1

27. Urgenţele în oncologie

URGENŢE ONCOLOGICE Urgenţa oncologică este o condiţie acută determinată de cancer sau de tratamentul său, necesitând intervenţie rapidă pentru a preveni decesul sau instalarea unor disfuncţii severe permanente. Pacienţii cu cancer care se prezintă cu urgenţe acute trebuie abordaţi similar cu cei cu alte boli non-oncologice. Înainte de a stabili un plan terapeutic adecvat se vor preciza stadializarea şi răspunsul la tratamentul actual, prognosticul general, dorinţele pacientului şi familiei. Prima evaluare a pacientului trebuie să fie rapidă şi trebuie să includă simptomele subiective principale, anamneza, funcţiile vitale şi examenul fizic general, esenţial pentru majoritatea pacienţilor cu cancer cu urgenţe acute. În funcţie de tabloul clinic, urgenţa poate fi datorată tumorii primare, adenopatiilor, metastazelor, tratamentului sau poate fi datorată unei noi condiţii noi sau agravării uneia preexistente, fără relaţie cu cancerul. Urgenţele oncologice ar putea fi clasificate în: • urgenţe obstructive sau structurale, datorate tumorilor înlocuitoare de

spaţiu • urgenţe datorate problemelor metabolice sau hormonale • urgenţe secundare tratamentului oncologic

Urgenţe oncologice structurale şi obstructive

SINDROMUL DE COMPRESIUNE DE VENĂ CAVĂ SUPERIOARĂ

Sindromul de compresiune de cavă superioară (SCCS) apare odată ce tumora comprimă vena cavă superioară (VCS) în traseul său prin mediastinul superior. VCS este un vas mare cu pereţi subţiri, localizat în dreapta liniei mediane, lângă ganglionii limfatici şi anterior de bronhia primară dreaptă, fiind responsabilă de drenajul venos al capului, gâtului şi braţelor. Obstrucţia venoasă poate fi datorată compresiei, invaziei, trombozei sau fibrozei venei cave. Ca rezultat, apare o creştere a presiunii venoase centrale şi apariţia circulaţiei colaterale frecvent cu derivaţie prin

Urgenţe oncologice obstructive 2 sistemul venei azygos. Deşi SCCS este considerat o urgenţă clasică, este rareori una care pune imediat viaţa în pericol; urgenţa poate deveni reală prin inducerea unei creşteri a presiunii intracraniene, cu edem cerebral. Tumorile maligne primare (cancerele bronho-pulmonare, limfoamele şi tumorile mediastinale) şi metastatice (sân, testicul etc.) sunt responsabile de > 80% din toate cazurile de SCCS. Până la 3-15% din cancerele bronho-pulmonare (în particular cele cu histologie small-cell şi epidermoidă) vor evolua cu SCCS; limfoamele maligne, în special cele non-Hodgkin reprezintă a doua cauză ca frecvenţă, în timp ce alte tumori primare mediastinale (timoame, tumori germinale) reprezintă < 25% din toate SCCS. Cauzele non-maligne ale SCCV sunt deosebit de rare şi includ: guşa plonjantă, sarcoidoza, tuberculoza, fibroza mediastinală post-iradiere sau idiopatică; o cauză cu frecvenţă în creştere la pacientul oncologic este utilizarea pe scară tot mai largă a cateterelor venoase centrale [1].

Diagnostic Se stabileşte clinic, relativ uşor; în stadiile iniţiale, SCCS poate fi confundat cu insuficienţa cardiacă (caracteristica de diferenţiere fiind absenţa pulsaţiilor jugularelor şi absenţa tahicardiei şi a galopului). • Simptomele sugestive pentru SCCS constau în edemul progresiv al

gâtului urmat de edemul facial şi al braţului. Dispneea nu este o trăsătură clinică dacă nu este asociată cu compresiune traheală şi stridor. Examenul obiectiv este sugestiv: edemul capului, gâtului şi toracelui („edem în pelerină”), turgescenţa jugularelor externe şi venelor superficiale, ectazii venoase superficiale pe faţa anterioară a toracelui.

• Radiografia toracică standard indică prezenţa tumorii sau a adenopatiilor paratraheale drepte. Uneori, semnele radiografice sunt discrete, dar prezenţa opacifierii paratraheale drepte este totdeauna prezentă.

• Alte proceduri care pot fi utilizate în diagnostic sunt: bronhoscopia, toracotomia minimă sau toracoscopia, venografia, examenul CT şi IRM [2].

Tratament SCCS este privit în general ca o urgenţă oncologică şi reclamă un tratament imediat.

Urgenţe oncologice obstructive 3 Dacă diagnosticul de certitudine nu poate fi stabilit imediat, tratamentul activ se poate amâna până la efectuarea unei bronhoscopii sau mediastinoscopii (contraindicate în situaţia unui risc crescut de sângerare). Amânarea este chiar indicată la pacienţii tineri nefumători, la care sunt suspectate şi alte etiologii. Iniţial, pacienţii cu SCCS pot fi trataţi simptomatic cu: • oxigenoterapie – pentru dispnee • furosemid 20-40 mg I.V. – pentru a reduce edemul • dexametazonă 16 mg/zi I.V./P.O.

− beneficiul dexametazonei nu este clar stabilit, iar în cazul limfoamelor are un efect probabil limfocitic

Odată diagnosticul stabilit, pacientul trebuie tratat cu intenţie paliativă, prin: • radioterapie (mai ales dacă afecţiunea primară este un cancer bronho-

pulmonar non-microcelular) • chimioterapie (dacă se presupune că tumora mediastinală este un

limfom sau tumoră germinală)

Radioterapia Radioterapia externă (RTE) este un tratament eficace şi bine tolerat în majoritatea SCCS, cu ameliorarea simptomelor în decurs de câteva săptămâni în 70-90% din cazuri. • RTE este terapia standard în cancerul bronho-pulmonar non-

microcelular (CBPNM) cu SCCS. Dozele rezonabile variază între 20 Gy/5fracţii (1 săptămână) şi 40 Gy/20 fracţii (4 săptămâni); în general SCCS este iradiat de urgenţă cu 12 Gy/3 fracţii, chiar fără a avea un diagnostic histologic, pentru a obţine rapid paliaţia simptomelor.

Totuşi, când un pacient nou diagnosticat cu CBPNM se prezintă cu SCCS, se începe secvenţa terapeutică cu chimioterapia; RTE se va administra însă prompt dacă nu există un răspuns obiectiv. • În cancerul bronho-pulmonar microcelular (CBPM), RTE se asociază

(de obicei secvenţial) cu chimioterapia.

Chimioterapia Chimioterapia (CHT) este indicată de elecţie în SCCS determinat de tumori chimiosensibile: CBPM, tumori germinale, limfoame maligne. De asemenea, trebuie să reprezinte primum movens la pacienţii tineri, nefumători, cu SCCS de etiologie neprecizată încă. Poate fi utilizată ca tratament unic sau în asociaţie cu RT.

Urgenţe oncologice obstructive 4 Protocolul BEP (bleomicină, etoposid, cisplatin) este recomandat în faţa suspiciunii înalte de tumoră germinală (mai ales la sexul masculin), iar protocolul CHOP (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison) la pacienţii cu limfom mediastinal. După prima cură, la aceştia este de aşteptat un răspuns imediat şi în acest caz se poate continua cu 1-2 cicluri de CHT, pentru ca apoi să se introducă RTE. Aceeaşi atitudine, de a începe secvenţa terapeutică cu CHT, se poate adopta la pacienţii suspecţi de CBPM; în acest caz poate fi administrat protocolul EP (etoposid, cisplatin) sau CAV (ciclofosfamidă, doxorubicin, vincristină). După primele 3 cicluri de CHT se reevaluează cazul. Dacă s-a obţinut un răspuns obiectiv sau clinic, se va administra acelaşi protocol pentru alte 3 cicluri. În caz de boală stabilă sau de progresie, se va utiliza un alt protocol chimioterapic şi/sau RTE. Majoritatea pacienţilor vor prezenta un răspuns semnificativ, cu dispariţia tuturor manifestărilor clinice de SCCS în decurs de 1 sau 2 săptămâni. În CBPNM se vor înregistra răspunsuri în 60% din cazuri după CHT şi/sau RTE, dar 19% dintre pacienţii trataţi pentru SCCS vor prezenta recidive. O altă atitudine recomandată este administrarea în urgenţă de cisplatin 50 mg/m2, urmată imediat de iniţierea RTE [3].

Corticosteroizii Se obişnuieşte să se administreze doze mari de corticosteroizi (dexametazona 16 mg/zi sau hidrocortizon 100-500 mg/zi I.V. urmat de doze reduse la fiecare 6-8h), dar deoarece mecanismul lor de acţiune este neclar (reducerea inflamaţiei şi stridorului?), nu se cunoaşte dacă administrarea lor este neapărat necesară.

Diureticele Administrarea diureticelor NU este obligatorie. Se preferă diureticele de ansă (furosemid) în funcţie de funcţia renală. Pot exista pacienţi ce nu prezintă ameliorarea simptomatologiei după tratament. Acesta se poate datora următoarelor situaţii: absenţa răspunsului tumoral, prezenţa unei stricturi permanente sau instalarea trombozei de venă cavă. În prezenţa acesteia din urmă, tratamentul trombolitic şi alte procedee complexe trebuie rezervate numai pacienţilor cu un prognostic favorabil [4].

Urgenţe oncologice obstructive 5 Bibliografie 1. Costovici CN, Bădulescu F. Superior vena cava syndrome. In: Kosimidis PA, eds. European Society of

Medical Oncology - Handbook of oncologic emergencies. Londra: Taylor and Francies, 2005:18-24. 2. Laskin J, Cmelak AJ, Roberts J, et al. Superior vena cava syndrome. In: Abeloff MD, ed. Clinical

oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1047-1062. 3. Yahalom J. Superior vena cava syndrome – Oncology emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S,

Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:2273-2280.

4. Miron L. Urgenţele oncologice – Sindromul de cavă superioară. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005: 985- 988.

SINDROMUL DE COMPRESIUNE MEDULARĂ Sindromul de compresiune medulară (SCM) este o adevărată urgenţă oncologică, şi survine la 1-5% din pacienţii cu cancere sistemice, atunci când tumora primară sau metastazele determină un efect de masă sau compresiune spinală cu deficit neurologic. Temporizarea terapiei poate conduce la instalarea unei paralizii ireversibile, pierderea funcţiilor intestinale şi ale vezicii urinare. Compresiunea medulară se datorează în special metastazelor extradurale (95%), care invadează coloana vertebrală. Localizarea cea mai frecventă este toracică (70%), urmată de cea lombosacrată (20%) şi cervicală (10%); între 10-40% din cazuri sunt multifocale. Implicarea primară a spaţiilor epidurale este mai puţin frecventă. Deşi compresiunea medulară apare într-o varietate foarte largă de neoplazii, cele mai frecvent implicate sunt cancerul de sân, prostată, plămân, metastazele cu punct de plecare neprecizat, neoplasmul renal, limfomul, mielomul şi melanomul [1].

Diagnostic Primul pas în diagnosticul paraclinic al unei compresiuni medulare îl constituie istoricul şi examenul neurologic. • Semne precoce: peste 90% din pacienţi se prezintă cu durere localizată

la nivelul coloanei sau a orificiilor radiculare. Durerea este de obicei secundară implicării osoase, precede cu săptămâni-luni apariţia simptomelor neurologice, şi este accentuată de mişcare, întinderea în pat, tuse, strănut, încordarea muşchilor.

• Semne intermediare: în lipsa tratamentului apare de regulă astenia accentuată, precedată sau însoţită de tulburări senzoriale.

• Semne tardive: sunt reprezentate de tulburări de mers, retenţie de urină, constipaţie. După apariţia acestor simptome, compresiunea medulară progresează de obicei rapid, determinând, în lipsa tratamentului, paralizie ireversibilă în câteva ore-zile.

Urgenţe oncologice obstructive 6 Examenul fizic poate evidenţia localizarea durerii la nivelul vertebrei implicate sau al teritoriului de distribuţie a nervului implicat, senzaţia de consistenţă scăzută la palparea sau percuţia splinei de la nivelul metastazei, astenie musculară, spasticitate, reflexe osteo-tendinoase anormale, tulburări senzoriale. Tulburările senzoriale se produc în teritoriul situat în aval de nivelul compresiunii medulare. Alte semne clinice sunt: glob vezical palpabil, volum mare de urină reziduală postmicţional, tonus rectal redus [2]. Investigaţiile imagistice utile sunt: • Radiografia vertebrală – mai mult de 66% din pacienţii cu

compresiune medulară prezintă anomalii osoase pe radiografiile convenţionale, care constă în eroziuni sau dispariţii ale pediculilor osoşi, colapsul parţial sau complet al corpilor vertebrali, prezenţa de mase paraspinale de ţesut moale. O radiografie normală nu exclude prezenţa metastazelor.

• Examenul standard pentru diagnosticul şi localizarea compresiunii medulare este imagistica în rezonanţă magnetică (IRM). Diagnosticul diferenţial cu abcesele epidurale se face folosind un contrast special cu gadoliniu, captat de ţesuturile inflamate care delimitează graniţele anatomice. Un semnal anormal, fără prezenţa spaţiului corespunzător discului intervertebral, sugerează posibilitatea unei infecţii. IRM este de asemenea eficientă în evaluarea compresiunii medulare toracice.

• Dacă IRM nu este disponibil, diagnosticul şi localizarea se poate face cu ajutorul unui examen CT şi a mielografiei [3].

Prognostic Rezultatul tratamentului este corelat cu gradul de deficit neurologic constatat anterior terapiei. Aproape toţi pacienţii fără deficite motorii trataţi fie prin radioterapie singură, fie prin laminectomie urmată de radioterapie postoperatorie, rămân ambulatori după tratament, în timp ce doar aproximativ 10% dintre cei cu membre inferioare paralizate sunt capabili să se mai deplaseze după tratament [4].

Tratament Obiectivele tratamentului sunt recuperarea şi menţinerea funcţiilor neurologice normale, controlul local al tumorii, stabilizarea coloanei vertebrale, controlul durerii şi evitarea complicaţiilor. Alegerea tratamentului depinde de starea pacientului în momentul diagnosticului, de posibilitatea obţinerii diagnosticului histologic, de

Urgenţe oncologice obstructive 7 evoluţia clinică a bolii, tipul de neoplazie, localizarea la nivelul coloanei vertebrale, stabilitatea coloanei şi tratamentul anterior.

Corticosteroizii Administrarea de dexametazonă I.V. (regimul clasic: doză de încărcare 8-10 mg, ulterior 4 mg x 4/zi) va fi iniţiată imediat dacă istoricul pacientului sau examenul neurologic sugerează prezenţa compresiunii medulare. Dozele mari de dexametazonă (doză de încărcare 100 mg, apoi 16 mg x 4/zi) pot produce o ameliorare rapidă a durerii sau a funcţiilor neurologice, cu un oarecare avantaj faţă de dozele reduse în termenii controlului durerii, funcţiei vezicii urinare şi ai statusului ambulator al pacientului, dar cu riscul apariţiei efectelor secundare comune steroizilor.

Radioterapia Radioterapia (RT) este în prezent tratamentul iniţial standard pentru majoritatea pacienţilor cu compresiune medulară. Rezultatele tratamentului depind atât de radiosensibilitatea tumorii, cât şi de statusul pacientului înainte ca RT să fie începută. Câmpul de iradiere va cuprinde zona compresiunii epidurale (determinată prin IRM, CT sau mielografie) plus încă două corpuri vertebrale deasupra şi dedesubt. De câte ori este posibil, în câmp vor fi incluse toate anomaliile osoase observate pe radiografie, ţinându-se cont de tratamentele anterioare. Doza optimă şi tipul de fracţionare al schemei nu au fost încă determinate. Regimul de iradiere ales va trebui să ia în considerare factori cum ar fi mărimea câmpului şi radiotoleranţa ţesuturilor normale. Câmpurile reduse primesc doze de 20-30 Gy în 1-2 săptămâni; câmpurile mai mari necesită iradieri prelungite, de până la 40 Gy în 4 săptămâni, pentru reducerea efectelor secundare. Suplimentarea RT este o opţiune terapeutică când nu există alte alternative eficace. Se pot administra doze de 20 Gy în 2 săptămâni. Pacientul trebuie avertizat asupra riscului crescut de mielopatie postiradiere. Mai mult decât atât, vor fi reiradiaţi numai acei pacienţi care au prezentat un răspuns durabil la RT iniţială. Pacienţii refractari, sau cei care au recidivat în mai puţin de 3 luni nu vor răspunde, cu cea mai mare probabilitate, nici la terapiile ulterioare. Consultul ortopedic sau neurologic trebuie efectuat precoce în suspiciunea diagnostică de sindrom de compresiune spinală.

Urgenţe oncologice obstructive 8 Chirurgia Toţi pacienţii simptomatici cu SCM trebuie luaţi în considerare pentru o intervenţie neurochirurgicală de decompresiune în primele 24h de la debutul simptomelor, indiferent de stabilitatea spinală. Indicaţiile acestei intervenţii paliative sunt: • compresie spinală prin fragmente osoase • etiologie necunoscută a SCM (biopsia tisulară este necesară), când

deteriorarea neurologică este rapidă • tumoră neresponsivă la RT Pacienţii cu compresiune medulară care necesită confirmare histologică, care reclamă stabilizare vertebrală, care au efectuat RT anterioară la nivelul compresiunii, sau care prezintă progresia compresiunii medulare în ciuda tratamentului optim cu steroizi şi RT, beneficiază de următoarele opţiuni: • în tumorile situate anterior faţă de canalul medular, cu afectarea unei

singure vertebre, fără prezenţa metastazelor viscerale: rezecţia corpului vertebral afectat, decompresie anterioară, plombaj cu metilmetacrilat sau stabilizare mecanică

• laminectomie simplă în tumorile localizate posterior de canalul medular (conduce deseori la instabilitatea spinală)

Indicaţia de intervenţie chirurgicală este formulată de regulă la pacienţii cu cancere relativ radiorezistente şi cu deficite neurologice severe (disfuncţii intestinale sau ale vezicii urinare). Din nefericire, majoritatea pacienţilor în această situaţie nu sunt candidaţi pentru o intervenţie chirurgicală agresivă. La aceştia este indicată RT, chiar dacă se ştie că efectul său în recuperarea deficitelor neurologice este limitat [5]. Chirurgia de citoreducţie iniţială, urmată de RT şi eventual CHT, determină rezultate mai bune decât RT singură. Pacienţii cu tratament asociat prezintă un control mai bun al durerii, menţin controlul vezicii urinare, şi necesită doze mai mici de corticosteroizi.

Chimioterapia Chimioterapia (CHT) poate fi un tratament de primă linie eficient în compresiunea medulară la pacienţi selecţionaţi, cu tumori metastatice chimiosensibile. CHT poate fi asociată cu alte modalităţi de tratament, cum ar fi RT, sau poate fi folosită ca o alternativă în cazul contraindicaţiilor altor metode de tratament. Alegerea citostaticelor şi a protocoalelor de chimioterapie depinde de tipul neoplaziei [6].

Urgenţe oncologice obstructive 9 CHT intratecală joacă un rol important în tratamentul meningitei carcinomatoase secundare limfoamelor sau leucemiilor.

Complicaţii Datorită morbidităţii asociate SCM, calitatea vieţii pacienţilor poate fi dramatic alterată, în special când se instalează paraplegia. Prognosticul depinde de neoplazia de bază şi de complicaţiile datorate imobilizării şi altor probleme medicale. Bibliografie 1. Lopez GA. Spinal cord compression. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology -

Handbook of oncologic emergencies. Londra & New York: Taylor and Francies, 2005:44-48. 2. Shelton BK. Spinal cord compression. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel

Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins. Manual of cancer nursing. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004:560-570.

3. Miron L. Urgenţele oncologice: Sindromul de compresiune medulară. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos 2005:988-990.

4. Baehring JM. Spinal cord compression. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:2287-2292.

5. Escalante CP, Manzullo E, Bonin SR. Spinal cord compression – Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:966-970.

6. Siddique MK, Messmann RA. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:509-511.

7. Cervantes A, Chirivella I. Oncological emergencies. Ann Oncol 2005;15(suppl.4):iv299-iv306.

BOALA TROMBOEMBOLICĂ Tromboza asociată cancerului este recunoscută ca o cauză frecventă de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu boală malignă. Boala tromboembolică (BTE), cunoscută şi sub termenul de tromboembolism venos (TEV) include un spectru larg de manifestări, de la cea mai frecventă – tromboza venoasă acută (TVA) – la cele mai severe – tromboza venoasă profundă (TVP) şi embolia pulmonară (EP). Circa 20% din toate episoadele venoase tromboembolice survin în relaţie cu boala malignă, aceasta fiind una dintre cele mai frecvente cauze de tromboembolism venos. Incidenţa TVP şi EP la pacienţii cu cancer este de 10-15%, iar BTE reprezintă a doua cauză de deces la aceşti pacienţi. Mai mult, posibilitatea unui diagnostic de cancer este crescută în primii doi ani după un prim episod de TEV [1].

Etiologie Riscul crescut de tromboză este datorat eliberării de către tumoră a unui factor tisular cu efect procoagulant, responsabil pentru declanşarea cascadei de coagulare extrinsecă. Riscul cel mai crescut de BTE este

Urgenţe oncologice obstructive 10 asociat cu tumorile cerebrale, ovariene, pancreatice, prostatice, pulmonare şi renale, fiind relativ scăzut în neoplasmele de vezică urinară, sân, cap şi gât (sferă ORL). Factorii de risc asociaţi cu BTE pot fi clasificaţi ca [2]: • endogeni:

− Activitatea procoagulantă tumorală (ţesut tumoral, factori tisulari) − Răspunsul inflamator (factorul de necroză tumorală, TNF; interleukina 1, IL-1) − Anomalii de coagulare (trombocitoză, activare plachetară, creşterea nivelului de

fibrinogen, activarea coagulării) • extrinseci:

− Agenţii citotoxici, thalidomid, terapia hormonală (tamoxifen, medroxiprogesteron), factorii de creştere hematopoietici (risc de TVP în 2-30%)

− Radioterapia (risc de TVP 3-8%) − Staza venoasă (compresia extrinsecă, mobilitate redusă, spitalizare îndelungată) − Traumatismul venos sau arterial (cateterele) (risc de TVP 10-50%, risc de EP 1-15%) − Intervenţiile chirurgicale prelungite

Numeroşi agenţi citostatici determină frecvent flebită chimică şi TVA: mecloretamină, antracicline, nitrozuree, mitomicin C, 5-fluorouracil, dacarbazină, epipodofilotoxine. L-asparaginaza inhibă sinteza proteică, inclusiv a factorilor de coagulare, ceea ce poate determina fie hemoragie, fie tromboză; pacienţii cu tulburări ale hemostazei prezintă un risc crescut particular de tromboză după tratamentul cu L-asparaginază, deoarece aceasta scade activitatea antitrombinei III (AT-III). Tamoxifen este asociat cu evenimente tromboembolice, acest efect fiind amplificat prin asocierea cu agenţii citostatici. Estrogenii cresc riscul de tromboembolism datorită scăderii nivelului de proteină S şi creşterii factorilor de coagulare. SCCS este aproape întotdeauna asociat cu tromboza în sistemul venos toraco-cefalic şi al membrelor superioare [3].

Diagnostic Pacienţii cu cancer sunt consideraţi iniţial în grupa de risc mediu pentru BTE. Evaluarea şi tratamentul BTE depind de starea generală a pacientului şi de scopul general al îngrijirii. Pentru unii pacienţi sunt adecvate confirmarea diagnosticului şi tratamentul cu anticoagulante (nu şi dacă pacientul este în stadiul terminal al bolii). Tromboza venoasă acută • Diagnosticul de tromboză venoasă acută (TVA) numai pe baza

edemului moale, a membrului cald şi cianozei nu este corect, deoarece TVA pot fi relativ asimptomatice sau pot imita obstrucţia limfatică sau compresiunea extrinsecă a vaselor mari de către tumoră sau adenopatiile pelvine/axilare.

• Dacă starea generală este bună şi speranţa de viaţă este crescută se recomandă investigaţii precum venografia (standard de diagnostic, dar poate creşte riscul de tromboză) şi testele de screening (echografia în mod B – utilă doar în detectarea TVA proximale, pletismografia,

Urgenţe oncologice obstructive 11

reografia cu reflexie uşoară). Dacă testele de screening sunt negative (după repetarea la o săptămână), TVA este exclusă; dacă sunt pozitive, se recomandă o venografie pentru verificarea diagnosticului [5].

Riscul de EP după TVA este redus, numai 20% din trombozele venoase progresează spre tromboză proximală. Tromboza venoasă profundă Pe baza evaluării clinice (anamneză, examen fizic), pacienţii ambulatori pot fi împărţiţi în următoarele grupe de risc pentru TVP [3]: • risc minim (scor < 0, probabilitate 5% de TVP) • risc mediu (scor 1-3, probabilitate 33% de TVP) • risc crescut (scor > 3, probabilitate 85% de TVP) TABEL 2. Evaluarea clinică a trombozei venoase profunde Caracteristică* Scor Cancer activ / tratament oncologic 1 Paralizie, pareză, sau imobilizare recentă a extremităţilor inferioare 1 Imobilizare la pat prelungită > 3 zile sau chirurgie majoră în ultimele 4 săptămâni 1 Induraţie localizată pe traseul de distribuţie a sistemului venos profund 1 Edem al întregului membru inferior 1 Edemul gambei la 10 cm sub tuberozitatea tibială (> 3 cm faţă de piciorul asimptomatic) 1 Prezenţa venelor superficiale colaterale (non-varicoase) 1 Diagnostic alternativ susceptibil sau mai probabil decât cel de tromboză venoasă profundă –2 *la pacienţii cu simptome la ambele membre inferioare, se va evalua membrul cel mai simptomatic [4]

• Măsurarea nivelului plasmatic al D-dimerilor are numai un rol

orientativ la pacienţii cu cancer. În cazurile de negativitate se exclude un eveniment trombotic, însă nu se pot formula concluzii doar pe baza acestor nivele.

• Venografia de contrast este încă considerată ca test de referinţă pentru diagnosticul TVP, dar numeroasele dezavantaje ale acestei tehnici îi limitează indicaţiile la pacienţii cu suspiciune echografică crescută, dar cu examen echo-Doppler negativ.

Embolismul pulmonar Individual, examinarea clinică şi radiografia simplă, testele simple de laborator nu sunt sensibile şi nici specifice pentru diagnosticul de embolism pulmonar (EP). Totuşi, combinarea acestor date permite o evaluare mai precisă a probabilităţii de EP [3]:

Urgenţe oncologice obstructive 12 • Istoric şi factori de risc: istoric familial sau personal de tromboză

venoasă sau pulmonară, insuficienţă venoasă la membrele inferioare, varice, traumatisme recente sau chirurgie (<1 lună), imobilizare recentă, accident cerebral, bronhopneumopatie cronică obstructivă, cancer, insuficienţă cardiacă, ischemie cardiacă, sarcină sau perioadă postpartum, utilizare de estrogeni (contraceptive, terapie de substituţie), tamoxifen, thalidomid

• Examen clinic: dispnee, durere toracică / în membrul inferior, tuse recentă iritativă, hemoptizie; semne vitale alterate (frecvenţă respiratorie, tensiune arterială)

• Radiografia toracică: pleurezie, atelectazie în bandă, ascensionarea diafragmului (pareza nervului frenic)

• Gaze sangvine: PaO2, PaCO2, diferenţa PaO2 alveolo-arteriolare, pH • ECG: aspect SIQIII, hemibloc drept, alte semne de insuficienţă

ventriculară dreaptă Diagnosticul poate fi precizat prin radiografie toracică, examen CT sau angiografie pulmonară. Măsurarea D-dimerilor plasmatici are numai un rol informativ, iar testele de perfuzie/ventilaţie (V/Q) trebuie analizate strict în contextul rezultatelor fals-pozitive frecvent asociate cancerului. În cazul suspiciunii de EP, se va căuta o eventuală TVP asociată (examen echo-Doppler); trebuie exclusă fibrilaţia atrială în asociere cu hipertiroidismul (ECG, echocardiografie). EP este clasificat ca masiv în cazurile care se prezintă cu hipotensiune sau şoc, insuficienţă respiratorie acută, insuficienţă cardiacă dreaptă acută sau obstrucţie de venă pulmonară (demonstrată angiografic sau scintigrafic la > 50% din cazuri), având un prognostic nefavorabil [6].

Principii de tratament Principiile terapiei trombozei asociate neoplaziei includ: • Se va iniţia tratamentul neoplaziei primare • Pacienţii cu neoplasm sunt adesea rezistenţi la terapia antitrombotică

şi prezintă un risc crescut de sângerare ceea ce face dificilă administrarea terapiei anticoagulante.

• Utilizarea terapiei anticoagulante este în general contraindicată la pacienţii cu metastaze la nivelul SNC.

• Tumorile voluminoase, mai ales cele cu necroză centrală sau cu localizare mediastinală/pleurală reprezintă o contraindicaţie relativă la terapia anticoagulantă.

Urgenţe oncologice obstructive 13 • Decizia de a trata BTE la pacientul cu cancer poate fi dificilă: trebuie

evaluate riscurile terapiei faţă de beneficiile preconizate; speranţa de viaţă a pacientului, terapia concomitentă şi tipul de neoplazie pot influenţa decizia terapeutică.

• Scopul tratamentului BTE la pacientul cu cancer urmăreşte să reducă riscul de tromboză fatală sau de sângerare şi să crească calitatea vieţii.

• În caz de tromboză la nivelul membrelor, se suprimă cateterul periferic / central, se prescriu antiinflamatorii non-steroidiene (AINS) şi se indică poziţionarea adecvată cu/fără compresie controlată (ciorap elastic, Tubigrip®) pentru diminuarea semnelor de hipertensiune venoasă şi reducerea incidenţei sindromului post-trombotic [3].

Terapia anticoagulantă Heparinele sunt glicozaminoglicani cu acţiune plasmatică şi celulară. Heparinele clasice (nefracţionate) şi corespondenţii cu greutate moleculară (GM) redusă ai acestora potenţează activitatea antitrombinei III (AT-III), inhibând factorii X şi II ai coagulării, şi eliberează un factor tisular inhibitor eficace în prevenirea EP fatal şi a TVP. Heparina clasică Se administrează pe cale intravenoasă (I.V.), în bolus sau în perfuzie continuă, sau subcutanat (S.C.) (nu intramuscular!): • În general, pe calea I.V. se administrează iniţial 10000 UI heparină

sodică în bolus, urmată de 5000-10000 UI la fiecare 4-6 ore; la copii se administrează iniţial 100 UI/kg, apoi 50-100 UI/kg la fiecare 4-6 ore. În perfuzie se administrează iniţial 5000-10000 UI heparină sodică, urmată de 1000 UI/h cu debit constant.

• Pentru prevenţia TE postoperator se administrează 5000 UI heparină calcică S.C.

Tratamentul cu heparină nefracţionată necesită monitorizarea unor constante, precum timpul de coagulare (TC) Lee-White, ce trebuie menţinut la valori de 2-3 x limita superioară a normalului (LSN), sau timpul de recalcificare Howell ale cărui valori trebuie să rămână de 2-2.5 x LSN; timpul parţial de tromboplastină activată (aPTT) şi timpul de trombină (TT) trebuie menţinute la valori de 2, şi respectiv 2-3 x LSN. În general, pentru tratamentul iniţial al accidentului tromboembolic acut se preferă heparina sodică I.V.(ajustarea dozelor se face mai uşor). Se începe cu doze de 5000 UI (70 UI/kg) în bolus, apoi perfuzie continuă cu 1000-1200 UI (15 UI/kg). Se va evalua aPTT după 1h de la administrarea în bolus a heparinei, pentru a verifica dacă pacientul este heparinizabil

Urgenţe oncologice obstructive 14 (nu este deficient în AT-III), apoi la 6h de la debutul terapiei şi la fiecare 6h după orice schimbare a dozei de heparină. Unii pacienţi oncologici sunt refractari la heparină, ceea ce reflectă nivelele reduse de AT-III, datorate consumului sau sintezei reduse (ex. L-asparaginaza este asociată cu nivele reduse de AT-III). Heparinele cu GM mică (HGMM) Se administrează S.C. în tratamentul tromboembolismului acut sau cronic. HGMM sunt preferate ca terapie cronică, caz în care administrarea se face la 12h (12.000 UI x 2/zi) iar monitorizarea aPTT se va face numai săptămânal. Dalteparina (Fragmin®) este singura HGMM care se administrează o dată pe zi, în doză de 5000 UI (200 UI/kg). HGMM prezintă o eficacitate şi o siguranţă crescută faţă de cea a heparinelor nefracţionate administrate I.V., fiind preferate atât ca tratament cât şi în prevenţia BTE. Heparina utilizată şi schema de administrare trebuie aleasă individualizat de către medic. Monitorizarea nivelului factorului anti-X şi aPTT se recomandă numai în cazul tratamentului cu HGMM la pacienţi cu disfuncţii hepatice. La pacienţii care au primit heparină nefracţionată I.V., se va continua cu HGMM la 1/2 din doza pe ultimele 24h (ex. doza de 1000 UI/h I.V. este echivalentă cu 12.000 UI S.C. x 2/zi). Dacă terapia a fost iniţiată cu HGMM pe cale S.C., doza iniţială este de 7500-10000 UI x 2/zi; aPTT trebuie verificat la 6 ore după a treia doză de heparină, trebuind să se menţină (similar cu heparina I.V.) de 1.5-2 x LSN. Calea S.C. este mai puţin recomandată când se tratează evenimente acute deoarece debutul efectului este mai lent (după 2-3 ore) iar ajustarea dozelor este mai dificilă [1]. După primul episod de TVA, terapia anticoagulantă se administrează, în general, pentru 2-3 luni sau ca terapie pe termen lung în caz de recidive. Totuşi, datorită stării de hipercoagulabilitate asociată multor neoplazii, terapia pe termen lung se recomandă frecvent chiar după primul episod de BTE [7]. Warfarina (anti-vitamina K) Este adesea tratamentul cronic de elecţie al evenimentelor tromboembolice asociate cu boala malignă. Totuşi, utilizarea sa este adesea complicată datorită efectelor secundare ale CHT (emeză, trombopenie), interacţiunilor medicamentoase, riscului de sângerare şi

Urgenţe oncologice obstructive 15 recidivă, monitorizării laborioase. Un risc important după utilizarea warfarinei este dezvoltarea purpurei fulminans la pacienţii cu sindrom de coagulare diseminată (CID). Monitorizarea timpului de protrombină (TP) Quick sau a International Normalized Ratio (INR) nu este necesară în timpul administrării de doze reduse de warfarină. Tratamentul empiric cu warfarină (1 mg/zi) scade riscul de tromboză, fără a induce un risc de hemoragie suplimentar. Riscul de sângerare în terapia pe termen lung cu warfarină este crescut la pacienţii cu cancer avansat. Utilizarea HGMM în doză unică zilnică oferă o metodă mai stabilă şi mai sigură de anticoagulare; la pacienţii cu risc crescut, siguranţa creşte prin înjumătăţirea dozei şi administrarea sa în 2 prize zilnice.

Agenţii antiagreganţi plachetari Aspirina sau alţi AINS şi dipiridamol au înregistrat grade diferite de succes în prevenţia evenimentelor tromboembolice la pacienţii cu neoplazii. Trebuie însă manifestată precauţie în administrarea acestor medicaţii deoarece, frecvent, pacienţii sunt trombocitopenici după CHT şi riscul de sângerare este crescut. Paracetamol poate afecta metabolizarea warfarinei, conducând la o creştere a aPTT în următoarele 12-48 ore.

Terapia fibrinolitică Este contraindicată relativ la pacienţii cu boală neoplazică sistemică.

Terapia antitrombotică (tromboliza) Sindromul de compresiune de cavă superioară secundar trombilor vasculari ar putea fi tratat prin terapie trombolitică, dar aceasta nu este necesară în majoritatea cazurilor. Trombii prezenţi > 7 zile sunt puţin sensibili la tromboliză. Nu se administrează terapia trombolitică la pacienţii cu hemoragii tumorale. După terapia trombolitică este recomandată terapia anticoagulantă cu heparină (mai ales la pacienţii purtători de catetere), care va fi iniţiată după atingerea unui nivel de fibrinogen >1 g/l şi unui aPTT < 2 în urma administrării de streptokinază/ urokinază, sau imediat după perfuzia cu activator de plasminogen tisular recombinant (rtPA). La pacienţii cu trombi secundari către vena cavă superioară datoraţi tumorii nu se recomandă tratamentul trombolitic, dar se pot utiliza

Urgenţe oncologice obstructive 16 anticoagulante, iniţial heparină şi ulterior warfarină, pentru a preveni progresia acestora. TABEL 3. Protocoale de tromboliză Streptokinază 250000 UI I.V. (bolus 20-30’), apoi 100000 UI I.V. (perfuzie 24h) Urokinază 4400 UI/kg I.V. (bolus > 10’), apoi 4400 UI/kg/h I.V. (perfuzie 12h) rtPA 100 mg I.V. (perfuzie 2h)

Tratamentul trombozei venoase profunde În prezenţa trombozei venoase profunde (TVP) şi absenţa suspiciunii de embolism pulmonar sau tromboză profundă severă (phlegmatia alba dolens, phlegmatia caerulea dolens) tratamentul va fi iniţiat în ambulator. În toate celelalte cazuri, pacientul trebuie spitalizat. Tratamentul iniţial al TVP constă în administrarea I.V. de HGMM, urmată de terapia orală cu antagonişti de vitamină K pentru a menţine INR la valori de 2.0-3.0. Pacienţii trataţi la domiciliu vor efectua administrări S.C. şi vor fi supravegheaţi cu atenţie. HGMM determină reducerea numărului de recidive al tromboembolismului venos, încetinirea progresiei trombusului, reducerea sângerărilor majore, scăderea mortalităţii în cursul primelor 3 luni. Valorile trombocitelor trebuie supravegheate de două ori pe săptămână în cursul tratamentului cu heparină datorită riscului de trombocitopenie indusă medicamentos. Terapia cu cumarine va fi iniţiată concomitent, în ziua 1. După 4-5 zile şi când INR este mai mare de 2.0 timp de 2 zile consecutiv, terapia cu heparină va fi întreruptă. Deşi durata optimă a tratamentului anticoagulant la pacienţii cu cancer activ rămâne necunoscută, acesta trebuie continuat cel puţin 6 luni, iar după unele opinii, pe termen nedefinit. Pacienţii cu cancer care primesc antagonişti de vitamina K (ex. warfarina) pentru profilaxia secundară a BTE prezintă, comparativ cu pacienţii fără cancer, un risc de 3 ori mai crescut de recidivă, şi de 2 ori mai mare de sângerări.

Tratamentul embolismului pulmonar Heparina nefracţionată sau HGMM pot fi utilizate ca terapie de primă linie în embolismul pulmonar (EP); nu există indicaţii de utilizare a HGMM în tratamentul EP masiv.

Urgenţe oncologice obstructive 17 Heparina nefracţionată va fi administrată iniţial în bolus I.V. de 5000 UI, apoi în perfuzie (1250 UI/h) cu dozare adaptată în funcţie de aPTT. În cazurile de rezistenţă la heparină sau de creştere spontană a aPTT se recomandă adaptarea dozelor la nivelul factorului anti-Xa (valori-ţintă de 0.4-0.7 UI/ml). Valorile trombocitelor se vor verifica de 2 ori pe săptămână în cursul tratamentului. La pacienţii cu catetere venoase centrale, profilaxia cu HGMM sau derivaţi cumarinici nu este indicată, deoarece nu reduce riscul de tromboză. Totuşi, administrarea profilactică poate fi eficientă la pacienţii cu trombofilie sau cu TVP. Administrarea de cumarinice va fi iniţiată în ziua 1, şi va continua ca şi în cazul TVP, cu verificarea regulată a INR. Similar, durata optimă a terapiei nu este cunoscută [8]. În concluzie, prin numeroasele interacţiuni existente între cancer şi sistemul hemostatic, tromboembolismul venos reprezintă o complicaţie frecventă şi serioasă a neoplaziilor (a doua de deces la pacientul cu cancer), datorată inclusiv terapiei antineoplazice, fiind considerat totodată un factor de prognostic negativ independent. Terapia anticoagulantă va fi iniţiată profilactic la pacientul oncologic cu factori de risc prezenţi. Administrarea HGMM ca tratament al evenimentelor tromboembolice la pacienţii cu cancer prezintă mai multe avantaje, inclusiv în inhibarea creşterii tumorale, constituind tratamentul preferenţial al pacienţilor cu TVP şi EP [3]. Factorii de coagulare susţin dezvoltarea cancerului, şi este cert că pacienţii cu terapie anticoagulantă eficace prezintă beneficii substanţiale de supravieţuire. Durata optimă a tratamentului anticoagulant la pacienţii cu cancer activ, precum şi efectele antineoplazice ale acestuia trebuie precizate însă de studii ulterioare. Dozele şi durata administrării anticoagulantelor trebuie individualizate; riscul de recidivă a trombozei va fi contrapus, la fiecare pacient, riscului de hemoragie. Bibliografie 1. Dotsenko O, Kakkar AK. Thrombosis and cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x81-x84. 2. Pinedo H. Cancer and coagulation. In: 18th International Congress on Anti-Cancer Tratament (ICACT)

Abstract book, Paris 2007:95-96. 3. Jacot W, Pujol JL. Thromboembolic events. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical

Oncology – Handbook of oncologic emergencies. Londra & New York: Taylor and Francies, 2005:8-17. 4. Kakkar AJ, Levine M, Pinedo HM et al. Venous thrombosis in cancer patients: insights from frontline

survey. Oncologist 2003;8:381-388.

Urgenţe oncologice obstructive 18 5. Baron JA, Gridley G, Weiderpass E et al. Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998;

351(9109):1077- 1080. 6. Horton J. Venous thrombotic events in cancer: the bottom line. Cancer Control 2005;12(suppl.1):31-37. 7. Sallah S, Wan JY, Nguwyen NP. Venous thrombosis in patients with solid tumors: determination of

frecquency and characteristics. Thromb Haemost 2002;87:575-579. 8. Prandoni P, Picciolini A, Giorami A. Cancer and venous thromboembolism: an overview. Haematologica

1999;84:437-445.

19

Urgenţe oncologice metabolice sau hormonale Incidenţa tulburărilor biochimice în bolile maligne este de 10-20%. Cancerele care prezintă cel mai frecvent astfel de sindroame (20-40%) sunt cancerul de sân, cancerul bronho-pulmonar epidermoid şi cancerele genito-urinare. Sindroamele biochimice sunt rare în cancerul de prostată, cell pulmonar microcelular, gastric şi colo-rectal.

HIPERCALCEMIA Hipercalcemia, definită drept creşterea concentraţiei serice a calciului ionizat peste limitele normale, este cea mai frecventă perturbare metabolică la pacienţii cu cancer, putând surveni în asociere cu metastazele osoase, dar şi în absenţa oricărei afectări directe; trebuie diferenţiată de creşterea nivelelor de calciu seric prin hiperparatiroidism. Neoplaziile cel mai frecvente asociate cu hipercalcemie sunt cancerul mamar (50%), bronho-pulmonar, renal şi hemopatiile maligne (15%), care determină afectare osoasă difuză, deşi într-un număr redus de cazuri (10%) nu există dovada acesteia [1]. La pacienţii fără evidenţe imagistice de afectare osoasă, patogenia hipercalcemiei pare să fie secundară mediatorilor umorali (ex peptidul similar hormonului paratiroidian, PTH-like), unor citokine cu activitate osteolitică potentă desemnaţi sub numele de factori activatori ai osteoclastelor (FAO) şi/sau unor prostaglandine. Dacă pacientul prezintă hipoalbuminemie, concentraţia plasmatică a calciului total poate da impresia falsă de normalitate. Există mai multe metode de corecţie a cantităţii de calciu în funcţie de nivelul hipoalbuminemiei, aparţinând diferitelor laboratoare. De exemplu, formula utilizată de către Oxford Radcliffe Hospital Trust este:

Calciul corectat [mmoli/l] = calciul măsurat + 0.22 x (42 – albumina [g/l])

DIAGNOSTIC Severitatea simptomelor nu este corelată întotdeauna cu gradul de hipercalcemie. Uneori, creşteri reduse pot determina apariţia simptomelor şi invers. • Principalele simptome în hipercalcemia uşoară (pacient ambulator)

sunt oboseala, letargia, apatia, slăbiciunea, anorexia, constipaţia, rareori poliuria şi polidipsia.

Urgenţe oncologice metabolice 20 • Hipercalcemia severă se caracterizează prin greaţă, vărsături, ileus

(determină de obicei deshidratare şi colaps cardio-vascular), delir, ameţeală, comă. Simptomele severe se pot instala rapid, fără existenţa unui prodrom în antecedente.

• Hipercalcemia foarte severă (Ca2+ > 4 mmoli/l) este în general letală fără tratament, datorită insuficienţei renale acute şi – aritmiilor cardiace. Uneori sunt prezente semne şi simptome neurologice (sindromul de neuron motor superior, scotomul, ataxia, modificările de dispoziţie, ce pot mima simptomele clinice ale metastazelor cerebrale), disfagia pentru solide şi lichide, sau precipitarea/exacerbarea durerii.

Hipercalcemia poate fi asociată cu prezenţa unui cancer ocult. Diagnosticul este stabilit pe baza simptomelor clinice şi confirmat prin analizele de sânge, dar trebuie făcut diagnosticul diferenţial cu hipervitaminoza D sau cu sindromul lapte-alcaline. Hipercalcemia malignă coexistă cu o stare de alcaloză metabolică hipocloremică (concentraţia plasmatică a Cl– < 98 mmoli [mEq]/l), în timp de hiperparatiroidismul primar este însoţit de acidoză hipercloremică (Cl– > 103 mmoli [mEq]/l), ca urmare a afectării resorbţiei renale a bicarbonatului [3].

Tratament Nu se va trata niciodată o complicaţie potenţial letală la un pacient muribund! Indicaţiile de tratament pentru corectarea calcemiei se stabilesc în următoarele situaţii: • concentraţia plasmatică de calciu corectată > 2.8 mmoli/l • prezenţa unor simptome atribuite hipercalcemiei • primul episod de hipercalcemie / reapariţia după o perioadă mai lungă • în cazul în care se consideră că tratamentul va determina efectele

scontate, pe baza rezultatelor obţinute la tratamentul primei crize • dorinţa pacientului de a i se administra o terapie I.V. şi de a i se face

teste de sânge Supravieţuirea medie la pacienţi cu cancer avansat, după corectarea hipercalcemiei, a fost de 5 săptămâni, cu variaţii de la 3-4 zile până la mai mult de 1 an. Tratamentul are un efect important asupra delirului, stării de confuzie mentală, setei, poliuriei şi constipaţiei, şi mai puţin manifest pe starea generală, oboseală, anorexie [2].

Urgenţe oncologice metabolice 21 Rehidratarea Rehidratarea şi restaurarea volumului intravascular reprezintă cel mai important pas iniţial în terapia hipercalcemiei. Rehidratarea trebuie efectuată cu ser fiziologic cu suplimentare de potasiu 3-6 l/24h, timp de 48 ore, urmată de administrarea unei cantităţi de 2-3 l/24 ore până la normalizare. Administrarea de ser fiziologic are un efect benefic în hipercalcemie, prin îmbunătăţirea ratei de filtrare glomerulară şi stimularea eliminării urinare, sodiu-mediate, a calciului. Soluţia salină administrată singură va reduce concentraţia plasmatică de calciu cu 0.2-0.4 mmoli/l.

Diureza salină După restaurarea adecvată a volumului intravascular, se poate recurge la diureza forţată. Astfel, perfuzia I.V. de soluţie salină determină o scădere semnificativă a resorbţiei tubulare (competitive cu sodiul) a calciului. Datorită cantităţilor mari de soluţie salină necesare pentru corecţia hipercalcemiei, este recomandabil a se monitoriza continuu presiunea venoasă centrală. Administrarea de soluţie salină normală (NaCl 0.9%) 250-500 ml/h, asociată cu administrarea de furosemid 20-80 mg I.V. la fiecare 2-4 ore, rezultă într-o diureză calcică semnificativă şi o scădere moderată a calciului seric la majoritatea pacienţilor, însă necesită dotare pentru urgenţe medicale şi nu sunt indicate în tratamentul paliativ. Acest tip de terapie necesită monitorizarea strictă a statusului cardio-pulmonar pentru a preîntâmpina supraîncărcarea lichidiană; supravegherea electroliţilor este necesară pentru evitarea pierderilor de sodiu, potasiu, magneziu şi apă. În unele cazuri, perfuzia de soluţie salină cu un ritm de 125-150 ml/h şi asocierea de furosemid 40-80 mg I.V. x 1-2/zi poate reduce calciul seric până la instalarea efectului altor terapii menite să inhibe resorbţia osoasă.

Bisfosfonaţii Bisfosfonaţii reprezintă un grup de medicamente care inhibă activitatea osteoclastică, (şi în consecinţă resorbţia osoasă) însă nu şi resorbţia de calciu la nivelul tubilor renali, mediată prin intermediul proteinelor de tip PTH-like. Datorită unei absorbţii intestinale slabe bisfosfonaţii se administrează iniţial pe cale I.V. Tratamentul cu bisfosfonaţi este prezentat şi în capitolul „Metastazele osoase”.

Urgenţe oncologice metabolice 22 Principalele tipuri de bisfosfonaţi sunt: • Etidronat – se administrează iniţial 7.5 mg/kg/zi I.V., timp de 3 zile,

apoi zilnic P.O.; tratamentul iniţial P.O. este ineficient. Efectul se produce în < 2 zile, cu un maxim la 4-6 zile de tratament, şi o durată de 10-12 zile. Restaurează nivelul normal al calcemiei în doar 15-40% din cazuri, mai ales prin inhibarea osteoclastelor.

• Clodronat – se administrează I.V./P.O., în doza iniţială de 1500 mg/zi, sau 300-600 mg/zi, timp de 5 zile, şi ulterior P.O. Efectul apare în mai puţin de 2 zile, cu un maxim după 3-5 zile şi o durată totală de 10-15 zile. Acţionează prin inhibarea osteoclastelor şi restabileşte normocalcemia în 40-80% din cazuri.

• Pamidronat – se administrează I.V., în doză iniţială de 30-60 mg, repetată la fiecare 3-4 săptămâni. Dacă după o săptămână de tratament răspunsul este foarte slab, se vor administra 60-90 mg. Tratamentul P.O. iniţial este eficient, dar efectele secundare gastro-intestinale ar fi prea mari. Efectul se instalează în < 3 zile, cu maximul după 5-7 zile. Acţionează atât prin inhibarea osteoclastelor, cât şi prin stimularea osteoblastelor, şi restabileşte nivelul normocalcemic în 70-90% din cazuri (mult mai eficient decât etidronat şi clodronat), pe o durată de 18 zile> Doza administrată se stabileşte în funcţie de nivelul calciului plasmatic: − Ca2+ < 3 mmoli/l – 30 mg perfuzie I.V. cu 250 ml ser fiziologic, în > 30 minute − Ca2+ = 3-3.5 mmoli/l – 60 mg perfuzie I.V. cu 250 ml ser fiziologic, în > 60 minute − Ca2+ > 3.5 mmoli/l – 90 mg perfuzie I.V. cu 500 ml ser fiziologic, în > 90 minute

• Acidul zoledronic – este un bisfosfonat de generaţia a III-a cu eficacitate crescută, mai ales pe metastazele cu caracter osteoplastic din cancerele de prostată. Se administrează de 4 mg I.V. (perfuzie 15’). Trebuie supravegheată funcţia renală; nu se recomandă la pacienţi cu insuficienţă renală severă (creatininemie > 400 mmol/l sau > 4.5 mg/dl). Poate normaliza nivelul calciului seric în 87-88% din cazuri, iar durata răspunsului de 32-43 de zile.

• Acidul ibandronic – la majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemie corectată cu albumina > 3 mmoli/l sau > 12 mg/dl) este adecvată o doză unică de 4 mg, în timp ce la cei cu hipercalcemie redusă/moderată, doza eficace este de 2 mg. În majoritatea cazurilor, calcemia poate fi readusă la valori normale în 7 zile.

Tabel 1. Medicaţia cu bisfosfonaţi în hipercalcemia de cauză neoplazică Medicaţie Doza

Urgenţe oncologice metabolice 23 Pamidronat (Aredia®) 30-60 mg I.V. (perfuzie 2h)*

Ca2+ 12-13.5 mg/dl → 60-90 mg I.V. la 4-24h* Clodronat (Clastoban®, Bonefos®) 1.6 g I.V. (perfuzie lentă) Etidronat (Etidronat®) 7.5 mg/kg/zi I.V., 3 zile* sau 20 mg/kg P.O., 30 zile Zoledronat (Zometa®) 4 mg I.V. (perfuzie 15-30’)* Ibandronat (Bondronat®) 4 mg I.V. (perfuzie 1h)* *Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.

Pamidronat şi acidul zoledronic sunt de obicei bine tolerate, fără efecte secundare severe. Se poate consemna ocazional febră moderată (1°C peste normal) şi tranzitorie (prin eliberarea de citokine din osteoclaste), durere, tumefacţie, eritem, induraţie la locul injectării (20% din cazui); se pot observa hipocalcemia, hipokalemia, hipomagnezemia (15% din cazuri). Se vor utiliza cu prudenţă la pacienţii cu deficienţe ale funcţiei renale.

Mitramicina (plicamicina) Corecţia rapidă a hipercalcemiei se poate obţine şi prin administrarea unei doze reduse de mitramicină (citostatic, inhibitor potenţial al osteoclastelor), care scade concentraţia calciului plasmatic în 6-48 ore. Este eficientă la mai mult de 80% din pacienţi, cu o durată a răspunsului de 3-7 zile, şi se poate administra în asociere cu bisfosfonaţii. Se administrează o doză iniţială de 25 µg/kg (aproximativ 1.5 mg), printr-o perfuzie I.V. cu durată de 2 ore sau o injecţie I.V. lentă. Se repetă administrarea la 48 ore, până la o doză totală < 150 µg/kg (< 10 mg), în prima săptămână. Dozele mai mari sau intervalele mai scurte de administrare cresc riscul toxic hepatic şi renal, posibilitatea apariţiei unei diateze hemoragice şi trombocitopenia. În caz de insuficienţă renală, doza iniţială se va reduce la 15 µg/kg (1 mg), iar doza totală administrată în prima săptămână va fi <100 µg/kg (< 7 mg). Mitramicina nu va fi utilizată la pacienţi cu supresie medulară sau cu tendinţă la sângerări de cauză neexplicată.

Calcitonina Calcitonina de somon are un efect de scădere rapidă (2-4h) a calciului plasmatic, prin inhibarea activităţii osteoclastelor, dar şi reabsorbţia tubulară renală a calciului, şi se administrează de regulă împreună cu bisfosfonaţii (efect mai rapid). Se administrează I.M., S.C. sau intrarectal, cu aceeaşi eficienţă – de obicei 4 UI/kg x 2/zi; dacă răspunsul nu este satisfăcător, după 1-2 zile se va creşte doza la 8 UI/kg x 2/zi, şi eventual x 4/zi. Efectul maxim se obţine la o doză zilnică de 100 UI, şi

Urgenţe oncologice metabolice 24 durează 2-3 zile. Dozele mai crescute de calcitonină sunt mai puţin eficiente, datorită supresiei exprimării de receptori la nivelul membranei osteoclastelor. Deşi iniţial majoritatea pacienţilor răspund la tratament, fenomenul de tahifilaxie se va dezvolta rapid. Recidiva poate fi întârziată cu 6-9 zile prin utilizarea concomitentă a corticosteroizilor, dar pe termen mai lung, combinaţia nu este la fel de eficientă ca asocierea mitramicinei cu bisfosfonaţi.

Fosfatul Fosfatul inhibă, de asemenea, activitatea osteoclastelor. Administrarea I.V. de fosfat neutru 2-3 g/zi este eficientă şi are o acţiune rapidă (minute). Restabileşte calcemia normală la 1/3 dintre pacienţi, durata de acţiune fiind de 2-3 zile. Complexele insolubile fosfat-calciu se depozitează în oase şi în ţesuturile moi. Poate determina hipotensiune şi insuficienţă renală acută, în special în cazul hiperfosfatemiei şi a disfuncţiilor renale preexistente. Insuficienţa renală cu concentraţie de fosfat >5 mg/dl este o contraindicaţie de administrare. Efectele adverse (greaţa şi diareea) limitează doza administrată.

Corticosteroizii Mecanismele implicate în scăderea nivelului calciului seric de către corticosteroizi sunt multiple, principalul fiind inhibarea resorbţiei osoase.Doze mari de hidrocortizon (sau echivalentele sale), de 250-500 mg I.V. la 8 ore, pot fi eficace în tratamentul hipercalcemiei asociate cu limfoproliferările maligne, precum limfoamele non-Hodgkin şi mielomul multiplu. Totuşi, efectul de scădere a calciului seric este lent. Terapia de menţinere trebuie efectuată cu prednison 10-30 mg/zi P.O. În afara situaţiilor menţionate, corticosteroizii nu sunt recomandaţi în tratamentul hipercalcemiei de cauză malignă datorită răspunsului foarte slab, dar sunt utilizabili ca adjuvanţi ai calcitoninei administrate S.C. Dacă alte tratamente mai eficiente nu sunt disponibile, la pacienţii cu cancer mamar, renal, mielom malign, leucemie sau limfom se va administra prednisolon 60 mg/zi (doză unică) sau dexametazonă 8 mg/zi; dozele mai mici nu sunt eficiente.

Octreotid Acest analog de somatostatină este utilizat cu succes în tratamentul hipercalcemiei asociate cu tumorile neuroendocrine, rezistentă la alte tratamente.

Urgenţe oncologice metabolice 25 Nitratul de galiu (Ganite®) În doze de 100-200 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă 5 zile), inhibă direct osteoclastele şi creşte calciul osos, fără a produce efecte citotoxice pe celulele osoase; restaurează normocalcemia la 75-85% dintre pacienţi (în special cei non-oligurici, care nu răspund la pamidronat), cu debutul acţiunii la 24-48 ore.

Inhibitorii prostaglandinici AINS inhibă ciclooxigenaza şi blochează sinteza de prostaglandine. Inhibitorii de prostaglandine sunt eficace în rarele cazuri de metastaze de cancer renal şi carcinom epidermoid bronho-pulmonar, indometacin 50 mg x 3/zi fiind unul din cei mai potenţi. Acidul acetilsalicilic (aspirina) 1 g x 3/zi poate fi eficace în anumite cazuri.

Hemodializa Trebuie preconizată în asociere cu alte tratamente hipocalcemiante la pacienţi cu valori ale calciului seric de 18-20 mg/dl şi/sau care prezintă simptome neurologice dar sunt stabili hemodinamic [5]. Modalitatea practică de abordare a hipercalcemiei moderate/ severe [4]: – rehidratare cu ser fiziologic – administrarea de bisfosfonaţi (pamidronat sau acid zoledronic) – continuarea diurezei saline (ser fiziologic 0.9% + furosemid)

Bibliografie 1. Olsen M, Finley JP. Hypercalcemia. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel

Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins. Manual of cancer nursing. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:510-520.

2. Siddique MK, Messmann RA. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:509- 511.

3. Fojo AT. Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:2297-2299.

4. DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology – hypercalcemia. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach. Springer, New York 2006: 1315- 1317.

5. Rotery S, Van Belle S. Hypercalcemia. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology Handbook of oncologic emergencies. Londra & New York: Taylor and Francies 2005:68-75.

SINDROMUL DE LIZĂ TUMORALĂ Sindromul de liză tumorală (SLT) poate surveni în toate tumorile cu ritm rapid de creştere, foarte sensibile la chimioterapie (CHT), care eliberează subsecvent conţinut intracelular (ca urmare a citolizei). SLT se exprimă prin anomalii metabolice: hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie şi hiperfosfatemie. Manifestările clinice grave ale SLT

Urgenţe oncologice metabolice 26 includ convulsiile, insuficienţa renală acută şi aritmiile cardiace severe (tahicardia ventriculară, fibrilaţia ventriculară), care reprezintă principala cauză de deces a acestor pacienţi. Este imperios necesară cunoaşterea factorilor de risc privind iminenţa SLT în cursul CHT, precum şi măsurile terapeutice ce trebuie întreprinse prompt. Factorii de risc pentru SLT includ:

− neoplazii cu volum celular mare (leucemie acută, limfoame high-grade, tumori mari) − tumori cu rată de diviziune rapidă, înalt chimiosensibile (carcinoamele bronho-pulmonare

microcelulare, tumorile germinale) − pacienţi oncologici cu valori ale lactatdehidrogenazei (LDH) moderat crescute − insuficienţa renală preexistentă [1]

• Tratamentul tumorilor cu risc crescut de dezvoltare a SLT trebuie asociat cu administrarea de allopurinol 300 mg/zi P.O. cu cel puţin 24h înaintea iniţierii CHT, şi 600 mg/zi P.O. în zilele 1 sau 2.

• Urina trebuie alcalinizată (pH>7), cu menţinerea unei diureze normale, constante (aproximativ 100-150 ml/h).

Alcalinizarea urinei se poate obţine prin adăugarea unei ampule cu soluţie cristaloidă de bicarbonat de sodiu 44.6 mEq la fiecare litru de lichid perfuzat, sau prin administrarea de acetazolamidă 250 mg x 2/zi P.O. • Dacă diureza nu este suficientă, se va recurge la furosemid 20 mg I.V. Înaintea fiecărui ciclu de CHT, la pacienţii cu risc de SLT se vor monitoriza electroliţii serici, fosfaţii, calcemia, acidul uric şi nivelele de creatinină. Valorile crescute ale LDH, acidului uric sau creatininei pot identifica un pacient cu risc crescut. La pacienţii cu risc crescut de SLT (limfoame, leucemii, mase tumorale voluminoase), aceşti parametri trebuie verificaţi la fiecare 6 ore în primele 24-48 ore după CHT. În caz obţinerii unor valori anormale, dozările se repetă la fiecare 6-12 ore până la completarea CHT şi normalizarea valorilor.

HIPERFOSFATEMIA Prin chelarea calciului seric, hiperfosfatemia este responsabilă pentru dezvoltarea insuficienţei renale (datorate depunerii cristalelor de fosfat de calciu la nivelul parenchimului renal), şi de asemenea pentru apariţia de calcificări la nivelul vaselor şi al valvulelor cardiace, al articulaţiilor sau al pielii (determinând prurit uremic).

Urgenţe oncologice metabolice 27 În caz de hiperkaliemie sau hipocalcemie concomitentă se va efectua o ECG, care va fi repetată până la dispariţia eventualelor anomalii. • Hiperfosfatemia poate fi tratată cu hidroxid de aluminiu P.O.

HIPOCALCEMIA Spre deosebire de alte manifestări ale SLT, hipocalcemia este o manifestare directă a hiperfosfatemiei. Hipocalcemia este definită ca un nivel al calciului seric mai redus de 2.1 mmoli/l (8.5 mg/dl); totuşi, numai 10% dintre aceşti pacienţi prezintă diminuarea calciului ionizat. Hipoalbuminemia reprezintă principala cauză a reducerii nivelului seric al calciului la pacienţii cu boală severă. Alcaloza prin hiperalcalinizare conduce la creşterea calciului legat de proteine şi determină reducerea consecutivă a nivelului de calciu ionizat care trebuie măsurat. După transfuzii de sânge repetate poate surveni o hipocalcemie tranzitorie (datorată utilizării citratului ca anticoagulant). Hipocalcemia poate provoca uneori simptome semnificative clinic: spasme musculare, crampe carpo-pedale şi, în cazuri severe, tetanie, spasm laringian sau convulsii. Intervalul QT se poate prelungi, ceea ce conduce la aritmii ventriculare. Rareori, pacienţii devin iritabili, deprimaţi sau psihotici ca o consecinţă a hipocalcemiei prelungite [1]. Tratamentul hipocalcemiei, în absenţa hipomagneziemiei, presupune: • Administrarea I.V. a 100-200 mg calciu elemental (1-2 g calciu

gluconic) în 10-20 minute. Deoarece aceasta nu corectează hipocalcemia decât în decurs de 2-3h, se va administra şi o perfuzie I.V. lentă (0.5-1.5 mg/kg/h) de calciu gluconic 10% (90 mg calciu elemental într-o fiolă de 10 ml).

• Se poate utiliza şi clorură de calciu 10% (272 mg calciu elemental într-o fiolă de 10 ml) administrată I.V. lent (5-10 ml în 10-20 minute) în 100 ml de glucoză 5% sau ser fiziologic. Doza se repetă dacă simptomatologia persistă. Valorile calcemiei trebuie monitorizate la fiecare 4-6h şi hipomagneziemia trebuie corectată la nevoie.

• Corectarea nivelelor serice de fosfat va ameliora şi nivelele de calciu seric, prin diminuarea depozitelor de calciu fosfat insolubil din leziunile metastatice.

• La pacienţii cu hipocalcemie persistentă, poate fi utilizat calcitriol. • Hemodializa este aproape totdeauna necesară în acest timp! [2]

Urgenţe oncologice metabolice 28

HIPERKALIEMIA Hiperkaliemia reprezintă principala perturbare electrolitică potenţial fatală în cursul SLT, definită ca o creştere a nivelului plasmatic al potasiului (K+) peste 5.0 mmoli/l (5 mEq/l) datorită eliberării de detritusuri celulare prin liză celulară. Trebuie excluse cauzele iatrogene (administrarea de K+), mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală. Cea mai severă manifestare a hiperkaliemiei este aritmia ventriculară. Toxicitatea cardiacă nu se corelează cu gradul hiperkaliemiei. Modificările ECG includ: creşterea amplitudinii undei T, adesea cu aspect „ascuţit”, alungirea intervalelor PR şi QRS, blocuri A-V şi flutter; adesea, complexul QRS înglobează unda T, rezultând o singură undă care frecvent se continuă în fibrilaţie ventriculară sau asistolie. În faţa suspiciunii de kiperkaliemie se va confirma dacă aceasta nu este anodină. Toţi pacienţii cu hiperkaliemie necesită efectuarea examenului ECG; trebuie întrerupte toate medicaţiile ce interferă cu metabolismul K+: β-blocante, diuretice economisitoare de K+, antiinflamatorii non-steroidiene (AINS), inhibitori ai enzimei de conversie [1]. Tratamentul hiperkaliemiei depinde de nivelul potasiului seric: • La valori uşor/moderat crescute, se opreşte aportul de potasiu şi se

administrează răşini schimbătoare de ioni • La valori ale potasiului plasmatic de 6.5 mEq/l, dacă pacientul este

asimptomatic şi fără semne ECG de hiperkaliemie, se vor administra răşină schimbătoare de ioni.

• Dacă situaţia este urgentă (toxicitate cardiacă, paralizie şi/sau valori ale potasiului >6.7-7.0 mEq/l) se va lua în considerare administrarea de: − calciu gluconic 10% 10-30 ml I.V. (bolus 2-5’), repetat după 5 minute, dacă semnele ECG

persistă; debutul acţiunii la 0-5 minute, durata 1 oră − insulină 10-20 UI în 500 ml de glucoză 10% I.V. (perfuzie 1h), sau 10 UI într-o fiolă de

glucoză 33% I.V. (bolus > 5’); debutul acţiunii la 15-60 minute, durata 4-6 ore − bicarbonat de sodiu 7.5% 45 mEq (1 fiolă) (bolus > 5’), repetat după 30 minute, dacă este

necesar; debutul acţiunii la 30-60 minute, durata mai multe ore − antagonist β2-adrenergic (ex. albuterol 10-20 mg în 4 ml ser fiziologic, nebulizat

timp de 10 minute) pentru a induce scăderea nivelelor serice prin stimularea transportului de potasiu în muşchiul scheletic; debutul acţiunii la 15-20 minute, durata 2-4 ore

• Dacă semnele clinice nu dispar şi/sau nivelul potasemiei nu începe să scadă, se va pregăti pacientul pentru hemodializă [3]

Se poate recomanda următoarea schemă de tratament:

Urgenţe oncologice metabolice 29 • la pacienţii cu valori ale K+ ≤5.5 mEq/l se va creşte hidratarea I.V.

utilizând soluţii saline în asociere cu o singură doză de furosemid 20 mg I.V. Alcalinizarea urinei nu este probabil benefică per se.

• la pacienţii cu nivele ale K+ de 5.5-6.0 mEq/l se va creşte hidratarea I.V., şi se vor administra furosemid şi răşină polistiren sulfonată 30 g (cu sorbitol).

• la pacienţii cu nivele ale K+ >6.0 mEq/l sau evidenţa aritmiei cardiace se pot administra 10 ml de calciu gluconic 10% I.V. Dializa ar putea fi necesară [4].

HIPERURICEMIA ŞI INSUFICIENŢA RENALĂ Insuficienţa renală hiperuricemică poate fi preîntâmpinată prin: • identificarea pacienţilor cu risc crescut de dezvoltare a SLT • administrarea de allopurinol 300 mg/zi, cu câteva zile înainte de

începerea CHT, cu doze individualizate astfel încât să se menţină valorile acidului uric < 7 mg/dl.

• insuficienţa renală acută hiperuricemică este obişnuit refractară la intervenţii conservative (hidratare, diuretice) şi pacienţii necesită hemodializă.

Alte urgenţe oncologice care pot surveni în relaţie cu tratamentul includ reacţiile anafilactice, cistita hemoragică, toxicitatea hematologică şi altele [5]. Bibliografie 1. Ambrosio KL. Tumor lysis syndrome. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel

Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins. Manual of cancer nursing. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:560-570.

2. Siddique MK, Messmann RA. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:509-511.

3. DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology – hipocalcemia. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1315-1316.

4. Fojo AT. Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:2297-2299.

5. Kraemer DM, Wilms K. Acute tumor lysis syndrome. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology Handbook of oncologic emergencies. London & New York: Taylor and Francies, 2005: 76-82.

HIPONATREMIA. SINDROMUL SECREŢIEI INADECVATE DE ADH (SSIHA)

Hiponatremia este o anomalie cu potenţial letal, cu cauze multiple (cel mai frecvent hiperproteinemia, hiperlipidemia, hiperglicemia,

Urgenţe oncologice metabolice 30 administrarea de manitol sau diuretice de ansă). Hiponatremia hipotonică este datorată tipic fie aportului crescut de apă, fie pierderii primară / secundare de sodiu (Na+). Hiponatremia prin supraîncărcare volemică este cauzată de acumularea de fluide în compartimentul extracelular prin reducerea volumului circulant (insuficienţă cardiacă, ciroză hepatică, sindrom nefrotic, arsuri, vomismente, diaree, fistule, tuburi de dren) [1]. În cea de-a doua situaţie, este important de reţinut că hiponatremia este o manifestare a unei varietăţi de boli, şi trebuie diferenţiată de pseudohiponatremie (scăderea non-fiziologică a valorilor Na+ plasmatic). Pentru investigarea cauzei hiponatremiei se va măsura osmolaritatea plasmatică şi urinară, şi concentraţia urinară de Na+ şi de K+. Sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SSIHA) trebuie întotdeauna luat în considerare când un pacient se prezintă cu hiponatremie. SSIHA se datorează eliberării non-fiziologice a arginin-vasopresinei din celulele tumorale. Hiponatremia din SSIHA se asociază cu hiposmolaritate plasmatică, hiperosmolaritate urinară şi excreţie urinară crescută de sodiu, fără depleţie volemică plasmatică. Se vor exclude alte cauze de hiponatremie precum insuficienţa renală, hipotiroidismul sau insuficienţa corticosuprarenaliană. Deşi SSIHA poate fi determinat de medicamente cum ar fi antidepresivele, IECA şi agenţii citostatici (ciclofosfamidă, vincristină, melfalan, cisplatin sau vinorelbină), de unele proceduri chirurgicale şi unele tumori benigne pulmonare, cea mai frecventă cauză o reprezintă cancerul bronho-pulmonar microcelular (small-cell, CBPM). Deşi numai circa 10-15% dintre pacienţii cu CBPM se prezintă cu SSIHA, la majoritatea se vor înregistra coloraţii pozitive pentru arginin-vasopresină. Hiponatremia conferă un prognostic nefavorabil când se asociază cu cancerul bronho-pulmonar. Deşi majoritatea pacienţilor cu SSIHA sunt asimptomatici, manifestările clinice sunt în relaţie directă cu severitatea hiponatremiei. Modificările precoce includ: anorexia, depresia, iritabilitatea, letargia, crampe musculare, astenie musculară şi modificări comportamentale. Când valorile sodiului plasmatic scad < 120 mEq/l pot surveni simptome neurologice: depresia reflexelor profunde osteo-tendinoase, paralizie pseudobulbară, convulsii şi comă.

Urgenţe oncologice metabolice 31 Tratament Când SSIHA este determinat de o neoplazie, tratamentul optim este cel al tumorii active. În cazul CBPM, chimioterapia trebuie iniţiată cât mai curând posibil pentru a controla situaţia metabolică. Dacă nu este disponibilă o terapie specifică, sau tumora dezvoltă rezistenţă la CHT, se va lua în considerare restricţia hidrică şi administrarea de demeclociclină 600 mg/zi (efect inhibitor modest pe arginin-vasopresină la nivel renal). La pacienţii cu hipovolemie, restaurarea volumului circulant determină eliberarea de arginin-vasopresină şi creşte excreţia apei libere. La pacienţii cu hiponatremie severă (cu semne şi simptome neurologice) se va institui administrarea de soluţie salină hipertonă (pentru a evita riscul de mielinoliză pontină, se va asigura creşterea sodiului plasmatic cu un ritm de până la 1-2 mmoli/l/h) [2]. Bibliografie 1. DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology – hyponatremia. In: Chang AE, ed. Oncology: an

evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1315-1317. 2. Siddique MK, Messmann RA. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Abraham J,

Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:509-511.

INSUFICIENŢA RENALĂ ACUTĂ POST-CHIMIOTERAPIE Insuficienţa renală acută (IRA) la pacienţii cu cancere poate fi datorată mai multor cauze, cele mai frecvente fiind fenomenele obstructive cu hidronefroză (cancere uro-genitale), chimioterapia, sindromul de liză tumorală sau unele antibiotice. IRA post-terapie survine cel mai frecvent după administrarea de cisplatin. Frecvenţa IRA după terapia cu cisplatin (doze > 50 mg/m2) este de 1-3% din cazuri (până la 75% din cazuri la pacienţii deshidrataţi, cu diaree sau disfuncţii renale prealabile). La doze de cisplatin de 50 mg/m2, hidratarea cu 2-3 litri de fluid şi diureza forţată (> 100 cm3/h) determină o scădere dramatică a nefrotoxicităţii. La doze de peste 100 mg/m2, riscul creşte foarte mult, motiv pentru care pacienţii trebuie hidrataţi cu minimum 6 ore înaintea terapiei, se utilizează furosemid, iar diureza trebuie să fie de cel puţin 100 cm3/h înaintea administrării de cisplatin [1]. O altă metodă de prevenţie a toxicităţii cisplatin constă în administrarea circadiană: administrată la orele 6oo p.m., aceeaşi doză este mai puţin toxică decât la 6oo a.m. (cercetările lui Hrushesky). Citoprotectorul ethiol (WR2721) ar putea diminua toxicitatea cisplatin, permiţând administrarea unor doze mai crescute. Unii terapeuţi preconizează administrarea cisplatin în decurs de 6 ore, pentru a diminua nivelul de cisplatin nelegat. Experienţa clinică sugerează că dozele crescute administrate în perioade scurte de timp nu sunt asociate numai cu nivele de crescute de creatinină, ci şi cu incidenţa

Urgenţe oncologice metabolice 32 crescută a anomaliilor tubulare (pierderi de magneziu, potasiu şi hipofosfatemie). Chiar şi după o singură doză de cisplatin apar modificări biochimice şi citologice, ca evidenţe ale leziunilor tubulare, al căror intervalul de refacere este de 2 până la 3 săptămâni. Gradul de refacere a leziunilor renale este variabil, şi o serie de pacienţi prezintă scăderi discrete ale clearance-ului de creatinină la peste 10 ani de la tratamentul cu cisplatin. Mai ales pacienţii trataţi pentru cancere testiculare (4 cicluri BEP sau EP numai în prima linie) rămân cu valori crescute ale creatininei, alterări ale sistemului renină-angiotensină (mediate posibil prin pierderea de Mg2+) şi hipertensiune arterială. Dintre antibioticele utilizate în clinică, aminoglicozidele prezintă de asemenea un potenţial nefrotoxic, funcţia renală trebuind monitorizată cu atenţie [2]. Tabel 2. Cauzele insuficienţei renale acute la pacienţii cu cancer [3] Agenţi chimioterapici citotoxici Sindrom de liză tumorală (depunerea de calciu, fosfor şi acid uric) Substanţe de contrast utilizate în procedurile imagistice Invazie bilaterală a rinichilor (limfoame şi leucemii) Glomerulonefrite membranare sau nefrite cu complexe imune Deshidratarea şi necroza tubulară acută secundară hipovolemiei induse de diaree, vărsături sau alte pierderi lichidiene Hipotensiunea indusă de agenţi imunoterapici (TNF-α, IL-2) Şocul septic Sindromul de detresă respiratorie al adultului (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS) Hidronefroza acută bilaterală ► ► Bibliografie

1. Twycross R. Symptom management in advanced cancer. Oxford: Radcliffe Medical Press, 1997. 2. Vogelzang JN, Gerber GF,Vogelzang RL. Urologic emergencies. In: MacDonald JS, Haller DG,

Mayer RJ, eds. Oncologic therapeutics. 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1995:372-375. 3. Escalante CP, Manzullo E, Bonin SR. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In:

Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004: 959-982.

Revărsatele lichidiene maligne 33

Revărsatele lichidiene maligne Revărsatele maligne peritoneale, pleurale sau pericardice sunt manifestări clinice majore, ce apar frecvent în evoluţia cancerelor şi necesită uneori un tratament intensiv. Terapia antitumorală topică (instilare de chimioterapice sau citokine) poate determina ameliorarea pe termen lung a simptomelor determinate de revărsatele lichidiene.

PLEUREZIA INCIDENŢĂ Este crescută în cancerul mamar, pulmonar, ovarian şi în limfoamele maligne. ETIOLOGIE Cauzele principale ale apariţiei pleureziei sunt: • pleurita carcinomatoasă sau metastazele pleurale • perturbarea fluxului limfatic (mai ales după iradierea mediastinală) Cauze secundare pot fi: • insuficienţa cardiacă • deficitul proteic SIMPTOME CLINICE • dispneea • cianoza • tuse iritativă • durerea (junghi toracic) TRATAMENT Puncţia pleurală • se determină echografic nivelul de lichid • se puncţionează spaţiul 5-6 intercostal, pe linia axilară posterioară,

după anestezie locală (ex. 5 ml xilină 1%) la nivelul marginii superioare a coastei

• se aspiră când rezistenţa la înaintarea acului scade; dacă apare tusea cu caracter iritativ, aspirarea se întrerupe (se poate administra profilactic codeină)

• se poate monta un sistem de aspiraţie (se aspiră < 1500 ml/zi)

Revărsatele lichidiene maligne 34 Pleurodeza • în special la pacienţii cu pleurezie fără celule maligne, după drenajul

complet al spaţiului pleural • se instilează intrapleural un agent nespecific iritant (ex. doxiciclină

100 mg x 2, sau talc steril în soluţie NaCl) • poate fi foarte dureroasă, necesitând instilaţii cu xilină Terapia antitumorală intracavitară • dacă există celule maligne în revărsatul pleural • se instilează intrapleural mitoxantron 30 mg în 50 ml NaCl 0.9%, care

se lasă 24h după aspirare; dacă cantitatea de lichid restantă este > 250 ml, se completează drenajul şi se repetă administrarea de mitoxantron 30 mg

• ca alternativă, se poate utiliza bleomicin 60 mg (carcinoame scuamoase bronho-pulmonare, limfoame maligne non-Hodgkin)

Radioterapia intracavitară • se instilează intrapleural 90Yitrium coloid

PERICARDITA INCIDENŢĂ Prezenţa pericarditei este mult mai rară decât pleurezia, fiind întâlnită mai ales la pacienţii cu cancer bronho-pulmonar sau mamar (rar în melanom, leucemie şi limfom). SIMPTOME CLINICE • tahicardie • dispnee, ortopnee • cianoză • congestie obstructivă • edem periferic • durere • tamponada pericardică – puls paradoxal, scăderea TA sistolice (> 10

mmHg în inspir), aspect caracteristic echografic şi ECG TRATAMENT Decompresia cardiacă prin pericardiocenteză de urgenţă • conduce la ameliorarea imediată a simptomelor • se practică parasternal în spaţiul 4-5 intercostal stâng sau subxifoidian

în direcţia apexului miocardic

Revărsatele lichidiene maligne 35 • este plasat un cateter venos prin care este posibil drenajul permanent

şi terapia intracavitară Terapia etiologică • fenestrare pe cale subxifoidiană sau balon de dilatare transtoracică în

timpul unei intervenţii chirurgicale toracice deschise sau laparoscopice.

• chimioterapie intracavitară cu thiotepa, 5-fluorouracil, bleomicin, metotrexat, doxorubicin, mitomicină C, mitoxantron sau cisplatin (în funcţie de localizarea şi histologia tumorii primare), cu ajustarea dozei (15-25% din dozele utilizate în cavitatea pleurală)

• Radioterapia (RT) intracavitară cu 90Ytrium coloid, posibil asociată cu RT externă

• Simfiza pericardică cu doxiciclină şi quinacrin

ASCITA INCIDENŢĂ Este în multe cazuri semnul iniţial al unui neoplasm ovarian, gastric, pancreatic, colo-rectal, endometrial, sau al tumorilor maligne hepatice primare şi secundare. ETIOLOGIE • metastazele peritoneale (frecvente) – în majoritatea cazurilor cu

prezenţa celulelor maligne în revărsatul ascitic • tumoră asociată cu disfuncţie hepatică sau vasculară (venoasă sau

limfatică) – fără prezenţa celulelor tumorale • o situaţie specială este lichidul chilos, apărut prin invazia directă

tumorală a marii cisterne limfatice sau a canalului toracic SIMPTOME CLINICE • creşterea circumferinţei abdominale (dezvoltarea ascitei poate fi

difuză sau localizată variabil) • reducerea motilităţii intestinale (datorită ascensiunii diafragmului) • durere Diagnosticul se stabileşte clinic, echografic şi citologic (atenţie: celulele tumorale sunt frecvent identificate în cheagurile de fibrină) TRATAMENT Diureticele

Revărsatele lichidiene maligne 36 • administrarea de antagonişti de aldosteron este recomandată numai în

obstrucţia efluxului hepatic • la pacienţii cu evidenţa citologică a malignităţii, utilizarea diureticelor

nu este justificată, numai terapia etiologică putând obţine o paliaţie pe termen lung.

Paracenteza evacuatorie • abordul se face prin puncţia punctului McBurney, sub ghidaj

ecografic. • lichidul ar trebui evacuat cât mai complet, deşi se poate pierde o mare

cantitate de proteine. Aplicarea intraperitoneală a citostaticelor • spălarea peritoneală:

− la pacienţii care primesc citostatice cu legare înaltă de proteine (mitoxantron, cisplatin, taxani), cavitatea peritoneală ar trebui spălată pe calea de abord peritoneal existentă cu 2-4l NaCl 0.9% (preîncălzit la 30˚C)

− dacă legarea de proteine a citostaticului respectiv este foarte scăzută (5-fluorouracil, citarabină), această procedură poate fi omisă

Tabel 3. Citostaticele utilizate intraperitoneal, în funcţie de tumora primară

Agent citostatic Localizarea tumorii Doză (mg/m2) Interval (ore) Mitoxantron Cisplatin Carboplatin Paclitaxel Citarabină 5-Fluorouracil Bleomicin Etoposid

Neoplasm ovarian sau mamar Neoplasm ovarian sau gastric Neoplasm ovarian sau gastric Neoplasm ovarian Neoplasm ovarian, mezoteliom Neoplasm colo-rectal Carcinom celular scuamos Neoplasm ovarian

15-25 100-200 300-600 135-175 500-1000 1000-2000 30-90 350-700

4-24 2-12 6-12 24 2-4 4-6* 6-24 4

*Administrarea 5-FU trebuie repetată, pentru a asigura nivele ridicate intraperitoneale pentru perioade lungi de timp (6x = 36)

• controlul distribuţiei (verificarea este necesară, deoarece aderenţele

pot împiedica distribuţia uniformă a citostaticelor în cavitatea peritoneală): − instilarea a 100 ml substanţă de contrast radio-opacă, diluată în 1-2l NaCl 0.9%, urmată

de control CT − instilarea de 10 mCi albumină marcată cu 99mTc, urmată de control scintigrafic − echografie abdomino-pelvină, cu modificarea poziţiei pacientului în timpul examinării

• aplicarea se face în cavitatea peritoneală stângă, pe linia de drenaj existentă, în majoritatea cazurilor citostaticul fiind diluat în 1-2l NaCl 0.9% (30-35°C)

Revărsatele lichidiene maligne 37 • drenarea soluţiei după 2-24h (în majoritatea cazurilor cantitatea este

mai mică decât cea introdusă, deoarece soluţia NaCl a fost parţial absorbită) şi îndepărtarea liniei de drenaj

Complicaţii: hemoragie, leziuni ale vezicii urinare, peritonite bacteriene/chimice. ► Bibliografie 1. Bădulescu Fl. Recomandări pentru tratamentul pleureziei, pericarditei şi ascitei. In: Bădulescu Fl, ed.

Ghid terapeutic de referinţă în oncologia medicală. Bucureşti: Editura Medicală, 2002:261-263. 4. Preis J. Intracavitary therapy. In: Preis J, Dornoff W, Hagmann FG, et al. Cancer therapy pocket

guide. Munchen: W Zuckschwerdt Publisher 2000:287-269.

Revărsatele lichidiene maligne 38

Extravazarea citostaticelor Extravazarea este definită ca revărsarea paravenoasă sau infiltrarea în ţesutul subcutanat a citostaticului. Morbiditatea depinde de particularitatea citostaticului, cantitatea de extravazat, concentraţia sa şi timpul până la diagnostic şi tratament. Citostaticele vezicante sunt capabile să determine necroză sau induraţii subcutanate, iar cele iritante determină inflamaţie sau durere la locul extravazării. INCIDENŢĂ Extravazarea substanţelor vezicante (ex. mecloretamina) este semnalată în 1-6% din cazuri pentru chimioterapia administrată pe cale periferică. Extravazarea poate apare, dar mai rar, şi la cateterele centrale, plasate prin metode chirurgicale (dislocare, deplasare sau migrare din venă; defecte tehnice). ETIOLOGIE Factorii de risc pentru extravazare includ: • venele mici, fragile • tehnica de venopunctură • locul puncţiei venoase • tehnica administrării citostaticului • prezenţa sindromului compresiune de cavă superioară • neuropatia periferică • utilizarea concomitentă a unei medicaţii care determină somnolenţă • alterarea statusului mental • agitaţia pacientului • vomismentele • tusea care determină schimbarea bruscă a poziţiei membrului perfuzat În cursul extravazării accidentale, unele citostatice determină distrucţia severă a ţesuturilor, motiv pentru care continuarea administrării intravenoase (I.V.) trebuie să se desfăşoare cu prudenţă. Injectarea intradermică a citostaticelor este contraindicată, utilizarea vechilor tipuri de canule lăsate à demeure trebuie descurajată. Siguranţa maximă este oferită de liniile de cateterism central sau sistemele port implantabile; pentru perfuziile I.V. unice se pot utiliza în paralel catetere „fluturaş” cu debit rapid. SIMPTOMATOLOGIE Debutul simptomelor poate apare imediat (senzaţie de disconfort, arsură şi eritem) sau după câteva zile de la administrarea medicamentului (durere, edem, induraţie, ulceraţie şi necroză). Incapacitatea de a obţine returul venos la aspiraţie şi modificarea ritmului perfuziei trebuie considerate ca simptom de extravazare până la proba contrarie. Perfuziile cu citostatice de risc în vecinătatea unei articulaţii (ex. vena cubitală) trebuie evitate, deoarece un accident de extravazare poate conduce la distrucţia articulaţiei. TRATAMENT Sunt necesare condiţii de calm, linişte şi luciditate. Ca regulă generală, în caz că se suspectează o extravazare accidentală, poziţia canulei/ cateterului trebuie controlată prin aspiraţie în cursul administrării. La pacienţii cu durere, cu eritem şi tumefacţie paravenoasă în cursul perfuziei/injecţiei, administrarea va fi oprită imediat, chiar dacă canula pare poziţionată corect. În caz de dubiu, se montează o nouă linie de perfuzie!

Revărsatele lichidiene maligne 39

Următoarele măsuri profilactice privind venopunctura şi perfuzia sunt menite să scadă riscul de extravazare: • se recurge la ace cât mai fine (ex.: diametru 21), flexule, ace de oţel sau catetere de

polietilen • sunt preferabile venele de calibru mare de la mijlocul antebraţului; nu se recomandă

puncţia venelor care au fost uşor perforate anterior • se începe o nouă perfuzie pentru administrarea citostaticelor • dacă nu se reuşeşte venopunctura, aceasta se va repeta la braţul opus, iar dacă trebuie

utilizat acelaşi braţ, atunci se va alege o zonă proximală faţă de locul primei puncţii şi se va asigura că nu este aceeaşi venă

• se începe prin montarea unei perfuzii I.V. cu ser fiziologic, pentru a testa permeabilitatea venoasă

• se va instrui pacientul să raporteze imediat orice senzaţie particulară: durere, arsură, prurit • se va supraveghea pacientul, ca să nu mişte braţul cu perfuzia • la administrarea citostaticelor vezicante se va recurge la o conexiune în Y a liniei de

perfuzie I.V.; se va administra citostaticul lent, verificând continuu permeabilitatea venei spre a permite curgerea I.V. a lichidului neobstruată de cheaguri de sânge. Se vor supraveghea continuu, preventiv, semnele de infiltraţie; nu se va pensa tubul de perfuzie I.V. (!) deoarece presiunea poate creşte, mai ales în venele mici, şi poate favoriza extravazarea.

• la pacienţii cu sindrom de compresiune de cavă superioară (SCCS) se vor evita perfuziile la braţul drept (presiunea venoasă crescută)

• după administrarea citostaticului se vor perfuza cel puţin 20 ml de ser fiziologic (spălare) Dacă se suspectează extravazarea se vor întreprinde urgent următoarele măsuri generale: • se întrerupe imediat injecţia/perfuzia agentului citostatic • se lasă acul/cateterul pe loc şi se imobilizează extremitatea • se încearcă aspirarea paravazatului prin acul/canula lăsată pe loc • se alertează medicul • în general se aplică local rece (gheaţă, comprese reci) pentru majoritatea citostaticelor, cu

excepţia alcaloizilor de Vinca şi epipodofilotoxinelor, în cazul cărora se aplică căldură locală şi hialuronidază

• se administrează antidotul conform tabelului de mai jos • la pacienţii cu flictene sau paravazate mari se recomandă aspirarea acestora cu un ac

hipodermic de calibru 16, din mai multe sedii • se ridică imediat membrul perfuzat, se menţine astfel până la 48 ore şi se continuă

administrarea antidotului • se discută necesitatea altor intervenţii ulterioare cu chirurgi (se poate impune excizia

chirurgicală a unei leziuni necrotice) sau cu medici de alte specialităţi • se monitorizează atent regiunea extravazată cel puţin 2 săptămâni de la incident şi se face

apel la ghidul de măsuri specifice fiecărui medicament; documentarea exactă a incidentului şi fotografierea zonei lezate pot fi utile în monitorizarea la interval de 24h, 1 săptămână şi 2 săptămâni.

Tabel 4. Antidoturi specifice medicaţiei citostatice extravazate Doxorubicin, actinomicin D, epirubicin, mitomicină C – numai ca tratament imediat: 1-3 ml carbonat hidrogenat de sodiu 8.4% chiar prin cateterul lăsat pe loc (atenţie: numai cantităţi mici!) – aplicare locală de dimetiltiosulfat (DMSO) în piele în întreaga arie paravazată la fiecare 3-4 ore, de cel puţin 3 ori pe zi – aplicare locală intermitentă (1h x 3/zi) de cuburi de gheaţă

Revărsatele lichidiene maligne 40 – injectare de dexrazoxonă 1000 g/m² la 3-6 ore de la extravazatul cu antracicline Vincristină, vinblastină, vindesină, vinorelbină – infiltrarea ariei paravazate cu hialuronidază (Hyalase®) 150-300 UI S.C., în 3.5-7 ml NaCl 0.9% – aplicarea locală, blândă, de căldură uscată – nu se aplică corticosteroizi! Etoposid, teniposid – o singură aplicare de căldură uscată local, blândă – posibil, infiltrare în ţesuturile înconjurătoare cu hialuronidază 150-1500 UI S.C., în 3 ml NaCl 0.9% Paclitaxel, docetaxel – aplicaţii reci, cu bucăţi de gheaţă – aplicare topică de DMSO (de 3 ori, la fiecare 45 minute) – nu se aplică hialuronidază! Irinotecan, topotecan: – aplicaţii reci timp de 15-20’ la fiecare 4-6h timp de 3 zile – imobilizarea membrului afectat

► Bibliografie 1. Andre F, Schrijverss D. Extravasation of chemotherapy. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology Handbook of

oncologic emergencies. London & New York: Taylor and Francies, 2005: 37-43. 5. Berger A, Portenoy KR, Weissman DE. Palliative medicine. In: Berger A, ed. Principles and practice of supportive care.

Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. 6. Miron L. Urgenţele oncologice – complicaţiile chimioterapiei. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii şi

practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:881-887. 7. Doyle D, Hanks WCG, MacDonald NM, eds. Oxford Textbook of palliative medicine. 2nd ed. Oxford: Oxford Medical

Publications, 1998:489-776. 8. Foley MK, Souba WW, Schover LR, et al. Supportive care and quality of life. In: DeVita VT Jr, Hellmann S, Rosenberg SA, eds.

Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:2807-2911. 9. Guyton AC. Textbook of medical physiology. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders 1981. 10. Miron L. Tratamentele paliative în oncologie. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică. Iaşi: Editura Egal, 2001:1404-1487. 11. Tunkel SR, Lachmann E, Boland PJ. Phisical rehabilitation. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd ed.

Philadelphia: Churchill-Livingstone, 2000:2771-2811. 12. Shelton BK. Spinal cord compression. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer

Center at Johns Hopkins. Manual of cancer nursing. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:560-570.