul de cancer la un nou pacient, indiferent de specialitatea medicului. (familie, pneumolog, chirurg, oncolog).

Fişa ONC 2-fişa de evidenţă a bolnavului de cancer-este documentul deschis de către registratorul medical la prima prezentare a unui pacient oncologic la un centru de oncologie. Este documentul în care sunt prezentate toate incidentele medicale (consult, internare, externare) ale pacientului respectiv. Această fişă este completată numai de MEDICUL ONCOLOG.

COMISIE DE DIAGNOSTIC ŞI INDICAŢIE TERAPEUTICĂ –comisie medicală compusă din minim 3 membri din care unul este cel puţin oncolog medical, restul fiind: oncologi medicali, chirurgi, ginecologi, urologi, anatomo-patologi. Aceasta este o comisie care stabileşte ce investigaţii mai sunt necesare pentru diagnosticul de cancer.

Diagnosticul de cancer este confirmat numai în momentul stabilirii rezultatului HP.

Cancerul-definiţie, importanţă, erori de diagnostic în oncologie

Cancerul este o masă tumorală de ţesut , care prezintă o creştere în exces, neconcordantă , şi persistă după încetarea stimului. In prezent se consideră că , cancerul este o boală genetică a celulelor somatice.

ERORI DE DIAGNOSTIC ÎN CANCER1. bolnav(ascunde diagnosticul)—frică, teamă, necunoaştere2. medic(supradiagnostic/subdiagnostic)3. boală-evoluţie ascunsă fără posibilităţi clinice şi paraclinice de diagnostic

IMPORTANŢĂ cancerul este o afecţiune la care în majoritatea cazurilor se soldează cu deces nu există un tratament astfel încât să vindece complet boala consum ridicat de resurse umane ,

medicamente, materiale sanitare afectează toate vârstele /toate sexele problemă majoră se sănătate publică

Epidemiologia descriptivă-caracteristici, metodologie

Cuprinde: definirea şi delimitarea exactă a ariei geografice pt comunitatea studiată culegerea completă şi exactă a datelor definirea perioadelor de timp a observaţiilor descrierea clară a

1. datelor despre cancer în ansamblu2. date pe localizări anatomice3. nr de cazuri de cancer fără alte elemente

1

Metodologie: compararea datelor pt 2 sau mai multe arii geografice termenii utilizaţi sa fie clar definiţi OMS, UICC Observarea datelor corecte =>lipsuri din FO Mobilizarea pop

Principalii parametrii utilizaţi în determinarea frecvenţei de cancer

1. riscul 2. rate şi proporţii

RISCULRiscul relativ este definit ca raportul dintre probabilitatea de a face cancer în cazul unei

expuneri la factorii de risc , a unui grup populaţional şi probabilitatea de a face cancer în cazul unui grup populaţional neexpus la factorii de risc.

Riscul atribuabil este definit ca proporţia cancerului la persoanele expuse la factorul de risc.

Cu cât riscul relativ creşte cu atât probabilitatea ca asocierea între factorul de risc şi boală , să fie primară creşte.

RATE + PROPORŢII sunt măsuri ale frecvenţei bolii , reprezentând indicatori privind riscul , de a face cancer.

Prevalenţa- reprezintă frecvenţa cazurilor noi şi vechi de cancer la un moment dat într-o populaţie , pe sexe, grupe de vârstă, pe cauze de boală.

Incidenţa- reprezintă frecvenţa cazurilor noi de cancer într-o populaţie pe sexe, grupe de vârstă, pe cauze de boală. Ea dă o estimare a riscului dezvoltării cancerului pe parcursul unei perioade de timp, spre deosebire de prevalentă care măsoară numărul de cazuri existente.

Fatalitatea- reprezintă rata persoanelor decedate prin cancer din nr total al bolnavilor de cancer dintr-o perioadă.

Mortalitatea- reprezintă % persoanelor care mor datorită cancerului , din nr total de decese.

Teorii privind apariţia cancerului Teoria mutaţiei genetice -afirmă k apariţia cancerului s-ar datora unor anomalii ale genenelor care

reglează creşterea şi diferenţierea celulară. Aceste modificări genetice pot fi ereditare sau pot să apară în timpul vieţii sub acţiunea carcinogenă a factorilor de risc. În favoarea acestei teorii au fost adăugate următoarele argumente:

1. influenţa constituţiei genetice datorită constatării că anomaliile cromozomiale sunt frecvent asociate cu neoplaziile maligne

2. prezenţa anomaliilor cromozomiale în celula canceroasă a căror intensitate şi frecvenţă sunt proporţionale cu stadiul evolutiv al bolii

3. corelaţia dintre mutagenitate şi carcinogenitate care prezintă o relaţie direct proporţională într ele

Teoria diferenţierii aberante- consideră cancerul ca fiind secundar tulburărilor funcţionale ale mecanismelor de reglare genetică fără modificări de structură

Teoria virotică- a dus la descoperirea oncogenelor virale şi a omoloagelor acestora normale, protooncogenele. Conform acestei teorii , infecţia virotică pentru a putea iniţia o creştere tumorală trebuie ducă la integrarea propriei inflamaţii genetice a genomului celular gazdă, determinând transfomarea protooncogenelor normale.

Teoria selecţiei celulare- consideră cancerul ca rezultatul selecţiei celulare cu autonomie şi malignitate crescândă.

2

Rolul factorilor genetici în apariţia cancerului

Numeroase anomalii genetice au fost asociate cu un risc crescut de cancer. Zestre ereditară a unui individ poate influenţa altor agenţi carcinogeni ambientali sau comportamentali.

Se menţine ipoteza de cancer ca boală genetică , evidente fiind în cest sens multiplele mutaţii pe care le produc diverşi carcinogeni , precum şi constatarea k deficienţele genetice ala enzimelor implicate în repararea leziunilor ADN-ului , sunt asociate cu un risc crescut de cancer.

Mutaţiile survin atât în celulele germinale cât şi in cele somatice , fiind necesare cel puţin 2 mutaţii pentru transformarea malignă.

Mutaţiile ocazionale care produc cancer survin în linia germinală, astfel o predispoziţie moştenită la boala malignă.

MECANISME PENTRU PREDISPOZIŢIA LA CANCER: 1. inactivarea genelor supresoare tumorale în linia germinală-gena retinoblastomului(RB1). 2. activarea oncogenelor în line germinală –mutaţiile care acţionează asupra protooncogenelor vor

conduce la stimularea anormală a proliferării celulare în absenţa unui stimul exterior3. defectele genetice în repararea ADN-ului-în Xeroderma pigmentosum caracterizată prin transmitere

autosomal recesivă există o incapacitate de reparare a leziunilor ADN-ului produse de lumina ultravioletă.

4. trăsăturile ecogenetice- dezordini ereditare ce predispun la cancer prin sensibilitate neobişnuită la carcinogenii comuni.

Teoria multistadială a cancerului Diagnosticul se pune pe o formaţiune tumorală cu peste 1 miliard de celule maligne , adică o

neoplazie deja invadată local , care posibil are şi diseminare la distanţă. Diagnosticul precoce trebuie făcut sub limita de 1 milion de celule maligne(carcinomul in situ).

Iniţierea şi promoţia

INIŢIEREA Alterare genetică prin

1. acţiune directă a factorilor mutageni(virusuri, radiaţii)2. transcriere eronată a ADN

este nevoie de cel puţin o diviziune celulară pentru fixarea leziunilor este un proces ireversibil, limitat în timp , care induce o modificare permanentă şi transmisibilă

PROMOŢIA alterare cronică a inform din celula formată în inţiere una sau mai multe celule neoplazice capabile de creştere anormală , autonomă este un proces de lungă durată cauza este acţiunea unui agent promotor fenomen reversibil

Ataşarea celulelor neoplazicilor + rolul structurii acestoraCelula malignă se ataşează referenţial pe porţiunea de laminină a membranei celulare. Are loc un

fenomen de degradare la punctul de contact cu laminina. Sub acţiunea activatorului de plasminogen + urokinază are loc 3 procese:

1. activarea plasminogenului + urokinazei colagenaza 2. se eliberează proteazele colagenolitice care acţionează asupra CONDRONEXINEI şi o distruge3. activează proteazele latent

Nomenclatura Tumorilor. Criterii de clasificare a tumorilor maligne1. de evoluţie

3

2. histogeneză3. localizare4. particularităţi(celulare, tisulare, funcţionale)5. forme anatomo-clinice particulare

EVOLUTIVĂTumori Benigne Tumori bordeline Tumori maligne

creştere expansivă importantă numai prin complicaţiile evolutive locale

dezv locală lentă asemănătoare cu celulele de

origine mitoze puţine

tumori cu malignitate de graniţă sau cu potenţial scăzut de malignitate

creştere expansivă şi invazivă

pot metastaza pot prezenta perturbării ale

diferenţierii celulare rap n/c este crescut

HISTOGENICĂGENERALITĂŢI

criteriu fundamental în clasificarea tumorilor maligne se admit 2 mari categorii de neoplazii maligne: tumori solide, hemopatii maligne gruparea tumorilor în raport cu originea lor tisulară

CATEGORII DE TUMORI MALIGNE tumori epiteliale + tumori ţesut conj + tumori ţesut hematopoietic+ tumori ale ţesuturilor nv

HISTOLOGICĂ + CITOLOGICĂ Examenul histopatologic deţine un rol primordial în oncologie , el permiţând diagnosticul de

certitudine. Examenul histopatologic stabileşte:

1. tipul tumoral + subtipul acestuia2. gradul de difereţiere3. caracterizează tumora şi ganglionii loco –regionali4. particularităţile morfologice ale ţesutului5. nivelul de invazie în ţesuturile vecine

EX. : Epiteliu de S-papilom-carcinomEX. : Epiteliu din parenchime glandulare-adenom-adenocarcinomEX. : Ţesut fibros-fibrom-fibrosarcom : Ţesut Osos-osteom-osteosarcom : Ţesut adipos-lipom-liposarcom

Tumori benigne sau maligne denumite după nume proprii : tumora Grawitz, tumora Wilms, boala Hodgkin.

Termenul de Blastrom(umflătura) este denumirea pentru tumorile SNC-neuroblastrom, retinoblastrom.

Obiectivele clasificării stadiale TNM

aprecierea prognosticului stabilirea indicaţiei terapeutice evaluarea unitară a rezultatelor dif metode terapeutice compararea statistică din dif centre de onco

Reguli generale de clasificare TNM şi simboluri suplimentare

4

toate cazurile trebuie confirmate histopatologic se utilizează clasificările cTNM, pTNM o dată stabilite ele trebuie să rămână neschimbate după definirea categoriilor TNM , acestea pot fi grupate pe stadii clinice

T dimensiune, diseminare, profunzime dimensiunea se face prim măsurarea a 2 diametre dak există se consideră pe cea mai mare se va preciza sublocalizarea tumorii în organ

N dimensiune, fermitate, invazie capsulară distribuţie: ipsilaterală , contralaterală, bilaterală, la distanţă

M m1 – prezenţa metastazelor m0- absenţa lor

G-gradul de diferenţiere(Gx-nu poate fi evaluat, G1-bine diferenţiat, G2-moderat diferenţiat, G3-slab diferenţiat)

L-invazie limfatică(Lx-nu poate fi evaluată, L0-nu există dovadă a invaziei, L1-dovada invaziei limfatice, L2-invazia limfatice profunde)

V-invazie venoasă R-tumoare reziduală C-simbolul de Certitudine

Importanţa clasificării postoperatorii + histologice în cancer Completează clasificarea clinică TNM Se referă la cazurile la care a fost posibilă intervenţia chirurgicală cu intenţie de radicalitate Oferă informaţiilor intraoperatorii privind extensia reală a bolii Facilitează un examen HP complet al piesei de exereză , identificarea ganglionilor pe staţii,

numărarea lor

Scopurile tratamentului chirurgical în cancer1. tratarea unor leziuni precursorii de malignitate, şi elimină riscul apariţiei şi dezvoltării tumorilor

maligne2. stabileşte diagnosticul de certitudine + tipul histopatologic3. stadializează tumora malignă prin determinarea corectă a extensiei reale a bolii4. tratamentul tumorii maligne intenţie de radicalitate oncologică scop citoreducţional scop paliativ rol de control

Locul Radioterapiei în tratamentul cancerului + tipul de RADIAŢII folosite

Radiaţiile ionizante s-au folosit în terapia cancerului încă din 1896, fiind o verigă foarte importantă în tratamentul multidisciplinar al cancerului.

Radioterapia este o specialitate medicală care se ocupă cu tratamentul tumorilor maligne cu ajutorul radiaţiilor ionizante. Reprezintă o secvenţă din tratamentul complex al cancerului.

5

Pentru controlul loco-regional se administrează volumul tumoral T în doză D. Are scop curativ + paliativ.

TIPURI DE RADIAŢII1. FOTONI

Radiaţii X -rezultate din energia cinetică dată de ciocnirea fascicolului de electroni de o ţintă Radiaţii -apărute în urma dezintegrării elementelor radioactive

2. PARTICULE ÎNCĂRCATE(electroni, protoni, particule )3. NEUTRONI RAPIZI

Efectele biologice + tisulare ale radioterapiei în cancerEFECTELE BIOLOGICEEFECTE CELULARE

Acestea pot fi în funcţie de doza de radiaţii + de radiosensibilitatea celulelor:1. modificări morfologice

ale permeabilităţii membranare rupturi de membrană nucleară dilataţii ale RER

2. modificări CR îngroşarea CR(fenomen posibil reversibil) rupturi CR totale / parţiale, unice/multiple aberaţii CR3. inhibiţia + întârzierea Mitozei4. diferenţierea celulară- reprezintă fenomenul prin care celulele iradiate îşi pierde capacitatea de

reproducere şi iau calea diferenţierei

EFECTE TISULARE1. mecanismul de acţiune al radiaţiilor

acţiune directă –asupra celulelor parenchimatose acţiune indirectă prin lezarea reţelei conjunctivo-vasculare

2. mecanisme de apărare ale organismului reoxigenare resincronizare repopulare reparare

Efectele biochimice ale Radioterapiei la nivelul ADN

1. leziuni ale bazelor2. rupturi mono sau bicatenare

asupra proteinelor enzimatice – inhibiţia fosforilării oxidative

Efectele adverse ale chimioterapiei-incidenţe + complicaţii

Efectele medicamentelor citotoxice se manifestă în special asupra ţesuturilor cu ritm mare de multiplicare , cele mai importante fiind măduva hematoformatoare, epiteliul gastr-intestinal, epidermul.

TOXICITATEA HEMATOLOGICĂ

6

Exprimarea toxicităţii hematologice este variabilă şi depinde de agenţii folosiţi , dozele administrate, modul de administrare, antecedentele terapeutice(iradiere), strategia terapeutică utilizată, statusul biologic al pacientului.

Clinic se poate exprima în 3 feluri:1. aplazia medulară- se instalează un sindrom infecţios septicemic, sindrom hemoragic , leziuni la

nivelul mucoaselor asociate cu hemoragie, necroză2. pancitopenia cronică- apare în cazul folosirii continue de medicamente citotoxice administrate cu

scopul distrugerii bolii neoplazice microscopice. Se exprimă prin scăderea moderată a nr de leucocite şi trombocite.

3. toxicitatea cumulativă asupra unei linii hematologice-apare la pacienţii trataţi timp îndelungat cu BCNU, CCNU, şi se manifestă printr-o scădere a trombocitelor.

TOXICITATEA DIGESTIVĂSimptomele apărute sunt diferite în funcţie de segmentul digestiv afectat , de rata proliferării

celulare la acest nivel, de segmentul digestiv afectat, de rata proliferării celulare de la acest nivel, de chimioterapicul utilizat, doza administrată.

Mucoasa cavităţii bucale poate prezenta ulceraţii extinse , iar la nivelul mucoasei IG apar ulceraţii care determină diaree şi rectoragii.

Un segment al TD afectat , de importanţă specială este IS ale cărui celule epiteliale prezintă un turn-over foarte rapid , iar la care administrarea medicamentelor citotoxice – produce încetarea mitozelor modificări de structură a pereţilor.

Mucoasa nu mai poate îndeplinii funcţia de barieră şi permite trecerea în torentul sanguin a bacteriilor din flora saprofită intestinală , producând septicemii severe.

Cele mai frecvente manifestări digestive secundare administrării de chimioterapice sunt greţurile şi vărsăturile, ele apărând după administrarea de nitrogen muştar, ciclofosfamidă, CCNU.TOXICITATEA DERMATOLOGICĂ

necroza la locul de administrare-durere şi tumefacţie alopecia pigmentare cutanată + foliculite fotosensibilizare(eritem, vezicule, edem, hiperpigmentare, descuamare)

TOXICITATEA CARDIACĂ extrasistole tulburări de ritm alungirea intervalului QT instalarea sau agravarea unei ICC

TOXICITATEA PULMONARĂ este dată de metotrexan, citarabina, mitomicina C prezenţa de leziuni interstiţiale cu exudate fibrinoase

Efectele adverse ale Radioterapiei-incidente şi complicaţiiDurata şi severitatea reacţiilor ţesutului normal sunt dependente de doza totală, fracţionarea

dozei, volumul de tratament, energia radiaţiei. TOXICITATEA TEGUMENTULUI

fibroza reacţie tegumentară acută(eritem, descuamare, prurit)

TOXICITATEA CAVITĂŢII BUCALE + LA NIVEL MANDIBULAR scăderea salivaţiei xerostomie

TOXICITATEA HEMATOLOGICĂ mielosupresie

TOXICITATE G-I greaţă, vărsături, diaree

7

Principalii factori de care depinde răspunsul tumoral la radioterapie1. factori care ţin de gazdă(vârstă, stare de nutriţie, afecţiuni cronice, statusul imun/hormonal)2. factorii care ţin de tumoare

gradul de diferenţiere ţesutul de origine tumorile exofitice

3. factorii care ţin de tehnică debitul /minut fracţionarea dozei

Fazele ciclului celular + rolul proteinei P53 în reglarea acestuia. Tipuri de leziuni ADN în cancer

Ciclul celular reprezintă perioada între 2 diviziuni succesive ale celulei şi parcurge succesiv fazele: G1(pauză), S(sinteză), G2(pauză), M(mitoză).

1. G1-presintetică, postmitotică- se caracterizează prin absenţa sintezei de ADN şi a proteinelor. În cadrul acestei faze există un moment denumit punct de restricţie care poate direcţiona trecerea celulei fie în faza de sinteză fie în faza de repaus. În această fază nucleul şi citoplasma îşi măresc volumul şi se maturează.

2. S-se dublează cantitatea de ADN cromozomial.3. G2-postsintetică, premitotică-încetează sinteza de ADN , dar continuă sinteza de ARN , şi de

enzime necesare mitozei. 4. M-profază(1CR se divide în 2 CR fii), metafaza(fusul nuclear), anafază(cromatidele se separă şi se

deplasează opus), telofază(CR se alungesc + dispar)5. perioada dintre 2 mitoze INTERFAZĂ

Dintre reglatorii ciclului celular implicaţi în oncogeneză un rol particular are proteina genei P53, care controlează proliferarea celulară blocând pasajul celulelor în faza de sinteză a ADN. P53 poate induce şi apoptoza celulară.

Gena P53 este structural modificată în cca ½ din cancerele umane, constituind leziunea moleculară cea mai frecvent asociată acestor maladii.

Principalele elemente de cinetică celulară în dezvoltarea cancerului

În ceea ce priveşte cinetica celulară tumorală s-a constat că durata fazei G1 este factorul care variază cel mai mult , în unele cazuri poate lipsi, iar în unele cazuri poate dura chiar 30 de h.

Majoritatea celulelor au o durată a fazei G1 cuprinsă între 5-10 h. Faza S are o durată mult mai constantă (6-8 h) la fel şi faza G2(2-4 h). Mitoza este finalizată de obicei într-o h.

În cazul celulelor maligne tratate cu agenţi citotoxici are loc oprirea ciclului celular în faza G1 şi mai ales în G2. Această oprire este interpretată ca fiind o posibilitate a celulei tratate de a câştiga timp pentru repararea leziunilor , înainte de parcurgerea etapelor următoare ale ciclului celular.

Dintre citotoxicele cu aceste efecte menţionăm: 5 fluorouracil, metotrexat, ciflofosfamidă. O altă modalitate a oprii ciclului celular este apoptoza în interfază.

Principiile chimioterapiei + polichimioterapieiCHIMIOTERAPIA

citostaticele vor fi administrate în dozele maxime tolerate asocierile a mai multor citostatice se vor administra pe o durată a mai multor zile pentru a realiza un

contact cât mai prelungit cu celule neoplazice tratamentul citostatic trebuie să fie îndelungat pentru a fi siguri de obţinerea vindecării

8

sunt de preferat medicamente care folosesc mecanisme de acţiune diferite pentru a preîntâmpina apariţia rezistenţei

POLICHIMIOTERAPIA polichimioterapia este superioară monochimioterapiei fiecare medicament utilizat în combinaţie trebuie să aibă singur eficacitate maximă medicamentele administrate combinat trebuie să aibă mecanisme diferite de acţiune toxicitatea medicamentelor administrate combinat , trebuie sa fie diferite trebuie administrate care nu determină rezistenţa încrucişată a celulelor tumorale

Indicaţiile şi contraindicaţiile chimioterapiei în cancer

Chimioterapia antineoplazică ca modalitate terapeutică va fi utilizată numai în situaţiile în care confirmarea malignităţii a fost realizată histologic, sau cel mult în cazurile în care diagnosticul este susţinut cu elemente clinice, paraclinice şi de citologie malignă , obţinut prin diverse modalităţi.

Contraindicaţii:1. ABSOLUTE

Boli neoplazice în stadiul terminal Administrarea la gravide Bolnavi denutriţi, caşectici, comatoşi, sau cu funcţie hematologică deprimată Bolnavii cu neoplazii demonstrate curabile pe cale chirurgicală

2. RELATIVE Boala este asociată cu diferite grade de insuficienţă hepatică, renală, cardiacă Boala este asociată cu coagulopatii, infecţii severe, tulburări psihice Rezistenţa tumorii la chimioterapie Copii cu vârsta mai mică de 3 luni

Modalităţi şi căi de administrare a chimioterapicelor antineoplazice

CĂI DE ADMINISTRARE ALE CITOSTATICELORMedicamentele antineoplazice sunt substanţe toxice cu indice terapeutic mic. Deoarece

administrarea unor doze neadecvate poate fi urmată de consecinţe foarte severe sau chiar de deces, de aceea aceste medicamente nu sunt administrate decât de medicii oncologi sau hematologi.

Mai pot fi administrate şi de chirurgi sau ginecologi, dat in mică măsură si numai de cei care sunt specializaţi să facă asta.

Aceste medicamente pot ajunge în mediul intern prin următoarele căi:1. oral-comprimate, capsule, drajeuri, caşete, lichide2. injectabil- sc, im, iv, intraarterial, intraperitoneal, intrapleural, intravezical3. local- aplicarea pe piele şi pe mucoase externe

Decizia în privinţa căilor de administrare folosite este luată în funcţie de localizarea bolii, tipul chimioterapic folosit, efectul urmărit.

MODALITĂŢI DE ADMINISTRARE A CITOSTATICELORAdministrarea intravenoasă

Are avantajul introducerii substanţei direct în mediul intern al organismului. Ea trebuie să permită administrarea uşoară a acesteia fără prea mult disconfort.

Există situaţia când unii pacienţi prezintă vene de calibru mic, şi pentru aceasta se utilizează catetere venoase , care ajung în vene de calibru mai mare.

Prin catetere se pot pătrunde iv toate tipurile de fluide: medicamente, substanţe nutritive, antibiotice, sânge. Cateterele au avantajul evitării oricărui disconfort , reducând riscul ca substanţa să se disperseze în ţesuturi.

Mai există şi nişte pompe ambulatorii mici , pe care bolnavul le utilizează când acesta îşi desfăşoară activitate.

9

Administrarea intrarahidianăEste foarte importantă pentru pacienţii cu leucemie, deoarece, majoritatea citostaticelor nu

străbat bariera hematomeningee.Aceasta se face prin puncţii lombare repetate, sau prin folosirea unui dispozitiv cosntituit dintr-

un rezervor de cauciuc implantat sub scalp. Indicaţia majoră a acestei modalitate de administrare este leucemia limfatică acută, tratamentul tumorilor primare al SNC. Administrarea intraperitoneală

Se utilizează mai des în cancerele metastatice ovariene, sau abdominale. Are 3 obiective:1. controlul ascitei2. controlul cancerelor avansate3. terapie adjuvantă prin controlul şi împiedicarea însămânţării celulelor tumorale desprinse de la

nivelul tumorii la nivelul peritoneului. Administrarea loco-regională(INTRAARTERIALĂ)

Principiul de bază al terapiei injectabile arteriale este administrarea chimioterapicelor antineoplazice într-o regiune a organismului care conţine tumora , pe calea arterei care o vascularizează.

Este indicată pentru neoplasmele hepatice, ale capului, gât, pelvis. Terapia topică

Este reprezentată de administrarea de citotoxice sub formă de unguente pentru hiperkeratoze, boala Bowen, carcinom in situ al glandului penian.

Cel mai frecvent se utilizează creme care conţin 5-fluorouracil 5%(EFUDIX).

CLASIFICAREA CITOSTATICELOR ANTINEOPLAZICE1. AGENŢII ALCHILANŢI

Derivaţi de azot de muştar- MECLORETAMINĂ, MELFALAN Oxazofosforine- IFOSFAMIDA Aziridine Tetrazine Derivaţi de la nitrozouree

2. AGENŢI ANTI MICROTUBULI Alcaloizi de VINCA Taxani 3. ANTIMETABOLIŢI Antagonişti ai acidului folic-trimitexan Analogi ai purinelor- pentostatin Analogi pirimidinici4. COMPELXE DE PLATINĂ5. AGENŢI CARE INTERACŢIONEAZĂ CU TOPO-IZOMERAZA Derivaţi de la epipodo- filotoxine Analogi ai camptotecinului Antibiotice antineoplazice6. AGENŢI ANTITUMORALI DIVERŞI 7. AGENŢI ANTITUMORALI NOI

Principalele mecanisme de acţiune ale citostaticelor

În ceea ce priveşte mecanismele de acţiune ale agenţilor antitumorali, orientarea actuală se îndreptă spre determinarea şi influenţarea directă a unor ţinte moleculare unice.

Depistarea unor gene mutante , sau a unor modificări genice anormale la nivelul celulelor neoplazice , a impus necesitatea depistării unor inhibitori specifici ai acestor gene anormale.

În leucemia granulocitară cronică , apare o translocaţie reciprocă caracteristică cromozomilor 9 şi 22, sintetizându-se o proteină de fuziune BCR-ABL.

Specificitatea de ciclu şi de fază a citostaticelor antineoplazice.

10

Citotoxicele antitumorale sunt substanţe chimice active, utilizate în scopul de a întrerupe ciclul celular tumoral, oprind astfel creşterea celulelor maligne.

Chimioterapia foloseşte câteva clase de citotoxice antitumorale. Fiecare dintre acestea distrug celulele tumorale într-un anumit stadiu al dezvoltării lor, acţionând asupra ciclului celular sau a uneia dintre faze.

Ele se încadrează în 2 grupe: 1. citostatice specifice de faza ciclului celular2. citostatice nespecifice de fază (specifice de ciclu)

În ambele situaţii s-a stabilit că ele acţionează numai asupra celulelor aflate în ciclul celular şi nu au avut nici o acţiune asupra celor aflate în interfază.

Combinaţiile de citostatice folosite în prezent, pentru tratamentul cancerului asociază medicamente aparţinând mai multor clase , astfel încât ele sunt proiectate să distrugă cât mai multe celule maligne.

Factorii farmacocinetici + farmacodinamici care influenţează eficienţa citostaticele antineoplazice

tipul agentului citostatic calea de administrare absorţia doza- doza cea mai eficientă a unui citostatic, este cea maximă tolerată , iar reducerea acesteia până

la o treime poate compromite rezultatul terapeutic polichimioterapia- citostaticele administrate împreună sunt mai eficiente decât doza maximă a

fiecăruia , administrată separat

REZISTENŢA LA CHIMIOTERAPIE- principalele tipuri de rezistenţă, clasificare

În multe situaţii, utilizarea terapeutică cu intenţie curativă sau paleativă a medicamentelor antineoplazice, poate prezenta în timp un dezavantaj dat de apariţia rezistenţei tumorii la acest tip de tratament sau recidiva acesteia.

Astfel că în cursul utilizării clinice a unui agent chimioterapic, poate apare la un moment dat o limitare severă a efectului acestuia prin apariţia unei linii celulare maligne rezistente la medicament. TIPURI:

1. rezistenţa medicamentoasă multiplă clasică- gena MDR1, care determină rezistenţă medicamentoasă multiplă clasică , este implicată în sinteza , unei glicoproteine (P), care în prezenţa ATP intracelular , pompează citotixice antineoplazice din interiorul celulei în spaţiul extracelular. Fenomenul MDR este asociat cu o scădere a acumulării extracelulare de medicament

2. rezistenţa medicamentoasă multiplă atipică- se realizează prin 3 mecanisme modificarea efluxului medicamentelor , nelegat de gliocoproteina P modificări în preluarea medicamentului după administrare modificări în metabolismul medicamentelor citotoxiceAcest grup de mecanisme apare prin modificări calitative sau cantitative ale Topoizomerazei

II. 3. rezistenţa legată de repararea ADN –ului şi de detoxifierea ADN- are 2 mecanisme: intervenţia

O6-alchilguanin ADN-transferzei şi a Glutation S-transferazei

Principalele modificări în apariţia rezistenţei la citostatice (farmacocinetice + farmacodinamice)

FARMACOCIENTIC:

11

scăderea progresivă a permeabilităţii membranei celulare pentru medicament , până la blocarea totală totală a influxului acestuia

modificări metabolice care conduc fie la activarea scăzută a medicamentului , fie la creşterea inactivităţii acestuia

FARMACODINAMIC: modificarea specificităţii unei enzime ţintă , inhibată iniţial de un agent citotoxic , care devine

insensibilă în respectivul agent creşterea producţiei unei enzime ţintă , astfel încât dozele de medicament folosite la un moment dat

devin ineficiente evitarea unei reacţii biochimice inhibată de medicament şi dezvoltarea unei căi metabolice

alternative

TRATAMENTUL HORMONAL ÎN ONCOLOGIE- clasificare, principalele efecte

Hormonoterpia reprezintă un tratament sistemic care fie suprimă sursele de H , fie blochează receptorii hormonali de la nivelul celulelor tumorale inhibând creşterea + dezvoltarea acestora. TIPURI:

1. ablativă- constă în suprimarea sursei de secreţie H prin tratament chirurgical, medicamentos, sau iradiant.

2. aditivă- utilizează hormonii sexuali + derivaţii lor de sinteză sau compuşi nesteroidici. Ex. progestativele(cancerul mamar-avansat), estrogenii(cancerul mamar metastazat) androgenii(cancerul mamar avansat)

3. competitivă- este reprezentată de Antiestrogenii care sunt compuşi nesteroidici care antagonizează proprietăţile estrogenilor prin mecanism competitiv la nivelul receptorilor şi stimulează eliberarea gonadotropinei hipofizare. Cel mai folosit este Tamoxifenul , care este un antiestrogenic folosit în tratamentul neoplasmului mamar.

4. inhibititivă- inhibă clivajul lanţurilor de colesterol, etapa iniţială a producţiei de steroizi la nivelul suprarenalei şi blochează aromatizarea periferică a estrogenilor prin inhibarea aromatazei. Aromataza catalizează conversia testosteronului în estradiol şi a androstendionului în estronă. Ex analogii de LH-RH(leuprolid, goserelin, buserelin) utilizaţi în cancerul mamar.

Etapele testării medicamentelor

Pentru a putea fi introduşi în practică agenţii noi trebuie să fie supuşi unui program complex de testare. Acest program a fost divizat în 2 faze:

1. fază preclinică- în care proprietăţile substanţei sunt studiate extensiv la animal şi în sisteme experimentale

2. faza clinică –în care citostaticele testate preliminar şi considerate a fi de valoare certă terapeutică sunt investigate apoi la om

Fiecare medicament trebuie să parcurgă 4 etape esenţiale de la descoperirea lui până la introducerea în practica medicală:

1. etapa 1-de cercetare experimentală la animale cu tumori transplantate2. etapa 2-studierea din pdv farmacodinamic + farmacocinetic a substanţei respective la animale şi la

om3. etapa 3- stabileşte în ce măsură substanţa studiată determină progresie tumortală4. etapa 4- urmăreşte intervalele de remisiune, de încetinire a evoluţiei sau în ce măsură substanţa

respectivă prelungeşte cel puţin supravieţuireaFAZA PRECLINICĂ METODE DE SCREENING ÎN SISTEMELE EXPERIMENTALE

12

Principala caracteristică demonstrată este determinarea proprietăţilor citotoxice ale substanţei respective. Pentru evaluarea acestora se apelează în general la un număr mare şi variat de teste de screening.

Modelele de testare in vitro reprezintă prima fază în determinările eficienţei medicamentului. Cele mai simple sunt culturile de bacterii, apoi culturi de celule tumorale umane.

Mult mai semnificativă este informaţia furnizată de testele in vivo, agentul tumoral fiind administrat animalelor purtătoare de tumori. STUDII TOXICOLOGICE + FARMACOLOGICE

Reprezintă studiul efectelor farmacologice precum şi a efectelor sale toxice. Pentru aceasta se fac testări la animale normale , cu scopul de a descoperi calea optimă de administrare , stabilirea metabolismului şi modalităţile de eliminare ale medicamentului.

În continuare se fac studii asupra dozei optime, doză maximă tolerată, doza letală, efecte adverse ale supradozării.

Studiile iniţiale au fost studii calitative în care s-au urmărit efectele adverse, frecvenţa de apariţie a acestora. Studiile cantitative se vor face pe diferite modele de animale. FAZA CLINICĂPRIMA ETAPĂ

determinarea dozei maxime tolerate de om confirmarea efectelor toxice stabilirea parametrilor farmacologici ai citotoxicelor

ETAPA A 2-A se va urmării acţiunea antitumorală pe diferite tumori maligne(mamar, colon, bronşic)ETAPA A 3-A DETERMINAREA LOCULUI AGENTULUI ANTITUMORAL RESPECTIV în cadrul bolii respective.

Criterii de apreciere a răspunsului la tratament în oncologie

remisiunea completă(RC)- tumora poate să dispară complet, ceea ce înseamnă un răspuns complet la citostatice. Tratamentul trebuie continuat pentru celulele tumorale ascunse care trebuie distruse. Remisiunea completă nu echivalează cu vindecarea. Vindecarea înseamnă absenţa oricărui semn de malignitate timp de 5 ani

remisiunea parţială(RP)- tumora se poate reduce la mai puţin de ½ dar să nu dispară boala stabilizată(BS)- tumora poate să îşi înceteze creşterea dar nu-şi reduce dimensiunile. Efectul

medicamentului este de scurtă durată boala evolutivă sau progresia bolii(BS)-în ciuda terapiei , boala continuă să crească. În acest caz se

recurge la altă terapie medicamentoasă.

Principalele sindroame neoplazice endocrine

sindromul secreţiei inactivate de H antidiuretic(SIADH) sindromul Cushing dat de tumorile care produc ACTH ectopic hipercalcemie/hipocalcemie

SIADH hiponatremie, hipoosmolaritate plasmatică, hipoosmolaritate urinară datorită unei eliminări continue

de Na clinic se produce o intoxicaţie cu apă, tulburări neuropsihice diverse ce pot simula metastaze CRBL:

cefalee, convulsie, comă cauza cea mai obişnuită este cancerul pulmonar microcelular criterii de diagnostic

1. Na seric sub 135 mos/kg2. osmolaritatea plasmatică sub 28 mos/kg3. osmolaritatea urinară peste 100 mos/kg

tratament

13

1. refacerea EEL prin restricţia lichidiană la cca 500 ml /24h2. administrarea de soluţii saline hipertone cu furosemid

SINDROMUL CUSHING este determinat de tumorile ce produc ACTH cu altă origine decât hipofiza bolnavul prezintă: HTA, hiperpigmentare cutanată, edem, hipergliemie, obezitate, scădere

ponderală, astenie tratament1. Metyrapom2. Ketokonazol3. Aminoglutetimida4. Octreocidul5. Bromocriptina

HIPERCALCEMIA Apare în cancere pulmonare, mamare, esofagian, renal Este datorat factorilor umorali eliberaţi direct sau indirect de către tumora Manifestări G-I(anorexie, greţuri, vărsături) Neurologiece(oboseală, astenie, depresie) Renale(poliurie, polidipsie, IR) Cardiace(tulb de ritm, STOP) Tratament

1. perfuzii cu soluţii saline2. hidratare adecvată3. furosemid4. nu se folosesc diuretice tiazidice pt că induc absorţia renală a Ca în schimbul Na

HIPOCALCEMIA apare în cancere mamare, prostată, pulmonare cauze: malnutriţia, infecţii, hipomagnezemia, tratamentul chimioterapic HTA, aritmii, InsCard, edem papilar Soluţii perfuzabile(dextronă, soluţie salină) allopurinol

Sindroame paraneoplazice cutanate

SINDROMUL PEMFIGUS-LIKE eroziune ale mucoaselor , erupţii cutanate, prezenţa pustuleor pe trunchi, palme, plante tratament-steroizi

ANCANTOZIS NIGRICANS îngroşarea, hiperpigmentarea cutanată, care adesea implică axilele , gâtul, sau pielea submamară cancer pulmonar, G-I

SINDROM BAZEX cancere cu celule scuamoase ale tractului aero-digestiv rash psoriaziform cu distribuţie periferică, ce afectează unghii, urechi, nas, degete

Rolul markerilor tumorali în oncologie rol în diagnostic(gonadotropina corionică umană, alfa fetoproteina, calcitonina) rol în aprecierea stadiului evolutiv- se întinde pe o perioadă mare a evoluţiei neoplazice fiind

important k factor modelator al deciziei terapeutice rol în aprecierea prognosticului- este adjuvant alături de ceilalţi markeri prognostici (vârstă, sex,

dimensiuni tumoră)

14

rol în monitorizarea tratamentului- apare când valorile iniţiale ale acestora au fost modificare faţă de cele normale

Rolul parametrilor biologici în oncologie

Au rol important în diagnostic. TESTE DE LABORATOR

HLG-HG---anemie, L---infecţie PFH, PFR---toleranţa pacientului de a metaboliza sau chimioterapia

MARKERII TUMORLALI1. CA153-c. Mamar2. ACE-c. Colorectal3. CA125- c. Ovarian4. FSFATAZA ACIDĂ PROSTATICĂ- c. Prostată

Evaluarea durerii în Cancer

În cancer, durerea poate fi determinată de: progresia tumorală directă metodele diagnostice şi terapeutice toxicităţilor datorate chimioterapiei + radioterpiei infecţiilor sau durerilor musculare date de imobilitate prelungită

Evaluarea iniţială a durerii necesită un istoric detaliat al ei la care principala sursă este chiar bolnavul , apoi examen fizic ce include şi un examen neurologic + examinare psihosocială. Apoi se formulează sindroamele dureroase şi se apreciază strategia terapuetică

Evaluarea durerii se face în dinamică. Ea trebuie urmărită pe parcursul derulării strategiei terapeutice , semnalându-se orice schimbare în caracterul său, intensitate, apariţia de noi dureri.

Clinicianul trebuie să obţină informaţii despre localizarea durerii, iradierea acesteia, intensitatea, factorii declanşatori, agravanţi, amelioranţi, evoluţia în timp.

Evaluarea psihosocială trebuie să aprecieze efectul tumorii asupra pacientului şi familiei. Examinarea fizică trebuie să includă examenul general obiectiv + examenul locului dureros.

O atenţie mare trebuie acordată examenului neurologic. Etapa stabilirii diagnosticului presupune: dozări biologice din sânge, dozări de markeri, studii

radiologice, de imagistică, teste neurologice.

Sindroame dureroase în cancer

Durerea poate fi acută/cronică. METASTAZELE OSOASE

Acestea sunt întâlnite frecvent în patologia neoplazică mai ales în localizările primitive de la nivelul gl mamare, plămânului, prostatei, mielonului multiplu. Oasele cele mai frecvent implicate sunt vertebrele, oasele bazinului, femurul, craniul.

Caracterul durerii este foarte variabil , de la durerea vagă , surdă, intermitentă, sau cvasipermanentă , până la durerea lancinantă.

Diagnosticul de metastază osoasă se pune pe Rx. Complicaţia cea mai severă este metastaza epidurală.

Tratamentul standard este dat de radioterapie, excizie chirurgicală, radioterapie, farmacoterapie cu antialgice.

15

PLEXOPATII + NEUROPATII PERIFERICE Implicarea plexurilor precum: cervical, brahial, lombo-sacrat prin infiltrarea tumorală directă,

comprimare prin creştere tumorală de vecinătate, manevre chirurgicale, toxicitate chimioterapeutică. Durerea ce mai severă apare în situaţia invaziei directe , de către tumoare a plexului. Durerea neurogenică(durerea nv ) nu răspunde total la opiacee Plexopatia cervicală –senzaţie de disconfort, cu iradiere în gât + occiput Plexopatia brahială-pentru plexul superior avem: durere în umăr, cu iradiere spre braţ, antebraţ,

index, ca o arsură, iar pentru plexul inferior durerea iradiază spre antebraţ şi degetele 4 şi 5. Plexul lombo-sacrat-poate fi implicat în tumori abdominale + pelvine, cu durere în plex lombar,

abdomen, cu iradiere în regiunea fesieră şi MIALTE SINDROAME DUREROASE

Durerea abdominală-durere colicativă, disconfort abdominal, apare în tumori abdominale Mucozitele – inflamaţia mucoaselor+ durere ca o arsură cvasipermanentă

Principiile terapeutice ale durerii în cancer Regimul medicamentos se individualizează fiecărui pacient Se începe cu antialgicul cel mai uşor, schema cea mai simplă de dozaj Se foloseşte pentru administrare calea cea mai puţin invazivă(calea orală-durere cronică) Doza de antialgic se individualizează –Dmică-----DMA Analgezie permanentă Administrarea se face ciclic , la ore fixe-nu când are nevoie bolnavul Durerea moderată + severă se începe cu opiacee

Factori predisponzanţi la infecţii în oncologie

1.NEUTROPENIA 2.ALTERAREA IMUNITATII CELULARE –defecte limfocite T, sistemul fagocitar, alterarea

linfocitelor T4 3.ALTERAREA IMUNITATII UMORALE-scăderea numărului de imunoglobuline normale +

proliferarea malignă a celulelor plasmocitare4.FACTORI LOCALI-metastaze + tehnici chirurgicale 5.DISPOZITIVE INTRAVASCULARE –catetere venoase

6.SPLENECTOMIA 7.TRATAMENTUL CITOSTATICEtapele diagnosticului în canceretapa clinică-suspiciune/orientare de diagnostic

etapa investigaţiilor paraclinice etapa diagnosticului de certitudine evaluarea extensiei reale a bolii aprecierea diagnosticului

ETAPA CLINICĂ contact cu pacient semne

1. directe(formaţiune tumorală, adenoptii)2. indirecte(scurgeri cu aspect hemoragic, semne de compresiune)3. anamneză(factori de risc, stare precanceroasă, grup de risc)4. examenul clinic(concură la stabilirea diag + şi stadial)

ETAPA INVESTIGAŢIILOR PARACLINICE-elemente de susţinere a diagnosticului teste de lab(HLG, specifice-markeri tumorali) imagistice-Rx, ultrasonografia, CT, RMN

ETAPA DIAGNOSTICULUI DE CERTITUDINE1. citologia exfoliativă2. examenul citologic3. examenul histologic

ETAPA EVALUĂRII EXTENSIEI REALĂ A BOLII locală(stab vol tumoare + extensia la organ vecin)

16

ganglionară hematogenă

ETAPA DE APRECIERE A DIAGNOSTICULUI-agresivitatea valoarea prognostică stadializarea

17