BOLILE MONOGENICE

Corelaii genotip-fenotip

Osteogeneza imperfect

1/15.000

Tb clinic: fracturi spontane

deformri osoase

nanism

dentinogenez imperfect

sclere albastre

surditate de transmisie

Osteogeneza imperfect Colagen tip I este alc din:

3l. polipeptidice: 21/cs 17 i 1 2/cs 7

Gena responsabila

Gena COL1A1 et COL1A2 ce codifica respectiv lanturile 1 si 2 a colagenului de tip 1

tip de M:

M cant colagen I (intereseaz lanurile 1/ tip I de

boal

i M cu molecule anormale de colagen I 1+ 2(tip

II-IV de boal)

Boala este consecina a peste 300 de mutaiiidentificate la nivelul celor 2 gene.

Manifestrile clinice:

OI tip I: fragilitate osoasa, sclerotica albastra, surditate

OI tip II: forma severa, fracturi multiple n viaa fetali la nastere, moartea perinatala.

OI tip III: deformri osoase la natere sau n primul an de via, statur mic, sclerotic bleu pal la natere ,apoi alb, dentinogenez imperfect, surditate.

OI tip IV : deformri osoase moderate, statur mic la doi ani, fragilitate osoas la pubertate sau la adult, sclerotic alb.

Diagnostic predictiv: radiografie scheletala pentru

stabilirea gradului de fragilitate osoasa

Diagnostic prenatal: analiza ADN din vilozitatile coriale si

din amniocite

Profilaxia: diagnostic prenatal si consult genetic

Tratament:

- corecia chirurgical + bifosfonaii (coninutului mineral)

Hipercolesterolemia familial (HF)

Hipercolesterolemia familial (tip IIa) este una dintre cele mai frecvente boli genice cu transmitere autosomal dominant fiind definit de creterea nivelului seric a colesterolului total i a LDL colesterolului (low density lipoproteins).

Boala este determinat de mutaii ale receptorului membranar pentru LDL.

Incidena heterozigoilor este de 1 la 500 (5% din populaia general este afectat) n timp ce, homozigoii nregistreaz o frecven de doar 1 la 1.000.000.

Se cunosc peste 1000 de mutaii la nivelul genei receptorului pentru

LDL (localizat la nivelul cromozomului 19p13.1-13.3). Mutaiile au fost grupate n 5 clase majore n funcie de consecinele asupra funcionalitii receptorului:

Clasa I: absena sintezei LDLR

Clasa II: LDLR rmne cantonat citoplasmatic la nivel de reticul endoplasmatic fr a mai fi vehiculat via aparat Golgi spre membrana celular.

Clasa III: LDLR nu poate lega adecvat LDL-ul datorit fie unui defect al Apo B100 fie direct la nivelul LDLR.

Clasa IV: compromiterea endocitozei/internalizrii complexului LDLR-LDL datorit lipsei de consonan dintre acesta i regiunile tapetate cu capsina de la nivel membranar.

Clasa V: LDLR nu poate fi reciclat i vehiculat spre suprafaa celular prin compromiterea disocierii receptorului de LDL.

Tabloul clinic este marcat de prezena depozitelor de colesterol sub forma xantelasmei la nivel palpebral , arcului lipidic

corneean , xantoamelor la nivel tegumentar i al tendoanelor (de ex. tendonul lui Achile). Att severitatea tabloului clinic (inclusiv

afectarea cardiovascular) ct i prognosticul sunt condiionate de tipul de mutae i de forma de boal homozigot sau heterozigot.

Heterozigoii: - arterioscleroz prematur; xantoame; xantelasmearc lipidic cornean (nainte de 30 ani); boal coronarian (risc crescut de infarct inainte de 50-60 ani) i AVC.

Homozigoii: forma sever a HFC; -ateroscleroz generalizat; arc lipidic cornean i xantoame din copilria mijlocie sau adolescen, nu supravieuiesc peste 30 ani; Vrsta de debut: heterozigoii dup vrsta de 20 ani; homozigoii: n copilria mijlocie sau n adolescen

Diagnosticul pozitiv asociaz urmtoarele criterii: tablou clinic, istoric familial pozitiv, valori crescute ale colesterolului total i ale LDL- colesterolului.

Diagnosticul molecular este dificil de precizat datorit numrului foarte mare de mutaii responsabile.

Tratamentul vizeaz n formele heterozigote, diet si terapie medicamentoas hipocolesterolemiant.

Sdr Marfan1-2/10.000 nn, 25% mutatii de novo

M./genei pt fibrilin 1(component a matricei extracelular)/FBN1 15q21.1Tb clinic:-expresivitate variabila

afectare 1. scheletic2. ocular3. cardiovascular

1.Dolicostenomelie 2. sublux de cristalin ST 3. anevrisme aortice

Dolicocefalie miopie, dezlipire de retin prolaps de valv mitralFacies ngust

Talie >perc.97

Proporii eunucoideTorace longilin

Pectus excavatum/carinatum

Arahnodactilie

DD clinic sdr Marfan Homocistinurie

status marfanoid QI VN QI

sublux cristalin ST sublux cristalin IN

Marfan vs homocistinurie

Homocistinurie a-rStatus marfanoidQILuxaie cristalina inferonazal

def. cistation sintetaza

Laborator:excreie urinar de homocistein

Diagnostic predictiv: examenul clinic permite

detectarea in familiile cu risc a persoanelor

cu complicatii oculare si cardiace

Diagnostic prenatal: analiza ADN din vilozitatile

coriale sau din amniocite

Profilaxia: detectarea heterozigotilor

presimptomatici si screening-ul persoanelor

cu complicatii oculare si cardiace

Neurofibromatoza de tip I sau boala von Recklinghausen

Clinic

Manfestari in principal cutanate (pete caf au lait), scheletice (variate malformatii scheletice i osteosarcoame), oftalmologice (noduli lish- hamartoame iriene) si neurologice (gliom) asociate neurofibroamelor cutanate. Asociaza hipostatura, retardare mintala , macrocefalie, epilepsie, tumori ale SNCVrsta de debut: n copilrie, la vrsta de cinci ani toi copii ce vor dezvolta NF-I au pe pielease pete caf au lait i neurofibroame mici i moi

Incidenta 1/3000 - 1/4000

Mod de transmitereMonofactorial autosomal dominant, penetranta completa, expresivitate variabila, - 30% -50% mutatii de novo

Gena responsabila NF1care codifica neurofibrimina

Localizare 17q11.2

Mutatii responsabile Gena foarte mare (60 exoni) cu numeroase mutatii. Heterogenitate alelica.

Defectul molecularabsenta sintezei sau a functii biolgice a neurofibrominei; localizat la nivelul microtubulilor citoplasmatici i are rol n reglarea mitozei

Diagnostic molecular

Secventarea completa a genei

Neurofibromatoza I

NEUROFIBROMATOZ tip I(von Recklinghausen)

neurofibroame

- spoturi caf au lait cu margini

regulate

Corelaia genotip-fenotip:

mutaiile ce determin absena sintezei sau a funciei biologice a neurofibrominei sunt corelate cu fenotipuri severe cu risc mare de

malignizare

micromutaiile sunt asociate cu fenotipuri moderate sau cu NF1 segmentar.

Diagnostic predictiv: examenul clinic poate evidenia

prezena unor pete caf au lait i a unor neurofibroame mici. Aceste persoane sunt vectoare ale genei NF-1.

Diagnostic prenatal : analiza ADN din vilozitile coriale i din

amniocite.

Profilaxia: diagnostic prenatal i consult genetic.

Tratament: nu exist; chirurgical se ndeprteaz neurofibroamele

plexiforme i cele cu risc de malignizare.

Acondroplazia

-aparine displaziilor scheletale prin anomalii de osificare encondral.-este una dintre cele mai frecvente cauze de nanism dizarmonic regizat pe

seama scurtrii membrelor, talia definitiv variind intre 123-131cm n funcie de sexul pacienilor.

Prevalena cunoscut a bolii este de 1 la 25.000.

Nanismul este rezultatul mutaiilor genei receptorului 3 al factorului de cretere fibroblastic (FGFR3) localizat pe cromozomul 4p16.3.

-75-80%-mutatii de novo

-majoritatea sunt heterozigoti.

Tabloul clinic

-retard statural sever realizat pe seama segmentului proximal al membrelor

(nanismul rizomelic) talie definitiv< 130cm, macrocranie relativ, hipoplazia etajului mediu al feei, cifoz dorsal, lordoz marcat, genu varum, coxa vara, mn n trident, QI este normal.

Diagnosticul poate fi suspectat prenatal, cu ocazia efecturii ultrasonografiei fetale, n prezena discordanei cu caracter progresiv dintre lungimea femurului i diametrul biparietal (raportat la valorile standard pentru vrsta gestaional. De asemenea, n cazul extensiei complete a degetelor, poate fi evideniat mna n trident.

Tratament: n prezent, att terapia cu hormon de cretere ct i interveniile chirurgicale de elongare a membrelor sunt controversate.

FB , 12 ani , acondroplazieA.C, 5ani , acondroplazie

Acondroplazie

Acondroplazie

Boala Huntington (Coreea Huntington)

Clinic

vrsta de debut: forma adultului la 10-80 ani (cel mai frecvent la 35-50 ani); forma juvenil la 10-15 ani. Tablou clinic: miscari involuntare asociate tulburarior cognitive si psihiatrice. Semnele de debut sunt sacade oculare, miscari bruste si necontrolate ale fetei si membrelor care se generalizeaza in coree. In 5-10 ani de la debut pacientii isi pierd coordonarea motorie si abilitatea intelectuala, iar decesul survine la aproximativ 17 ani de la debut

Incidenta 1/10000-1/24000

Mod de transmitereautosomal dominant, penetran influenat de vrst i este de: 10% la 30 ani; 30% la 40 ani; 60% la 50 ani; 85% la 60 ani; 95% la 70 ani

Gena responsabilagena IT-15, gena proteinei asociate huntingtinei (HAP1); gena gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza (GAPDH,).

Localizare gena IT-15 4p

Mutatii responsabilemutatii ale huntingtinei, HAP1, GAPDH; mutaie dinamic: CAG ( 10-26 ; 27-35 preM;>35 B); originea patern a mutaiei genei IT15 este asociat cu debut precoce (10-15 ani) i evoluie rapid; instabilitate meiotica in spermatogenez; amprentare genomic

Defect molecular

Gena IT-15 codifica huntingtina. Defectul molecular consta in amplificarea codonului CAG ce codifica acidul glutamic. HAP1 este o proteina citoscheletala de la nivelul ganglionilor bazali din cortex, ganglioni bazali si cerebel, iar deficitul genereaza moartea neuronala selectiva. Huntingtina interactioneaza si cu GAPDH (rol in glicoliza)n deficitul conducand la deficit energetic

Diagnostic molecular PCR pentru secventa CAG

Diagnostic predictiv:explorari neurologice si analiza ADN

Profilaxia: diagnostic predictiv si consult genetic