Leziunile CelulareGeneralitati Leziunile celulare distrofice reprezint modificri ale metabolismului celular, sub aciunea unor factori nocivi externi sau interni, ce duc la alterarea structurii celulare reversibil sau ireversibil. Primele modificri ultrastructurale n distrofie se produc la nivelul mitocondriei (MT) i reticulului endoplasmic rugos (RER). Alterarea pompei membranare de Na+-K+-ATPaz duce la influxul de ap i Na n celul, cu distrugerea cristelor mitocondriale i balonizarea acestora, precum i la pierderea ribozomilor i dilatarea RER. Acestea duc pe de o parte la producia ineficient de ATP i scderea sintezei de proteine, iar pe de alt parte la eliberarea calciului din MT i RER cu activarea fosfolipazelor i proteazelor, ce duc la peroxidarea lipidelor i degradarea membranelor celulare. Scderea rezervelor de ATP determin scderea pH-ului, comutarea pe metabolism anaerob i dezintegrarea lizozomilor, cu eliberarea hidrolazelor acide, ce duc la autodigestia celulei i necroz. Idei principale Principalele inte n leziunile celulare distrofice sunt membranele celulare, mitocondriile, citoscheletul i DNA-ul. Datorit interdependenei, alterarea unui sistem subcelular duce la deteriorarea secundar i a celorlalte. Metaboliii reactivi de oxigen (ex.: oxigen atomic) sunt extrem de agresivi i sunt produi n condiii de reperfuzie dup ischemie. Scderea produciei de ATP duce la insuficienta sintez de proteine i pierderea pompelor membranare de Na-K. Calciul liber citosolic activeaz enzime intracelulare (fosfolipaze, proteaze) i duce la moarte celular (necroz). Distrofia este reversibil pn la un punct, necroza este ireversibil. Cel mai precoce semn de degenerescen este balonizarea mitocondriei, tradus microscopic prin distrofie granulo-vacuolar.

1

Steatoza este o manifestare a unui metabolism inadecvat al lipidelor i este obinuit n ficat (steatoza hepatic) hepatocitele perivenulare sunt afectate primele. Ischemia: prototipul leziunilor intracelulare celulare modificari ultrastructurale Leziuni distrofice

Distrofii proteice Intracelulare Distrofia granulara (intumescenta tulbure) Extracelulare Distrofia amiloida

2

Distrofia vacuolara (intumescenta clara) Distrofia fibrinoida Distrofia hialina Distrofia hialina Distrofii lipidice Ale lipidelor simple Ale lipidelor complexe Obezitatea Boala Niemann-Pick Casexia Boala Gaucher Lipomatoza Boala Tay-Sachs Steatoza Boala Krabe (leukodistrofia globoida) Distrofii glucidice Diabetul zaharat Glicogenoze Mucopolizaharidoze Insulino-dependent Grupul hepatic Sindromul Hurler Inslulino-independent Grupul miopatic Sindromul Hunter Grupul miocardic Sindromul Morquio Distrofii pigmentare Distrofii minerale Lipofuscina Calciul Melanina Cuprul Feritina Pigmenti exogeni (tatuaje) Distrofii ale nucleoproteinelor Guta Alte tipuri

Distrofia Granulo-VacuolaraDistrofia granular (intumescena tulbure) se caracterizeaz macroscopic prin organomegalie, consisten flasc, friabil, cu aspect de carne fiart. Microscopic, celulele cresc n dimensiuni cu apariia unui material granular fin n citoplasm. Electrono-microscopic se constat dilatarea RER, balonizare mitocondrial, cu diminuarea cristelor i hiperhidratare. Apare n organe parenchimatoase: ficat (hepatita acut i cronic), rinichi (intoxicaii, nefropatii tubulo-interstiiale), miocard (distrofia ceroas Zencker). Dac membrana bazal este intact, epiteliul se regenereaz fr sechele. Distrofia vacuolar (intumescena clar) se caracterizeaz prin organomegalie, cu consisten friabil, iar microscopic se constat vacuolizri citoplasmice cu balonizarea celulei. 3

Apare n organe parenchimatoase, dar este mai grav ca cea granular. Delimitarea ntre cele 2 tipuri de distrofii este pur didactic, n realitate ele asociindu-se n aceeai celul sub denumirea de distrofie granulo-vacuolar.

Distrofia hialina intracelularaSe caracterizeaz prin depunerea de picturi omogene, glicoproteice n citoplasma celulelor. Exemple se pot da:

Corpii Mallory incluzii eozinofile perinucleare, in hepatocite la alcoolici (contin citokeratina si ubiquitina) Corpii Russell (agregate de IgG) in plasmocite Celulele Crooke (contin incluzii omogene, sticloase) in adenoamele hipofizare, la pacientii cu sindrom Cushing. Cristalele Reincke (incluzii rectangulare perinucleare) in celulele interstitiale Leydig.

Distrifia HIalina ExtracelularaReprezint depunerea interstiial a unei substane proteice amorfe, omogene, eozinofile, pe structurile fibrilare extracelulare. Organele sunt dure, translucid-sticloase, alb-sidefii, cu aspect de glazur de tort Hialin fiziologic se intalneste in:

Corpul albicans ovarian Depunerile din capsula splenica in imbatranire (splina glazurata)

Hialin patologic se intalneste in:

Cicatrici (cheloidul, la arsi) Tumori (leiomiofibroame, schwannoame) Peretii arteriolelor (in diabet) cu aparitia HTA

Distrofia amiloidaDefinitie: Distrofie proteica extracelulara, prin depunerea interstitiala a unei proteine patologice (amiloidul). Amiloidul are n compoziia chimic, 90% proteine fibroase i 10% hidrai de carbon (condroitin sulfat i acid neuraminic);

4

Este insolubil n ap i solubil n acizi puternici. Morfologic este o protein fibrilar cu structur beta-pliat, cu 2 componente : componenta F major i componenta P minor, care este o glicoprotein pentagonal. Ultramicroscopic, se constat filamente de 7,5 nm dispuse n perechi rsucite; n microscopia optic se observ un material omogen roz-palid, refractil Reactia Virchow macroscopica (cu solutie de Lugol si acid sulfuric) coloreaza amiloidul in brun. Rosu de Congo coloreaza amiloidul in rosu (ortocromatic), iar in lumina polarizata apare o birefringenta verde (green-apple birefringence). Violetul de metil coloreaza amiloidul in rosu (metacromatic). In coloratia van Gieson amiloidul apare galben cafeniu. Se localizeaz cu predilecie la nivelul substanei fundamentale de-a lungul fibrelor de reticulin i colagen, precum i de-a lungul membranelor bazale epiteliale i n media vaselor mici. Nu determina o reactie inflamatorie. Distrofia amiloida - tipuri Tipul AA :

structura beta-pliat polipeptid asociat amiloidului, derivat din proteine serice plasmatice (SAA = serum associated amyloid) depunere : ficat, splin, rinichi

Tipul AL :

structura beta-pliat polipeptid derivat din poriunile N-terminale ale lanurilor uoare de IgG depunere : cord, tub digestiv, piele, muchi

Amiloidoza localizata Rinichiul este mrit de volum, cu consisten ferm, palid-albicios translucid (rinichi mare slninos). Microscopic apare o depunere selectiv la nivelul capilarelor glomerulare, mezangiu, n peretele arterelor mici, subendotelial i la nivelul membranei bazale n tubii contori, ce

5

conin n lumen cilindri hialini. Evoluia este spre sindrom nefrotic, cu insuficien renal cronic i deces. Splina este mrit, dur, palid-albicioas, depunerile amiloide trecnd prin 2 stadii :

stadiul I forma nodular (splina sagu), prin depozitarea amiloidului la nivelul foliculilor splenici stadiul II forma difuz (splina unc), prin depozitarea n tot parenchimul, care i confer un aspect brun-roiatic de carne afumat. Microscopic, amiloidul nconjoar structurile foliculare, nlocuindu-le complet, dar se depune i interstiial i n sinusurile splenice

Distrofia fibrinoidaEste o distrofie proteic extracelular, datorat depunerii n esuturi a unui material granular, omogen, eozinofilic. Electrono-microscopic se constat fibre de colagen tumefiate, dilacerate i omogenizate Chimic, fibrinoidul contine : fibrin, gamma-globuline, mucopolizaharide, resturi nucleare. Apare n vasculite, boli de colagen (lupus), HTA malign (necroza fibrinoid a mediei arteriolelor), ulcerul gastric. Se localizeaz interstiial, cu apariia unei reacii inflamatorii limfo-plasmocitare i macrofagice i formarea unei cicatrice.

SteatozaReprezinta depunerea de lipide simple (trigliceride) n organe parenchimatoase, care n mod normal nu conin lipide Cel mai frecvent steatoza apare la nivel hepatic, renal i miocardic. Prezena vacuolei lipidice cu pstrarea nucleului indic caracterul ei reversibil, n timp ce dispariia nucleului este semn de ireversibilitate. Lipidele pot fi evideniate histochimic cu coloraii speciale, cum ar fi Sudan, Scharlach sau oil red pe preparate la gheata

Steatoza hepatica

6

In patogeneza steatozei hepatice sunt implicai urmtorii factori : creterea aportului de acizi grai, sinteza crescut de acizi grai, scderea sintezei de apoproteine, care acioneaz n mediu hipoxic Macroscopic se descrie ficatul de gisca (galben, omogen, marit) Microscopic, lipidele se depun selectiv pe regiuni, functie de etiologie. Astfel se descriu :

steatoza centrolobular, datorat alcoolului steatoza periportal, n carene proteice steatoza intermediar, n staza cronic

Steatoza renal se caracterizeaz prin prezena unor rinichi mari, friabili, galbeni, moi. Microscopic apar depuneri de lipide la nivel glomerular si in epiteliul tubilor contorti proximali si distali la polul bazal. Steatoza miocardic se caracterizeaz macroscopic printr-un miocard moale, galben, friabil. Se descriu 2 forme: o form focal (miocardul tigrat) vizibil la nivelul muchilor papilari sub forma unor benzi transversale, galben-rocate i o form difuz. Apare n hipoxie, infecii (difteria), stri toxice.

Tezaurismoze (acumularea de lipide complexe)Boala Niemann-Pick este o maladie autosomal-recesiv, datorat deficitului de sfingomielinaz i se prezint cu hepatosplenomegalie, limfadenopatie, xantoame cutanate, atrofie cerebral; se recunosc 5 fenotipuri, cel mai important fiind tipul cerebral. Microscopic, caracteristic este celula Niemann-Pick, un macrofag cu citoplasma spumoas i nucleu central, ce apare prin ncrcarea lizozomilor cu sfingomielin Boala Gaucher este o maladie autosomal-recesiv, datorat deficitului de glucocerebrozidaz i se prezint cu hepatosplenomegalie (splina cntrete pn la 10 kg), anemie, leziuni cerebrale vasculare (celule Gaucher periarteriolar, nconjurate de celule adventiceale). Se recunosc 3 subtipuri : tipul cerebral, tipul non-cerebral (80%) i tipul intermediar. Microscopic, caracteristic este celula Gaucher, un macrofag cu nucleu excentric i citoplasma cu aspect de hrtie creponat sau mtase mototolit, PAS pozitiv. Boala Tay-Sachs este o maladie autosomal-recesiv, datorat deficitului de galactozidaz; se recunosc 3 subtipuri: infantil, tardiv i juvenil. Microscopia electronic arat prezena unor lizozomi plini cu formaiuni membranare n vrtejuri, n citoplasma celulelor ganglionare. Boala evolueaz cu acumulare de gangliozide n celulele gliale din ganglionii nervoi i retin, care apar balonizate, iar clinic se manifest prin idioie amaurotic familial (amaurosis fugax = tulburri tranzitorii de vedere) cu demen i paralizie flasc.

Distrofii ale colesterolului7

Ateroscleroza este o boal degenerativ ce afecteaz arterele mari i medii, caracterizat prin apariia de plci ateromatoase n pereii vasculari. Printre factorii de risc sunt enumerai HTA, fumatul, diabetul zaharat, hiperlipidemia familial etc. In patogeneza plcii de aterom un rol important l joac oxidarea LDL, care faciliteaz preluarea sa de ctre macrofage prin receptori modificai (de tip scavenger) ipoteza rspunsului la injurie. Granulomul de colesterol apare n otita medie, sub forma unor polipi inflamatori, ce conin cristale de colesterol, nconjurate de celule gigante multinucleate. Calculii biliari au ca factori de risc : scderea acizilor biliari n bil datorit aciunii estrogenilor, sindroamelor de malabsorbie (boala Crohn), fibroza chistic i creterea colesterolului n bil prin obezitate, o dat cu vrsta, mai frecvent la femei. Colesteroloza colecistic se datoreaz depunerii colesterolului n mucoasa colecistului; el este preluat de macrofage, care se transform n celule spumoase (xantomatoase). Macroscopic, colecistul are aspect de vezicul frag, iar afeciunea se poate asocia uneori cu colecistita cronic hipertrofic.

Diabetul zaharatReprezint o afectare cronic a celor 3 metabolisme (glucidic, lipidic, proteic), caracterizat prin hiperglicemie cu utilizarea defectuoas a glucozei, pe seama unui rspuns ineficient al secreiei insulinice. Se clasific ntr-o form primar (ce poate fi insulino-dependent sau insulinoindependent aceasta la rndul ei avnd 3 forme : forma obez, non-obez i tipul MODY = mature onset diabetes in young) i o form secundar (inflamaiilor, administrrii de corticosteroizi, hemocromatozei). In etiologia diabetului sunt enumerai urmtorii factori :

susceptibilitatea genetic (feno-tipurile HLA-DR3, HLA-DR4) autoimunitatea (auto-anticorpi anti-celule beta pancreatice) virusuri (v. urlian, v. rubeolei)

Morfologic se constat atrofia insulelor Langerhans, degranularea celulelor beta pancreatice, fibroza stromal, depunerea de amilina si amiloid perivascular i infiltrat inflamator cu limfocite T i B periacinar (proces de insulinit) Complicaiile sistemice ale diabetului zaharat pot fi:

infecii : tegumentare cu stafilococ i streptococ (erizipel), pe mucoase cu Candida Albicans (oral i genital) i pielonefrita acut macroangiopatia diabetic microangiopatia diabetica

8

Macroangiopatia diabetica

ateroscleroza carotidian i vertebro-bazilar, cu apariia unor accidente ischemice tranzitorii cerebrale, mergnd pn la AVC(accident vascular cerebral) ateroscleroza coronarian cu apariia cardiopatiei ischemice i infarct miocardic acut ateroscleroza renal, cu necroz papilar ateroscleroza ilio-femural cu gangren umed la nivelul halucelui i clciului

Microangiopatia diabetic Afecteaz arteriolele i capilarele i se caracterizeaz histopatologic prin arteriolo-scleroz hialin i ngroarea membranei bazale prin glicozilarea non-enzimatic a proteinelor. Microangiopatia diabetic cuprinde 3 entiti: nefropatia diabetic, retinopatia diabetic i neuropatia diabetic. Nefropatia diabetica (evolueaza spre insuficienta renala cronica):

Glomeruloscleroza nodulara Glomeruloscleroza difuza

Nefropatia diabetic se manifest prin albuminurie, datorit ngrorii membranei bazale i creterii permeabilitii capilarelor. Histopatologic apare o glomeruloscleroza nodular cu hialinizare (noduli KimmelstielWilson), urmat de o glomeruloscleroz difuz. Nefropatia diabetic evolueaz spre insuficien renal cronic. Retinopatia diabetic poate fi de 2 tipuri:

retinopatie de fond, caracterizat prin exsudate retiniene i microanevrisme, retinopatie proliferativ, caracterizat printr-o reea capilar de neoformaie ntre retin i corpul vitros.

Retinopatia diabetic evolueaz spre cecitate.

Neuropatia diabetica afecteaza:

Nn. periferici somatici Nn. periferici vegetativi

Neuropatia diabetic apare prin ngroarea capilarelor cu ischemie nervoas i se caracterizeaz prin degenerescena celulelor Schwann i demielinizare

9

La nivelul nervilor periferici somatici apare pierderea sensibilitii tactile n ciorapi i mnui (polineuropatie simetric periferic), cu parestezii i dispariia reflexului de ntindere; n timp apar ulcere trofice. Afectarea nervilor periferici vegetativi determin disfuncii esofagiene, diaree, incontinen urinar i impoten (la brbai).

GlicogenozeSunt boli de tezaurizare a glicogenului prin deficit enzimatic, cu acumularea lui n lizozomi i apariia unor celule mari cu membran groas i citoplasm eozinofil, cu bule bubbles (celule vegetale), evideniabile cu carmin amoniacal BEST sau PAS cu diastaz Se descriu 12 tipuri grupate in 3 grupe:

grupul hepatic ce are ca prototip boala von Gierke (deficit de glu-6 fosfataz) grupul miopatic ce are ca prototip boala McArdle (deficit de fosforilaz) grupul miocardic ce are ca prototip boala Pompe (deficit de maltaz)

MucopolizaharidozeSunt boli autosomal recesive, caracterizate prin acumularea de mucopolizaharide (MPZ) n lizozomi, cu apariia unor celule balonizate, PAS pozitive. Bolnavul prezint anchiloze articulare, deformri ale scheletului, retard mental, pierdere de MPZ prin urin, opacifieri corneene, facies dismorfic, grosier (garguilism). Se descriu 7 tipuri, mai importante fiind sindromul Hurler (deficit de a-L-iduronidaz, cu acumulare de dermatan i heparan sulfat n piele) i sindromul Hunter (deficit de sulfataz) Mucopolizaharidele Glicozaminoglicani (GAG) - unitati dizaharidice repetitive, reprezentate de 6 tipuri: heparina, heparan sulfat, keratan sulfat, dermatan sulfat, condroitin sulfat, acid hialuronic Proteoglicanii sunt GAG legati printr-o secventa triglucidica la un miez proteic prin intermediul unui rest de serina.

Distrofii pigmentareLipofuscina este un pigment de uzur, galben-brun, insolubil in apa, colorabil cu Sudan III sau IV; se acumuleaz o dat cu vrsta n neuroni, miocard i hepatocite, organele aprnd mici i cafenii (atrofia brun).

10

Melanina este un pigment endogen sintetizat din tirozin, cu depunere n melanozomi n stratul bazal al epidermului, iris, coroid, locus coeruleus, medulosuprarenal i evideniabil prin coloraia Masson-Fontana (azotat de argint amoniacal). Deficitul de melanin poate fi generalizat (n albinism) sau localizat (vitiligo); de asemenea, excesul poate fi generalizat (boala Adisson) sau localizat n: lentigo (hiperplazia liniar a melanocitelor din stratul bazal al epidermului), cloasma (hiperpigmentarea de sarcin), efelide (pistrui). Feritina este un complex fero-proteic derivat din fraciunea hem a hemoglobinei, evideniabil cu coloraia Perls (albastru de Prusia), care se depune n: ficat (celule Kupffer), splin i mduv osoas (macrofage), muchi striai. Apare prin exces local n hemoragii i staza pulmonar cronic din insuficiena cardiac stng, sau prin exces generalizat n hemocromatoz (care este caracterizat prin ciroz hepatic micronodular, diabet zaharat, pigmentare generalizat). Bilirubina este un pigment endogen rezultat prin reducerea biliverdinei derivat din protoporfirin ce se depune n esutul elastic din piele producnd icterul; icterele pot fi prehepatice (icter hemolitic), hepatice (hepatite acute sau cronice), posthepatice (icter mecanic) Porfirina este un pigment endogen derivat din protoporfirina fraciunii hem a hemoglobinei, ce se depune n piele, ficat, splin, rinichi i d natere unui sindrom clinic (porfirie) manifestat prin reacie cutanat la expunerea la soare (urticarie, vezicule), pierderea sensibilitii cutanate, hepatosplenomegalie, porfirinurie, dureri abdominale.

Distrofii mineraleCuprul : Boala Wilson este o boal autosomal-recesiv, caracterizat prin depunerea cuprului la un nivel toxic n ficat, creier, ochi (degenerescena hepato-lenticular). Leziunile hepatice constau ntr-o succesiune de evenimente ce implic steatoza, hepatita acut, apoi cronic i n final ciroza; degenerescena lenticular const din acumularea de cupru n neuroni i celulele gliale din corpii striai, manifestndu-se printr-un sindrom extra-piramidal. La nivel ocular apar depozite de cupru (verde-brun) la nivelul corneei cu apariia inelului Kayser-Fleischer. Calciul : Calcificrile distrofice apar pe zone de necroz, n condiiile unei calcemii serice normale. Calcificrile metastatice apar prin depunerea calciului n esuturile vii, secundar unei hipercalcemii serice. Macroscopic se constat o serie de granule albe, dure, iar microscopic, se observ un material intens bazofilic, amorf intra- sau extracelular, cu evoluie spre osificare. Un exemplu de calcificri metastatice sunt corpii psamomatoi. 11

Litiaza (calculoza) Litiaza (calculoza) reprezint precipitarea srurilor de calciu n jurul unei celule necrozate, colonii de microbi etc. i propagarea lor extracelular prin tulburri de metabolism; patogeneza presupune 2 evenimente : formarea matricei organice i cristalizarea srurilor de calciu n 3 etape (suprasaturare, nucleere, acreie). Calculii pot fi biliari sau renali. Calculii biliari sunt formai din calciu, bilirubin i colesterol. Pot fi de 4 tipuri: colesterolici, pigmentari (apar n anemii hemolitice), calcici i micti (apar n inflamaii ale veziculei biliare). In evoluie pot da o serie de complicaii :

obstrucie cu staz i colecistit acut sau hidrops vezicular migrare cu producerea unei pancreatite acute necrotico-hemoragice fistule bilio-intestinale sau bilio-biliare degenerare neoplazic cu apariia unui carcinom scuamos pe o metaplazie scuamoas dat de iritaia produs de calcul sau un adenocarcinom

Calculii urinari apar mai frecvent la nivelul sistemului pielocaliceal i pot fi :

calculi uratici (conin acid uric) care sunt ovalari cu aspect de ou; pe seciune au o structur laminar concentric, n jurul unui miez brun) calculi oxalatici (conin acid oxalic) sunt neregulai cu aspect de arici calculi fosfatici (conin fosfat de calciu) sunt ramificai, coraliformi cu aspect de clu de mare calculi cistinici (cei mai rari) sunt netezi, ovalari i apar n sindromul Fanconi (glicozurie, aminoacidurie, acidoza tubular).

In evoluie, calculii urinari pot da o serie de complicaii : distensia bazinetului, cu hidronefroz i pielonefrit cronic, atrofia paren-chimului, degenerare neoplazic. Rahitismul Reprezint o mineralizare inadecvat a matricei osteoide datorat deficitului de vitamina D, leziunea de baz fiind la nivelul cartilajelor de cretere. Morfologic se constat urmtoarele modificri :

la nivelul craniului apare aplatizarea oaselor occipitale (craniotabes), bose frontale (frunte olimpian), iar la presiune digital, oasele se nfund (ca o minge de ping-pong) la nivelul toracelui apare sternul proeminent n caren sau nfundat de cizmar, calcificarea articulaiilor condrosternale mtnii costale, i anurile Harrison

12

bazinul are aspect n trefl cu strmtori mici i spondilolistezis (scufundarea coloanei lombare n bazin) brri carpiene la nivelul epifizelor distale ale radiusului i ulnei, tibii n iatagan, genu valgum / varum, fracturi n lemn verde, splenomegalie, anemie

Alte afectiuni distrofice ale calciului Osteoporoza reprezint demineralizarea scheletului, cu remanierea matricei osoase, fr procese formative ale osului. Exist 2 tipuri : tipul I care apare mai frecvent la femei, dup menopauz i afecteaz oasele compacte cu fracturi de coaste i vertebre, i tipul II care apare la ambele sexe, o dat cu mbtrnirea, afecteaz esutul osos spongios cu fracturi de old. Osteodistrofia deformant (boala Paget) afecteaz frecvent craniul, vertebrele, pelvisul i poate fi monostotic sau poliostotic. Afeciunea evolueaz n 3 etape :

faza osteolitic caracterizat de prezena a numeroase osteoclaste n jurul spiculilor osoi faza osteoblastic caracterizat prin trabecule osoase delimitate de osteoblaste cu leziuni hipervasculare faza osteosclerotic n care leziunea are aspect de mozaic: zone de osteoid calcificat alternnd cu osteoid necalcificat i fibroza mduvei

Boala Paget osoas poate evolua spre un osteosarcom secundar multicentric.

Distrofii nucleo-protidice (guta)Guta este o afeciune manifestat n special prin artrit, datorat depunerii cristalelor de urat monosodic n articulaii, ca urmare a unui nivel seric de acid uric crescut. Afecteaz n principal brbaii de vrst mijlocie i se asociaz cu un turn-over crescut al acizilor nucleici (prin creterea catabolismului purinelor), datorat unei alimentaii bogate n carne i alcool sau secundar unor boli ca leucemia, psoriazisul, carcinomatoza, medicamente citotoxice. Marca histologic este toful gutos - un granulom (de corp strin) care conine cristale de acid uric (cu aspect birefringent n lumin polarizat), celule gigante multinucleate de corp strin, epitelioide, macrofage i limfocite Boala debuteaz clinic cu atacul de gut, care se produce dimineaa devreme (la cntatul cocoului), precipitat de ingestia de carne, alcool, utilizarea diureticelor tiazidice sau intervenii chirurgicale i se caracterizeaz prin tumefierea dureroas i eritematoas a articulaiei halucelui, cu deformarea lui. 13

De obicei este afectat o singur articulaie, cu precdere la nivelul membrelor inferioare (la nivelul halucelui podagra, iar la nivelul genunchiului gonagra; bolnavii pot avea HTA i afeciuni reno-vasculare.

Modificari adaptativ compensatoriiIdei generale Procesele adaptativ-compensatorii cuprind : tulburri de cretere celulare, regenerarea celular i vindecarea plgilor. Tulburrile de cretere celulare pot fi de numr (hiperplazia, involuia), de dimensiuni (hipertrofia, atrofia), de form (metaplazia, displazia) Regenerarea se face din celule stem multipotente sau din celule capabile de diviziune; ea presupune o etap de multiplicare i apoi una de difereniere celular Vindecarea plgilor se face prin apariia unui esut de granulaie i poate fi per primam

intentionem sau per secundam intentionem. Tipuri de celule din organism

Caractere generale Vindecarea unui esut este complex, lent i presupune parcurgerea unei serii de etape sub controlul unor factori adjuvani, cum ar fi :

dieta bogat n aminoacizi necesari sintezei proteice zincul i vitamina C necesare sintezei de colagen factori de cretere : EGF stimuleaz creterea epidermului, VEGF proliferarea capilarelor, FGF proliferarea fibroblastelor

14

hormonii : STH stimuleaz cicatrizarea, steroizii inhib cicatrizarea, scad numrul macrofagelor i PMN-urilor i diminueaz proliferarea fibroblastelor vascularizaia abundent este benefic, deoarece fagocitoza necesit consum de oxigen i deci, activitatea PMN este consecutiv crescut plgile infectate se vindec greu i cu cicatrici deformante

Celulele care au capacitate regenerativ i nceteaz activitatea mitotic dup ce esutul a fost reparat, prin inhibiia de contact a diviziunii, demonstrat experimental n culturi de fibroblaste, cu model de cretere n monostrat. O bre n stratul celular stimuleaza diviziunea i multiplicarea fibroblastelor, care astupa brea fcut. Dup realizarea contactului celular, ntre marginile breei, diviziunea se opreste, fibroblastele se aplatizeaza, sinteza proteic creste, iar rata ciclului celular diminua.

Vindecarea per primam intentionemSe face n plgile simple, cu margini drepte i aseptice (cum sunt plgile chirurgicale) i parcurge o serie de etape :

astuparea plgii cu un mic cheag sangvin fibrina leag marginile plgii i formeaz o crust la suprafa o reacie inflamatorie acut se dezvolt n jurul plgii n 24 de ore i n exsudat se adun mai mult fibrin, PMN i macrofage; ele elibereaz enzime litice care ncep digerarea cheagului regenerarea epitelial de la marginile plgii spre centru se face n 48 de ore. In 24 de ore, celulele bazale se hipertrofiaz i ntind ntre ele nite puni citoplasmatice, apoi alunec una spre cealalt (migrare lateral) i tunelizeaz cheagul sangvin, formnd un plan de clivaj ntre esutul viabil i cel distrus; epiteliul regenerat se extinde i n jurul materialului de sutur.

15

Vindecarea per secundam intentionemApare n plgile cu margini neregulate, anfractuoase i infectate. Marginile plgii sunt ndeprtate i se formeaz un cheag mare, ce necesit un numr crescut de PMN i macrofage pentru a fi digerat i ndeprtat. Regenerarea epitelial dureaz mai mult, iar esutul de granulaie este mai abundent, formnd o suprafa granular roie la baza plgii. Caracterele majore ale vindecrii per secundam intentionem sunt :

vascularizaia bogat i infiltratul inflamator abundent colagenul se aeaz n benzi perpendiculare pe plag, iar dup reepitelizare se orienteaz paralel miofibroblastele stabilesc puni de ancorare pe ambele margini ale plgii, se contract i trag marginile una spre cealalt, diminund suprafaa necesar creterii epiteliului ntr-o plag infectat, celulele inflamatorii ntrzie proliferarea fibroblastelor i regenerarea epitelial

16

Tesutul de granulatieIndiferent de tipul de vindecare al unei plgi, n orice plag se formeaz un esut de granulaie compus din capilare, macrofage i fibroblaste. Noile vase capilare se formeaz iniial sub forma unor cordoane de celule solide, ce se desprind din vasele existente. Celulele sunt puine i nu au membran bazal. Cordoanele pe msur ce cresc, se unesc cu alte cordoane i se tunelizeaz, dezvolt un lumen i restabilesc circulaia sangvin; transformarea n venule i arteriole dureaz cteva zile. Fibroblastele migreaz n plag din esutul conjunctiv nconjurtor i produc colagen de tip I i III. Fibrele de colagen unesc marginile plgii i le apropie; colagenul de tip III, mai slab este transformat progresiv, n decurs de 6 luni n colagen de tip I, mai rezistent i se aliniaz paralel cu liniile de stress mecanic. Proliferarea fibroblastelor duce la cicatrizare i formarea unor stricturi fibroase, cu ngustarea lumenelor organelor cavitare (esofag, stomac, ureter). Molecula de colagen este constituita din 2 lanturi alfa 1 helix (in care, fiecare al treilea aminoacid repetitiv este glicina) si 1 lant alfa 2 helix. Fibre de colagen cu striatii periodice, MET, 14.500x

17

Colagenul ~ 11 tipuri de colagen: Tipul I in oase Tipul II in cartilaj Tipul III reticulina Tipul IV in membranele bazale

Vindecarea FracturilorFora necesar fracturii unui os este mare i acioneaz de obicei perpendicular (mai rar prin torsiune sau smulgere), ducnd la hemoragie masiv i ndeprtarea capetelor osoase. Vindecarea se face asemntor cu cea a plgilor cutanate, dar cu o serie de particulariti specifice esutului osos. Dou manoane osoase sunt formate de periost la marginile fracturii i se unesc formnd o punte (procalus) care imobilizeaz capetele osoase. Capilarele din cavitatea medular prolifereaz n mduva necrotic i aduc n zon macrofage, fibroblaste i osteoblaste. Osteoblastele formeaz esut osos nou, n timp ce osteoclastele ndeprteaz osul necrotic i uneori resorb o parte din osul cortical. Golul dintre capetele osoase este umplut prin formarea unui esut de granulaie. Unirea capetelor osoase se face fie prin osificare direct (cu ajutorul osteoblastelor din periost, ce depun calciu pe cartilajul preexistent), fie prin osificare fibroas (cu ajutorul fibroblastelor periosteale, ce produc colagen, care se osific prin calcificare). O dat unirea refcut, osul nou este remodelat dup liniile de for ce acioneaz asupra lui. Calusul n exces este ndeprtat, iar osul ondulat este nlocuit cu os lamelar rezistent. Restabilirea cavitii medulare dureaz 1 an. 1. Calus osos, osificare encodrala, HE, 10x 2. Tesut conjunctiv fibros cu capilare de neoformatie si hemosiderina, HE, 10x 3. Reactie granulomatoasa, HE, 20x

18

Complicaiile fracturilor Hemoragia poate fi sever, mai ales n fracturi femurale Necroza osoas apare cnd sunt rupte vasele sangvine (ex.: necroza aseptic de cap femural sau a scafoidului) Zdrobirile oaselor pot distruge cavitatea medular i duc la apariia emboliilor grsoase Neunirea capetelor osoase apare cnd exist o vascularizaie srac, leziuni periosteale, necroz osoas i infecii. In aceste situaii, esutul conjunctiv de legtur devine cartilaginos i se formeaz o pseudoartroz sau o fals articulaie.

Vindecarea altor tesuturiTendoanele se regenereaz ncet, deoarece sunt constituite din esut conjunctiv dens i sunt slab vascularizate Cartilajul rmne activ metabolic, dar are o capacitate sczut de a produce colagen pentru reparare Muchiul striat se poate regenera ncet, dac sarcolema este intact Nervii periferici se pot regenera (numai axonul). Secionarea unui axon, duce la degenerarea poriunii sale distale (degenerescen wallerian). Celulele Schwann prolifereaz n straturi paralele i formeaz canale, de-a lungul crora axonul se poate reface i poate intra reinervnd esuturile distale. Cnd celulele Schwann prolifereaz haotic, axonul formeaz o serie de terminaii nervoase ce ptrund n esutul conjunctiv adjacent i formeaz un nevrom traumatic dureros.

Modificari celulareModificri de numr 1) Involuia - scderea numrului de celule 2) Hiperplazia - creterea numrului de celule Modificri de mrime 3) Atrofia - scderea dimensiunilor celulelor 4) Hipertrofia - creterea dimensiunilor celulelor 19

Modificri de difereniere 5) Metaplazia - transformarea reversibil a unui esut matur n alt tip de esut matur 6) Displazia - modificri arhitecturale i citologice Tulburri de cretere celulare Hiperplazia reprezint creterea numrului de celule parenchimale cu pstrarea dimensiunilor acestora Hipertrofia reprezint creterea dimensiunilor celulelor, cu pstrarea numrului constant al acestora. Hipertrofia i hiperplazia pot apare n urma a 2 cauze principale :

creterea necesittilor funcionale mai ales n organele musculare (ex.: hipertrofia ventricular stng n hipertensiunea arterial sistemic, hipertrofia muchilor scheletici la atlei, hipertrofia musculaturii vezicii urinare ca rezultat al obstruciei fluxului urinar cauzat de adenomul de prostat) stimularea hormonal excesiv (ex.: creterea dimensiunilor snilor n lactaie prin hipertrofia i hiperplazia lobulilor, consecutiv stimulrii prin hormoni placentari sau ai corpului galben; hiperproducia de STH de ctre adenoame hipofizare duce la gigantism la copil sau acromegalie la adult; hipertrofia i hiperplazia musculaturii uterine n sarcin consecutiv stimulrii progesteronice)

Atrofia reprezint scderea dimensiunilor celulelor, cu scderea dimensiunilor i diminuarea funciilor unui organ sau esut. Celulele atrofice i pierd funciile specializate i acumuleaz un pigment de uzur galbenbrun, numit lipofuscin (ex.: atrofia brun a inimii) In atrofia celular, constituenii celulari (proteine, organite) sunt eliminai printr-un proces de autofagocitoz; acesta este un mecanism adaptativ ce permite celulei s supravieuiasc n condiii ostile prin scderea ratei metabolice. Astfel, organitele defective sunt nconjurate de o membran ce provine din reticulul endoplasmic rugos, dup care are loc formarea unui corp autofagic. Fuzionarea corpului autofagic cu lizozomul are ca efect degradarea organitelor cu formarea unor corpi membranari tubulo-veziculari. Corpii autofagici tardivi se vor transforma n corpi reziduali, cu material lipidic lamelar (lipofuscin). Atrofia poate fi determinat de malnutriie sau inaniie prin pierderea celulelor adipoase. Deficienele nutriionale localizate se datoreaz vascularizaiei insuficiente (ex.: arterite).

20

Atrofia difuz a unui organ poate apare prin diminuarea activitii sale funcionale (ex.: atrofia muscular prin imobilizare i pierderea calciului din oase). Denervarea duce la atrofie muscular ireversibil (ex.: distrugerea neuronilor din coarnele anterioare ale mduvei spinrii n poliomielit duce la paralizii cu atrofie muscular). Absena stimulrii hormonale duce la atrofie (ex.: leziuni ale hipofizei duce la atrofia tiroidei, iar atrofia tiroidei duce la atrofia pielii). In cazul presiunii exercitate de o tumor sau un chist pe un organ nvecinat se produce o scdere n dimensiuni a acestuia (atrofia de presiune). Metaplazia Metaplazia reprezint transformarea reversibil a unui tip de esut matur n alt tip de esut matur. Ea poate fi de tip epitelial sau mezenchimal, tipic sau atipic. Ca exemple se pot da :

transformarea (metaplazia) epiteliului respirator pseudostratificat cilindric ciliat n epiteliu scuamos stratificat la fumtori refluxul gastroesofagian determin metaplazia columnar a epiteliului scuamos esofagian (esofagul Barrett) metaplazia poate apare adjacent zonelor neoplazice, cum ar fi, de exemplu existena unor focare de metaplazie intestinal n jurul unui carcinom gastric Tesut de origine Epiteliu ciliat bronsic Epiteliu tranzitional Epiteliu columnar al colului Epiteliu scuamos esofagian Tesut fibros Stimulul Fumul de tigara Calculi urinari vezicali Infectii cronice Sucul gastric Traumatisme repetate Tesut metaplazic Epiteliu scuamos Epiteliu scuamos Epiteliu scuamos Epiteliu columnar Tesut osos

Displazia Uneori celulele au o rat de proliferare mare i atunci nu mai pot atinge maturaia complet (cu dezvoltarea n ntregime a citoplasmei) nainte de a intra ntr-un nou ciclu celular; aceasta duce la apariia unei populaii celulare cu structur anormal. Celulele au raportul nucleu / citoplasm crescut, cu nuclei mari cu cromatin ntunecat i nucleoli proemineni. Citoplasma este puin i cu lipsa unor structuri specializate (vacuole de mucus sau cili). Toate acestea arat insuficienta difereniere, iar celulele se numesc atipice.

21

Atipia celular poate apare i ca o consecin a multiplicrii rapide ca rspuns la distrugerea epiteliului; n acest caz, atipia este rezultatul turn-overului crescut celular, n ncercarea de a regenera epiteliul i care dispare dup ncetarea stimulului. Displazia este o atipie celular persistent i este privit ca o leziune precanceroas. Ea poate apare pe arii de metaplazie sau de novo i se nsoete de anomalii ale anumitor proto-oncogene sau anti-oncogene celulare.

RegenerareaEste un mecanism adaptativ de-a lungul filogenezei, constnd dintr-un proces de nlocuire i refacere a esuturilor ce au fost distruse prin diferite mecanisme patogene. Regenerarea presupune 2 procese : unul de multiplicare celular din celule stem nedifereiate i unul de difereniere celular spre un anumit tip de esut. Factorii ce influeneaz regenerarea sunt: hiperemia, factori endocrini (STH stimuleaz regenerarea, n timp ce cortizonul inhib regenerarea), dieta (aportul proteic) etc. Se descriu urmtoarele varieti de regenerare :

regenerarea complet (restituie) n care vindecarea se face n totalitate (restitutio ad integrum) regenerarea incomplet (substituie) care const n organizare reparatorie cu nlocuirea esutului lezat cu alt tip de esut hiperplazia regeneratorie de tip compensator care apare la nivelul rinichilor n nefrectomii sau n ficat prin nodulii de regenerare ce nsoesc evoluia cirozelor i care pot fi puncte de plecare pentru hepatoame maligne.

Regenerarea este posibila numai in conditiile existentei unei membrane bazale intacte. Membrana bazala este alcatuita structural din

lamina rara lamina densa lamina fibroreticularis

si din punct de vedere biochimic :

laminina colagen IV heparan-sulfat

22

Raspunsul cellular la stress-ul metabolicSe realizeaz prin diminuarea activitii genelor structurale menajere (housekeeping genes), cu cresterea activitatii genelor de stress, care codific proteinele de oc termic (heat shock proteins HSP) sau chaperons. Exist 3 clase de chaperoni : HSP 60, HSP 70 i ubiquitina. HSP 60 i 70 au rol n plicaturarea i conservarea proteinelor celulare, iar ubiquitina are rol n eliminarea proteinelor degradate prin combinare cu proteazomul. Celulele supuse stress-ului cronic metabolic, conin corpi incluzionari autofagici, formai din filamente de citokeratin i ubiquitin (ex.: hialinul Mallory din hepatita alcoolic, corpii Lewy din boala Parkinson). Modificrile adaptative n cursul stress-ului metabolic celular presupun modificri ale modelului de cretere celular, sub forma modificrilor de numr, de mrime sau de difereniere.

Necroza si apoptozaIdei generale Apoptoza este o moarte celular programat genetic. Fazele apoptozei sunt : inducia, execuia, degradarea i fagocitoza. Expresia morfologic a apoptozei sunt corpii apoptotici. Cele mai importante elemente ale apoptozei sunt caspazele i mitocondria. Necroza este o moarte celular violent ntr-un teritoriu dintr-un organism viu. Eozinofilia intens a celulelor necrozate se datoreaz pierderii ARNm i coagulrii proteinelor. Nucleii celulelor n necroz sufer un proces de karyopicnoz, apoi karyoliz i karyorhexis. Cea mai obinuit form de necroz este necroza de coagulare, determinat de obstrucia unui vas sangvin (ex.: infarctul de miocard) Necroza de lichefacie apare n creier i n infecii. Necroza cazeoas apare n TBC. 23

Necroza gomoas apare n sifilis. Necroza fibrinoid apare n pereii vasculari n vasculite i HTA malign. Necroza Necroza reprezint o moarte celular violent a unui grup de celule dintr-un organism viu. Necroza poate fi cauzat de :

ischemie ex.: infarctul miocardic aprut prin tromboza pe o plac de aterom fisurat a unei artere coronare toxine ex.: lecitinaza produs de Clostridium Welchi (bacterie anaerob ce produce gangren) degradeaz membranele celulare reacii imune ex.: activarea complementului sau a limfocitelor T cu distrugere celular factori fizici ex.: traume mecanice, cu rupturi celulare; cldura, cu accelerarea ratei degradrii proteice; nghearea esuturilor duce la formarea de cristale intracelulare, cu rupturi membranare

Cauza cea mai frecvent a necrozei este ischemia; cei mai sensibili la ischemie sunt neuronii din hipocampus i cerebel, iar cele mai rezistente sunt fibroblastele esutului conjunctiv. Exist 2 tipuri majore de necroz : de coagulare (uscat) i de colicvaie (umed). Necroza de coagulare apare n organe solide cu circulaie vascular terminal. Dup 12-24 de ore, esutul necrozat are o culoare alb-glbuie este umflat i dens. In jurul lui se dezvolt un lizereu roiatic, indicnd o reacie inflamatorie perinecrotic. Nucleii devin picnotici i deni (karyopicnoza), apoi se fragmenteaz n blocuri (karyorhexis) i se dizolv (karyoliza). La nivel citoplasmatic are loc coagularea i denaturarea proteinelor, urmat de plasmorhexis i plasmoliz. In esuturile necrozate este pierdut activitatea enzimatic a succinat dehidrogenazei (SDH) folosit ca test de viabilitate n infarctul miocardic. Necroza de colicvaie apare n esuturi bogate n ap i lipide, cum ar fi creierul sau mduva spinrii. In infarctul cerebral, esuturile devin moi i formeaz un chist plin cu un lichid tulbure, dezorganiznd arhitectura tisular normal. Gangrena este o form special de necroz cu suprainfecie cu microorganisme anaerobe, care produc enzime ce degradeaz esuturile (putrefacie) i se extind de-a lungul spaiilor anatomice, ducnd la oc toxico-septic i deces. Etape necroza:

24

Stadiul I : prenecroza. Se caracterizeaz prin leziuni celulare distrofice reversibile. Stadiul II : necrobioza. Se caracterizeaz prin leziuni celulare distrofice ireversibile, n care predomin procesele catabolice fa de cele anabolice; celulele sunt n agonie Stadiul III : necroza propriu-zis. Se caracterizeaz prin ntreruperea activitii vitale a celulei ca sistem biologic Stadiul IV : postnecroza. Se caracterizeaz prin autoliza i dezintegrarea celulei prin aciunea enzimelor lizozomale proprii i generarea unui rspuns inflamator.

Necroza - aspecte microscopice Modificri nucleare

Cariopicnoza Cariorhexis Carioliza

Modificri citoplasmatice

Denaturarea proteinelor plasmatice Plasmorhexis Plasmoliza

Din punct de vedere morfologic n necroz se constat o eozinofilie intens celular, cu un nucleu picnotic, uneori disprut i limite celulare neclare. Uneori, n citoplasm sau nucleu pot apare figuri mielinice (structuri lamelare lipidice derivate din plasmalem ce au nglobat o pictur de ap) Necroza tisulara Necroza tisular duce la eliberarea n circulaie a unei varieti de macromolecule ce produc efecte nespecifice (febr, transpiraie); alte enzime sunt specifice esutului necrozat Tesutul necrozat Miocard Ficat Muschi Pancreas Efectele necrozei Pierderea splinei nu afecteaz supravieuirea pe termen lung (dar pacienii au risc crescut de a face infecii cu pneumococ !) Enzima CPK-MB, GOT, LDH GPT CPK-MM Amilaza

25

Pierderea unei mici poriuni a sistemului excito-conductor cardiac poate fi fatal Pierderea unui rinichi poate fi compensat de cellalt, care se hipertrofiaz i lucreaz la capacitate dubl Pierderea esutului cerebral este ireversibil i duce la paralizii sau pareze Pierderea a 75% din parenchimul hepatic nu este fatal, ficatul regenerndu-se n cteva sptmni - n condiii experimentale! Tesuturile necrozate sunt ndeprtate printr-un proces inflamator local i reparate. PMN-urile i macrofagele sunt atrase n zona necrotic prin chemotaxie i elibereaz enzime ce lichefiaz esuturile, urmat de fagocitoz. In zonele cu necroz ntins, esuturile moarte sunt nlocuite printr-o cicatrice fibroas sau prin calcificare. Tipuri necroza Necroza de coagulare apare in conditii de ischemie acuta si are ca exemplu infarctul alb sau rosu. Alte tipuri de necroza de coagulare ce nu apar in ischemie sunt reprezentate de necroza cazeoasa, ceroasa, si fibrinoida Necroza de colicvatie (prin actiunea enzimelor hidrolitice din bacterii, venin de sarpe, puroi) cu lichefierea tesuturilor. Exemple:

ramolismentul cerebral, infarctul maduvei spinarii

Tipuri speciale de necroza :

citosteatonecroza (necroza grasoasa prin actiunea lipazelor cu saponificare) escara (necroza de decubit) gangrena (necroza cu suprainfectie) sechestrul (fragment necrozat intr-o cavitate inchisa; ex.: osteomielita)

Gangrena Form special de necroz cu suprainfecie cu micro-organisme anaerobe, care produc enzime ce degradeaz esuturile (putrefacie) i se extind de-a lungul spaiilor anatomice, ducnd la oc toxico-septic i deces.

26

Poate fi uscat, umed sau gazoas. In gangrena uscat esuturile sunt dense, de culoare neagr i cu linie de demarcaie ntre zona viabil i cea necrozat In gangrena umed, esuturile sunt moi, albstrui, fr linie de demarcaie In gangrena gazoas, zona are culoare cenuiu-verzuie, cu aspect emfizematos i miros putrid. Apoptoza Este o moarte celular programat genetic, care are 4 faze : inducia, execuia, degradarea i fagocitoza. Apoptoza afecteaz celulele individual i nu se nsoete de inflamaie sau cicatrice. Cele mai importante elemente ale apoptozei sunt caspazele i mitocondria. Caspazele sunt enzime ce au capacitatea de a cliva reziduurile de acid aspartic. Activarea mitocondriei duce la eliberarea calciului ce activeaz o serie de endonucleaze i cliveaz DNA-ul la nivel internucleozomal. Expresia morfologic a apoptozei sunt corpii apoptotici (corpi deni ce conin resturi nucleare sau organite compactate nvelite de o membran). Dac nu ar avea loc apoptoza, mucoasa intestinului subire ar realiza n timpul vieii o lungime de 32 km, mduva osoas ar produce 3 tone de esut hematopoietic , iar pielea s-ar ngroa de 1000 de ori.

27

Biochimic :

cresterea Ca2+ citosolic activarea endonucleazelor

Genomic :

fragmentarea internucleozomala (180-200 pb)

Morfologic :

corpi apoptotici

Depistarea :

apoptoza precoce : Annexina V apoptoza tardiva : iodura de propidiu

Etape apoptoza Faza I (inductia / semnalizarea) - organitele celulare se compacteaz, iar volumul celulei se reduce, prin pierderea apei; nu se observ modificri celulare la microscopul optic Faza II (executie) - apar pliuri pe suprafaa celulei ce formeaz o serie de caviti i cratere; condensarea cromatinei n mase granulare mari subjacent membranei nucleare si colapsul cromatinei pe faa intern a nucleului, ce se transform ntr-o gaur neagr Faza III (degradare) - fragmentarea nucleilor i formarea corpilor apoptotici. Faza IV (fagocitoza) - corpii apoptotici sunt fagocitai de macrofage i celulele nconjurtoare.

Inflamatia28

SEMNELE CLINICE CARDINALE ALE INFLAMAIEI ACUTE SUNT : 1. 2. 3. 4. RUBOR (ERITEM) PRIN VASODILATAIE TUMOR (EDEM) PRIN CRETEREA PERMEABILITII CAPILARE CALOR (CLDUR) PRIN CRETEREA FLUXULUI SANGVIN DOLOR (DURERE) PRIN MEDIATORII CHIMICI SAU PRIN PRESIUNEA MECANIC EXERCITAT PE TERMINAIILE NERVOASE LOCALE 5. FUNCTIO LESSA (IMPOTENA FUNCIONAL) CELULELE DIN INFILTRATUL INFLAMATOR POT FI :

PMN caracteristice inflamaiilor acute i sunt primele care ajung la locul inflamaiei (au o vitez de ~ 20 m / min); sunt celule mobile (fac micri amoeboidale prin pseudopode); pot iei din capilare i migreaz n esuturi, ca rspuns la chemotaxie. Sunt active n condiii de hipoxie i posed granule cu echipament enzimatic complex (hidrolaze acide) i radicali liberi de oxigen. Sunt capabile de fagocitoz i sunt surs de acid arahidonic pentru producia de prostaglandine. Macrofagele deriv din monocitele circulante i migreaz din venule n esutul inflamat. Au capacitate fagocitar i o dat activate devin celule prezentatoare de antigen (APC); n anumite condiii pot fi tumoricide. Eozinofilele sunt implicate n reaciile de hipersensibilitate; conin aril sulfataze, histaminaze i proteina cationic eozinofilic. Sunt asociate cu infecii alergice i parazitare. Plasmocitele deriv din limfocitele B activate i produc anticorpi; apar dup 1 sptmn i sunt asociate inflamaiei cronice. Limfocitele apar n inflamaiile cronice nespecifice i particip la rspunsul imun umoral (limfocitele T helper CD4+) i celular (limfocitele T citotoxice CD8+); sunt responsabile de eliberarea unor citokine (IL-2, IL-4 etc.) ce atrag alte celule la locul inflamaiei.

Patogeneza inflamatieiFAZA ALTERATIV Const din alterarea esuturilor, cu distrugeri celulare, datorate toxinelor (endotoxinelor, produse de germeni gram negativi, exotoxine, produse de germeni gram pozitivi, anaerobi sau parazii) i mediatorilor chimici : amine biogene, kinine plasmatice, complement, lipide biologic active Aminele biogene sunt reprezentate de histamin i serotonin, care sunt amine vasoactive, eliberate din granulele mastocitelor i bazofilelor, determinnd vasodilataie i creterea permeabilitii capilare; serotonina este i dolorigen. Alte elemente participante la faza alterativ a inflamaiei sunt constituenii lizozomali din PMN i monocite i citokinele. Constituenii lizozomali acioneaz la pH ~ 5 i sunt 29

reprezentai de hidrolaze acide (proteaze, lipaze etc.), mieloperoxidaze, radicali liberi de O2. Citokinele (exemplu : IL-1, TNFa) stimuleaz aderena leucocitelor, precum i vasodilataia, creterea permeabilitii capilare i chemotactismul. Sistemul kininelor plasmatice, lipidelor biologic active i a sistemului complement. Faza exsudativ Vasodilataia iniial n teritoriul lezat apare o vasoconstricie reflex, pasager; apoi, sub influena mediatorilor chimici, apare vaso-dilataie, cu creterea fluxului sangvin. Astfel apare hiperemia activ, urmat de o hiperemie pasiv (staz), prin diminuarea fluxului sangvin. Staza determin hipoxie, care la rndul ei determin acidoz i edem. Creterea permeabilitii vasculare se produce prin 3 mecanisme : contracia celulei endoteliale (prin mediatori), retracia celulei endoteliale (prin citokine) i lezarea celulei endoteliale (prin toxine i leucocite). Consecinele sunt reprezentate de trecerea plasmei n interstiiu, cu apariia edemului i creterea vscozitii sangvine. Lichidul de edem poate fi :

exsudat bogat n proteine (> 3mg / %): albumin, fibrin, IgG, conine ap i sruri minerale (Na, K, Cl) transsudat srac n proteine (< 3mg / %), conine ap, puine sruri i celule descuamate.

Rolul exsudatului este de diluare a substanelor toxice, drenarea lor limfatic, iar IgG au rol n opsonizarea bacteriilor n timp ce fibrina faciliteaz fagocitoza. Extravazarea leucocitar are 3 faze: marginaia, diapedeza i migrarea. a. Marginaia se datoreaz ncetinirii fluxului sangvin, leucocitele prsesc zona axial i se dispun la periferia torentului, formnd un strat continuu pe suprafaa endoteliului, comparat cu pietrele de pavaj (fenomenul de pavimentare). Iniial se produce o aderare rapid i haotic, prin intermediul selectinelor (P-selectina si Eselectina de pe endoteliu recunosc grupari de acid sialic ale antigenului Lewis X de pe leucocite), apoi urmeaz activarea leucocitelor prin factori endoteliali. In final, leucocitele se leag stabil la endoteliu, prin intermediul integrinelor (LFA-1 si VLA-4 de pe leucocite care recunosc ICAM si VCAM molecule de adeziune din superfamilia imunoglobulinelor, exprimate de endoteliu).

30

b. Diapedeza este un fenomen prin care leucocitele traverseaz peretele vascular; leucocitele exprima pe suprafaa lor CD31, prin care se leaga de PECAM exprimata de endoteliu, cu rol in extravazare. Leucocitele emit pseudopode i se insinueaz ntre endoteliu i membrana bazal, apoi prin secreia unor colagenaze trec prin membrana bazal i ajung n interstiiu. c. Migrarea se realizeaz datorit chemotactismului pozitiv (locomoia unidirecional a leucocitelor de-a lungul unui gradient chimic). E un proces activ, ce se desfoar cu consum de energie. Primele celule ajunse sunt PMN. PMN se deplaseaz prin emiterea de pseudopode cu o vitez de ~ 20 m/min. Interiorul pseudopodului conine o reea ramificat de actin i miozin, ce se contract sub aciunea calciului citosolic si e reglata de calmodulina. Pseudopodul ader la substrat printr-o serie de contacte focale i trage dup sine corpul celular dezvoltnd o for de propulsie. Fagocitoza Fagocitoza are 3 etape : aderarea, ingestia i digestia particulei Aderarea se realizeaz prin interaciunea specific ligand-receptor de pe suprafaa celular; bacteriile sunt opsonizate (acoperite pe toat suprafaa cu IgG i C3b), dispunerea anticorpilor (Ac) fiind uniform, iar interaciunea receptorilor leucocitelor cu Ac se face printr-un mecanism de tip fermoar (membrane-zipper). Ingestia particulei se face prin nvluirea ei cu pseudopodele leucocitului i nglobarea ei ntr-un fagozom. Ulterior, fagozomul fuzioneaz cu lizozomul formnd un fagolizozom. Digestia particulei se realizeaz cu consum de energie i oxigen furnizat de glicoliza aerob, prin revrsarea hidrolazelor acide i a radicalilor liberi de O2 asupra microorganismului. PMN dup ce fagociteaz germenii i i consum enzimele lizozomale, sufer procese de degenerescen gras i mor, transformndu-se n globule de puroi (piocite). Macrofagele au capacitatea de a sintetiza enzime lizozomale i de a rezista la pH-ul acid din focarul inflamator continund fagocitoza. Receptorii TOLL - like (TLR) sunt omologii receptorilor Toll de la Drosophila Melanogaster, unde au rol in embriogeneza in dispozitia dorso-ventrala a segmentelor insectei si in activarea leucocitara. La om, ei au rol in recunoasterea endotoxinelor (TLR4) de tipul LPS in asociere cu CD14 de pe PMN sau a lipoarabinomanului din peretele BK (TLR2).

31

Faza proliferativ Formarea tesutului de granulatie Are 2 etape : infiltrarea focarului cu macrofage, ce cur zona inflamat i repararea leziunilor tisulare, cu formarea unui esut de granulaie. In aceast etap se disting urmtoarele faze : angiogeneza, migrarea i proliferarea fibroblatilor, depunerea de matrice extracelular prin sinteza de colagen i maturarea i remodelarea conjunctiv. Angiogeneza reprezint formarea de noi capilare prin nmugurirea vaselor preexistente; aceasta se face prin degradarea proteolitic a membranei bazale cu formarea unui mugur capilar sub influena unui factor de cretere numit VEGF (vascular endothelial growth factor), migrarea celulelor endoteliale spre stimulul VEGF, proliferarea celulelor sub form de cordoane i tunelizarea lor cu formare de tubi capilari. Iniial, esutul de granulaie are multe capilare i puine fibroblaste; apoi crete numrul fibroblastelor i scade cel al capilarelor. In final, capilarele dispar i apar fibre dense de colagen, iar esutul se repar printr-o mic cicatrice. esutul de granulaie este caracteristic proceselor inflamatorii nespecifice i presupune o proliferare a esutului conjunctiv tnr bogat vascularizat, care se maturizeaz prin scderea celulelor, creterea fibrelor conjunctive i diminuarea vascularizaiei, iar n final se formeaz cicatricea.

Tesutul granulomatosEste format dintr-un centru cu detritus necrotic, celule gigante multinucleate, celule epiteloide dispuse radiar, care dau forma granulomului, iar la periferie macrofage, limfocite si plasmocite. Focarul inflamator poate suferi in timp procese de fibroza.

ClasificareEdem :

Transsudat - lichid de staza Exsudat - lichid inflamator

Exsudat :

Seros Fibrinos Hemoragic Purulent

32

Sindromul biologic inflamator = leucocitoza cu neutrofilie si deviere la stanga a formulei lui Arneth + proteina C reactiva + VSH crescut + fibrinogen seric crescut. Clasificarea inflamatiilor Alterativa Exsudativa Proliferativa : Granulom nespecific

boli infectioase boli de colagen boli de cauza nedeterminata

Inflamatii alterative Catarala Necrotizanta Ulcerativa Gangrenoasa

Inflamatii exudative Seroasa Fibrinoasa Purulenta Hemoragica

Inflamatii proliferative Epiteliale Mezenchimale

Granulom specific : TBC, lues, lepra, rinosclerom Granulom de corp strain.

Inflamatia acutaCelulele caracteristice inflamaiei acute sunt PMN. Exsudatul din inflamaia acut este un lichid ce conine electrolii i proteine > 30 g/l (n special fibrinogen i imunoglobuline); de asemenea conine mediatori chimici i PMN Mediatorii chimici din inflamaia acut produc manifestri specifice:

vasodilataie (ex.: prostaglandinele, oxidul nitric), cresc permeabilitatea vascular (histamina, bradikinina) i sunt chemotactici (factorul C5a i leucotriena B4).

Ali mediatori produc manifestri nespecifice:

febr (IL1, TNF), durere (prostaglandine, bradikinina) sau necroza esuturilor (enzime lizozomale, radicali liberi de oxigen).

Elementele clinice ale inflamaiei acute sunt: rubor, tumor, calor, dolor i functio lessa. Urmrile inflamaiei acute pot fi 4:

rezoluia (cu restitutio ad integrum) formarea unei cicatrici fibroase 33

formarea unui abces cronicizarea.

Rezoluia reprezint restaurarea structurilor tisulare normale fr cicatrizare; aceasta presupune ndeprtarea exsudatului inflamator prin lichefiere i fagocitoz, stroma de suport trebuie s fie intact, iar celulele lezate s fie capabile de regenerare. Apariia cicatricei se face urmnd secvena : leziuni tisulare inflamaie acut exsudat organizarea exsudatului esut de granulaie cicatrice fibroas. Abcesul reprezint acumularea puroiului ntr-o cavitate format prin distrugerea esuturilor de ctre enzimele lizozomale; puroiul este un lichid cremos, glbui ce conine piocite (PMN degradate), bacterii i celule moarte. Inflamaia cronic apare cnd stimulul persist, iar procesele de reparare i distrucie tisular sunt concomitente.

Tipuri de inflamatie acutaInflamaia alterativ

Inflamaia cataral Inflamaia ulcerativ Inflamaia necrotizant Inflamaia putrid

Inflamaia exsudativ

Exsudatul seros Exsudatul fibrinos Exsudatul purulent Exsudatul hemoragic

Inflamaia alterativ Inflamaia cataral apare frecvent la nivelul mucoaselor bronice, tub digestiv, ci urinare. Se caracterizeaz prin alterarea epiteliilor cu descuamare, prezena unui exsudat seros, ce devine sero-mucos i apoi muco-purulent; n corion apare vasodilataie cu edem i un infiltrat inflamator leucocitar. Inflamaia cataral evolueaz spre resorbie sau cronicizare (ex.: la nivelul mucoasei nazale, poate duce la rinit cronic hipertrofic). 34

Inflamaia ulcerativ apare n dizenterii bacilare i amoebiene. Inflamaia necrotizant cuprinde angina necrotizant cu fuzospirili (Plaute-Vincent), hepatite acute grave fulminante cu virus hepatitic A ce evolueaz spre atrofie galben acut a ficatului (Rokitansky) i intoxicaia cu mercur. Inflamaia putrid apare prin ptrunderea n exsudat a bacteriilor de putrefacie, cu necroz i distrugeri tisulare; esudatul este cenuiu-verzui murdar, cu miros respingtor. Inflamaia exsudativ - Exsudatul seros este un exsudat galben-citrin ce conine sruri minerale, proteine, rare celule; reprezint stadiul de debut al inflamaiei sau apare ca reacie n jurul unor focare alergice sau n nepturi de insecte. Apare pe piele n arsuri sub form de bule, n urticarie, pe mucoase (vagin), pe seroase (pleura, pericard, peritoneu), n organe (hepatita acut, apendicita acuta). Inflamaia exsudativ - Exsudatul fibrinos conine mult fibrin i apare pe mucoase, seroase i n parenchimul pulmonar. Pe mucoase, exsudatul fibrinos i zona de necroz formeaz pseudo-membrane. Prototipul l reprezint difteria cu localizarea falselor membrane pe faringe, laringe, trahee, determinnd crupul difteric ce duce la asfixie i moarte. Agentul etiologic este Corinebacterium Difteriae. Macroscopic se constat depozite aderente, cenuiu-glbui, proeminente, care la ndeprtarea de pe mucoase las o ulceraie sngernd, cu un fond hemoragic murdar. Microscopic se observ o reea de fibrin n ochiurile creia se gsesc epitelii necrozate i leucocite alterate. Reeaua se formeaz prin aciunea necrotizant a exotoxinelor bacilului difteric, cu precipitarea fibrinei. Pe seroase, se constat depozite de fibrin, filamentoase, albicioase, cu aspect de tartin de unt deslipit (Laenec); microscopic se observ filamente eozinofile dispuse linear sau granular pe un mezoteliu alterat, iar sub mezoteliu hiperemie, edem i puine leucocite. Apare n pleurezia fibrinoas (din TBC, infarct pulmonar, pneumonie lobar), pericardita fibrinoas (din reumatismul articular acut, uremie, infarct miocardic) i peritonita fibrinoas (din ulcerul gastro-duodenal, apendicit, colecistit). Cnd exsudatul e n cantitate redus e ndeprtat prin fibrinoliz, fagocitare macrofagic, drenare limfatic, cu resorbie i vindecare. Cnd e n cantitate mare exsudatul se organizeaz : fibrina e un stimul pentru proliferarea fibroblastic cu sintez de colagen i formarea unui esut de granulaie ce oblitereaz cavitile; apar astfel bride i aderene pe seroase (pe cord poart denumirea de acretio cordis).

35

In parenchimul pulmonar inflamaia fibrinoas apare n pneumonia franc lobar cu Pneumococ. Microscopic, n faza de hepatizaie roie se observ o reea de fibrin cu hematii, iar n faza de hepatizaie cenuie, o reea de fibrin cu PMN. Macroscopic, plmnul este dens, cu o culoare i consisten asemntoare ficatului. Evoluia este spre resorbie sau organizare cu cicatrizare colagen i carnificaie. Inflamaia exsudativ - Exsudatul purulent se datoreaz germenilor piogeni, cu mare putere de invazie, cu necroza esuturilor (stafilococul auriu, streptococul piogen). Microscopic, exsudatul conine celule alterate, germeni distrui, piocite. Macroscopic, puroiul poate fi galben-cremos, vscos, n infecia cu stafilococ, verzui-apos, n infecia cu streptococ, albastru, n infecia cu Piocianic, grunjos, ca grunele de porumb, n infecia cu Actinomyces. Prin amestec cu serozitate sau fibrin se formeaz un exsudat seropurulent sau fibrinopurulent. Evoluia inflamaiei purulente poate fi spre fistulizare (traiect patologic ntre 2 caviti), resorbie prin intermediul macrofagelor, cu vindecare i cicatrizare, drenaj chirurgical (ubi pus, ibi vacuo), sau persistena puroiului, cu transformare chistic rezidual i calcificare. Inflamaia purulent circumscris se numete abces. Abcesul se caracterizeaz prin acumularea puroiului ntr-o cavitate aprut prin distrugerea esuturilor sub aciunea enzimelor lizozomale; la periferie, abcesul e delimitat de membrana piogen compus dintr-o reea de fibrin, leucocite, iar la periferie, esut de granulaie i fibre colagene dense. O particularitate o prezint abcesul hepatic care poate fi pileflebitic (cu poart de intrare pe calea venei porte i apariia unor abcese parenchimatoase ce dau ficatului aspect de burete abcesul Chauffard), arterial (poart de intrare artera hepatic, cu abcese subcapsulare) i colangitic (pe calea ductelor biliare, cu o culoare verde). Furunculul este o varietate de abces ce se dezvolt n derm la nivelul unitii pilo-sebacee; e constituit dintr-un dop necrotic centrat de un fir de pr, nconjurat de puroi i o zon hiperemic dureroas. Un buchet de furuncule formeaz carbunculul, mai frecvent n zona sacrat i interscapulo-vertebral. Inflamaia purulent difuz poart denumirea de flegmon.

36

Flegmonul se caracterizeaz prin acumularea de puroi fr tendin la ncapsulare, ce se extinde difuz, de-a lungul septurilor conjunctive i a spaiilor anatomice. Acumularea puroiului ntr-o cavitate preformat se numete empiem; empiemul pleural se numete piotorax, cel pericardic - piopericard, n articulaii se numete pioartros, la nivelul colecistului piocolecist, n trompa uterin piosalpinx. Se descriu i inflamaii purulente aseptice, prin aciunea unor substane ca terebentina, sublimatul, zincul. Inflamaia exsudativ - Exsudatul hemoragic conine multe hematii i apare prin leziuni vasculare, n infecii gripale, variol, antrax, tifos exantematic, leziuni alergice i hiperergice (ex.: glomerulonefrita focal din endocarditele subacute), IRC cu uremie i la nivelul seroaselor n TBC sau cancer. Antraxul bacilul carbunos (dalacul) Bacil Gram (+), aerob, dispus in lanturi sau gramezi, in forma vegetativa sau spori in forma de rezistenta

Forme cutanate pustula carbunoasa Forme pulmonare pneumonia cu anthrax 100% mortalitate in 48h Forme digestive Forme meningeale

Cel mai utilizat agent infectios in atacurile bioteroriste

Inflamatia cronicaInflamaia cronic poate apare dup o inflamaie acut, prin persistena stimulului nociv sau poate aprea de novo (ex.: ulcerul peptic cronic). Inflamaia cronic granulomatoas poate fi nespecific sau specific. Se poate uneori vindeca prin fibroz. Leziunile tisulare, inflamaia acut, esutul de granulaie, repararea i rspunsul imun au loc simultan. Caracteristic este infiltratul limfo-plasmocitar i macrofagic. Factorii predispozani pot fi persistena stimulului nociv (ex.: sucul gastric n ulcer), rspunsul imun neadecvat sau o boal autoimun persistent (poliartrita reumatoid, colita ulcerativ) Granuloamele pot fi nespecifice (ex.: granulomul Fraenkel din tifosul exantematic), specifice (ex.: granulomul cazeos din TBC) sau granulomul de corp strin. DESCRIERE GENERAL 37

Orice reacie inflamatorie prelungit devine cronic dup un timp (ex.: hepatita cronic dup 6 luni, bronita cronic dup 3 luni). Inflamaia cronic este ca o balan, ce menine un echilibru ntre leziunile tisulare continui i cele reparatorii, atunci cnd ele se petrec simultan. Supuraia poate progresa spre inflamaie cronic datorit ineficienei drenajului puroiului sau datorit prezenei unui material necrotic. Inflamaia cronic aprut de la nceput poate fi determinat de : corpi strini (talc, azbest), vascularizaie srac, rspuns imun neadecvat sau o serie de microorganisme cum ar fi bacilul Koch sau bacilul Hansen. Factorii ce pot ajuta la vindecarea unei inflamaii cronice includ :

Administrarea de antibiotice ndeprtarea chirurgical a materialului strin sau a esutului necrozat mbuntirea nutriiei prin administrare de vitamine i minerale.

Celulele efectoare Celulele efectoare principale din inflamaia cronic sunt limfocitele, plasmocitele i macrofagele, cu rol n eliberarea unor mediatori chimici, a radicalilor liberi de oxigen, enzime proteolitice, citokine (IL1, IL-2 etc.) i factori de cretere (PDGF, EGF). Factorii de cretere stimuleaz neoformarea de vase, diviziunea i migrarea fibroblastelor. Citokinele sunt molecule semnal cu rol n comunicarea intercelular. Inflamaia granulomatoas este o varietate particular a inflamaiei cronice, care apare atunci cnd PMN-urile nu pot fagocita i neutraliza agentul patogen. Un exemplu l constituie bacilul Koch, care scap fagocitozei, prin inhibarea fuzionrii fagozomului cu lizozomul. Alt exemplu l constituie prezena materialelor strine neviabile n esut ce nu pot fi distruse enzimatic (praf de crbune n antracoz, cristale de urai n gut, keratina n chiste epidermoide sau materialele chirurgicale: catgut, talc).

Inflamatia cronica grnaulomatoasaInflamaia granulomatoas reprezint o reacie de hipersensibilitate de tip IV (ntrziat, mediat celular) n care limfocitele T helper CD4+ secret o serie de citokine, ce activeaz macrofagele i le transform n celule epitelioide. 38

Elementul definitoriu al granulomului este celula epitelioid. Ea provine dintr-un macrofag modificat care are o citoplasm eozinofil, palid, cu un nucleu alungit central, cu aspect n picot sau n pantofior, semnnd n ansamblu cu celulele epiteliale scuamoase. Prin fuziunea celulelor epitelioide se formeaz celulele gigante multinucleate, ce pot avea aspecte diferite: celula Langhans (cu nuclei aezai n potcoav n TBC), celula gigant de corp strin (cu nuclei distribuii neregulat), celula Warthin-Finkeldey n rujeol. Granulomul este format de la centru spre periferie din: un focar de necroz sau corpul strin, celule gigante multi-nucleate, celule epitelioide aezate radiar, iar la periferie o coroan de limfocite i plasmocite. Focarul poate suferi n timp procese de fibroz. Granuloamele pot fi nespecifice, specifice sau de corp strin. Granuloamele nespecifice (cu specificitate limitat sau discutabil) apar n bolile infecioase (febra tifoid, tifos exantematic, rabie, poliomielit), n boli de colagen (lupus eritematos sistemic, poliartrit reumatoid) sau pot fi de cauz nedeterminat (sarcoidoz, boal Crohn). Granuloamele specifice sugereaz etiologia bolii, fr a fi depistat agentul infecios i apar n TBC, sifilis, lepr i rinosclerom

Inflamatii granulomatoase nespecificeGranuloamele nespecifice (cu specificitate limitat sau discutabil) apar n bolile infecioase (febra tifoid, tifos exantematic, rabie, poliomielit), n boli de colagen (lupus eritematos sistemic, poliartrit reumatoid) sau pot fi de cauz nedeterminat (sarcoidoz, boal Crohn). Granuloame din boli in fecioase Febra tifoid: granulomul tific se dezvolt la nivelul plcilor Peyer i n ganglionii satelii i este format din celulele Rindfleisch (macrofage modificate spumoase). Tifosul exantematic produs de ricketsii se caracterizeaz printr-o endotelit proliferativ trombotic i granuloame Fraenkel (infiltrate limfo-plasmocitare i macrofagice nodulare) perivascular. Poliomielita se caracterizeaz prin alterarea neuronilor motori din coarnele anterioare ale mduvei spinrii, sub efectul citopatic al virusului polio, mergnd pn la necroz. Structurile neuronale necrozate sunt eliminate printr-un proces de satelitoz (nevrogliile se dispun n jurul neuronilor lezai) i neuronofagie, urmat de un proces de glioz.

39

Rabia : leziunile sunt n encefal (predominant n hipocamp), sub forma nodulilor rabici, compui din celule gliale, ce conin incluzii virale intracitoplasmatice (corpii Babe-Negri), date de virusul rabic (are form de glon). Boala ghearelor de pisic (cat scratch disease) produs de bacili Gramm negativi (Bartonella), prin zgrieturi, se caracterizeaz prin apariia unor granuloame cu necroz supurativ central i celule epitelioide la periferie aezate n palisad, fr celule gigante. Se localizeaz mai frecvent la nivelul ganglionilor axilari, iar clinic apare sindromul oculoglandular Perinaud : adenopatie, tumefierea ochilor i regiunii mandibulare. Limfogranulomatoza venerian Nicolas-Favre produs de chlamydii se caracterizeaz printr-un abces stelat, cu o zon central purulent i celule epitelioide, macrofage i limfocite la periferie. Chlamydiile au un ciclu replicativ de 48h, perioad cnd se pot prezenta sub form de corpi elementari sau reticulari. Leziunea din boala Nicolas-Favre este frecvent n ganglionii inghinali, cu tendin la fistulizare prin traiecte multiple n stropitoare (poradenita inghinal). Actinomicoza reprezint o infecie cu Actinomyces Israelii (bacil Gram pozitiv, anaerob) care se localizeaz cu predilecie n regiunea cervico-facial, dar i n alte regiuni ale organismului (toracic, abdominal, n particular asociat cu dispozitive de contracepie intrauterine sau cicatrici apendiculare). Infecia este endogen, bacilul fcnd parte din flora normal a orofaringelui, vaginei i tractului gastro-intestinal. Microorganismul poate invada osul subjacent i ocazional poate disemina hematogen n creier sau prin aspiraie n plmn. Bolnavul se poate prezenta clinic cu tumefierea lemnoas a regiunii cervico-faciale, febr, pierdere n greutate, leucocitoz n sngele periferic, tuse i hemoptizie cnd este implicat i plmnul. Histopatologic, caracteristic este prezena unui granulom ce conine n centru granule de sulfur (colonia de actinomicete, care are aspectul de soare care arde), nconjurate de neutrofile i fibrin. Granuloame din boli de colagen Se nsoesc de necroz fibrinoid i au o component vascular important. Un exemplu l constituie nodulul reumatoid, format din necroz fibrinoid central, delimitat de celule epitelioide n palisad i un infiltrat limfo-plasmocitar periferic.

40

Alte boli de colagen (care au o cauz autoimun) sunt reprezentate de lupusul eritematos sistemic, poliarterita nodoas, dermatomiozita, scleroza sistemic progresiv. Granuloame de cauz nedeterminat Sarcoidoza (boala Besnier Boeck - Schaumann) se caracterizeaz prin apariia unor granuloame compuse din celule gigante multinucleate, celule epitelioide, macrofage, limfocite i plasmocite. Diagnosticul diferenial se face cu TBC prin: lipsa necrozei de cazeificare, foliculi bine individualizai fr tendin la confluare, prezena fibrozei. Relativ caracteristic este prezena corpilor asteroizi Schaumann, formai din proteine i calciu. Clinic, n sarcoidoz apare sindromul Loeffgren: adenopatii hilare bilaterale, eritem nodos i artrit. Testul Kweim (IDR cu extract de splin sarcoidotic de iepure) este pozitiv n ~ 75% din cazuri. Afeciunea rspunde excelent la tratament cu corticosteroizi. Nodulul Aschoff apare n miocard, printr-o reacie de hipersensibilitate de tip IV, consecutiv unui reumatism articular acut, cu localizare interstiial i perivascular. Nodulul poate avea o degenerescen central hialin i este compus din celule Aschoff, celule Anicikow, macrofage, limfocite i plasmocite. Celulele Aschoff sunt mari, multinucleate, celulele Anicikow sunt alungite, cu nucleu central, cu aspect de bar zimat sau de omid.

Infecii virale, fungice i parazitare Inflamatiile proliferative epiteliale produse de virusuri sunt reprezentate de molluscum contagiosum, condilomul acuminat, veruca vulgara. Candidomicoza produs de Candida Albicans se caracterizeaz prin prezena unei inflamaii subacute mixte (limfo-plasmocitare i PMN); evidenierea filamentelor fungice se poate face cu coloraia PAS.

41

Candidoza poate fi superficial (tegumente, mucoase), visceral sau septicemic prin vehiculare sangvin. Pneumocistis Carinii este un fung evideniabil cu coloraie Groccott (impregnare argentic), care produce o pneumonie interstiial cu plasmocite la imunosupresati si nounascuti; n alveole apare un exsudat spumos, ce conine fungul. Infectia cu citomegalovirus este determinata de un virus cu genom ADN din familia herpesviridae, care produce o sialadenita caracterizata printr-o inflamaie acut exsudativ, in care interstitiul este plin cu un infiltrat inflamator limfo - plasmocitar si macrofagic. Celulele epiteliale parazitate au nucleu mare, pleomorfic, datorit unei incluzii nucleare virale ce ocupa mai mult de jumtate din nucleu i este nconjurat de un halou clar, ce da aspectul de ochi de bufni (efect citopatic de tip incluzionar). Toxoplasmoza este o afeciune produs de un protozoar (Toxoplasma Gondii) ce produce o limfadenit cronic caracterizat prin:

insule de celule epitelioide (leziunea Piringer) hiperplazie folicular limfoida i limfocitoz B monocitoid sinusal.

Aspergiloza este o afeciune cauzat de o specie de fungi aflai n mediul nconjurtor, din care Aspergillus Fumigatus i Aspergillus Niger sunt cei mai frecveni. Fungul n forma vegetativ se prezint sub form de hife septate cu ramuri la 400 i cu capete de fructificare. Sporii (~ 3 m n diametru) sunt inhalai din aer o dat cu praful i ajung n alveolele pulmonare, genernd o inflamaie subacut cu PMN i macrofage. Sporii germineaz i produc hife care invadeaz esutul pulmonar i vasele sangvine producnd ocluzie i necroz hemoragic. Din plmn, pe cale sangvin fungul poate disemina n piele, producnd foliculit hemoragic sau n creier producnd infarct cerebral cu hemiplegie. In plmn infecia cu Aspergillus poate produce pneumonie, aspergilom pulmonar sau alveolit alergic extrinsec (reacie alergic asociat cu IgE seric crescut, eozinofilie i infiltrate pulmonare fugace Loeffler - vizibile radiologic). Histoplasmoza este o infecie sistemic cu fungi din genul Histoplasma capsulatum sau Histoplasma Duboisii, endemic n America de Nord i Africa. Fungul este inhalat ca spori, ajunge n alveole, se replic n macrofage, ducnd la formarea de granuloame cu calcificri. Boala se poate manifesta n cteva variante :

asimptomatic infecie pulmonar acut sub form de grip

42

infecie pulmonar cronic (cu tuse, febr, scdere n greutate, cavitate pulmonar vizibil radiologic) infecie diseminat cu afectarea mduvei osoase, ficatului i a splinei

Afeciunea rspunde excelent la tratament cu amfotericin. Trichineloza este produs de un parazit animal (Trichinella Spiralis) i se caracterizeaz histologic prin prezena n muchii striai a unui granulom cu eozinofile, celule gigante la periferie, iar n centru larva torsionat. Echinococoza este produs de Taenia Echinoccocus, ce formeaz chistul hidatic, cu localizare mai frecvent n plmn sau ficat. Corpi strini exogeni

Pulberea de talc n chirurgie, poate rmne n peritoneu, cu apariia unor granuloame albicioase, ~ 1 mm, compuse din talc, celule epitelioide, celule gigante multinucleate de corp strin (dispoziie neregulat a nucleilor n citoplasm) Materiale de sutur (catgut) granulom cu fire de catgut (care e resorbabil) Substane uleioase (instilate sau injectate) determin oleogranuloame (n regiunea fesier, noduli superficiali cnd sunt injectate; n hilul pulmonar, cu oleu camforat, utilizat n rinitele cronice atrofice) Pulberi inhalate, n bolile profesionale (pneumoconioze) ex.: SiO2 cristalin (quartz) n silicoz determin granulomul silicoid (macrofagele ce fagociteaz quartz-ul nu-l pot degrada, mor, acesta se elibereaz, e preluat de alte macrofage i apare o reacie granulomatoas de corp strin); crbunele nu duce la apariia granuloamelor de corp strin

Corpi strini endogeni

Produi de dezintegrare lipidic n necrozele esutului adipos duc la formarea unui lipogranulom Cheratina, n chistul epidermal, se acumuleaz n lumenul chistului, iar n jurul lui se formeaz un granulom Cristalele de acid uric se depun periarticular la vrstnici cu generarea unui granulom toful gutos Colesterolul

Inflamatii granulomatoase specificeAfeciunea TBC Agent patogen Mycobacterium Denumire granulom Foliculul tuberculos Caractere histopatologice Observaii patognomonice Necroz cazeoas TBC primar - complexul cu celule gigante primar : afectul primar

43

tuberculosis (bacilul (Koster) Koch)

Lues

Treponema Goma sifilitic Pallidum

Lepra

Mycobacterium Leprae (bacilul Hansen )

Leprom

subpleural, limfangita, adenopatia satelit; TBC secundar: diseminare sangvin TBC miliar, diseminare bronho-gen bronhopneumonia Langhans TBC; eliminarea cazeumului caverna TBC. In faza secundar a bolii nsmnarea se poate produce n orice organ: rinichi, os, creier etc. Lues primar caracteristic : ancrul dur + adenopatia satelit inghinal (cloca Necroz cu aspect cu pui); lues secundar cleios de gum caracteristic : rozeola arabic, sifilitic (macul cu aspect inconjurat de de floare de cire) sau epitelioide, sifilida (papul cutaneolimfocite, mucoas); lues teriar macrofage caracteristic : goma sifilitic, cu 4 faze : goma crud, ulcerat, ramolit i cicatricial Exist 3 tipuri de lepr : lepra lepromatoas, Noduli ce conin tuberculoid i border-line; globii spumoi infecie pe cale Virchow; nu respiratorie, diseminare pe exist necroz cale nervoas de-a lungul axonilor Cantonare la nivel nazofaringian; poate crete n dimensiuni cu obstruarea cilor respiratorii

Klebsiella RhinoRinosclerom scleromatis (bacilul Frisch) Tuberculoza

Granulom cu Granulom celule Mickulicz rinoscleromatos (celule spumoase cu nucleu central)

Mycobacterium Tuberculosis: Bacil acid-alcoolo rezistent, Ziehl Neelsen pozitiv (rosu pe fond albastru), colonii R (rough rugoase), aerob, izolat sau in gramezi, intra- sau extracelular, are un perete ceros ce contine acizi micolici si lipoarabinomanan, ce

44

interactioneaza cu receptori TLR2; produce tuberculoza, avand caracteristic granulomul cazeos. Mycobacterium Tuberculosis (bacilul Koch)

BAAR ce prezint un perete cu coninut bogat n acizi micolici Are un genom format din 39 pb, fr plasmide i cu transpozoni Genomul e bogat n G=C, care-i confer rezisten n mediu

Boala se transmite aerian prin picturi expulzate n urma tusei de ctre o persoan infectata cu apariia unor leziuni exsudative (nespecifice, sub forma unui exsudat seros cu PMN), leziuni alterative (necroza de cazeificare) i proliferative (foliculul tuberculos). Bacilul Koch este preluat de macrofagele alveolare, cu apariia unei inflamaii locale i recrutarea altor macrofage. Bacilii sunt transportai n ganglionii regionali de ctre macrofagele stimulate de limfocitele T CD4+ si IFN. In unele cazuri macrofagele activate distrug B.K., dar unele bacterii rmn viabile. In acest stadiu, B.K. poate circula spre alte organe (creier, rinichi, os) n interiorul macrofagelor. In majoritatea cazurilor apare un rspuns imun protector sub forma unor granuloame cazeoase; dup 2 luni de la expunere apare o reacie de hipersensibilitate ntrziat de tip IV la antigenele M. Tuberculosis. Reactivarea se poate face oricnd, cu predilecie n segmentele apicale ale lobilor superiori, ducnd la necroz cazeoas extensiv. Eliminarea cazeumului duce la formarea unei caverne n pereii creia se dezvolt o circulaie vascular bogat (anevrisme Rassmussen) ce se poate rupe n timpul tusei, dnd hemoptizie. Formeaza culturi R(rough)pe mediul Lowenstein Jensen(pe baza de ou). Complexul primar TBC:

Afectul primar TBC (proces de alveolita exsudativa aspect poligonal, subpleural cu calcificare sau fibrozare) Limfangita de legatura Adenopatia satelita hilara

Complexul primar tuberculos (Rancke) se poate stabiliza sau poate evolua (TBC primar progresiv). Daca diseminarea bacilului Koch este sangvina sau limfatica poate genera TBC miliara, iar daca diseminarea este bronhogenica poate genera bronhopneumonia TBC. Focarul primar stabilizat, cu bacili dormanzi, se poate reactiva in conditii de imunosupresie si duce la aparitia TBC secundar pulmonar sau ftizia pulmonara. Tuberculoza pulmonara secundara Macroscopic exist 3 tipuri de leziuni : nodulare, difuze i ulcerative.

45

Leziunile nodulare se pot prezenta sub forma granulaiei miliare, nodulul simplu, nodulul acinos sau tuberculom; tuberculomul poate fi omogen, stratificat sau polimorf. Leziunile difuze apar n plmni i pe seroase sub forma pleureziilor i peritonitelor serofibrinoase sau a infiltratului precoce Asmann (leziune exsudativ cu focare confluente de pneumonie cazeoas). Leziunile ulcerative apar la nivelul pielii i mucoaselor i au margine anfractuoas, cu fond neregulat, murdar; n plmn apare caverna TBC. Tuberculoza pulmonar secundar se poate prezenta clinic ca :

pleurezie sero-fibrinoasa tuberculoza infiltrativa TBC nodular TBC cazeos-circumscris - tuberculomul (diagnosticul diferenial se face cu nodulul solitar pulmonar) TBC cazeos extensiv TBC miliar TBC cavitar (caverna)

Caverna conine germeni cu densitate mare i ritm rapid de multiplicare (2n/24 h). Diviziunile bacilului Koch sunt nesincrone i ritmul multiplicrii inegal, ceea ce duce la un mozaic histopatologic de leziuni pulmonare Microscopic, granulomul TBC (Koster) este format de la centru spre periferie din:

zona central de necroz cazeoas una sau mai multe celule gigante Langhans (cu nuclei n potcoav) celule epitelioide, aezate radiar o coroan limfocitar la periferie

Granulomele TBC au tendina la confluare i devin policiclice. Sifilisul Treponema pallidum este un microorganism spiralat cu 6-12 spire regulate, cu o structur alctuit din 2 membrane (cea extern constituit din murein), citoplasm granular i nucleu central, alungit. Este deci o spirocheta Gram (-), mobila, cu aspect helicoidal, anaeroba (dar poate folosi glucoza prin oxidare), creste in culturi celulare, patogen strict uman, vizibila la microscopul cu fond intunecat sau in imunofluorescenta. Bacteria execut micri de rotaie, de nurubare (n tirbuon) sau de flexie; se divide prin fisiune transversal.

46

Se transmite sexual n > 95% din cazuri, sangvin i transplacentar. Anatomo-patologic se descriu 3 tipuri de leziuni :

leziuni exsudative sub forma unui proces de vasculit cu endotelit proliferativ cu aspect de bulb de ceap leziuni proliferative sub forma unui infiltrat inflamator limfo-plasmocitar perivascular n manoane, ce poate fi difuz sau nodular (plasmomul Unna) leziuni alterative necroza gomoas

Evoluia luesului prezint 3 stadii Luesul primar apare dup o perioad de aproximativ 3 sptmni de la contact i se caracterizeaz prin 2 elemente :

ancrul dur o papul indurat la nivelul organelor genitale externe, ce ulcereaz rapid, are margini bine delimitate, este rotund, supl, nedureroas adenopatia satelit inghinal ganglionii sunt mici, elastici, mobili, nedureroi, cu un ganglion central mai mare i alii n jur mai mici, cu aspect de cloc cu pui. Sifilisul primar fr ancru dur se numete sifilis decapitat i apare la cei cu transfuzii, herpes genital sau tratament cu antibiotice.

Luesul secundar apare dup o perioad de 40-50 de zile i are ca leziune caracteristic sifilida cu diferite aspecte :

rozeola sifilitic este o macul roz-palid, ca floarea de cire sifilida papuloas cu urmtoarele forme: papulo-scuamoas, micro-papuloas, psoriaziform sau papulo-hipertrofic (condylomata lata) sifilida papulo-eroziv pe mucoase

Rozeolele se gsesc pe peretele anterior al toracelui i la baza gtului (colierul Venerei); se mai descriu alopecia luetic parcelar temporo-parietal (n luminiuri), alopecia 1/3 laterale a sprncenelor (semnul omnibusului), micropoli-adenopatii, perionixis, barba roas de molii. Luesul teriar are ca leziune caracteristic goma sifilitic, cu 4 etape de evoluie :

goma crud (nodul elastic, ce are pe seciune aspectul de miez de castan), goma ramolit (proces de necroz gomoas), goma ulcerat i goma cicatriceal.

Goma se poate localiza n diferite organe determinnd aortita sifilitic pe aorta ascendent (cu anevrism i ruptur), insuficiena aortic pur prin lrgirea inelului aortei, tabesul dorsal n localizarea la nivelul coloanelor posterioare ale mduvei spinrii, ficatul legat n sfori (hepar lobatum), osteomielit, paralizia general progresiv n localizarea cerebral.

47

Luesul congenital poate fi precoce sau tardiv. Luesul congenital precoce apare de la natere i cnd este compatibil cu viaa se caracterizeaz prin pemfigus palmo-plantar (leziuni buloase), coriz sifilitic bilateral, hepatosplenomegalie (ficatul de silex = hepatit interstiial limfo-plasmocitar cu necroz gomoas), pneumonia alb (plmni nerespirai alb sidefii cu infiltrat limfoplasmocitar) i malformaii cardiace i orale (gnato- cheilo-palatoschizis). Luesul tardiv apare la adolescen i se caracterizeaz printr-o osteocondrit diafizoepifizar cu pseudoparalizie (sindrom Parrot) i sindromul Hutchinson ce cuprinde triada : dinii Hutchinson (incisivi n semilun), keratit interstiial i surditate labirintic. Lepra Este produs de Micobacterium Leprae (bacilul Hansen), care este un bacil acid alcoolorezistent, ce nu crete pe medii de cultur obinuite. Persoanele infectate secret cantiti mari de bacili n mucoasa nazal, transmisia bolii fcndu-se probabil pe cale respiratorie. Bacilul Hansen invadeaz celulele Schwann i disemineaz de-a lungul axonilor din nervii periferici. Morfologic, lepra poate fi de 3 tipuri: lepra lepromatoas, tuberculoid i border-line. Leziunile se pot localiza la nivelul mucoaselor aparatului respirator, tubului digestiv, esut subcutan (faciesul leonin), SNC. Histologic, specific este granulomul lepros (lepromul) care este un nodul format din limfocite, plasmocite, macrofage, celule epitelioide, i celule gigante (globii spumoi ai lui Virchow); nu exist necroz. Rinoscleromul Este produs de Klebsiella Rhinoscleromatis (bacilul Frisch Gram -) i apare la nivel nazofaringian, caracterizndu-se prin prezena unui granulom cu celule Mickulicz (macrofage spumoase cu nucleu central), limfocite, plasmocite, fibroblati. Leziunea se dezvolt n submucoas cptnd dimensiuni mari i poate evolua spre obstrucia cilor aeriene cu insuficien respiratorie.

Tipuri de agenti patogeniMicroorganismele ce produc boli infectioase pot fi evidentiate cu coloratia Gram. Coloratia Gram contine cristal violet si rosu safranina. Bacteriile Gram pozitive sunt albastre, cele Gram negative sunt rosii. 48

Corinebacterium Difteriae: Bacil Gram (+), non-sporulat, aerob, cu dispozitie in litere chinezesti, colonii de tip S (smooth netede), produce exotoxine, determina difteria (faringo-laringiana si cutanata). Haemophilus Influenzae: Bacil Gram (-), non-sporulat, aerob, cu activitate endotoxinica prin lipopolizaharidele din peretele bacterian, produce pneumonie, meningita (la copil); H. Ducrey produce sancrul moale. Klebsiella Pneumoniae: Bacil Gram (-), incapsulat, colonii M (mucoide), din genul Enterobacteriaceae, produce pneumonie la imunosupresati, alcoolici (bloc negru pulmonar), si infectii urinare. Neisseria Meningitidis: Coc Gram (-), incapsulat, dispus in diplo, aerob, colonii M, produce meningita purulenta la adult; colonizeaza nasofaringele si are pili cu care se ataseaza de celulele epiteliale non-ciliate Streptococcus Pneumoniae: Coc Gram (+), aerob, incapsulat, lanceolat, dispus in diplo, colonii M, produce pneumonia franca lobara la adult; disemineaza prin porii lui Cohn de la o alveola la alta Stafilococcus Aureus: Coc Gram (+), aerob, colonii S, coagulaza (+), dispus in gramezi, produce infectii cutanate (furuncule, carbuncule), pneumonie (abcese pulmonare, cu empiem si pneumatocele), endocardita acuta fulminanta Mycobacterium Tuberculosis: Bacil acid-alcoolo rezistent, Ziehl Neelsen pozitiv (rosu pe fond albastru), colonii R (rough rugoase), aerob, izolat sau in gramezi, intra- sau extracelular, are un perete ceros ce contine acizi micolici si lipoarabinomanan, ce interactioneaza cu receptori TLR2; produce tuberculoza, avand caracteristic granulomul cazeos. Treponema Pallidum: spirocheta Gram (-), mobila, cu aspect helicoidal, anaeroba (dar poate folosi glucoza prin oxidare), creste in culturi celulare, patogen strict uman, vizibila la microscopul cu fond intunecat sau in imunofluorescenta. Echinococcus Granulosus: vierme lat cu un cap scolex (cu 4 discuri de suctiune si 2 randuri de carlige) si un corp numit strobila ce contine 3 segmente numite proglote (una matura, una imatura si una gravida). Produce chiste uniloculare in plamani, ficat si creier, delimitate de o membrana anhista, care contin un lichid limpede ca apa de izvor si nisip hidatic. Are ca ga