genomica in oncologie

Click here to load reader

Post on 16-Sep-2015

22 views

Category:

Documents

2 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Genomica in Oncologie

TRANSCRIPT

  • APLICAREA GENOMICII IN STABILIREA PROGNOSTICULUI. IMPLICATII ASUPRA SELECTIEI TERAPIEI

    Curs- C11

  • CUPRINSUL CURSULUI FACTORI DE PROGNOSTIC SI DE PREDICTIE

    EFICIENTA TERAPEUTICA

    CLASIFICAREA HISTOLOGOCA STANDARD

    TESTE GENOMICE IN PROGNOSTIC SI IN PREDICTIA RASPUNSULUI TERAPEUTIC

  • FACTORI DE PROGNOSTIC SI PREDICTIE

    GENOMICAC11

  • PROGNOSTICUL EVOLUTIEI BOLII (Henry and Hayes)

    Factorul de prognostic permite segregarea in subpopulatii de pacienti cu rezultate predictibile (supravietuire, perioada de evolutie naturala a bolii) mai precise decat cel ale totalitatii pacientilor

    In acest fel, tratamentul poate fi mai tintit si pune mai bine in balanta riscurile cu beneficiile.

    Evaluarea markerilor tumorali este importanta in stabilirea prognosticului.

    Evolutia bolii, in cazul tumorilor maligne, este data de: estimarea capacitatii de crestere in volum a tumorii (capacitatea proliferativa), capacitatea de a migra din site-ul de origine si de a-si mentine cresterea la distanta (potentialul

    metastatic) sensibilitatea sa relativa si respectiv rezistenta la chimioterapie.

    Prognosticul (in sens restrans legat de boala specifica) = perioada de supravietuire fara boala Prognosticul (in sens mai larg legat de conditiile specifice ale individului bolnav cum ar fi existenta simultana a mai multor boli) = supravietuirea in general

  • PROGNOSTICUL EVOLUTIEI BOLII (Henry and Hayes)

    Factor de prognostic de obicei se refera la o proprietate

    care confera o sansa de recidiva daca unicul tratament utilizat este extirparea tumorii. (exclude efectul medicatiei sau radioterapiei asupra evolutiei cancerului).

    Influenteaza atat capacitatea proliferativa cat si pe cea metastatica si implica riscul de deces in absenta unei alte terapii inafara inlaturarii chirurgicale a tumorii.

    Factor de predictie marker tumoral care ajuta la selectarea

    pacientilor pentru o terapie mai tintita care are sanse mai mari sa fie eficace asupra acelei tumori particulare.

    Un factor de predictie poate fi: factorul molecular tinta al terapiei

    respective o molecula sau o cale metabolica care

    modifica eficacitatea terapiei o alterare care este un epifenomen legat

    de tinta sau de calea metabolica a terapiei respective (cum ar fi poliferarea accelerata sau co-amplificarea genelor de vecinatate).

  • DIFERENTIEREA FACTOR DE PROGNOSTIC FACTOR DE PREDICTIE

    De obicei exista un amestec de factori de prognostic cu factori de predictie. Un factor de prognostic pur: Cu o aceeasi terapie aplicata, existenta factorului de prognostic negativ va face ca evolutia sa fie mai mica spre vindecare in grupului celor cu factor de prognostic negativ prezent. Terapia poate fi eficace dar este in mod egal eficace (in termeni relativi) atat pentru cei cu factor de prognostic prezent cat si in cei cu factor de prognostic absent si de aceea curbele grupului tratat fata de cel ne tratat sunt paralele.

    Un factor de predictie pur: Prognosticul in absenta terapiei este acelasi pentru pacientii cu factorul pozitiv (prezent) ca si la cei la care factorul este absent (negativ). Dar pacientii cu factorul pozitiv prezent au un prognostic mai bun decat cei cu factorul negativ in prezenta tratamentului pentru care factorul respectiv este un factor de predictie.

  • EXEMPLU DE FACTOR DE PREDICTIE - PROGNOSTIC (Henry and Hayes)

    Receptorul estrogenic (ER) din tesutul mamar malign este pozitiv legat de raspunsul la terapia antiestrogenica (ablatia ovariana, tamoxifen, inhibitori de aromataza) pentru ca estrogenii joaca un rol in cresterea tumorii estrogen dependenta.

    Prin contrast, continutul in -glicoproteina este un factor predictiv negativ pentru rezistenta la mai multe medicamente, pentru ca aceasta proteina moduleaza rezistenta multidrug prin cresterea efluxului de agent antineoplazic din celula canceroasa.

    In realitate acesti factori sunt si prognostici si predictivi. De ex in cancerul de san ER este un factor predictiv puternic si un slab factor prognostic. Cancerele la san cu continut mare de ER au in general un potential de crestere mai mic si deci pacientii au un prognostic mai bun, chiar daca nu primesc tratament.

    Exista insa si situatii in care avem un marker de prognostic rezervat, dar care este un predictor de rezultat bun al tratamentului sau doar a anumitor tratamente. Un astfel de marker este proto-oncogena erB-2 (HER-2, c-neu).

  • erB-2 - HER 2

    HER2 face parte din familia EGFR (epidermal growth factor receptor). Este amplificat sau exprimat in exces in 15-30% din cancerele nou diagnosticate si se asociaza cu un comportament mai agresiv. Dupa legarea ligandului de acest receptor glicoproteic, receptorul devine

    activat prin homo sau heterodimerizare, ducand la o cascada de evenimente ce implica activarea domeniului tirozinkinazei, a caii Ras/Raf/MAPK (mitogen activated protein kinase), si fosfatidilinositol-3-kinase (PI3K)/Akt/tinta rapamicinei la mamifere (mTOR).

    Aceste mecanisme duc la crestere celulara rapida, diferentiere, supravietuire si migrare, fenomene asociate cu cancerele mamare HER2-positive. Prin aceasta prognosticul (perioada de supravietuire fara boala si supravietuirea in general) sunt diminuate

  • erB-2 - HER 2

    HER2 prezice o relativa rezistenta la terapia hormonala si agentii alchilanti, dar o sensibilitate la antracicline.

    erB-2 serveste drept tinta pentru un anticorp monoclonal (trastuzumab); raspunsul este strans legat de amplificarea erB-2 sau de expresia in exces sau de ambele aceste fenomene.

    Poate fi masurat:

    - in tesuturi prin teste pentru: - exprimare, cel mai frecvent de imunohistochimie sau - amplificare genica, cel mai frecvent hibridizare in situ.

    - in ser sau plasma prin metode ELISA.

    Este crescut la 30% din pacientii cu cancer metastazat.

  • EFICIENTA TERAPEUTICA

    GENOMICAC11

  • EFICIENTA TERAPEUTICA

    Doza de substanta activa necesara pentru a produce un anume efect la 50% din populatie este doza efectiva mediana. Eficacitatea unei molecule creste odata cu cresterea dozei; reactiile adverse pe care aceasta le determina cresc odata cu cresterea dozei.

    fereastra terapeutica populationala reprezinta concentratiile stabile in care sansa de aparitie a efectului terapeutic este mare si a efectelor adverse este mic.

    Harrison: Principles of Clinical Pharmacology

    Cu cat aceasta fereastra este mai larga, cu atat dozele pot fi mai usor adaptate pacientului. In cadrul acestei ferestre de concentratii (dependente de doza, dar influentate de calea de administrare si de absorbtie ) se pot compara doua medicamente si se poate stabili corect eficacitatea clinica si indicatia terapeutica.

  • ETAPE IN STABILIREA EFICIENTEI TERAPEUTICE

    In introducerea unei indicatii terpeutice in portofoliul unui medicament sunt mai multe etape de parcurs, dupa identificarea si testarea lui experimentala. Acest lucru se realizeaza prin studii clinice prin care se completeaza intregul tablou al influentei medicamentului asupra organismului uman.

    Marimea lotului studiat, definirea clara a obiectivelor si a parametrilor masurati pentru atingerea lor, stabilirea regulilor de intrerupere a studiilor precum, modalitatea de selectie a cazurilor control precum si reproductibilitatea observatiei influenteaza acuratetea concluziei.

    In stabilirea eficientei unui medicament se parcurg 4 faze, fiecareia corespunzandu-i un anumit tip de studiu.

    Studii de faza I reprezinta primul stadiul de testare la om avand ca scop: Evaluarea sigurantei medicamentului (farmacovigilenta) si a Tolerabilitatii Evaluarea farmacocineticii (modul in care organismul il absoarbe, il transporta spre anumite tesuturi

    distributia- il metabolizeaza sau nu si rata cu care il elimina) Evaluarea farmacodinamicii : efectul medicamentului asupra organismului Identificarea reactiilor adverse pe masura cresterii treptate a dozei. Pentru aceasta se alege un grup mic de invidizi sanatosi (in jur de 20-50); mai rar sunt utilizati direct

    pacienti in stadii terminale de boala incurabila.

  • ETAPE IN STABILIREA EFICIENTEI TERAPEUTICE

    Studii de faza II Sunt studii controlate randomizate (substanta terapeutica/placebo) cu scopul de a defini

    efectele clinice ale medicamentului intr-o indicatie clinica particulara si a stabilirii dozei terapeutice si a eficacitatii cat de bine actioneaza medicamentul pentru doza prescrisa intr-o situatie particulara a unei boli, cu ce reactii adverse si cu ce riscuri.

    Studii de faza III Sunt studii randomizate controlate multicentrice, desfasurate pe grupuri largi de pacienti (3003,000 sau mai multi) in functie de boala si

    au scopul de a stabili eficacitatea noului medicament comparativ cu tratamentele existente.

    In general sunt necesare cel putin 2 astfel de studii clinice cu rezultate pozitive pentru a obtine aprobarea de introducere pe piata a unui nou medicament.

    Studii de faza IV (post marketing) Presupun supravegherea din punctul de vedere al sigurantei si efectelor adverse

    (farmacovigilentei) si se desfasoara practic pe toata durata de comercializare a medicamentului.

    Au ca scop detectarea efectelor adverse rare sau a celor ce apar in timp, dupa o utilizare indelungata sau la distanta afata de utilizarea lui. Efectele adverse aparute in aceasta faza au dus la retragerea de pe piata a cerivastatin (Baycol and Lipobay), troglitazone (Rezulin) si rofecoxib (Vioxx).

    Pentru interpretarea corecta a studiilor clinice precum si a tuturor articolelor si a concluziilor acestora aplicabile in med